KR102057508B1 - 혈청 인을 조절하는 치료제 - Google Patents

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Abstract

혈청 인 수준을 조절하는 방법이 설명되며, 칼슘 유사제가 이들이 필요한 대상체에 투여된다. 한 구체예에서, 화합물은 시나칼세트이고, 다른 구체예에서, 화합물은 서브유닛의 인접한 서열, X1 - X2 - X3 - X4 - X5 - X6 - X7로 구성되며, X1 서브유닛은 티올-함유 모이어티 및 X2-X7 서브유닛에 대한 전하의 분포를 포함한다. 화합물은 투석을 경험한 환자에게 선택된 시간에 투여될 때, 투여 전 수준과 비교하여 혈청 인 수준을 낮추고, 투여 후 기간 동안 지속적으로 감소된 수준을 달성한다.

Description

혈청 인을 조절하는 치료제{THERAPEUTIC AGENTS FOR REGULATING SERUM PHOSPHORUS}
기술 분야
본 개시는 칼슘 감지 수용체 (CaSR) 작용제를 투여하는 단계를 포함하는, 고인산혈증 (hyperphosphatemia)에 걸린 혈액 투석 환자를 치료하는 방법에 관한 것이다.
서열 목록에 대한 참조
서열 목록은 2012년 7월 8일 생성되고, "632008021US00.txt" (87,702 바이트)라는 문서 파일의 형태로 EFS를 통해 전자적으로 제출되며, 이것의 내용물은 전문이 본원에 참고로 포함된다.
인산염 (인)은 다양한 생물학적 및 세포적 과정에 중요하다. 칼슘과 함께 인산염은 골격계의 주요 성분이며, 뼈에 미네랄 강도를 제공한다. 인산염은 또한 세포 에너지 분자 ATP의 핵산, 뿐만 아니라 인산염 결합의 필수적인 구성 요소이다. 인산염은 뼈, 혈청, 및 소변에서 버퍼로서 기능을 한다. 따라서, 혈액에서 인산염의 생리학적 수준은 신체의 다양한 기관계에 의해 조심스럽게 조절된다.
전신의 인산염 중 대부분 (85%)은 무기물을 함유한 세포외 매트릭스의 일부로서 뼈에 있다. 인산염의 약 300 mg은 매일 뼈 조직으로 들어가고 나온다. 뼈에 인산염을 공급하는 것에 대한 과도한 손실 또는 실패는 골연화증 (osteomalacia)으로 이어진다. 부갑상선에 의해 분비되는 부갑상선 호르몬 (PTH)와 함께 신장은 인산염의 배출을 조절함으로써 인산염 항상성에서 중요한 역할을 하는 한편, 소화관 및 호르몬 비타민 D는 식단에서 그것의 흡수를 조절함으로써 인산염 항상성에서 또 다른 중요한 역할을 한다.
신장은 먹는 음식에서 흡수되거나 뼈에서 유리된 과도한 인에 대한 주요 배출의 경로를 제공한다. 결론적으로 신장 기능이 악화된 만성 신장 질환 (CKD) 환자에서 혈청 인의 혈액 수준의 증가는 부갑상선에 의한 PTH 분비를 직접적으로 자극하며, 이것은 뼈에서 더 많은 인을 유리함으로써 항상성을 더 악화시킬 수 있다. 고장난 신장은 과도한 인의 부담을 더 이상 충분히 처리할 수 없기 때문에, CKD 환자는 인산염 흡수를 감소시키기 위해 그들의 식단을 조절해야 한다. 혈청 인 수준의 증가는 단계 3 및 단계 4에서 CKD 질환 진행의 초기에 시작하여 신장 기능의 감소에 따라 점진적으로 악화될 수 있다. 단계 5 CKD 환자 (최종 단계 신장 질환 또는 ESRD로도 불림)는 보통 인을 포함하는, 과도한 독소 및 대사산물을 제거하기 위해 규칙적인 투석을 경험하고, 또한 식이요법 인산염을 구성하기 위해 인산염-결합제의 처리를 필요로 하고 그로 인해 허용 가능한 수준으로 혈청 인을 낮추는 방법으로서 전신 흡수를 방지한다. 미국에서, 대략 90%의 투석 환자들은 인산염 조절 제품으로 치료된다.
