KR102063210B1 - 일시적 혈관폐쇄 용구의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 일시적 혈관폐쇄 용구의 제조방법에 관한 것으로, 일시적 혈관폐쇄 용구의 제조방법은 온도감응성 고분자를 용매에 용해시켜 제1혈관폐쇄 용구를 제조하는 제1혈관폐쇄 용구 제조 단계;를 포함하고, 그로 인해 수술 중 혈류를 일시적으로 차단할 수 있는 일시적 혈관폐쇄 용구에 대한 기술을 제공할 수 있다.
Description
본 발명은 일시적 혈관폐쇄 용구의 제조방법에 관한 것이다.
통상적으로, 신체 조직이나 장기의 절개(incision)를 필요로 하는 외과적 수술은 다량의 출혈을 유발할 가능성이 있기 때문에 종래에는 수술 중에 발생하는 출혈을 제어하기 위한 의료적인 시도들이 이루어지고 있었다.
특히, 혈관 문합술의 경우, 혈류를 신속하게 차단하지 못하면 시술자의 작업성이 저하되어 수술 시간이 필요 이상으로 지연되거나 수술 성공률을 떨어뜨리는 요인으로 작용하였다.
이와 관련하여, 대한민국 공개특허공보 제2013-0118668호에는 스텐트를 혈관 내부에 고정시키고, 혈관 내벽에 고정된 스텐트의 내부에 혈관 차단 부재를 삽입하여 혈류를 차단하는 기술이 제시된 바 있다.
그런데, 스텐트의 내부에 혈관 차단 부재를 삽입하여 혈류를 차단하는 방식은 스텐트를 원하는 위치에 고정하는 과정이 반드시 선행되어야 했고, 차단된 혈류를 다시 개방시키려면 차단 부재를 제거해야만 하므로 시술자에게는 번거로운 측면이 있었고, 혈류의 차단을 위한 시술과정에서 추가적인 혈관 손상이 발생할 가능성도 존재했다.
본 발명은 상술한 문제점을 해결하기 위한 것으로, 수술 중 혈류를 일시적으로 차단할 수 있는 일시적 혈관폐쇄 용구에 대한 기술을 제공하는데 그 목적이 있다.
본 발명이 해결하려는 과제는 전술한 과제로 제한되지 아니하며, 언급되지 아니한 또 다른 기술적 과제들은 후술할 내용으로부터 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
이러한 목적을 달성하기 위하여 본 발명의 일 태양으로 일시적 혈관폐쇄 용구의 제조방법은 온도감응성 고분자를 용매에 용해시켜 제1혈관폐쇄 용구를 제조하는 제1혈관폐쇄 용구 제조 단계;를 포함하고, 상기 제1혈관폐쇄 용구 제조 단계에서 상기 온도감응성 고분자는 20~30 중량%이고 상기 용매는 70~80 중량%로 마련될 수 있다.
이러한 목적을 달성하기 위하여 본 발명의 다른 태양으로 일시적 혈관폐쇄 용구의 제조방법은 온도감응성 고분자를 용매에 용해시켜 고분자 용액을 제조하는 고분자 용액 제조 단계; 및 상기 온도감응성 고분자의 생분해 속도를 조절하도록 상기 고분자 용액에 제1생분해도 조절제를 투입하여 제2혈관폐쇄 용구를 제조하는 제2혈관폐쇄 용구 제조 단계;를 포함할 수 있다.
또한, 고분자 용액 제조 단계에서 상기 온도감응성 고분자는 19~20 중량%이고, 상기 용매는 78~80.9 중량%으로 혼합되고, 상기 제2혈관폐쇄 용구 제조 단계에서는 상기 제1생분해도 조절제가 0.1~2 중량%로 상기 고분자 용액에 투입될 수 있다.
아울러, 일시적 혈관폐쇄 용구의 제조방법은 상기 제2혈관폐쇄 용구에 제2생분해도 조절제를 투입하고 교반시키는 조절제 투입 단계;를 더 포함하고, 상기 조절제 투입 단계에서 상기 제2생분해도 조절제는 상기 제1생분해도 조절제 100 중량부당 0.1~9 중량부로 투입될 수 있다.
그리고, 일시적 혈관폐쇄 용구의 제조방법은 상기 조절제 투입 단계에서 제조된 용액을 15~24시간 동안 70~90℃로 가열하여 상기 제2혈관폐쇄 용구의 생분해도를 조절함으로써, 상기 제2혈관폐쇄 용구보다 느린 생분해 속도를 갖는 제3혈관폐쇄 용구를 제조하는 제3혈관폐쇄 용구 제조 단계;를 더 포함할 수 있다.
그리고, 전술한 온도감응성 고분자는 폴리에틸렌글리콜-폴리프로필렌글리콜-폴리에틸렌글리콜 공중합체, 폴리에틸렌글리콜-폴리(락틱-co-글리콜릭산)-폴리에틸렌글리콜 공중합체, 폴리에틸렌글리콜-폴리카프로락톤-폴리에틸렌글리콜 공중합체, 메톡시폴리에틸렌글리콜-폴리에스테르 공중합체, 폴리(N-이소프로필 아크릴아미드) 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나로 마련될 수 있다.
또한, 제1생분해도 조절제는 카르복시메틸셀룰로오스, 알지네이트, 히알루론산, 하이드록시에틸셀룰로오스, 풀루란 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나로 마련될 수 있다.
그리고, 제2생분해도 조절제는 시트르산, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드), N-하이드록시석신이미드 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나로 마련될 수 있다.
상술한 과제의 해결 수단은 단지 예시적인 것으로서, 본 발명을 제한하려는 의도로 해석되지 않아야 한다. 상술한 예시적인 실시예 외에도, 도면 및 발명의 상세한 설명에 기재된 추가적인 실시예가 존재할 수 있다.
이상에서 설명한 바와 같이 본 발명의 다양한 실시예에 의하면, 일시적 혈관폐쇄 용구의 생분해 속도를 조절할 수 있으므로 가변적인 수술 시간에 최적화된 혈관폐쇄 기술을 제공할 수 있다.
즉, 본 발명은 혈관 문합술과 같이 혈류의 차단을 필요로 하는 수술시 사용되어 시술자의 작업성을 향상시키며, 수술에 소요되는 시간을 고려하여 혈관폐쇄 용구의 생분해 시간을 조절할 수 있으므로 수술 부위나 수술 난이도에 따라 가변적일 수 밖에 없는 수술 시간에도 유동적으로 대응할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 일시적 혈관폐쇄 용구는 수술이 종료된 이후, 체내에서 빠른 시간 내에 생분해되므로 혈관폐쇄 용구의 성분이 체내에 잔존하면서 발생할 수 있는 염증반응을 방지하는 효과가 있다.
그리고, 본 발명은 상온에서 액상 형태로 존재하므로 혈류의 차단을 필요로 하는 혈관 내부에 주입하는 시술 과정이 편리하며, 혈관폐쇄 용구를 제거하기 위한 별도의 시술을 필요로 하지 않으므로 사용상의 편의성이 증대되는 효과가 있다.
더욱이, 본 발명이 혈관에 주입된 이후에는 체온으로 인해 하이드로겔 상태를 유지하므로 혈류를 차단하는 물리적 장벽으로 작용하여 신속하게 혈류를 차단할 수 있다.
