KR102143356B1

KR102143356B1 - 변성 하이드로젤 및 이를 포함하는 치은 확장기

Info

Publication number: KR102143356B1
Application number: KR1020190002534A
Authority: KR
Inventors: 김민경; 장일석; 송주동
Original assignee: 오스템임플란트 주식회사
Priority date: 2019-01-09
Filing date: 2019-01-09
Publication date: 2020-08-12
Also published as: KR20200086421A; EP3878873A4; EP3878873A1; WO2020145529A1

Abstract

본 발명의 일 측며은, 하이드로젤을 구성하는 고분자의 측쇄에 위치한 카르복실기(-COOH) 중 적어도 일부가 개질되어 하기 식으로 표시되는 것을 특징으로 하는 변성 하이드로젤 및 이를 포함하는 치은 확장기를 제공한다.
<식>
P-(COO^-)_n Aⁿ⁺
상기 식에서,
P는 상기 고분자의 주쇄이고,
n은 1~3의 정수 중 하나이고,
A는 Na, K, NH₄, Ca, Ng, Zn, Fe, Al, Sn, Cu, Ni, Mn, W, Co, Ag, Pb, Au, Pd, Pt, Ti 및 이들 중 2 이상의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 하나이다.

Description

변성 하이드로젤 및 이를 포함하는 치은 확장기{A MODIFIED HYDROGEL AND A GINGIVA EXPANDER COMPRISING THE SAME}

본 발명은 변성 하이드로젤 및 이를 포함하는 치은 확장기에 관한 것으로, 더 상세하게는, 팽창속도를 정밀하게 제어할 수 있는 변성 하이드로젤 및 이를 포함하는 치은 확장기에 관한 것이다.

턱뼈 내부에 임플란트를 식립하는 골 내 임플란트에 있어서, 성공적인 시술을 위해서는 성공적인 골 유착과 초기 안정을 위한 전제 조건으로 임플란트 식립체 주위에 적당량의 골이 요구될 수 있다.

임플란트의 식립을 위한 적당량의 골의 양이나 부피가 충족되지 않거나, 임플란트 식립 후에 다양한 이유(염증에 의한 치조골 흡수 등)로 식립체의 일부가 골 외부로 노출되는 경우에 있어서 골 유도 재생술(guided bone regeneration-augmentation: GBR)이 이용된다.

골 유도 재생술은 매식한 임플란트의 주변, 또는 임플란트를 매식할 위치의 골 량이 부족할 때 차단막을 이용하여 차단막 하부에 공간을 형성하고, 상기 공간 하부의 골 결손부 내로 조골세포(Osteoblast)의 유입을 유도함으로써 골 조직 재생을 도모하는 시술이다. 골 유도 재생술에 있어서, 흡수성, 비흡수성 치과용 차단막과 함께 다양한 골 재료(자가골, 동종골, 이종골, 합성골)가 이용된다.

치과용 차단막은 재생력이 우수한 치은 상피가 손상부로 먼저 자라면서 들어가지 못하게 막아주고 공간유지 능력이 있어 결합 조직의 분화와 골 재생을 보조한다.

한편, 임플란트의 매식에 있어서, 골 량이 부족한 경우에는 치은 퇴축으로 인해 치조골 재생을 위한 공간의 확보가 어려울 수 있다.

이러한 문제를 해결하기 위해, 골 유도 재생술 이전에 하이드로젤(hydrogel) 기반의 치은 확장기를 이식할 수 있다. 치은 확장기는 팽윤 성질로 인해 퇴축된 치은을 정상상태로 재건시키는데 활용될 수 있다.

기존의 치은 확장기는 메틸메타크릴레이트(MMA) 및 N-비닐-2-피롤리돈(VP)의 공중합체계 하이드로젤을 기반으로 개발되고 있었으나, 단순한 팽윤에 의한 공간확보 기능에만 초점이 맞추어져 있었다.

