KR102128014B1 - 지속적인 물리적 자극을 동반하는 인공 동맥 모사 장치 - Google Patents

지속적인 물리적 자극을 동반하는 인공 동맥 모사 장치 Download PDF

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Abstract

지속적인 물리적 자극을 동반하는 인공 동맥 모사 장치가 개시된다. 본 발명은, 동맥에 가해지는 지속적이고 물리적인 자극을 모사하기 위해, 배지(media)를 심장과 유사하게 토출하여 순환시키고, 소모되는 글루코스(glucose)를 보충한다. 본 발명에 따르면, 동맥 조건에서의 약리 전달 등의 실험 모델로서 사용될 수 있다.

Description

지속적인 물리적 자극을 동반하는 인공 동맥 모사 장치{Tissue organizing device for artificial artery with mechanical stimulation}
본 발명은 지속적인 물리적 자극을 동반하는 인공 동맥 모사 장치에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 동맥에 가해지는 지속적이고 물리적인 자극을 모사하는 장치에 관한 것이다.
동맥은 3 mm ~ 10 mm의 두께를 가지는 혈관으로서 심장에서 배출되는 혈액이 통과하는 혈관이다. 심장에서 혈액을 배출하는 쪽에 위치하므로 지속적으로 강한 물리적 자극을 받고 있으며, 이를 위하여 두꺼운 평활근 세포(smooth muscle cell) 층을 가지며, 내부의 내피 세포(endothelial cell) 층을 가진다. 작은 사이즈와 지속적으로 가해지는 자극에 의하여 직접적인 실험 혹은 조직 확보를 이용한 실험이 어려운 문제가 있다.
한국공개특허 제2009-0110102호 (서울대학교 산학협력재단) 2009. 10. 21. 특허문헌 1은 마이크로 채널을 이용한 혈관 내 특정부위에 세포를 유도/고정하기 위한 시뮬레이션 장치 및 이를 이용하는 시뮬레이션 방법으로서, 특허문헌 1에는 자성 나노입자 함유 세포를 공급하는 유체 공급부, 유체 공급부의 일단에 연결되는 마이크로 채널, 마이크로 채널에 외부 자기장을 형성하는 자석, 및 마이크로 채널 내 특정부위에 자성 나노입자 함유 세포가 유도/고정되는지를 관찰하는 관측부를 구비하는 장치에 대한 내용이 개시되어 있다.
본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는, 동맥에 가해지는 지속적이고 물리적인 자극을 모사하기 위해, 배지(media)를 심장과 유사하게 토출하여 순환시키고, 소모되는 글루코스(glucose)를 보충하는 지속적인 물리적 자극을 동반하는 인공 동맥 모사 장치를 제공하는 데 있다.
상기의 기술적 과제를 달성하기 위한 본 발명에 따른 지속적인 물리적 자극을 동반하는 인공 동맥 모사 장치는, 세포가 접종된 세포 지지체가 고정되어 있는 세포 배양부; 배지(media)를 저장하고 있는 배지 저장부; 상기 배지 저장부에 저장된 배지를 상기 세포 배양부로 공급하는 펌프부; 및 동맥에 가해지는 지속적이고 물리적인 자극을 모사하기 위해, 미리 설정된 토출 기준에 따라 상기 펌프부가 상기 세포 배양부로 배지를 공급하도록 상기 펌프부를 제어하고, 상기 세포 배양부 내의 pH 측정값을 기반으로 글루코스(glucose)를 상기 세포 배양부 내로 보충하는 제어부;를 포함한다.
상기 펌프부는, 상기 미리 설정된 토출 기준에 따라 배지를 상기 세포 배양부로 공급하여 상기 세포 지지체의 내부로 통과하는 배지에 의해 상기 세포 지지체가 지속적이고 물리적인 자극을 받도록 하고, 상기 세포 지지체를 통과하는 배지를 회수할 수 있다.
상기 제어부는, 상기 세포 배양부 내의 pH 측정값을 기반으로 미리 구축된 pH 대 젖산(lactate) 모델식과 칼만 필터(Kalman filter)를 이용하여 젖산값을 산출하고, 현재 산출된 젖산값과 직전에 산출된 젖산값을 기반으로 미리 구축된 젖산 대 글루코스 모델식과 칼만 필터를 이용하여 소모된 글루코스의 양을 산출하며, 산출된 글루코스 소모량을 기반으로 글루코스를 상기 세포 배양부 내로 보충할 수 있다.