증가된 혈청 인은 부갑상선 기능 항진증 (hyperparathyroidism), 골형성이상증 (osteodystrophy) 및 연조직 무기화와 같은 골 질환의 발달 및 진행과 관련되어 왔고 혈액 투석 환자에서 죽음의 증가된 위험과 연관된다 (Block et al., 1998, Am J. Kidney Dis, 31:607-617; Block et al., 2000, Am J. Kidney Dis, 35:1226-1237; Palmer et al., 2011, JAMA, 305:1119-1127). 중증 고인산혈증 (혈청 인산염 수준 > 6.5 mg/dL (> 2.10 mmol/L))은 혈액 투석 (HD) 환자의 증가된 전체 치사율 및 심혈관 치사율과 직접적으로 연관되었고 (Palmer et al., 2011, JAMA, 305:1119-1127), 중간의 고인산혈증 (3.0 내지 5.0 mg/dL)은 이들 환자의 증가된 심혈관 위험과 연관된다. 현재, 임상 가이드라인은 인산염 수준을 정상 범위 (3.0 내지 5.0 mg/dL (0.97 내지 1.61 mmol/L)) 내로 유지하는 것을 추천한다. 하지만, 중간 내지 중증 고인산혈증 (인산염, 5.01 내지 6.5 mg/dL (1.62 내지 2.10 mmol/L))은 HD 환자에서 독립적인 치사 위험 인자이기 때문에 해결되어야 하고, 인산염 바인더 (binder) 치료 단독으로는 항상 혈청 인 수준을 충분히 감소시키지 않는다.
고인산혈증은 또한 (a) 이온화된 칼슘의 수준을 낮추고; (b) 1,25(OH)2D3의 생산을 방해하고; (c) PTH 분비에 직접적으로 영향을 미침으로써 2차적인 부갑상선 기능 항진증 (SHPT) 및 PTH의 증가된 혈액 수준으로 이어진다. 이들 과정은 높은-턴오버 (turnover) 골질환 및 과도한 PTH의 다른 부정적인 결과로 이어진다.
현재 임상적 가이드라인은 인산염 수준을 정상 범위 (3.0 내지 5.0 mg/dL (0.97 내지 1.61 mmol/L)) 내로 유지하는 것을 추천한다. 혈청 인의 조절은 혈액 투석 환자의 개선된 임상 결과 및 생존으로 이어진다는 것으로 일반적으로 허용된다. 혈청 인을 낮추기 위한 접근법은 투석, 식이요법 인 제한 및 구강 인산염 바인더를 포함한다.
혈청 인산염은 투석의 처음 1-2시간에 급속하게 감소하고 혈청 인산염이 상대적으로 일정하게 유지되는 플래토 (plateau)에 도달한다. 투석 후, 혈청 인 농도는 처음 몇 시간 동안 빠르게 증가하며, 전형적으로 6-8시간 후 투석 전 값에 가까운 농도에 도달한다 (Haas et al., 1991, Nephrol Dial Transplant, 2:108-113; Sugisaki et al., 1983 Trans Am Soc Artif Intern Organs, 29:38-43). 이 현상은 "인산염 리바운드 (phosphate rebound)"로 언급되었다. 일부 경우에서 인산염 리바운드는 초기에 존재했던 것보다 더 높은 인산염 수준을 생성한다.
인의 조절은 종종 투석된 환자에게 불만족스럽게 남아있다. 따라서, 혈액 투석 환자의 고인산혈증을 치료하는 방법이 지속적으로 필요하다. 특히, 인산염 리바운드를 감소시키는 방법이 바람직하다.
한 양태에서, 혈액 투석 환자의 고인산혈증을 치료하는 방법이 제공된다.
또 다른 양태에서, 혈액 투석 환자의 인산염 리바운드를 감소시키는 방법이 제공된다.