본 발명의 효과들은 이상에서 언급한 효과들로 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 효과들은 청구범위의 기재로부터 당업자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
도1은 본 발명의 제1실시예에 따른 일시적 혈관폐쇄 용구의 제조방법을 도시한 흐름도이다.
도2는 본 발명의 제2실시예에 따른 일시적 혈관폐쇄 용구의 제조방법을 도시한 흐름도이다.
도3은 본 발명의 제3실시예에 따른 일시적 혈관폐쇄 용구의 제조방법을 도시한 흐름도이다.
도4는 본 발명의 제조예 1의 시간별 생분해성 시험 결과를 도시한 것이다.
도5는 본 발명의 제조예 2의 시간별 생분해성 시험 결과를 도시한 것이다.
도6은 본 발명의 제조예 3의 시간별 생분해성 시험 결과를 도시한 것이다.
도7은 본 발명의 제조예 4의 시간별 생분해성 시험 결과를 도시한 것이다.
도8은 본 발명의 제조예 5의 시간별 생분해성 시험 결과를 도시한 것이다.
도9는 본 발명의 제조예 6의 시간별 생분해성 시험 결과를 도시한 것이다.
도10은 본 발명의 제조예 7의 시간별 생분해성 시험 결과를 도시한 것이다.
도11은 비교예 2의 시간별 생분해성 시험 결과를 도시한 것이다.
도12는 본 발명의 제조예 8의 시간별 생분해성 시험 결과를 도시한 것이다.
도13은 본 발명의 제조예 9의 시간별 생분해성 시험 결과를 도시한 것이다.
도14는 본 발명의 제조예 10의 시간별 생분해성 시험 결과를 도시한 것이다.
도15는 본 발명의 제조예 11의 시간별 생분해성 시험 결과를 도시한 것이다.
도16은 본 발명의 제조예 12의 시간별 생분해성 시험 결과를 도시한 것이다.
도17은 본 발명의 제조예 13의 시간별 생분해성 시험 결과를 도시한 것이다.
도18은 본 발명의 제조예 14의 시간별 생분해성 시험 결과를 도시한 것이다.
도19는 비교예 4의 시간별 생분해성 시험 결과를 도시한 것이다.
도20은 비교예 5의 시간별 생분해성 시험 결과를 도시한 것이다.
도21은 비교예 6의 시간별 생분해성 시험 결과를 도시한 것이다.
도22는 본 발명의 제조예 15의 시간별 생분해성 시험 결과를 도시한 것이다.
도23은 본 발명의 제조예 16의 시간별 생분해성 시험 결과를 도시한 것이다.
도24는 본 발명의 제조예 17의 시간별 생분해성 시험 결과를 도시한 것이다.
도25는 본 발명의 제조예 18의 시간별 생분해성 시험 결과를 도시한 것이다.
도26은 비교예 7의 시간별 생분해성 시험 결과를 도시한 것이다.
도2는 본 발명의 제2실시예에 따른 일시적 혈관폐쇄 용구의 제조방법을 도시한 흐름도이다.
도3은 본 발명의 제3실시예에 따른 일시적 혈관폐쇄 용구의 제조방법을 도시한 흐름도이다.
도4는 본 발명의 제조예 1의 시간별 생분해성 시험 결과를 도시한 것이다.
도5는 본 발명의 제조예 2의 시간별 생분해성 시험 결과를 도시한 것이다.
도6은 본 발명의 제조예 3의 시간별 생분해성 시험 결과를 도시한 것이다.
도7은 본 발명의 제조예 4의 시간별 생분해성 시험 결과를 도시한 것이다.
도8은 본 발명의 제조예 5의 시간별 생분해성 시험 결과를 도시한 것이다.
도9는 본 발명의 제조예 6의 시간별 생분해성 시험 결과를 도시한 것이다.
도10은 본 발명의 제조예 7의 시간별 생분해성 시험 결과를 도시한 것이다.
도11은 비교예 2의 시간별 생분해성 시험 결과를 도시한 것이다.
도12는 본 발명의 제조예 8의 시간별 생분해성 시험 결과를 도시한 것이다.
도13은 본 발명의 제조예 9의 시간별 생분해성 시험 결과를 도시한 것이다.
도14는 본 발명의 제조예 10의 시간별 생분해성 시험 결과를 도시한 것이다.
도15는 본 발명의 제조예 11의 시간별 생분해성 시험 결과를 도시한 것이다.
도16은 본 발명의 제조예 12의 시간별 생분해성 시험 결과를 도시한 것이다.
도17은 본 발명의 제조예 13의 시간별 생분해성 시험 결과를 도시한 것이다.
도18은 본 발명의 제조예 14의 시간별 생분해성 시험 결과를 도시한 것이다.
도19는 비교예 4의 시간별 생분해성 시험 결과를 도시한 것이다.
도20은 비교예 5의 시간별 생분해성 시험 결과를 도시한 것이다.
도21은 비교예 6의 시간별 생분해성 시험 결과를 도시한 것이다.
도22는 본 발명의 제조예 15의 시간별 생분해성 시험 결과를 도시한 것이다.
도23은 본 발명의 제조예 16의 시간별 생분해성 시험 결과를 도시한 것이다.
도24는 본 발명의 제조예 17의 시간별 생분해성 시험 결과를 도시한 것이다.
도25는 본 발명의 제조예 18의 시간별 생분해성 시험 결과를 도시한 것이다.
도26은 비교예 7의 시간별 생분해성 시험 결과를 도시한 것이다.
본 발명의 바람직한 실시예에 대하여 첨부된 도면을 참조하여 더 구체적으로 설명하되, 이미 주지되어진 기술적 부분에 대해서는 설명의 간결함을 위해 생략하거나 압축하기로 한다.
이하의 실시예에서, 제1, 제2 등의 용어는 한정적인 의미가 아니라 하나의 구성 요소를 다른 구성 요소와 구별하는 목적으로 사용되었다.
이하의 실시예에서, 단수의 표현은 문맥상 명백하게 다른 의미를 뜻하지 않는 한, 복수의 표현을 포함한다.
이하의 실시예에서, 포함하다 또는 가지다 등의 용어는 명세서상에 기재된 특징 또는 구성요소가 존재함을 의미하는 것이고, 하나 이상의 다른 특징들 또는 구성요소가 부가될 가능성을 미리 배제하는 것은 아니다.
어떤 실시예가 달리 구현 가능한 경우에 특정한 공정 순서는 설명되는 순서와 다르게 수행될 수도 있다. 예를 들어, 연속하여 설명되는 두 공정은 실질적으로 동시에 수행될 수도 있고, 설명되는 순서와 반대의 순서로 진행될 수 있다. 즉, 본 명세서에 기술된 방법의 각 단계는 명세서 상에서 달리 언급되거나 문맥상 명백히 상충되지 않는 한 임의의 순서로 적절하게 실시될 수 있다.
본원 명세서 전체에서 수치 앞에 사용되는 용어인 "약"은 언급된 의미에 고유한 제조 및 물질 허용오차가 제시될 때, 그 수치에서 또는 그 수치에 근접한 의미로 사용되고, 본원의 이해를 돕기 위해 정확하거나 절대적인 수치가 언급된 개시 내용을 비양심적인 침해자가 부당하게 이용하는 것을 방지하기 위해 사용된다. 어떤 실시형태에서, 용어 "약"은 1, 2, 3 또는 4 이내의 표준 편차를 의미한다. 다른 실시형태에서, 용어 "약"은 주어진 값 또는 범위의 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5% 또는 0.1% 이내를 의미한다.