상기 세포 배양부는, 2개의 'ㄱ'자 관을 구비하고, 상기 'ㄱ'자 관 사이에 상기 세포 지지체가 고정되는 세포 지지체 고정부; 및 상기 세포 지지체 고정부와 결합되고, 상기 'ㄱ'자 관의 일부가 외부로 노출되는 몸체부;를 포함하며, 상기 2개의 'ㄱ'자 관 중 하나의 'ㄱ'자 관을 통해 배지를 공급받고, 공급받은 배지가 상기 세포 지지체의 내부를 통과하며, 상기 2개의 'ㄱ'자 관 중 다른 'ㄱ'자 관을 통해 상기 세포 지지체를 통과하는 배지가 회수될 수 있다.
상기 세포 지지체 고정부는, 복수개 구비되며, 상기 몸체부는, 복수개의 상기 세포 지지체 고정부와 결합되고, 복수개의 상기 세포 지지체 고정부의 상기 'ㄱ'자 관의 일부가 외부로 노출될 수 있다.
상기 세포 배양부는, N개의 웰(well)을 구비하는 멀티-웰 플레이트(multi-well plate)를 더 포함하며, 상기 세포 지지체 고정부는, 상기 멀티-웰 플레이트가 구비하는 웰의 개수와 동일한 개수인 N개 구비되고, N개의 상기 세포 지지체 고정부는, 상기 멀티-웰 플레이트에 설치될 수 있다.
상기 미리 설정된 토출 기준은, 심장과 유사한 토출 타입인 그라디언트 타입(gradient type)에 따라 토출 기준이 설정되며, 배지의 토출량, 배지의 토출 주기, 수축 기간 및 휴지 기간을 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 지속적인 물리적 자극을 동반하는 인공 동맥 모사 장치에 의하면, 동맥에 가해지는 지속적이고 물리적인 자극을 모사하기 위해, 배지(media)를 심장과 유사하게 토출하여 순환시키고, 소모되는 글루코스(glucose)를 보충함으로써, 동맥 조건에서의 약리 전달 등의 실험 모델로서 사용될 수 있다.
도 1은 본 발명의 바람직한 실시예에 따른 지속적인 물리적 자극을 동반하는 인공 동맥 모사 장치를 설명하기 위한 블록도이다.
도 2는 본 발명의 바람직한 실시예에 따른 글루코스 보충 원리를 설명하기 위한 도면이다.
도 3은 도 1에 도시한 인공 동맥 모사 장치의 일례를 설명하기 위한 도면이다.
도 4는 도 1에 도시한 세포 배양부의 일례를 설명하기 위한 도면이다.
도 5는 도 4에 도시한 세포 배양부에 세포 지지체를 고정한 도면이다.
도 6은 도 1에 도시한 펌프부의 일례를 설명하기 위한 도면이다.
도 7은 도 1에 도시한 펌프부의 운전 형태를 설명하기 위한 도면이다.
도 8은 도 1에 도시한 제어부의 일례를 설명하기 위한 도면이다.
도 9는 본 발명의 바람직한 실시예에 따른 배양이 완료된 시점에서의 세포 지지체의 형태를 나타내는 도면이다.
도 10은 본 발명의 바람직한 실시예에 따른 접종한 세포의 단백질 발현을 나타내는 도면이다.
도 11은 본 발명의 바람직한 실시예에 따른 인공 혈관의 물리적 특성을 나타내는 도면이다.
이하에서 첨부한 도면을 참조하여 본 발명에 따른 지속적인 물리적 자극을 동반하는 인공 동맥 모사 장치의 바람직한 실시예에 대해 상세하게 설명한다.
먼저, 도 1 내지 도 8을 참조하여 본 발명의 바람직한 실시예에 따른 지속적인 물리적 자극을 동반하는 인공 동맥 모사 장치에 대하여 설명한다.
도 1은 본 발명의 바람직한 실시예에 따른 지속적인 물리적 자극을 동반하는 인공 동맥 모사 장치를 설명하기 위한 블록도이고, 도 2는 본 발명의 바람직한 실시예에 따른 글루코스 보충 원리를 설명하기 위한 도면이며, 도 3은 도 1에 도시한 인공 동맥 모사 장치의 일례를 설명하기 위한 도면이고, 도 4는 도 1에 도시한 세포 배양부의 일례를 설명하기 위한 도면이며, 도 5는 도 4에 도시한 세포 배양부에 세포 지지체를 고정한 도면이고, 도 6은 도 1에 도시한 펌프부의 일례를 설명하기 위한 도면이며, 도 7은 도 1에 도시한 펌프부의 운전 형태를 설명하기 위한 도면이고, 도 8은 도 1에 도시한 제어부의 일례를 설명하기 위한 도면이다.