또 다른 양태에서, 치료 방법은 투석 (혈액 투석 또는 복막 투석)을 받는 환자에게 화학식 X1 - X2 - X3 - X4 - X5- X6 - X7을 포함하는 화합물을 투여하는 단계를 포함하며, 식에서, X1은 티올-함유 기를 포함하는 서브유닛이고; X5는 양이온 서브유닛이고; X6은 비-양이온 서브 유닛이고; X7은 양이온 서브 유닛이고; X2, X3 및 X4 중 적어도 둘은 독립적으로 양이온 서브유닛이다. 화합물은 혈액 투석 후 약 5분, 10분, 15분, 20분, 30분, 45분, 1시간, 2시간, 3시간, 4시간 내에 또는 혈액 투석 세션의 완료 전 약 3시간, 2시간, 1시간, 45분, 30분, 20분, 15분, 10분, 5분 내에 투여되고, 투여는 투석의 완료 후 적어도 약 1시간, 2시간, 3시간, 4시간, 5시간, 6시간, 24시간, 48시간, 72시간, 또는 다음 혈액 투석 세션까지의 시간의 기간 동안 혈액 투석 전 혈청 인 수준보다 더 낮은 혈액 투석 후 혈청 인 수준을 유지하는데 효과적이다.
한 구체예에서, 화합물은 혈액 투석의 완료 전 약 15분에 시작하여 혈액 투석의 완료 후 약 3시간에 끝나는 기간 내에 투여되며, 상기 투여는 투석의 완료 후 적어도 약 6시간의 기간 동안 혈액 투석 전 혈청 인 수준보다 더 낮은 혈액 투석 후 혈청 인 수준을 유지하는데 효과적이다.
한 구체예에서, 작용제는 Ac-c(C)arrrar-NH2 (SEQ ID NO:3)이다.
또 다른 구체예에서, 작용제는 SEQ ID NO:3의 약학적 염이다. 전형적인 구체예는 SEQ ID NO:3의 염산염인 작용제이다.
한 구체예에서, 작용제는 투석 후 약 1시간 내 또는 투석 후 약 30분 내에 투여된다. 바람직한 구체예에서, 작용제는 투석의 끝에 린스 백 과정 (rinse back procedure) 중에 투여된다. 또 다른 구체예에서, 작용제는 투석의 완료 전 5시간, 매일 투석 세션의 완료 전 적어도 약 1시간 내에 투여된다. 한 구체예에서, 투석은 혈액 투석이다.
또 다른 구체예에서, 작용제는 투석의 끝에 린스 백 과정 중에 투여된다.
다른 구체예에서, 환자는 말기 신장 질환 또는 만성 신장 질환으로 진단되었고 여기에 설명된 치료를 받는다.
다른 구체예에서, 환자는 여기에 설명된 바와 같이 치료되기 전에 및/또는 치료되는 시간에 인산염에 결합하는 약물로 치료된다.
다른 구체예에서, 환자는 당뇨병과 연관된 만성 신장 질환을 갖는다. 다른 구체예에서, 환자는 투석에 의해 치료되는 고혈압과 연관된 만성 신장 질환을 갖고 여기에 설명된 치료를 받는다. 다른 구체예에서, 환자는 2차적인 부갑상선 기능 항진증 또는 1차적인 부갑상선 기능 항진증에 대하여 투석을 통해 치료되고 여기에 설명된 치료를 받는다.
또 다른 양태에서, 혈액 투석을 경험하는 환자에게 칼슘 감지 수용체 작용제를 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공되며, 작용제는 혈액 투석의 결론 후 약 5분, 10분, 15분, 20분, 30분, 45분, 1시간, 2시간, 3시간, 4시간 내에 또는 혈액 투석의 완료 전 약 3시간, 2시간, 1시간, 45분, 30분, 20분, 15분, 10분, 5분 내에 투여되고, 투여는 적어도 약 1시간, 2시간, 3시간, 4시간, 5시간, 6시간, 24시간, 48시간, 72시간 또는 다음 혈액 투석이 시작될 때까지의 시간의 기간 동안 혈액 투석 전 혈청 인 수준보다 더 낮은 혈액 투석 후 혈청 인 수준을 유지하는데 효과적이다. 바람직한 구체예에서, 작용제는 투여의 끝에 린스 백 과정 중에 투여된다.
이 양태의 한 구체예에서, 칼슘 감지 수용체 작용제는 형태 X1 - X2 - X3 - X4 - X5- X6 - X7의 화합물이 아니며, 식에서, X1은 티올-함유 기를 포함하는 서브유닛이고; X5 양이온 서브 유닛이고; X6은 비-양이온 서브 유닛이고; X7은 양이온 서브 유닛이고; X2, X3 및 X4 중 적어도 둘은 독립적으로 양이온 서브유닛이다.