본 발명의 제1실시예에 따른 일시적 혈관폐쇄 용구의 제조방법에 대하여 도1에 도시된 흐름도를 따라 설명하되, 편의상 순서를 붙여 설명하기로 한다.
1. 제1혈관폐쇄 용구 제조 단계<S101>
본 단계에서는 온도감응성 고분자를 용매에 용해시켜 제1혈관폐쇄 용구를 제조하는 과정이 진행될 수 있다. 제1실시예에서 온도감응성 고분자는 온도에 의해 물성이 변화되는 고분자이며, 상온(예를 들어, 20±5℃)에서는 액상 형태를 유지하다가 체온과 같은 온도 조건(예를 들어, 36±4℃)에서는 겔(gel)상 형태로 물성이 변화될 수 있다.
제1실시예에 따른 온도감응성 고분자는 20~30 중량%로 용매와 혼합될 수 있다. 구체적인 예로서, 온도감응성 고분자의 함량은 약 20 중량%, 약 21 중량%, 약 22 중량%, 약 23 중량%, 약 24 중량%, 약 25 중량%, 약 26 중량%, 약 27 중량%, 약 28 중량%, 약 29 중량% 또는 약 30 중량%로 마련될 수 있다. 또한, 온도감응성 고분자의 함량은 상기 수치 중 하나 이상 및 상기 수치 중 하나 이하의 범위가 될 수 있다.
예를 들어, 온도감응성 고분자의 함량 범위는 약 20 중량% 내지 약 24 중량%, 약 25 중량% 내지 약 30 중량% 또는 약 20 중량% 내지 약 30 중량%의 범위로 마련될 수 있다. 제1실시예에 따른 온도감응성 고분자는 상기의 범위에서 상온 및 체온 조건에 따른 온도감응성을 유지할 수 있다.
만일, 온도감응성 고분자가 20 중량% 미만일 경우에는 온도감응성이 떨어져 체온 조건에서 겔화가 일어나지 않거나 겔화되더라도 겔 상태를 오래 유지하지 못하고 액상으로 돌아갈 우려가 있으므로 혈관을 일정시간 동안 폐쇄시켜 지혈능을 유지하기 어렵고, 온도감응성 고분자가 30 중량%를 초과할 경우에는 체온보다 낮은 온도 조건에서 겔화가 일어나서 혈관에 주입하기가 불편하므로 온도감응성 고분자의 함량은 전술한 범위 이내에서 실시되는 것이 바람직하다.
제1실시예에서 사용될 수 있는 온도감응성 고분자로서, 폴리에틸렌글리콜-폴리프로필렌글리콜-폴리에틸렌글리콜 공중합체(polyethylene glycol-polypropylene glycol-polyethylene glycol copolymer, PEG-PPG-PEG), 폴리에틸렌글리콜-폴리(락틱-co-글리콜릭산)-폴리에틸렌글리콜 공중합체(polyethylene glycol-poly(lactic-co-glycolic acid)-polyethylene glycol copolymer, PEG-PLGA-PEG), 폴리에틸렌글리콜-폴리카프로락톤-폴리에틸렌글리콜 공중합체(polyethylene glycol-polycaprolactone-polyethylene glycol copolymer, PEG-PCL-PEG), 메톡시폴리에틸렌글리콜-폴리에스테르 공중합체(methoxy polyethylene glycol-polyester copolymer, mPEG-polyester), 폴리(N-이소프로필아크릴아미드)(poly(N-isopropylacrylamide) 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나를 사용할 수 있다.
제1실시예에서 용매는 수계 용매로서 물, 증류수, 이온교환수 또는 초순수로 적용될 수 있으나, 이에 한정되지 않으며, 온도감응성 고분자를 용해시킬 수 있는 용매라면 전술한 종류 이외의 용매도 적용 가능하다.
또한, 본 단계에서 용매는 70~80 중량%로 마련되어 온도감응성 고분자와 함께 혼합될 수 있다. 구체적인 예로, 용매의 함량은 약 70 중량%, 약 71 중량%, 약 72 중량%, 약 73 중량%, 약 74 중량%, 약 75 중량%, 약 76 중량%, 약 77 중량%, 약 78 중량%, 약 79 중량% 또는 약 80 중량%로 마련될 수 있다. 그리고, 용매의 함량은 상기 수치 중 하나 이상 및 상기 수치 중 하나 이하의 범위가 될 수 있다.
예를 들어, 용매의 함량 범위는 약 70 중량% 내지 약 74 중량%, 약 75 중량% 내지 약 80 중량% 또는 약 70 중량% 내지 약 80 중량%의 범위로 마련될 수 있다. 제1실시예에 따른 용매는 상기의 범위에서 온도감응성 고분자와 혼합될 때, 온도감응성 고분자의 온도감응성을 적절하게 유지할 수 있다.
만일, 용매가 70 중량% 미만일 경우에는 전체 혈관폐쇄 용구 성분 내에서 온도감응성 고분자의 함량이 상대적으로 증가하여 체온보다 낮은 온도 조건에서 온도감응성 고분자의 겔화가 일어날 우려가 있고, 용매가 80 중량%를 초과할 경우에는 온도감응성 고분자의 함량이 상대적으로 감소하여 온도감응성 고분자의 온도감응성이 떨어지는 문제가 있으므로 용매의 함량은 전술한 범위 이내에서 실시되는 것이 바람직하다.
한편, 본 발명의 제2실시예에 따른 일시적 혈관폐쇄 용구의 제조방법에 대하여 도2에 도시된 흐름도를 따라 설명하되, 편의상 순서를 붙여 설명하기로 한다.
1. 고분자 용액 제조 단계<S201>
본 단계에서는 온도감응성 고분자를 용매에 용해시켜 고분자 용액을 제조하는 과정이 진행될 수 있다. 제2실시예에서 온도감응성 고분자는 19~20 중량%이고, 용매는 78~80.9 중량%으로 혼합되어 고분자 용액을 제조할 수 있다. 본 단계에서 적용 가능한 온도감응성 고분자 및 용매의 종류는 전술한 제1실시예와 동일하게 적용될 수 있으므로 중복된 설명은 생략한다.
제2실시예에 따른 온도감응성 고분자는 19~20 중량%로 용매와 혼합될 수 있다. 구체적인 예로서, 온도감응성 고분자의 함량은 약 19 중량%, 약 19.1 중량%, 약 19.2 중량%, 약 19.3 중량%, 약 19.4 중량%, 약 19.5 중량%, 약 19.6 중량%, 약 19.7 중량%, 약 19.8 중량%, 약 19.9 중량% 또는 약 20 중량%로 마련될 수 있다. 또한, 온도감응성 고분자의 함량은 상기 수치 중 하나 이상 및 상기 수치 중 하나 이하의 범위가 될 수 있다.
예를 들어, 온도감응성 고분자의 함량 범위는 약 19 중량% 내지 약 19.4 중량%, 약 19.5 중량% 내지 약 20 중량% 또는 약 19 중량% 내지 약 20 중량%의 범위로 마련될 수 있다. 제2실시예에 따른 온도감응성 고분자는 상기의 범위에서 상온 및 체온 조건에 따른 온도감응성을 유지할 수 있다.