도 1 내지 도 8을 참조하면, 본 발명의 바람직한 실시예에 따른 지속적인 물리적 자극을 동반하는 인공 동맥 모사 장치(100)는 동맥에 가해지는 지속적이고 물리적인 자극을 모사하기 위해, 배지(media)를 심장과 유사하게 토출하여 순환시키고, 소모되는 글루코스(glucose)를 보충한다.
즉, 본 발명은 도 2의 (a)에 도시된 바와 같이 세포(cell)가 글루코스(glucose)를 대사하여 최종 산물로 젖산(lactate)를 만들고, pH를 감소시키는 것에 착안하여, 도 2의 (b)에 도시된 바와 같이 pH로부터 역으로 글루코스(glucose)를 유추하는 알고리즘을 이용하여, 소모되는 글루코스(glucose)를 보충한다.
이를 위해, 인공 동맥 모사 장치(100)는 세포 배양부(110), 배지 저장부(130), 펌프부(150), 글루코스 저장부(170) 및 제어부(190)를 포함할 수 있다.
세포 배양부(110)는 세포가 접종된 세포 지지체(scaffold)가 고정되어 있다(도 5 참조). 세포 배양부(110)는 펌프부(150)를 통해 공급되는 배지(media)를 세포 지지체의 내부로 공급하고, 세포 지지체를 통과하여 회수되는 배지를 펌프부(150)로 공급한다.
즉, 세포 배양부(110)는 세포 지지체 고정부 및 몸체부를 포함할 수 있다. 세포 지지체 고정부는 2개의 'ㄱ'자 관을 구비하고, 'ㄱ'자 관 사이에 세포 지지체가 고정될 수 있다(도 4의 A 참조). 몸체부는 세포 지지체 고정부와 결합되고, 'ㄱ'자 관의 일부가 외부로 노출될 수 있다(도 4의 B 참조). 세포 배양부(110)는 2개의 'ㄱ'자 관 중 하나의 'ㄱ'자 관을 통해 배지를 공급받고, 공급받은 배지가 세포 지지체의 내부를 통과하며, 2개의 'ㄱ'자 관 중 다른 'ㄱ'자 관을 통해 세포 지지체를 통과하는 배지가 회수될 수 있다.
이때, 세포 지지체 고정부는 복수개 구비될 수 있다. 이 경우, 몸체부는 복수개의 세포 지지체 고정부와 결합되고, 복수개의 세포 지지체 고정부의 'ㄱ'자 관의 일부가 외부로 노출될 수 있다. 또한, 세포 배양부(110)는 N개의 웰(well)을 구비하는 멀티-웰 플레이트(multi-well plate)를 더 포함할 수 있다(도 4의 C 참조). 이 경우, 세포 지지체 고정부는 멀티-웰 플레이트가 구비하는 웰의 개수와 동일한 개수인 N개 구비되며, N개의 세포 지지체 고정부는 멀티-웰 플레이트에 설치될 수 있다(도 4의 C 참조).
배지 저장부(130)는 배지(media)를 저장하고 있다.
펌프부(150)는 배지 저장부(130)에 저장된 배지를 세포 배양부(110)로 공급한다.
즉, 펌프부(150)는 미리 설정된 토출 기준에 따라 배지를 세포 배양부(110)로 공급하여 세포 지지체의 내부로 통과하는 배지에 의해 세포 지지체가 지속적이고 물리적인 자극을 받도록 하고, 세포 지지체를 통과하는 배지를 회수할 수 있다.
여기서, 미리 설정된 토출 기준은 심장과 유사한 토출 타입인 그라디언트 타입(gradient type)에 따라 토출 기준이 설정되며, 배지의 토출량, 배지의 토출 주기, 수축 기간 및 휴지 기간을 포함할 수 있다.
다시 설명하면, 펌프부(150)는 도 6에 도시된 바와 같이, 아두이노(Arduino)가 미리 설정된 토출 기준(도 7 참조)에 따라 연속적으로 수행하도록 펌프를 동작시킬 수 있다. 이때, 세포 지지체 고정부가 복수개 구비되는 경우, 펌프부(150)는 세포 지지체 고정부와 동일한 개수의 펌프를 구비하고, 각각의 펌프로 배지(media)를 세포 지지체 고정부로 공급할 수 있다.