일반적으로, 상기 하이드로젤은 복수의 통공이 형성된 실리콘 막으로 밀봉되어 치은 확장기에 적용된다. 상기 실리콘 막에 형성된 복수의 통공의 크기와 수는 체액이 유입되는 속도와 양을 조절하여 하이드로젤의 팽창속도에 직접적인 영향을 미친다. 다만, 상기 통공의 크기를 미세하게 조절하기 어렵고, 팽창속도를 조절하기 위해 상기 홀의 수가 많아질수록 실리콘 막의 기계적 물성, 특히, 인장강도가 낮아져 내구성이 저하되는 문제가 있다.

따라서, 종래와 같이 실리콘 막의 통공의 크기와 수에 의존하지 않고, 실리콘 막의 기계적 물성을 유지하면서도 하이드로젤의 팽창속도를 쉽게 조절할 수 있는 기술의 개발이 필요하다.

본 발명은 전술한 종래 기술의 문제점을 해결하기 위한 것으로, 본 발명의 목적은 실리콘 막의 통공의 크기와 수에 의존하지 않고, 실리콘 막의 기계적 물성을 유지하면서도 하이드로젤의 팽창속도를 쉽게 조절할 수 있는 변성 하이드로젤 및 이를 포함하는 치은 확장기를 제공하는 것이다.

본 발명의 일 측면은, 하이드로젤을 구성하는 고분자의 측쇄에 위치한 카르복실기(-COOH) 중 적어도 일부가 개질되어 하기 식으로 표시되는 변성 하이드로젤을 제공한다.

<식>

P-(COO^-)_n Aⁿ⁺

상기 식에서, P는 상기 고분자의 주쇄이고, n은 1~3의 정수 중 하나이고, A는 Na, K, NH₄, Ca, Ng, Zn, Fe, Al, Sn, Cu, Ni, Mn, W, Co, Ag, Pb, Au, Pd, Pt, Ti 및 이들 중 2 이상의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 하나이다.

일 실시예에 있어서, 상기 고분자는 메타크릴레이트를 가지는 제1 단량체 및 비닐기를 가지는 제2 단량체가 가교결합된 것일 수 있다.

일 실시예에 있어서, 상기 제1 단량체는 메틸메타크릴레이트일 수 있다.

일 실시예에 있어서, 상기 제2 단량체는 N-비닐-2-피롤리돈일 수 있다.

본 발명의 다른 일 측면은, 상기 변성 하이드로젤; 및 상기 변성 하이드로젤을 밀봉하는 다공막;을 포함하는 치은 확장기를 제공한다.

일 실시예에 있어서, 상기 다공막은 실리콘으로 이루어질 수 있다.

본 발명의 다른 일 측면은, (a) 메타크릴레이트를 가지는 제1 단량체 및 비닐기를 가지는 제2 단량체를 중합하여 측쇄에 하나 이상의 카르복실기(-COOH)를 가지는 하이드로젤 고분자를 제조하는 단계; (b) 이온성 화합물을 용해시켜 용액을 제조하는 단계; 및 (c) 상기 하이드로젤 고분자를 상기 용액에 함침시켜 상기 카르복실기(-COOH) 중 적어도 일부를 하기 식으로 표시되는 구조로 개질하는 단계;를 포함하는 변성 하이드로젤의 제조방법을 제공한다.

<식>

P-(COO^-)_n Aⁿ⁺

상기 식에서, P는 상기 하이드로젤 고분자의 주쇄이고, n은 1~3의 정수 중 하나이고, A는 Na, K, NH₄, Ca, Ng, Zn, Fe, Al, Sn, Cu, Ni, Mn, W, Co, Ag, Pb, Au, Pd, Pt, Ti 및 이들 중 2 이상의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 하나이다.

일 실시예에 있어서, 상기 용액 중 이온성 화합물의 함량은 3~25중량%일 수 있다.