만일, 온도감응성 고분자가 19 중량% 미만일 경우에는 온도감응성이 떨어져 체온 조건에서 겔화가 일어나지 않거나 겔화되더라도 겔 상태를 오래 유지하지 못하고 액상으로 돌아갈 우려가 있으므로 혈관을 일시적으로 폐쇄시켜 지혈능을 유지하기 어렵고, 온도감응성 고분자가 20 중량%를 초과할 경우에는 체온보다 낮은 온도 조건에서 겔화가 일어날 수 있고, 온도감응성 고분자의 생분해 속도를 사용자가 의도하는 수준으로 조절하기가 까다로운 문제가 있으므로 온도감응성 고분자의 함량은 전술한 범위 이내에서 실시되는 것이 바람직하다.
또한, 본 단계에서 용매는 78~80.9 중량%로 마련되어 온도감응성 고분자와 함께 혼합될 수 있다. 구체적인 예로, 용매의 함량은 약 78 중량%, 약 79 중량%, 약 80 중량%, 약 80.1 중량%, 약 80.2 중량%, 약 80.3 중량%, 약 80.4 중량%, 약 80.5 중량%, 약 80.6 중량%, 약 80.7 중량%, 약 80.8 중량% 또는 약 80.9 중량%로 마련될 수 있다. 그리고, 용매의 함량은 상기 수치 중 하나 이상 및 상기 수치 중 하나 이하의 범위가 될 수 있다.
예를 들어, 용매의 함량 범위는 약 78 중량% 내지 약 79 중량%, 약 79 중량% 내지 약 80 중량%, 약 80.1 중량% 내지 약 80.9 중량% 또는 약 78 중량% 내지 약 80.9 중량%의 범위로 마련될 수 있다. 제2실시예에 따른 용매는 상기의 범위에서 온도감응성 고분자와 혼합될 때, 온도감응성 고분자의 온도감응성을 적절하게 유지할 수 있다.
만일, 용매가 78 중량% 미만일 경우에는 전체 혈관폐쇄 용구 성분 내에서 온도감응성 고분자의 함량이 상대적으로 증가하여 체온보다 낮은 온도 조건에서 온도감응성 고분자의 겔화가 일어날 수 있고, 용매가 80.9 중량%를 초과할 경우에는 온도감응성 고분자의 함량이 상대적으로 감소하여 온도감응성 고분자의 온도감응성이 떨어질 수 있으므로 용매의 함량은 전술한 범위 이내에서 실시되는 것이 바람직하다.
2. 제2혈관폐쇄 용구 제조 단계<S202>
본 단계에서는 온도감응성 고분자가 체내에서 생분해되는 생분해 속도를 조절하도록 단계 S201에서 제조된 고분자 용액에 제1생분해도 조절제를 투입하여 제2혈관폐쇄 용구를 제조하는 과정이 진행될 수 있다.
구체적으로, 본 단계에서는 제1생분해도 조절제가 0.1~2 중량%로 고분자 용액에 투입될 수 있다. 제2실시예에서 제1생분해도 조절제는 제1혈관폐쇄 용구 내에 포함된 온도감응성 고분자의 생분해 속도에 비해 상대적으로 느린 속도로 분해되도록 제2혈관폐쇄 용구 내에 포함된 온도감응성 고분자의 생분해 속도를 늦추는 역할을 한다.
제2실시예에서 제1생분해도 조절제의 함량은 약 0.1 중량%, 약 0.2 중량%, 약 0.3 중량%, 약 0.4 중량%, 약 0.5 중량%, 약 0.6 중량%, 약 0.7 중량%, 약 0.8 중량%, 약 0.9 중량%, 약 1 중량%, 약 1.1 중량%, 약 1.2 중량%, 약 1.3 중량%, 약 1.4 중량%, 약 1.5 중량%, 약 1.6 중량%, 약 1.7 중량%, 약 1.8 중량%, 약 1.9 중량% 또는 약 2 중량%로 마련될 수 있다. 또한, 제1생분해도 조절제의 함량은 상기 수치 중 하나 이상 및 상기 수치 중 하나 이하의 범위가 될 수 있다.
예를 들어, 제1생분해도 조절제의 함량 범위는 약 0.1 중량% 내지 약 0.5 중량%, 약 0.6 중량% 내지 약 1 중량%, 약 1.1 중량% 내지 약 1.5 중량%, 약 1.6 중량% 내지 약 2 중량% 또는 약 0.1 중량% 내지 약 2 중량%의 범위로 마련될 수 있다. 제2실시예에 따른 제1생분해도 조절제는 상기의 범위에서 온도감응성 고분자의 생분해 속도를 적절한 수준으로 조절할 수 있고, 상온 및 체온 조건에 따른 온도감응성 고분자의 온도감응성이 유지되도록 한다.
만일, 제1생분해도 조절제가 0.1 중량% 미만일 경우에는 제2혈관폐쇄 용구의 점도가 너무 낮아지고 체내에서 온도감응성 고분자가 혈류에 의해 쉽게 휩쓸려가면서 생분해될 우려가 있으므로 일정 시간동안 혈관을 폐쇄시켜 지혈능을 유지해야하는 일시적 혈관폐쇄 용구로 적합하지 않으며, 2 중량%를 초과할 경우에는 제2혈관폐쇄 용구의 점도가 너무 높아져 상온에서도 겔 상태를 유지하게 되므로 온도감응성 고분자의 온도감응성을 육안으로 확인하기가 어렵고, 시술 부위에 제2혈관폐쇄 용구를 주입하기가 불편한 문제가 있으므로 제1생분해도 조절제의 함량은 전술한 범위 이내에서 실시되는 것이 바람직하다.
제2실시예에서 제1생분해도 조절제는 카르복시메틸셀룰로오스(carboxymethylcellulose, CMC), 알지네이트(alginate), 히알루론산(hyaluronic acid, HA), 하이드록시에틸셀룰로오스(hydroxyethylcellulose, HEC), 풀루란(pullulan) 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나로 적용될 수 있다.
그리고, 본 단계에서는 고분자 용액에 제1생분해도 조절제를 투입하여 제조된 제2혈관폐쇄 용구를 교반시키는 교반 과정이 더 진행될 수 있다. 예를 들어, 100~200rpm으로 10~30분간 제2혈관폐쇄 용구를 교반시킬 수 있으나, 교반 속도와 시간은 제2혈관폐쇄 용구 내에 포함된 각 성분의 함량이나 그 밖의 실험조건에 따라 유동적으로 조절이 가능하다.
한편, 본 발명의 제3실시예에 따른 일시적 혈관폐쇄 용구의 제조방법에 대하여 도3에 도시된 흐름도를 따라 설명하되, 편의상 순서를 붙여 설명하기로 한다.
1. 고분자 용액 제조 단계<S301>
본 단계에서는 온도감응성 고분자를 용매에 용해시켜 고분자 용액을 제조하는 과정이 진행될 수 있다. 제3실시예에서 온도감응성 고분자는 19~20 중량%이고, 용매는 78~80.9 중량%으로 혼합되어 고분자 용액을 제조할 수 있다. 본 단계에서 적용 가능한 온도감응성 고분자, 용매의 종류와 함량은 전술한 제2실시예와 동일하게 적용될 수 있으므로 중복된 설명은 생략한다.
2. 제2혈관폐쇄 용구 제조 단계<S302>
본 단계에서는 온도감응성 고분자가 체내에서 생분해되는 생분해 속도를 조절하도록 단계 S301에서 제조된 고분자 용액에 제1생분해도 조절제를 투입하여 제2혈관폐쇄 용구를 제조하는 과정이 진행될 수 있다. 본 단계에서 적용 가능한 제1생분해도 조절제의 종류와 함량은 전술한 제2실시예와 동일하게 적용될 수 있으므로 중복된 설명은 생략한다.