한 구체예에서, 칼슘 감지 수용체 작용제는 칼슘 유사제이다. 다른 구체예에서, 칼슘 유사제는 시나칼세트 염산염 (C22H22F3N·HCl)이다.
또 다른 양태에서, 적어도 주기적인 기초 혈액 투석을 받는 환자의 고인산혈증을 치료하는 방법이 제공된다. 방법은 환자에게 칼슘 감지 수용체 (CaSR) 작용제의 유효량을 투여하는 단계를 포함하며, 작용제는 혈액 투석의 결론 후 약 18시간 내에 또는 혈액 투석의 완료 전 약 3시간 미만에 투여되고, 투여는 적어도 약 6시간의 기간 동안 혈액 투석 전 혈청 인 수준보다 더 낮은 혈액 투석 후 혈청 인 수준을 유지하는데 효과적이다.
한 구체예에서, 작용제는 투석의 완료 전 30분 미만에 투여된다.
한 구체예에서, 작용제는 시나칼세트 염산염이다. 또 다른 구체예에서, 작용제는 형태 X1 - X2 - X3 - X4 - X5- X6 - X7의 화합물이며, 식에서, X1은 티올-함유 기를 포함하는 서브유닛이고; X5는 양이온 서브 유닛이고; X6은 비-양이온 서브 유닛이고; X7은 양이온 서브 유닛이고; X2, X3 및 X4 중 적어도 둘은 독립적으로 양이온 서브유닛이다.
한 구체예에서, 작용제는 Ac-c(C)arrrar-NH2 (SEQ ID NO:3) 또는 이들의 염이다.
다른 양태에서, 적어도 주기적인 기초 혈액 투석을 받는 환자의 혈청 인 농도를 조절하는 방법이 제공된다. 방법은 환자에게 칼슘 감지 수용체 (CaSR) 작용제의 유효량을 투여하는 단계를 포함하며, 작용제는 혈액 투석의 결론 후 약 5분, 10분, 15분, 20분, 30분, 45분, 1시간, 2시간, 3시간, 4시간 내에 또는 혈액 투석의 완료 전 약 3시간, 2시간, 1시간, 45분, 30분, 20분, 15분, 10분, 5분 미만에 투여된다. 한 구체예에서, 투여는 적어도 약 1시간, 2시간, 3시간, 4시간, 5시간, 6시간, 24시간,48시간, 72시간, 또는 다음 혈액 투석 세션이 시작될 때까지의 시간의 기간 동안 혈액 투석 전 혈청 인 수준보다 더 낮은 혈액 투석 후 혈청 인 수준을 유지하는데 효과적이다. 바람직한 구체예에서, 작용제는 투여의 끝에 린스 백 과정 중에 투여된다.
시나칼세트 염산염의 경구 투여 후, C최대는 대략 2 내지 6시간에 도달된다. 따라서, 또 다른 구체예에서, 방법은 환자에게 시나칼세트 염산염의 유효량을 투여하는 단계를 포함하며, 시나칼세트 염산염은 혈액 투석의 결론 후 약 5분, 10분, 15분, 20분, 30분, 45분, 1시간, 2시간, 3시간, 4시간 내에 또는 혈액 투석의 완료 전 약 9시간, 8시간, 7시간, 6시간, 5시간, 4시간, 3시간, 2시간, 1시간, 45분, 30분, 20분, 15분, 10분, 5분 미만에 투여된다. 한 구체예에서, 투여는 적어도 약 1시간, 2시간, 3시간, 4시간, 5시간, 6시간, 24시간,48시간, 72시간, 다음 혈액 투석 세션이 시작될 때까지의 시간의 기간 동안 혈액 투석 전 혈청 인 수준보다 낮은 혈액 투석 후 혈청 인 수준을 유지하는데 효과적이다.
또 다른 양태에서, 혈액 투석을 경험하는 환자에서 부갑상선 기능 항진증을 치료하는 화합물을 투여하는 투여 요법이 제공된다. 투여 요법은 환자에게 칼슘 감지 수용체 작용제를 투여하는 단계를 포함하며, 작용제는 혈액 투석의 결론 후 약 5분, 10분, 15분, 20분, 30분, 45분, 1시간, 2시간, 3시간, 4시간 내에 또는 혈액 투석의 완료 전 약 3시간, 2시간, 1시간, 45분, 30분, 20분, 15분, 10분, 5분 미만에 투여된다. 바람직한 구체예에서, 작용제는 투여의 끝에 린스 백 과정 중에 투여된다. 요법은 적어도 6시간의 기간 동안 혈액 투석 전 혈청 인 수준보다 낮은 혈액 투석 후 혈청 인 수준을 유지하는데 효과적이다.