일 실시예에 있어서, 상기 용액의 pH는 5~8.5일 수 있다.

본 발명의 일 측면에 따른 변성 하이드로젤은, 고분자의 측쇄에 위치한 카르복실기(-COOH)의 양성자(H⁺)가 이온교환에 의해 미리 정해진 양이온으로 치환되므로, 치환된 양이온과 -COO^-의 결합강도에 따른 양이온의 해리속도를 조절하여 하이드로젤의 팽창속도를 쉽게 조절할 수 있고, 이는 종래 실리콘 막의 통공의 크기와 수에 의존하지 않고, 실리콘 막의 기계적 물성을 저해하지 않은 상태에서도 구현될 수 있다.

본 발명의 효과는 상기한 효과로 한정되는 것은 아니며, 본 발명의 상세한 설명 또는 청구범위에 기재된 발명의 구성으로부터 추론 가능한 모든 효과를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.

도 1은 본 발명의 실시예에 따른 변성 하이드로젤의 팽창 메커니즘을 도식화한 것이고;
도 2 및 도 3은 본 발명의 실시예 및 비교예에 따른 하이드로젤 성형체의 팽창속도를 나타내는 그래프이다.

이하에서는 첨부한 도면을 참조하여 본 발명을 설명하기로 한다. 그러나 본 발명은 여러 가지 상이한 형태로 구현될 수 있으며, 따라서 여기에서 설명하는 실시예로 한정되는 것은 아니다. 그리고 도면에서 본 발명을 명확하게 설명하기 위해서 설명과 관계없는 부분은 생략하였으며, 명세서 전체를 통하여 유사한 부분에 대해서는 유사한 도면 부호를 붙였다.

명세서 전체에서, 어떤 부분이 다른 부분과 "연결"되어 있다고 할 때, 이는 "직접적으로 연결"되어 있는 경우뿐 아니라, 그 중간에 다른 부재를 사이에 두고 "간접적으로 연결"되어 있는 경우도 포함한다. 또한 어떤 부분이 어떤 구성요소를 "포함"한다고 할 때, 이는 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성요소를 더 구비할 수 있다는 것을 의미한다.

변성 하이드로젤

<식>

P-(COO^-)_n Aⁿ⁺

도 1은 본 발명의 실시예에 따른 변성 하이드로젤의 팽창 메커니즘을 도식화한 것이다. 도 1을 참고하면, 상기 Aⁿ⁺는 1가 또는 다가 양이온일 수 있고, 상기 n이 클수록 -COO^-와의 결합이 강하기 때문에 상기 고분자로부터의 해리속도와 그에 따른 팽창속도가 느려진다. 반대로, n이 작을수록 -COO^-와의 결합이 약하므로 상기 고분자로부터의 해리속도와 그에 따른 팽창속도가 빨라진다. 따라서, 상기 변성 하이드로젤은 팽창속도에 따라 설계될 수 있고, 설계된 변성 하이드로젤을 치은 확장기로 제품화한 경우, 시술자는 환부의 상태에 따라 일정 팽창속도로 제어된 치은 확장기를 선택적, 가변적으로 적용할 수 있다.

상기 하이드로젤은은 체액을 흡수하여 체내 팽윤을 통해 치은 내 공간을 확보하는 역할을 하며, 바람직하게는, 메타크릴레이트를 가지는 제1 단량체 및 비닐기를 가지는 제2 단량체가 가교결합된 것일 수 있다. 예를 들어, 상기 하이드로젤은 메틸메타크릴레이트(MMA)와 N-비닐-2-피롤리돈(VP)을 6~7 : 4~3의 질량비로 가교결합시켜 합성될 수 있으며, 이외에도 하이드록시에틸메타크릴레이트(HEMA)와 N-비닐-2-피롤리돈(VP)이나, n-메타크릴레이트(n=탄소수, 4, 8, 12)와 N-비닐-2-피롤리돈(VP)을 가교결합시켜 합성할 수 있다(n=4: butyl methacrylate, n=8: octyl methacrylate, n=12: lauryl methacrylate).