3. 조절제 투입 단계<S303>
본 단계에서는 단계 S302에서 제조된 제2혈관폐쇄 용구에 제2생분해도 조절제를 투입하고 교반시키는 과정이 이루어질 수 있다. 제3실시예에서 제2생분해도 조절제는 후술될 제3혈관폐쇄 용구 제조 단계에서 제1생분해도 조절제와 반응하여 상호관입고분자망목(Interpenetrating Polymer Network)을 형성하는 역할을 한다.
제3실시예에 따른 제2생분해도 조절제는 제1생분해도 조절제 100 중량부당 0.1~9 중량부로 투입될 수 있다. 구체적인 예로, 제2생분해도 조절제의 함량은 제1생분해도 조절제 100 중량부를 기준으로, 약 0.1 중량부, 약 0.2 중량부, 약 0.3 중량부, 약 0.4 중량부, 약 0.5 중량부, 약 0.6 중량부, 약 0.7 중량부, 약 0.8 중량부, 약 0.9 중량부, 약 1 중량부, 약 2 중량부, 약 3 중량부, 약 4 중량부, 약 5 중량부, 약 6 중량부, 약 7 중량부, 약 8 중량부 또는 약 9 중량부로 마련될 수 있다. 또한, 제2생분해도 조절제의 함량은 상기 수치 중 하나 이상 및 상기 수치 중 하나 이하의 범위가 될 수 있다.
예를 들어, 제2생분해도 조절제의 함량 범위는 제1생분해도 조절제 100 중량부를 기준으로, 약 0.1 중량부 내지 약 0.5 중량부, 약 0.6 중량부 내지 약 1 중량부, 약 2 중량부 내지 약 4 중량부, 약 5 중량부 내지 약 7 중량부, 약 8 중량부 내지 약 9 중량부, 약 0.1 중량부 내지 약 4 중량부, 약 5 중량부 내지 약 9 중량부 또는 약 0.1 중량부 내지 약 9 중량부의 범위로 마련될 수 있다. 제3실시예에 따른 제2생분해도 조절제는 상기의 범위에서 온도감응성 고분자의 생분해 속도를 적절한 수준으로 조절할 수 있고, 제3혈관폐쇄 용구의 제형을 상온에서 액상으로 유지할 수 있다.
만일, 제2생분해도 조절제가 제1생분해도 조절제 100 중량부를 기준으로, 0.1 중량부 미만일 경우에는 제1생분해도 조절제와의 반응이 미약하여 상호관입고분자망목을 형성하기가 제한적이므로 제2혈관폐쇄 용구의 생분해 속도보다 느린 속도를 갖는 제3혈관폐쇄 용구를 제조하기가 까다롭다.
그리고, 제2생분해도 조절제가 9 중량부를 초과할 경우에는 제1생분해도 조절제 및 제2생분해도 조절제 간의 반응도가 지나치게 높아져 상호관입고분자망목이 과도하게 형성됨에 따라, 제3혈관폐쇄 용구 내에서 각 생분해도 조절제들의 반응물이 불수용성으로 변해 온도감응성 고분자와 쉽게 혼합되지 않으며, 상온에서도 겔 상태를 유지하게 되므로 시술 부위에 혈관폐쇄 용구를 주입하는 것이 번거로운 문제가 있다. 따라서, 제2생분해도 조절제의 함량은 전술한 범위 이내에서 실시되는 것이 바람직하다.
제3실시예에서 제2생분해도 조절제는 시트르산(citric acid), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드)(1-ethyl-3-(3-dimethyl aminopropyl)carbodiimide, EDC), N-하이드록시석신이미드(N-hydroxysuccinimide, NHS) 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나로 적용될 수 있다.
그리고, 본 단계에서 이루어지는 교반 과정시 100~200rpm으로 10~30분간 교반시킬 수 있으나, 교반 속도와 시간은 교반물 내에 포함된 각 성분의 함량이나 그 밖의 실험조건에 따라 유동적으로 조절이 가능하다.
4. 제3혈관폐쇄 용구 제조 단계<S304>
본 단계에서는 단계 S303에서 제조된 용액을 15~24시간 동안 70~90℃로 가열하여 제2혈관폐쇄 용구의 생분해도를 조절함으로써, 제2혈관폐쇄 용구보다 느린 생분해 속도를 갖는 제3혈관폐쇄 용구를 제조하는 과정이 진행될 수 있다.
즉, 단계 S303에서 교반된 제1생분해도 조절제와 제2생분해도 조절제는 본 단계를 통해 서로 반응하여 상호관입고분자망목을 형성할 수 있다. 본 단계에서 전술한 시간 범위 및 온도 범위 미만으로 가열이 이루어질 경우에는 제1생분해도 조절제 및 제2생분해도 조절제 간의 반응이 미약하여 상호관입고분자망목을 충분히 형성하기가 제한적이므로 제2혈관폐쇄 용구의 생분해 속도보다 느린 속도를 갖는 제3혈관폐쇄 용구를 제조하기가 어려운 문제가 있고, 전술한 시간 범위 및 온도 범위를 초과하여 용액의 가열이 이루어질 경우에는 제조 시간이 불필요하게 길어지거나 제조 효율이 저하될 우려가 있으므로 전술한 시간 범위 및 온도 범위 내에서 제3혈관폐쇄 용구를 제조하는 것이 바람직하다.
아울러, 본 단계에서 가열시 단계 S303에서 제조된 용액 내에 포함된 용매가 증발되지 않도록 뚜껑을 밀폐한 상태로 용액을 가열하는 것이 바람직하다.
한편, 본 발명의 다양한 실시예에 의해 제조된 일시적 혈관폐쇄 용구는 전체 혈관폐쇄 용구의 100 중량부당 항혈전제 0.1~1 중량부를 더 포함할 수 있다. 또한, 항혈전제는 헤파린(heparin), 스트렙토키나제(streptokinase), 우로키나제(urokinase) 등을 적용할 수 있으나, 이에 국한되지 않는다.
이하에서는 구체적인 제조예 및 실험예를 통해 본 발명을 보다 상세하게 설명한다. 하기 제조예 및 실험예들은 본 발명의 이해를 돕기 위한 하나의 예시에 불과하므로 본 발명의 권리범위가 이에 제한되거나 한정되는 것은 아니다.
<제1실시예>
제1혈관폐쇄 용구의 제조
하기 표1에 기재된 함량으로 온도반응성 고분자(제조예 1~3, 비교예 1~2는 폴리에틸렌글리콜-폴리프로필렌글리콜-폴리에틸렌글리콜 공중합체(폴록사머407), 제조예 4는 메톡시폴리에틸렌글리콜-폴리에스테르 공중합체, 제조예 5는 폴리에틸렌글리콜-폴리카프로락톤-폴리에틸렌글리콜 공중합체, 제조예 6은 폴리에틸렌글리콜-폴리(락틱-co-글리콜릭산)-폴리에틸렌글리콜 공중합체, 제조예 7은 폴리(N-이소프로필 아크릴아미드))와 용매(물)를 혼합하여 제1혈관폐쇄 용구를 제조하였고, 하기 표1에서 각 수치의 단위는 그람(gram)이다.
| 성 분 | 제조예 1 | 제조예 2 | 제조예 3 | 제조예 4 | 제조예 5 | 제조예 6 | 제조예 7 | 비교예 1 | 비교예 2 |
| 온도반응성 고분자 | 20 | 25 | 30 | 20 | 22 | 25 | 29 | 15 | 45 |
| 용매 | 80 | 75 | 70 | 80 | 78 | 75 | 71 | 85 | 55 |
제1혈관폐쇄 용구의 시험 및 평가 방법
1. 생분해성 실험
1) 의뢰샘플을 37 ℃ 항온수조에 10분간 넣어 겔화를 시킨다.