글루코스 저장부(170)는 글루코스(glucose)를 저장하고 있다.
제어부(190)는 동맥에 가해지는 지속적이고 물리적인 자극을 모사하기 위해, 미리 설정된 토출 기준에 따라 펌프부(150)가 세포 배양부(110)로 배지를 공급하도록 펌프부(150)를 제어하고, 세포 배양부(110) 내의 pH 측정값을 기반으로 글루코스(glucose)를 세포 배양부(110) 내로 보충한다.
즉, 제어부(190)는 세포 배양부(110) 내의 pH 측정값을 기반으로 미리 구축된 pH 대 젖산(lactate) 모델식과 칼만 필터(Kalman filter)를 이용하여 젖산값을 산출할 수 있다.
그리고, 제어부(190)는 현재 산출된 젖산값과 직전에 산출된 젖산값을 기반으로 미리 구축된 젖산 대 글루코스 모델식과 칼만 필터를 이용하여 소모된 글루코스의 양을 산출할 수 있다.
그리고, 제어부(190)는 산출된 글루코스 소모량을 기반으로 글루코스 저장부(170)에 저장된 글루코스를 세포 배양부(110) 내로 보충할 수 있다.
다시 설명하면, 제어부(190)는 도 8에 도시된 바와 같이, 아두이노(Arduino)가 pH 센서에서 감지한 값을 블루투스(HC-06)를 통하여 PC로 전송하고, 감지한 값을 기반으로 PC에서 글루코스(glucose) 값을 유추하며, 아두이노가 유추한 값을 기반으로 해당하는 글루코스(glucose)가 보충되도록 할 수 있다.
그러면, 도 9 내지 도 11을 참조하여 본 발명의 바람직한 실시예에 따른 지속적인 물리적 자극을 동반하는 인공 동맥 모사 장치의 성능에 대하여 설명한다.
도 9는 본 발명의 바람직한 실시예에 따른 배양이 완료된 시점에서의 세포 지지체의 형태를 나타내는 도면이고, 도 10은 본 발명의 바람직한 실시예에 따른 접종한 세포의 단백질 발현을 나타내는 도면이며, 도 11은 본 발명의 바람직한 실시예에 따른 인공 혈관의 물리적 특성을 나타내는 도면이다.
도 9에 도시된 바와 같이, 세포 접종 후 배양이 완료된 시점의 세포 지체의 형태를 보면, 세포 지지체는 배양이 완료될 때까지 그 형태를 유지하여 혈관과 같은 관의 형태를 나타내는 것을 확인할 수 있다. 또한, 단면도 제 형태를 유지하는 것을 확인할 수 있다. 헤마톡실린 & 에오신(Hematoxylin and eosin) 염색을 통하여 확인하였을 때, 세포 지지체 사이에 고르게 분포되어 있는 세포를 확인할 수 있다.
도 10에 도시된 바와 같이, 접종한 세포의 집합이 혈관 조직을 구성하고 있는지 확인하기 위해 단백질 발현을 확인한 결과, 세포 지지체 전반에 걸쳐 세포가 발현하는 단백질을 확인할 수 있다. 그리고, 혈관의 물리적 강도를 주로 담당하는 평활근 세포(smooth muscle cell) 층에서는 활발한 marker 단백질의 발현을 확인할 수 있다. 또한, 관 내측에 접종한 내피 세포(endothelial cell)은 한쪽 면에만 발현되어 실제 혈관과 같이 내측의 하나의 층으로 구성되어 있는 것을 확인할 수 있다.
도 11에 도시된 바와 같이, 인공 혈관의 물리적 특성을 확인한 결과, 인공 혈관과 배양 전 세포 지지체의 물리적 특성을 비교하여 보았을 때, tensile strength에서 1 Mpa, Young's modulus에서 0.13 Mpa의 차이를 나타내는 것을 확인할 수 있다. 이는 실제 동맥이 tensile strength가 0.9 Mpa ~ 1.6 Mpa, Young's modulus가 0.2 Mpa ~ 1.0 Mpa의 값을 가지는 것이라 할 수 있으며, 이는 세포가 배양되면서 실제 동맥의 수준만큼의 물리적 특성을 세포 지지체에 부가하였다고 볼 수 있다.
이상에서 본 발명의 바람직한 실시예에 대하여 상세하게 설명하였지만 본 발명은 상술한 특정의 바람직한 실시예에 한정되지 아니하며, 다음의 청구범위에서 청구하는 본 발명의 요지를 벗어남이 없이 당해 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 누구든지 다양한 변형 실시가 가능한 것은 물론이고, 그와 같은 변경은 청구범위 기재의 범위 내에 있게 된다.