또 다른 양태에서, 투석을 받는 대상체의 고인산혈증을 치료하는 방법이 제공되며, 대상체는 여기에 설명된 CaSR 작용제 화합물로 치료된다. 치료는 투석 세션 사이의 기간, 즉, 투석간 주기 동안 투석 전 혈청 인 수준보다 낮은 투석 후 혈청 인 수준을 제공하는데 효과적이다. 한 구체예에서, 투석 후 혈청 인 수준은 투석간 주기 동안 투석 전 혈청 인 수준보다 적어도 약 10%, 15%, 20% 또는 25% 낮다. CaSR 작용제 화합물은 여기에 설명된 치료 구체예 중 어느 것에 따라서, 예를 들어, 투석 세션의 완료 전 또는 투석 세션 후 약 5분, 10분, 15분, 20분, 30분, 45분, 1시간, 2시간, 3시간, 또는 4시간 내에 투여된다.
여기에 언급된 양태 중 어느 하나의 양태에서, CaSR 작용제는 서열 carrrar (SEQ ID NO:2)을 포함하는 화합물일 수 있다. 다른 구체예에서, CaSR 작용제는 펩티드가 그것의 N-말단 잔기에서 Cys 잔기에 콘쥬게이트 (conjugate)되는 경우, 펩티드 carrrar (SEQ ID NO:2)로 구성된 콘쥬게이트이다. 바람직한 구체예에서, 콘쥬게이트는 Ac-c(C)arrrar-NH2 (SEQ ID NO:3)이다.
도 1은 SEQ ID NO:3 또는 투석 직후 정맥 내 주사에 의한 플라세보 (placebo)의 투여 후 혈청 온전한 PTH 수준의 퍼센트 변화를 나타내는 그래프이다. 플라세보, 막한 원; 5 mg SEQ ID NO:3, 열린 원; 10 mg SEQ ID NO:3, 열린 역삼각형; 20 mg SEQ ID NO:3, 막힌 역삼각형; 40 mg SEQ ID NO:3, 막힌 사각형; 60 mg SEQ ID NO:3, 열린 사각형.
도 2는 SEQ ID NO:3 또는 투석 후 주사에 의한 플라세보의 투여 후 투석간 간격 중에 (즉, 혈액 투석 직후 및 대상체가 혈액 투석을 경험하는 다음 시간까지의 이후의 ~72 시간) 혈청 인 수준의 퍼센트 변화를 나타내는 그래프이다. 플라세보, 막힌 원; 5 mg SEQ ID NO:3, 열린 원; 10 mg SEQ ID NO:3, 열린 역삼각형; 20 mg SEQ ID NO:3, 막힌 역삼각형; 40 mg SEQ ID NO:3, 막힌 사각형; 60 mg SEQ ID NO:3, 열린 사각형.
도 3은 SEQ ID NO: 3을 받는 5 mg, 10 mg 및 20 mg 투여 그룹에 대한 혈청 인 (mg/dL)의 평균 차이 (코호트 (cohort) 내 활성 대 플라세보)를 나타내는 그래프이다 (방전시 단계 1 유닛에서 측정됨).
본 발명의 주제는 여기에 포함된 바람직한 구체예 및 실시예의 다음 상세한 설명에 대한 참고에 의해 더 쉽게 이해될 수도 있다.
I. 정의
본 출원 내에서, 달리 진술되지 않으면, 본 출원의 용어의 정의 및 기술의 설명은 Sambrook, J., et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press (1989); Goeddel, D., ed., Gene Expression Technology, Methods in Enzymology, 185, Academic Press, San Diego, CA (1991); "Guide to Protein Purification" in Deutshcer, M.P., ed., Methods in Enzymology, Academic Press, San Diego, CA (1989); Innis, et al., PCR Protocols: A Guide to Methods and Applications, Academic Press, San Diego, CA (1990); Freshney, R.I., Culture of Animal Cells: A Manual of Basic Technique, 2nd Ed., Alan Liss, Inc. New York, NY (1987); Murray, E.J., ed., Gene Transfer and Expression Protocols, pp. 109-128, The Humana Press Inc., Clifton, NJ and Lewin, B., Genes VI, Oxford University Press, New York (1997)과 같이 다수의 잘 알려진 참고문헌 중 어느 것에서도 발견될 수 있다.