2) 튜브 4개에 각각 PBS용액 40 ml 씩 넣어준다.
3) 튜브도 37℃ 항온수조에 10분간 넣어둔다.
4) 겔화된 의뢰샘플을 알루미늄팬에 약 1g정도씩 넣고, 초기 무게를 측정한다.
4-1) 알루미늄팬의 초기무게를 측정한다.
4-2) 알루미늄팬의 무게를 제외한 의뢰샘플의 무게를 측정한다.
5) 측정 후 의뢰샘플을 튜브에 넣어 shaking bath에 담근다.
(shaking bath 온도 : 37℃, rpm : 120)
6) shaking bath에 넣은 뒤 10분, 25분, 40분, 60분 간격으로 각 튜브를 꺼내어 알루미늄팬의 무게를 측정한다. 이때 알루미늄팬 내의 PBS 용액은 최대한 제거하고 의뢰샘플만 남도록 한다.
※ PBS 제거방법 : 먼저 튜브로부터 알루미늄 팬을 꺼낸 뒤, 휴지위에 뒤집어서 2-3초정도 두고, 다시 뒤집어서 알루미늄팬 내/외부의 PBS용액을 휴지로 제거한다. 이때 알루미늄팬 내부에 있는 의뢰샘플은 제거되지 않도록 최대한 주의한다.
7) 6)번에서 측정된 알루미늄팬의 무게에서 초기 알루미늄팬의 무게를 제거하면 의뢰샘플의 무게가 계산된다.
8) 시험 전 의뢰샘플 1g과 시험 후 의뢰샘플의 무게를 비교하여, 시험을 통하여 분해가 얼마나 되었는지 백분율로 산출한다.
9) 1) ~ 8) 시험을 총 여러 번(3회) 반복하여 결과를 도출한다.
전술한 생분해성 실험 방법(의뢰샘플 4개의 시간별 평균 무게를 이용)을 이용하여 시간에 따른 각 제조예 및 비교예의 중량 손실율을 도출하였고, 그 결과를 도4 내지 도11에 도시하였다. 도4 내지 도10을 참조하면, 제조예 1 내지 7은 40분 이내에 생분해가 빠르게 진행되는 것을 확인할 수 있는 반면, 도11을 참조하면, 비교예 2는 제조예 1 내지 7에 비해 상대적으로 느린 속도로 생분해가 진행되는 것을 알 수 있다. 참고로, 비교예 1은 37℃에서 겔화되지 않고 액상 형태를 유지하였기 때문에 샘플의 겔화를 전제로 한 생분해성 실험은 이루어지지 못했다.
2. 점도 평가
브룩필드 점도계를 이용하여 25℃(spindle 64, 20rpm)에서의 점도와 37℃(spindle 64, 1rpm)에서의 점도를 측정하였고, 하기 표2에 결과를 기재하였다. 하기 표2에서 점도 수치의 단위는 cP(Centi poise)이다.
| 점도 분석 온도 | 제조예 1 | 제조예 2 | 제조예 3 | 제조예 4 | 제조예 5 | 제조예 6 | 제조예 7 | 비교예 1 | 비교예 2 |
| 25℃ | 60 | 120 | 200 | 450 | 80 | 450 | 150 | 40 | 56000 |
| 37℃ | 139200 | 136400 | 140500 | 120000 | 94600 | 130600 | 150000 | 250 | 154500 |
3. 온도에 따른 겔화 여부 확인 실험
수조의 온도를 25℃와 37℃로 각각 유지한 상태에서 각 제조예 및 비교예가 담긴 튜브를 10분간 넣어 조성물의 형태를 육안으로 확인하고, 하기 표3에 결과를 기재하였다.
| 온도 | 제조예 1 | 제조예 2 | 제조예 3 | 제조예 4 | 제조예 5 | 제조예 6 | 제조예 7 | 비교예 1 | 비교예 2 |
| 25℃ | 액상 | 액상 | 액상 | 액상 | 액상 | 액상 | 액상 | 액상 | 겔 |
| 37℃ | 겔 | 겔 | 겔 | 겔 | 겔 | 겔 | 겔 | 액상 | 겔 |
표3에 기재된 바와 같이, 본 발명의 제조예 1 내지 7은 상온에서는 액상 형태를 유지하므로 시술시 주입이 편리하고, 체온 조건에서는 겔 형태로 변화되므로 혈관을 일시적으로 폐쇄함으로써 혈류 차단 효과 및 지혈능을 발휘할 수 있음을 확인할 수 있다. 아울러, 비교예 1 및 2의 실험 결과를 볼 때, 제1혈관폐쇄 용구에 포함된 각 성분의 함량이 성분별 투입량 범위를 초과하거나 미만일 경우에는 체온에서 겔화되지 못하여 지혈능이 불량하거나, 상온에서 겔화되어 시술시 혈관폐쇄 용구를 주입하기에 적합하지 않음을 확인할 수 있다.
<제2실시예>
제2혈관폐쇄 용구의 제조
하기 표4에 기재된 함량으로 온도반응성 고분자(제조예 8~10, 비교예 3~6은 폴리에틸렌글리콜-폴리프로필렌글리콜-폴리에틸렌글리콜 공중합체(폴록사머407), 제조예 11은 폴리(N-이소프로필 아크릴아미드), 제조예 12는 메톡시폴리에틸렌글리콜-폴리에스테르 공중합체, 제조예 13은 폴리에틸렌글리콜-폴리(락틱-co-글리콜릭산)-폴리에틸렌글리콜 공중합체, 제조예 14는 폴리에틸렌글리콜-폴리카프로락톤-폴리에틸렌글리콜 공중합체)와 용매(물)를 혼합하여 고분자 용액을 제조하고, 제조된 고분자 용액에 제1생분해도 조절제(제조예 8~10, 비교예 3~6은 카르복시메틸셀룰로오스, 제조예 11은 알지네이트, 제조예 12는 하이드록시에틸셀룰로오스, 제조예 13은 히알루론산, 제조예 14는 풀루란)를 투입하고 20rpm으로 30분간 교반시켜 제2혈관폐쇄 용구를 완성하였다. 각 성분별 함량은 하기 표4에 기재된 바와 같고, 하기 표4에서 각 수치의 단위는 그람(gram)이다.