100 : 인공 동맥 모사 장치, 110 : 세포 배양부,
130 : 배지 저장부, 150 : 펌프부,
170 : 글루코스 저장부, 190 : 제어부

Claims (7)

  1. 배지(media)를 순환시켜 지속적이고 물리적인 자극을 모사하고 소모되는 글루코스(glucose)를 보충하는 인공 동맥 모사 장치로서,
    세포가 접종된 세포 지지체가 고정되어 있는 세포 배양부;
    배지(media)를 저장하고 있는 배지 저장부;
    상기 배지 저장부에 저장된 배지를 상기 세포 배양부로 공급하는 펌프부; 및
    동맥에 가해지는 지속적이고 물리적인 자극을 모사하기 위해, 미리 설정된 토출 기준에 따라 상기 펌프부가 상기 세포 배양부로 배지를 공급하도록 상기 펌프부를 제어하고, 상기 세포 배양부 내의 pH 측정값을 기반으로 글루코스(glucose)를 상기 세포 배양부 내로 보충하는 제어부;
    를 포함하며,
    상기 펌프부는, 상기 미리 설정된 토출 기준에 따라 배지를 상기 세포 배양부로 공급하여 상기 세포 지지체의 내부로 통과하는 배지에 의해 상기 세포 지지체가 지속적이고 물리적인 자극을 받도록 하고, 상기 세포 지지체를 통과하는 배지를 회수하고,
    상기 제어부는, 상기 세포 배양부 내의 pH 측정값을 기반으로 미리 구축된 pH 대 젖산(lactate) 모델식과 칼만 필터(Kalman filter)를 이용하여 젖산값을 산출하고, 현재 산출된 젖산값과 직전에 산출된 젖산값을 기반으로 미리 구축된 젖산 대 글루코스 모델식과 칼만 필터를 이용하여 소모된 글루코스의 양을 산출하며, 산출된 글루코스 소모량을 기반으로 글루코스를 상기 세포 배양부 내로 보충하는 지속적인 물리적 자극을 동반하는 인공 동맥 모사 장치.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 제1항에서,
    상기 세포 배양부는,
    2개의 'ㄱ'자 관을 구비하고, 상기 'ㄱ'자 관 사이에 상기 세포 지지체가 고정되는 세포 지지체 고정부; 및
    상기 세포 지지체 고정부와 결합되고, 상기 'ㄱ'자 관의 일부가 외부로 노출되는 몸체부;
    를 포함하며,
    상기 2개의 'ㄱ'자 관 중 하나의 'ㄱ'자 관을 통해 배지를 공급받고, 공급받은 배지가 상기 세포 지지체의 내부를 통과하며, 상기 2개의 'ㄱ'자 관 중 다른 'ㄱ'자 관을 통해 상기 세포 지지체를 통과하는 배지가 회수되는,
    지속적인 물리적 자극을 동반하는 인공 동맥 모사 장치.
  5. 제4항에서,
    상기 세포 지지체 고정부는, 복수개 구비되며,
    상기 몸체부는, 복수개의 상기 세포 지지체 고정부와 결합되고, 복수개의 상기 세포 지지체 고정부의 상기 'ㄱ'자 관의 일부가 외부로 노출되는,
    지속적인 물리적 자극을 동반하는 인공 동맥 모사 장치.
  6. 제5항에서,
    상기 세포 배양부는, N개의 웰(well)을 구비하는 멀티-웰 플레이트(multi-well plate)를 더 포함하며,
    상기 세포 지지체 고정부는, 상기 멀티-웰 플레이트가 구비하는 웰의 개수와 동일한 개수인 N개 구비되고,
    N개의 상기 세포 지지체 고정부는, 상기 멀티-웰 플레이트에 설치되는,
    지속적인 물리적 자극을 동반하는 인공 동맥 모사 장치.
  7. 제1항에서,
    상기 미리 설정된 토출 기준은, 심장과 유사한 토출 타입인 그라디언트 타입(gradient type)에 따라 토출 기준이 설정되며, 배지의 토출량, 배지의 토출 주기, 수축 기간 및 휴지 기간을 포함하는,
    지속적인 물리적 자극을 동반하는 인공 동맥 모사 장치.
KR1020180145336A 2018-11-22 2018-11-22 지속적인 물리적 자극을 동반하는 인공 동맥 모사 장치 KR102128014B1 (ko)

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