여기에 사용된 바와 같이, 단수 형태 "하나의", "하나의", 및 "그"는 달리 지시되지 않으면 복수의 참조를 포함한다. 예를 들어, "하나의" 조절자 펩티드는 하나 이상의 조절자 펩티드를 포함한다.
여기에 사용된 바와 같이, "아미노산"은 천연 및 비-천연 아미노산을 나타낸다. 20개의 자연 발생한 아미노산 (L-이소머)는 접두사 "L-"을 갖는 세 개의 문자 암호에 의해 (아키랄 (achiral)인 글리신을 제외) 또는 대문자의 하나의 문자 암호에 의해 지정된다: 알라닌 ("L-Ala" 또는 "A"), 아르기닌 ("L-Arg" 또는 "R"), 아스파라긴 ("L-Asn" 또는 "N"), 아스파르트산 ("L-Asp" 또는 "D"), 시스테인 ("L-Cys" 또는 "C"), 글루타민 ("L-Gln" 또는 "Q"), 글루탐산 ("L-Glu" 또는 "E"), 글리신 ("Gly" 또는 "G"), 히스티딘 ("L-His" 또는 "H"), 이소류신 ("L-Ile" 또는 "I"), 류신 ("L-Leu" 또는 "L"), 리신 ("L-Lys" 또는 "K"), 메티오닌 ("L-Met" 또는 "M"), 페닐알라닌 ("L-Phe" 또는 "F"), 프롤린 ("L-Pro" 또는 "P"), 세린 ("L-Ser" 또는 "S"), 트레오닌 ("L-Thr" 또는 "T"), 트립토판 ("L-Trp" 또는 "W"), 티로신 ("L-Tyr" 또는 "Y") 및 발린 ("L-Val" 또는 "V"). L-노르류신 및 L-노르발린은 각각 (NLeu) 및 (NVal)로 나타날 수도 있다. 키랄인 19개의 자연 발생한 아미노산은 접두사 "D"를 갖는 세 개의 문자 암호에 의해 또는 하나의 소문자 문자 암호에 의해 지정되는, 해당 D-이소머를 갖는다: 알라닌 ("D-Ala" 또는 "a"), 아르기닌 ("D-Arg" 또는 "r"), 아스파라긴 ("D-Asn" 또는 "n"), 아스파르트산 ("D-Asp" 또는 "d"), 시스테인 ("D-Cys" 또는 "c"), 글루타민 ("D-Gln" 또는 "q"), 글루탐산 ("D-Glu" 또는 "e"), 히스티딘 ("D-His" 또는 "h"), 이소류신 ("D-Ile" 또는 "i"), 류신 ("D-Leu" 또는 "l", 리신 ("D-Lys" 또는 "k"), 메티오닌 ("D-Met" 또는 "m"), 페닐알라닌 ("D-Phe" 또는 "f"), 프롤린 ("D-Pro" 또는 "p"), 세린 ("D-Ser" 또는 "s"), 트레오닌 ("D-Thr" 또는 "t"), 트립토판 ("D-Trp" 또는 "w"), 티로신 ("D-Tyr" 또는 "y") 및 발린 ("D-Val" 또는 "v"). D-노르류신 및 D-노르발린은 각각 (dNLeu) 및 (dNVal)로 나타날 수도 있다. "아미노산 잔기"는 종종 펩티드, 폴리펩티드 또는 단백질의 모노머 서브유닛에 관하여 사용되고, "아미노산"은 종종 자유 분자에 관하여 사용되지만, 업계에서 이들 용어의 사용법은 중복되거나 다르다. 용어 "아미노산" 및 "아미노산 잔기"는 교체 가능하게 사용되고, 문맥에 따라, 자유 분자 또는 펩티드, 폴리펩티드 또는 단백질의 모노머 서브유닛으로 나타날 수도 있다.