| 성 분 | 제조예 8 | 제조예 9 | 제조예 10 | 제조예 11 | 제조예 12 | 제조예 13 | 제조예 14 | 비교예 3 | 비교예 4 | 비교예 5 | 비교예 6 |
| 온도반응성 고분자 | 19 | 20 | 19 | 19 | 20 | 20 | 19 | 15 | 25 | 19 | 20 |
| 용매 | 79 | 78 | 80 | 79 | 79 | 78 | 79 | 84 | 73 | 76 | 80 |
| 제1생분해도 조절제 | 2 | 2 | 1 | 2 | 1 | 2 | 2 | 1 | 2 | 5 | 0 |
제2혈관폐쇄 용구의 시험 및 평가 방법
1. 생분해성 실험
제2혈관폐쇄 용구의 생분해성 실험은 전술한 내용과 동일하게 실시하였고, 시간에 따른 각 제조예 및 비교예의 중량 손실율을 도출하였고, 그 결과를 도12 내지 도21에 도시하였다. 도12 내지 도18을 참조하면, 제조예 8 내지 14는 2시간 이내에 생분해가 완료되는 것을 확인할 수 있는 반면, 도19 내지 도21을 참조하면, 비교예 4, 5는 제조예 8 내지 14에 비해 상대적으로 느린 속도로 생분해가 진행되는 것을 알 수 있고, 비교예 6은 제1생분해도 조절제가 포함되지 않아 1시간 이내에 빠른 속도로 생분해가 진행된 것을 확인할 수 있다. 참고로, 비교예 3은 37℃에서 겔화되지 않고 액상 형태를 유지하였기 때문에 샘플의 겔화를 전제로 한 생분해성 실험은 이루어지지 못했다.
2. 점도 평가
브룩필드 점도계를 이용하여 25℃(spindle 64, 20rpm)에서의 점도와 37℃(spindle 64, 1rpm)에서의 점도를 측정하였고, 하기 표5에 결과를 기재하였다. 하기 표5에서 점도 수치의 단위는 cP(Centi poise)이다.
| 점도 분석 온도 | 제조예 8 | 제조예 9 | 제조예 10 | 제조예 11 | 제조예 12 | 제조예 13 | 제조예 14 | 비교예 3 | 비교예 4 | 비교예 5 | 비교예 6 |
| 25℃ | 36 | 360 | 24 | 150 | 108 | 36 | 216 | 560 | 150600 | 228500 | 60 |
| 37℃ | 417600 | 577400 | 220500 | 499800 | 1075000 | 438600 | 561600 | 780 | 680400 | 890400 | 139200 |
3. 온도에 따른 겔화 여부 확인 실험
수조의 온도를 25℃와 37℃로 각각 유지한 상태에서 각 제조예 및 비교예가 담긴 튜브를 10분간 넣어 조성물의 형태를 육안으로 확인하고, 하기 표6에 결과를 기재하였다.
| 온도 | 제조예 8 | 제조예 9 | 제조예 10 | 제조예 11 | 제조예 12 | 제조예 13 | 제조예 14 | 비교예 3 | 비교예 4 | 비교예 5 | 비교예 6 |
| 25℃ | 액상 | 액상 | 액상 | 액상 | 액상 | 액상 | 액상 | 액상 | 겔 | 겔 | 액상 |
| 37℃ | 겔 | 겔 | 겔 | 겔 | 겔 | 겔 | 겔 | 액상 | 겔 | 겔 | 겔 |
표6에 기재된 바와 같이, 본 발명의 제조예 8 내지 14는 상온에서는 액상 형태를 유지하므로 시술시 주입이 편리하고, 체온 조건에서는 겔 형태로 변화되므로 혈관을 일시적으로 폐쇄함으로써 혈류 차단 효과 및 지혈능을 발휘할 수 있음을 확인할 수 있다. 아울러, 비교예 3 내지 6의 실험 결과를 통해서 제2혈관폐쇄 용구에 포함된 온도반응성 고분자와 용매의 함량이 성분별 투입량 범위를 초과하거나 미만일 경우에는 체온에서 겔화되지 못하여 지혈능이 불량하거나, 상온에서 겔화되어 시술시 혈관폐쇄 용구를 주입하기에 적합하지 않음을 확인할 수 있다.
또한, 비교예 5 및 6의 실험 결과를 통해 온도반응성 고분자 및 용매의 함량이 최적 범위에 있더라도 제1생분해도 조절제의 함량에 따라 온도반응성이나 생분해성이 달라지는 것을 알 수 있다.
<제3실시예>
제3혈관폐쇄 용구의 제조
하기 표7에 기재된 함량으로 온도반응성 고분자와 용매를 혼합하여 고분자 용액을 제조하고, 제조된 고분자 용액에 제1생분해도 조절제를 투입하였다. 완전히 용해된 이후에 제2생분해도 조절제를 투입하고 20rpm으로 30분간 교반시켰다. 그 후, 교반이 종료된 용액을 유리병에 넣고, 용매의 증발을 막기 위해 뚜껑을 밀폐한 상태로 80℃의 오븐에서 24시간 동안 용액을 가열하여 제1생분해도 조절제 및 제2생분해도 조절제를 반응시킴으로써 제3혈관폐쇄 용구를 완성하였다. 각 성분별 함량은 하기 표7에 기재된 바와 같고, 하기 표7에서 각 수치의 단위는 그람(gram)이다.
| 성 분 | 제조예 15 | 제조예 16 | 제조예 17 | 제조예 18 | 비교예 7 | 비교예 8 |
| 온도반응성 고분자(폴록사머 407) | 19 | 19 | 19 | 19 | 19 | 19 |
| 용매(물) | 79 | 79 | 79 | 79 | 79 | 79 |
| 제1생분해도 조절제(카르복시메틸셀룰로오스) | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 |
| 제2생분해도 조절제 |
0.18 (시트르산) |
0.09 (시트르산) |
0.12 (시트르산) |
각각 0.04 (EDC, NHS) |
0 | 0.3 (시트르산) |
제3혈관폐쇄 용구의 시험 및 평가 방법
1. 생분해성 실험
제3혈관폐쇄 용구의 생분해성 실험은 전술한 내용과 동일하게 실시하였고, 시간에 따른 각 제조예 및 비교예의 중량 손실율을 도출하였고, 그 결과를 도22 내지 도26에 도시하였다. 도22 내지 도25를 참조하면, 제조예 15 내지 18은 3시간 이내에 생분해가 완료되는 것을 확인할 수 있는 반면, 도26을 참조하면, 비교예 7은 제2생분해도 조절제가 포함되지 않아 제조예 15 내지 18에 비해 상대적으로 빠른 속도로 생분해가 진행된 것을 확인할 수 있다.
참고로, 비교예 8은 제2생분해도 조절제가 과량 포함됨에 따라, 제1생분해도 조절제 및 제2생분해도 조절제 간의 반응도가 지나치게 높아져 상호관입고분자망목이 과도하게 형성되어 생분해가 전혀 진행되지 않았다.
2. 점도 평가
브룩필드 점도계를 이용하여 25℃(spindle 64, 20rpm)에서의 점도와 37℃(spindle 64, 0.3rpm)에서의 점도를 측정하였고, 하기 표8에 결과를 기재하였다. 하기 표8에서 점도 수치의 단위는 cP(Centi poise)이다.