상기 하이드로젤에 체액이 흡수되면, 하이드로젤을 구성하는 고분자의 측쇄에 위치한 -COOH기가 -COO^-와 H⁺로 해리되고, -COO^-로 인해 하이드로젤 고분자 주쇄 간 척력이 증가하며, 이로 인해 고분자 주쇄 간 거리가 멀어지면서 자가팽창 특성을 갖게 된다. 이렇게 팽창된 하이드로젤은 초기의 형태와 관계없이 치은을 전반적으로 넓게 팽창시킬 수 있는 둥근 실린더형으로 팽창될 수 있다.

치은 확장기

본 발명의 다른 일 측면은, 상기 변성 하이드로젤; 및 상기 변성 하이드로젤을 밀봉하는 다공막;을 포함하는 치은 확장기를 제공한다. 상기 다공막은 실리콘으로 이루어질 수 있다.

상기 다공막은 유공 또는 반투과성 막으로, 체액 또는 수액이 투과할 수 있는 통공을 포함할 수 있다. 따라서, 상기 다공막의 통공의 크기와 수를 조절함으로써 치은 확장기 내부의 체액의 확산속도를 제어할 수 있다.

상기 통공의 지름은 0.3~0.7mm일 수 있다. 상기 통공의 지름이 0.3mm 미만이면 체액의 유입량이 적어 하이드로젤의 팽창속도가 과도하게 느려지고, 통공의 지름이 7mm 초과이면 체액의 유입량이 많아져 하이드로젤의 급속한 팽창을 일으키고, 이는 환부의 회복, 치유에 악영향을 미칠 수 있다.

필요에 따라, 상기 다공막의 일측 또는 양측은 접착제로 접합된 접합부를 더 포함할 수 있다. 상기 접합부는 스크류를 이용하여 치조골과 고정된다. 바람직하게는, 상기 다공막의 양측에 접합부를 포함할 수 있고, 상기 접합부는 스크류를 이용하여 치조골과 완벽하게 고정되어 치은 내에서 불필요한 이동을 방지할 수 있다. 따라서, 원하는 부위에 조직을 확장할 수 있으며, 상기 치은 내부의 치은 확장기의 이동이 없어 주변 연조직의 회복에도 도움을 줄 수 있다.

변성 하이드로젤의 제조방법

<식>

P-(COO^-)_n Aⁿ⁺

상기 하이드로젤 고분자의 변성에 의해 도입된 양이온이 하이드로젤의 팽창 메커니즘에 미치는 작용효과에 대해서는 전술한 것과 같다.

상기 하이드로젤 고분자는 메틸메타크릴레이트(MMA)와 N-비닐-2-피롤리돈(VP)을 6~7 : 4~3의 질량비로 가교결합시켜 합성될 수 있으며, 이외에도 하이드록시에틸메타크릴레이트(HEMA)와 N-비닐-2-피롤리돈(VP)이나, n-메타크릴레이트(n=탄소수, 4, 8, 12)와 N-비닐-2-피롤리돈(VP)을 가교결합시켜 합성할 수 있다(n=4: butyl methacrylate, n=8: octyl methacrylate, n=12: lauryl methacrylate).

상기 이온성 화합물은 예를 들어, 금속 또는 비금속 양이온 및 음이온으로 이루어진 이온결합성 화합물일 수 있고, 용액 중에서 양이온 및 음이온으로 해리될 수 있는 것이면 그 종류가 특별히 제한되는 것은 아니다.

상기 용액 중 이온성 화합물의 함량은 3~25중량%일 수 있다. 상기 이온성 화합물의 함량이 3중량% 미만이면 상기 변성 하이드로겔의 팽창속도 조절효과가 미약할 수 있고, 25중량% 초과이면 하이드로젤 고분자 고유의 팽창거동을 저해하여 필요한 부피로 팽창시키기 어렵다.