"양이온성 아미노산"은, 예를 들어, 측쇄, 또는 "R 기"가 아민 작용기 또는 구아니딘 또는 이미다졸 모이어티와 같이 생리학적 pH에서 양전하를 갖기 위해 양성자를 수용할 수 있는 다른 작용기를 함유하는 경우 아미노산 잔기에서와 마찬가지로 생리학적 pH (7.4)에서 순 양전하를 갖는 아미노산 잔기를 의미한다. 양이온성 아미노산 잔기는 아르기닌, 리신, 히스티딘, 2,3-디아미노프로피온산 (Dap), 2,4-디아미노부티르산 (Dab), 오르니틴, 및 호모아르기닌을 포함한다.
"양이온성 서브유닛"은 생리학적 pH (7.4)에서 순 양전하를 갖는 서브유닛을 의미한다.
여기에 사용된 바와 같이, "보존적 아미노산 치환"은 선택된 폴리펩티드 또는 단백질의 활성 또는 3차 구조의 큰 변화를 일으키지 않는 치환이다. 이러한 치환은 전형적으로 선택된 아미노산 잔기를 유사한 물리-화학적 성질을 갖는 다른 아미노산 잔기로 대체하는 것을 수반한다. 물리-화학적 성질에 의한 아미노산 및 아미노산 잔기의 그룹화는 당업자에게 알려져 있다. 예를 들어, 자연 발생한 아미노산 중에, 유사한 측쇄를 갖는 아미노산 잔기의 패밀리가 업계에 정의되었고 염기성 측쇄 (예를 들어, 리신, 아르기닌, 히스티딘), 산성 측쇄 (예를 들어, 아스파르트산, 글루탐산), 비전하 극성 측쇄 (예를 들어, 글리신, 아스파라긴, 글루타민, 세린, 트레오닌, 티로신, 시스테인), 비극성 측쇄 (예를 들어, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 프롤린, 페닐알라닌, 메티오닌, 트립토판), 베타-분지형 측쇄 (예를 들어, 트레오닌, 발린, 이소류신) 및 방향족 측쇄 (예를 들어, 티로신, 페닐알라닌, 트립토판, 히스티딘)를 포함한다.
여기에 사용된 바와 같이, "화학적 교차-결합"은 둘 이상의 분자의 공유 결합을 나타낸다.
펩티드 또는 펩티드 단편은 그것이 모체 펩티드 또는 폴리펩티드의 적어도 다섯 개의 아미노산 잔기, 더 바람직하게 여덟 개의 아미노산 잔기의 인접한 서열과 동일하거나 상동성인 아미노산 서열을 가지면 모체 펩티드 또는 폴리펩티드"로부터 유도된다".
여기에 설명된 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염의 형태일 수도 있다. 약학적으로 허용 가능한 염은 염산염, 브롬화수소산염, 황산화, 질산염, 인산염,아세트산염, 프로피온산염, 글리콜산염, 피루빈산염, 옥살산염, 말산염, 말론산염, 숙신산염, 말레인산염, 푸마르산염, 타르타르산염, 구연산염, 벤조산염, 신남산염, 만델산염, 메탄술폰산염, 에탄술폰산염, p-톨루엔-술폰산염, 살리실산염과 같은 산 추가 염, 및 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 리튬, 알루미늄, 아연, 암모늄, 에틸렌디아민, 아르기닌, 피페라진 등과 같은 염기 추가 산을 포함한다.
여기에 사용된 바와 같이, 용어 "부갑상선 기능 항진증"은 달리 지시되지 않으면, 1차적, 2차적 및 3차적인 부갑상선 기능 항진증을 나타낸다.