참고로, 비교예 8은 제2생분해도 조절제가 과량 포함됨에 따라, 제1생분해도 조절제 및 제2생분해도 조절제 간의 반응도가 지나치게 높아져 상호관입고분자망목이 과도하게 형성되어 점도 측정이 불가하였다.
| 점도 분석 온도 | 제조예 15 | 제조예 16 | 제조예 17 | 제조예 18 | 비교예 7 | 비교예 8 |
| 25℃ | 4000 | 2000 | 2000 | 2500 | 36 | 측정 불가 |
| 37℃ | 2000000 | 1980000 | 2000000 | 2000000 | 417600 | 측정 불가 |
3. 온도에 따른 겔화 여부 확인 실험
수조의 온도를 25℃와 37℃로 각각 유지한 상태에서 각 제조예 및 비교예가 담긴 튜브를 10분간 넣어 조성물의 형태를 육안으로 확인하고, 하기 표9에 결과를 기재하였다.
| 온도 | 제조예 15 | 제조예 16 | 제조예 17 | 제조예 18 | 비교예 7 | 비교예 8 |
| 25℃ | 액상 | 액상 | 액상 | 액상 | 액상 | 겔 |
| 37℃ | 겔 | 겔 | 겔 | 겔 | 겔 | 겔 |
표9에 기재된 바와 같이, 본 발명의 제조예 15 내지 18은 상온에서 액상 형태를 유지하므로 시술시 주입이 편리하고, 체온 조건에서는 겔 형태로 변화되므로 혈관을 일시적으로 폐쇄함으로써 혈류 차단 효과 및 지혈능을 발휘할 수 있음을 확인할 수 있다. 아울러, 비교예 7의 결과를 볼 때, 제2생분해도 조절제가 포함되지 않으면 생분해 속도를 일정 수준 이상으로 느리게 조절하는 것이 제한적임을 알 수 있다. 또한, 비교예 8의 실험 결과를 통해서 제2생분해도 조절제가 과량 포함되면 제1생분해도 조절제 및 제2생분해도 조절제 간의 반응도가 지나치게 높아져 상호관입고분자망목이 과도하게 형성됨에 따라, 상온에서도 고체 형태를 일부 유지하게 되므로 제2생분해도 조절제가 성분별 투입량 범위를 초과할 경우에는 시술시 혈관폐쇄 용구를 주입하기에 적합하지 않음을 확인할 수 있다.
결국, 본 발명의 다양한 실시예에 의하면, 제1생분해도 조절제 및 제2생분해도 조절제를 이용하여 혈관폐쇄 용구 내에 포함된 온도감응성 고분자의 점도를 적절한 수준으로 조절하며, 혈관폐쇄 용구의 생분해 속도를 조절할 수 있다. 즉, 본 발명은 혈관폐쇄 용구의 생분해 속도를 조절하여 일시적 혈관폐쇄 용구를 제조할 수 있으므로 가변적인 수술 시간에 최적화된 혈관폐쇄 용구를 제공하는 것이 가능한 효과가 있다.
예를 들어, 제1실시예에 따른 일시적 혈관폐쇄 용구는 4mm 직경 이하의 혈관을 수술할 경우나 40분 이내의 수술 시간을 갖는 혈관 봉합 수술시에 적용될 수 있다. 제2실시예에 따른 일시적 혈관폐쇄 용구는 4mm 직경 이하의 혈관을 수술할 경우나 40분 내지 2시간 정도의 수술 시간이 필요한 혈관 수술시에 적용될 수 있고, 4mm 이상의 직경을 갖는 혈관의 수술시에도 적용 가능하다. 그리고, 제3실시예에 따른 일시적 혈관폐쇄 용구는 수술시간이 3시간 가량 소요되는 정교한 혈관 봉합 수술이나 큰 혈관 수술시 적용될 수 있다.
또한, 본 발명은 수술이 종료된 이후, 체내에서 신속하게 생분해되므로 혈관폐쇄 용구 성분이 체내에 잔존하면서 발생할 수 있는 염증반응을 방지하는 효과가 있다.
그리고, 본 발명은 상온에서 액상 형태로 존재하므로 혈류의 차단을 필요로 하는 혈관 부위에 주입하는 시술 과정이 편리하며, 혈관 부위에 주입된 이후에는 체온으로 인해 하이드로겔 상태를 유지하므로 혈관을 폐쇄하는 물리적 장벽으로 작용하여 혈류를 일시적으로 차단시킬 수 있다. 예를 들어, 주사기를 통해 혈관 내에 본 발명에 따른 혈관폐쇄 용구가 주입될 경우, 혈관폐쇄 용구가 체온에 의해 하이드로겔 상태로 변형되어 혈관 내의 혈류를 차단시키므로 지혈 효과가 우수하다.
위에서 설명한 바와 같이 본 발명에 대한 구체적인 설명은 첨부된 도면을 참조한 실시예에 의해서 이루어졌지만, 상술한 실시예는 본 발명의 바람직한 예를 들어 설명하였을 뿐이기 때문에, 본 발명이 상기의 실시예에만 국한되는 것으로 이해되어져서는 아니 되며, 본 발명의 권리범위는 후술하는 청구범위 및 그 균등개념으로 이해되어져야 할 것이다.
Claims (8)
- 삭제
- 온도감응성 고분자를 용매에 용해시켜 고분자 용액을 제조하는 고분자 용액 제조 단계; 및
상기 온도감응성 고분자의 생분해 속도를 조절하도록 상기 고분자 용액에 제1생분해도 조절제를 투입하여 2시간 이내에 생분해되는 혈관폐쇄 용구를 제조하는 혈관폐쇄 용구 제조 단계;를 포함하고,
상기 고분자 용액 제조 단계에서 상기 온도감응성 고분자는 19~20 중량%이고, 상기 용매는 78~80.9 중량%으로 혼합되고,
상기 혈관폐쇄 용구 제조 단계에서는 상기 혈관폐쇄 용구 내에 포함된 온도감응성 고분자의 생분해 속도를 늦추도록 상기 제1생분해도 조절제가 0.1~2 중량%로 상기 고분자 용액에 투입되고,
상기 온도감응성 고분자는 폴리에틸렌글리콜-폴리프로필렌글리콜-폴리에틸렌글리콜 공중합체, 폴리(N-이소프로필 아크릴아미드) 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나이고, 상기 폴리에틸렌글리콜-폴리프로필렌글리콜-폴리에틸렌글리콜 공중합체는 폴록사머 407이고,
상기 제1생분해도 조절제는 카르복시메틸셀룰로오스, 알지네이트, 히알루론산, 하이드록시에틸셀룰로오스, 풀루란 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나인 것을 특징으로 하는
일시적 혈관폐쇄 용구의 제조방법. - 삭제
- 제2항에 있어서,
상기 일시적 혈관폐쇄 용구의 제조방법은
상기 혈관폐쇄 용구에 제2생분해도 조절제를 투입하고 교반시키는 조절제 투입 단계;를 더 포함하고,
상기 조절제 투입 단계에서 상기 제2생분해도 조절제는 상기 제1생분해도 조절제 100 중량부당 0.1~9 중량부로 투입되는 것을 특징으로 하는
일시적 혈관폐쇄 용구의 제조방법. - 제4항에 있어서,
상기 일시적 혈관폐쇄 용구의 제조방법은
상기 조절제 투입 단계에서 제조된 용액을 15~24시간 동안 70~90℃로 가열하여 상기 혈관폐쇄 용구의 생분해도를 조절함으로써, 상기 혈관폐쇄 용구보다 느린 생분해 속도를 갖는 추가 혈관폐쇄 용구를 제조하는 추가 혈관폐쇄 용구 제조 단계;를 더 포함하는 것을 특징으로 하는
일시적 혈관폐쇄 용구의 제조방법. - 삭제
- 삭제
- 제4항에 있어서,
상기 제2생분해도 조절제는 시트르산, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드), N-하이드록시석신이미드 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나인 것을 특징으로 하는
일시적 혈관폐쇄 용구의 제조방법.
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