또한, 상기 용액의 pH는 5~8.5일 수 있다. 상기 용액의 pH가 5 미만이면 상기 변성 하이드로겔의 팽창속도 조절효과가 미약할 수 있고, 8.5 초과이면 하이드로젤 고분자 고유의 팽창거동을 저해하여 필요한 부피로 팽창시키기 어렵다.

이하, 본 발명의 실시예에 관하여 상세히 설명하기로 한다.

실시예 1

가교결합된 메틸메타크릴레이트(MMA)와 N-비닐-2-피롤리돈(VP)이 6~7 : 3~4의 질량비를 갖도록, 메틸메타크릴레이트(MMA), N-비닐-2-피롤리돈(VP), 2,2'-아조비스이소부틸로니트릴(개시제) 0.1중량%, 하이드록시프로필메타크릴레이트(가교제) 0.2중량%, 및 메틸피롤리돈(용매)를 배합하여 전체 용액의 농도가 0.8M이 되도록 혼합한 후, 24시간 동안 65℃의 온도로 열 중합시켰다. 이후 용매 등의 잔유물을 제거하고 가수분해하여 측쇄에 카르복시기를 포함하는 메틸메타크릴레이트(MMA)와 N-비닐-2-피롤리돈(VP) 유래의 하이드로젤 고분자를 합성하였다.

상기 가교결합된 하이드로젤 고분자를 농도가 10중량%이고 pH가 6.5인 NaCl 수용액에 함침시켜 이온교환에 의해 상기 하이드로젤 고분자의 측쇄에 위치한 카르복실기(-COOH)의 양성자(H⁺)를 Na⁺로 치환시킨 다음 용매 등의 잔유물을 제거하였고, 사각기둥형 압축몰드에 넣고 평균 8MPa의 압력과 평균 60℃의 온도를 가하여 5시간 동안 압축건조하여 하이드로젤 성형체를 얻었다.

실시예 2

상기 가교결합된 하이드로젤 고분자를 농도가 10중량%이고 pH가 6.8인 CaCl₂ 수용액에 함침시켜 이온교환에 의해 상기 하이드로젤 고분자의 측쇄에 위치한 카르복실기(-COOH)의 양성자(H⁺)를 Ca²⁺로 치환시킨 다음 용매 등의 잔유물을 제거하였고, 사각기둥형 압축몰드에 넣고 평균 8MPa의 압력과 평균 60℃의 온도를 가하여 5시간 동안 압축건조하여 하이드로젤 성형체를 얻었다.

실시예 3

NaCl 수용액의 농도를 25중량%로 변경한 것을 제외하면 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 하이드로젤 성형체를 얻었다.

실시예 4

NaCl 수용액의 농도를 3중량%로 변경한 것을 제외하면 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 하이드로젤 성형체를 얻었다.

실시예 5

NaCl 수용액의 pH를 8.5로 변경한 것을 제외하면 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 하이드로젤 성형체를 얻었다.

실시예 6

NaCl 수용액의 pH를 5.0으로 변경한 것을 제외하면 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 하이드로젤 성형체를 얻었다.

비교예 1

가교결합된 메틸메타크릴레이트(MMA)와 N-비닐-2-피롤리돈(VP)이 6~7 : 3~4의 질량비를 갖도록, 메틸메타크릴레이트(MMA), N-비닐-2-피롤리돈(VP), 2,2'-아조비스이소부틸로니트릴(개시제) 0.1중량%, 하이드록시프로필메타크릴레이트(가교제) 0.2중량%, 및 메틸피롤리돈(용매)를 배합하여 전체 용액의 농도가 0.8M이 되도록 혼합한 후, 24시간 동안 65℃의 온도로 열 중합시켰다. 이후 용매 등의 잔유물을 제거하고 가수분해하여 측쇄에 카르복시기를 포함하는 메틸메타크릴레이트(MMA)와 N-비닐-2-피롤리돈(VP) 유래의 하이드로젤을 합성하였다.

상기 가교결합된 하이드로젤을 사각기둥형 압축몰드에 넣고 평균 8MPa의 압력과 평균 60℃의 온도를 가하여 5시간 동안 압축건조하여 하이드로젤 성형체를 얻었다.

비교예 2

NaCl 수용액의 농도를 30중량%로 변경한 것을 제외하면 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 하이드로젤 성형체를 얻었다.

비교예 3

NaCl 수용액의 농도를 2.5중량%로 변경한 것을 제외하면 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 하이드로젤 성형체를 얻었다.

비교예 4

NaCl 수용액의 pH를 9.0으로 변경한 것을 제외하면 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 하이드로젤 성형체를 얻었다.

비교예 5

NaCl 수용액의 pH를 4.5로 변경한 것을 제외하면 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 하이드로젤 성형체를 얻었다.

실험예

실시예 및 비교예에 따른 하이드로젤 성형체를 37℃의 인큐베이터에서 생리식염수(saline)에 40일 간 침지하여 팽윤시켰고, 그 결과를 도 1 및 도 2에 나타내었다.

전술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다. 예를 들어, 단일형으로 설명되어 있는 각 구성 요소는 분산되어 실시될 수도 있으며, 마찬가지로 분산된 것으로 설명되어 있는 구성 요소들도 결합된 형태로 실시될 수 있다.

본 발명의 범위는 후술하는 청구범위에 의하여 나타내어지며, 청구범위의 의미 및 범위 그리고 그 균등 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.

Claims

하이드로젤을 구성하는 고분자의 측쇄에 위치한 카르복실기(-COOH) 중 적어도 일부가 개질되어 하기 식으로 표시되는 변성 하이드로젤; 및
상기 변성 하이드로젤을 밀봉하고 지름이 0.3~0.7㎜인 하나 이상의 통공을 포함하는 다공막;을 포함하고,
상기 변성 하이드로젤은 메틸메타크릴레이트 및 N-비닐-2-피롤리돈 단량체 유래의 공중합체이고,
상기 개질은 이온성 화합물을 3~25중량% 포함하는 pH 5~8.5의 용액으로 수행되고,
상기 다공막은 실리콘으로 이루어지는 치은 확장기.
<식>
P-(COO^-)_n Aⁿ⁺
상기 식에서,
P는 상기 고분자의 주쇄이고,
n은 1~3의 정수 중 하나이고,
A는 Na, K, NH₄, Ca, Ng, Zn, Fe, Al, Sn, Cu, Ni, Mn, W, Co, Ag, Pb, Au, Pd, Pt, Ti 및 이들 중 2 이상의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 하나이다.
삭제
삭제
삭제
(a) 메틸메타크릴레이트 및 N-비닐-2-피롤리돈을 중합하고 가수분해하여 측쇄에 하나 이상의 카르복실기(-COOH)를 가지는 하이드로젤 고분자를 제조하는 단계;
(b) 이온성 화합물을 3~25중량%가 되도록 용해시켜 pH가 5~8.5인 용액을 제조하는 단계; 및
(c) 상기 하이드로젤 고분자를 상기 용액에 함침시켜 상기 카르복실기(-COOH) 중 적어도 일부를 하기 식으로 표시되는 구조로 개질하는 단계;를 포함하는 변성 하이드로젤의 제조방법.
<식>
P-(COO^-)_n Aⁿ⁺
상기 식에서,
P는 상기 하이드로젤 고분자의 주쇄이고,
n은 1~3의 정수 중 하나이고,
A는 Na, K, NH₄, Ca, Ng, Zn, Fe, Al, Sn, Cu, Ni, Mn, W, Co, Ag, Pb, Au, Pd, Pt, Ti 및 이들 중 2 이상의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 하나이다.
삭제
삭제
삭제
삭제