여기에 사용된 바와 같이, "분리된" 또는 "정제된" 폴리펩티드 또는 이들의 생물학적으로 활성인 부분은 재조합 DNA 기술에 의해 생성될 때 세포 재료, 또는 화학적으로 합성될 때 화학 전구물질 또는 다른 화학물질 중 일부가 없다. 언어 "세포 재료가 실질적으로 없음"은 폴리펩티드가 그것이 자연적으로 또는 재조합에 의해 생성되는 세포의 성분 중 일부로부터 분리되는 폴리펩티드의 조제물을 포함한다. 폴리펩티드 또는 이들의 생물학적으로 활성인 부분이 재조합에 의해 생성될 때, 그것은 또한 바람직하게 배양 배지가 실질적으로 없다, 즉, 배양 배지는 폴리펩티드 조성물의 부피 중 약 20% 미만, 더 바람직하게 약 10% 미만, 및 가장 바람직하게 약 5% 미만을 나타낸다. 언어 "화학적 전구물질 또는 다른 화학물질이 실질적으로 없음"은 폴리펩티드가 폴리펩티드의 합성에 수반되는 화학적 전구물질 또는 다른 화학물질로부터 분리되는, 폴리펩티드의 조제물을 포함한다. 한 구체예에서, 언어 "화학적 전구물질 또는 다른 화학물질이 실질적으로 없음"은 화학적 전구물질 또는 다른 화학물질의 약 30% 미만 (건조 중량), 바람직하게 약 20% 미만의 화학적 전구물질 또는 다른 화학물질, 더 바람직하게 약 15% 미만의 화학적 전구물질 또는 다른 화학물질, 더 바람직하게 약 10% 미만의 화학적 전구물질 또는 다른 화학물질, 및 가장 바람직하게 약 5% 미만의 화학적 전구물질 또는 다른 화학물질을 갖는 폴리펩티드의 조제물을 포함한다. 바람직한 구체예에서, 분리된 폴리펩티드, 또는 이들의 생물학적으로 활성인 부분은 도메인 폴리펩티드가 유도되는 같은 유기체의 오염 폴리펩티드가 없다.
"비-양이온성 아미노산"은, 예를 들어, 측쇄, 또는 "R 기"가 중성 (중성 극성 및 중성 비극성) 및 산성인 경우 아미노산 잔기에서와 마찬가지로 생리학적 pH (7.4)에서 전하를 갖지 않거나 순 음전하를 갖는 아미노산 잔기를 의미한다. 비-양이온성 아미노산은 탄화수소 알킬 또는 방향족 모이어티 (예를 들어, 발린, 알라닌, 류신, 이소류신, 페닐알라닌)인 R 기; 중성, 극성 R 기 (아스파라긴, 시스테인, 글루타민, 세린, 트레오닌, 트립토판, 티로신); 또는 중성, 비극성 R 기 (글리신, 메티오닌, 프롤린, 발린, 이소류신)가 있는 그들의 잔기를 포함한다. 산성 R 기가 있는 비-양이온성 아미노산은 아스파르트산 및 글루탐산을 포함한다.
"폴리머"는 공유 결합에 의해 결합된 둘 이상의 동일하거나 동일하지 않은 서브유닛의 선형 사슬을 나타낸다.
여기에 사용된 바와 같이, "펩티드" 및 "폴리펩티드"는 그것의 크기에 상관없이, 펩티드 결합에 의해 결합된 아미노산 잔기의 사슬로 구성된 어떤 폴리머도 나타낸다. "단백질"은 상대적으로 큰 폴리펩티드에 관하여 종종 사용되고, "펩티드"는 작은 폴리펩티드에 관하여 종종 사용되지만, 업계에서 이들 용어의 사용법은 중복되거나 다르다. 따라서, 편의상, 용어 "펩티드"가 여기에 사용될 것이지만, 일부 경우에 업계는 "폴리펩티드"로서 같은 폴리머를 나타낼 수도 있다. 달리 지시되지 않으면, 펩티드에 대한 서열은 아미노 말단에서 카르복실 말단의 순서로 제공된다.
여기에 사용된 바와 같이 "티올-함유 기" 또는 "티올-함유 모이어티"는 황-수소 결합 (-SH)을 포함하는 작용기를 의미하고, 그것은 이황화 결합을 형성하기 위해 생리학적 조건 하에 또 다른 티올과 반응할 수 있다. 또 다른 티올과 이황화 결합을 형성할 수 있는 티올은 여기에서 "반응성 티올"로 나타난다. 바람직한 구체예에서, 티올-함유 기는 화합물의 백본 (backbone)으로부터 6개 미만의 원자만큼 떨어져 있다. 더 바람직한 구체예에서, 티올-함유 기는 구조 (-SH-CH2-CH2-C(O)-O-)-를 갖는다.
여기에 사용된 바와 같이, "대상체"는 사람 대상체 또는 동물 대상체를 나타낸다. 유사하게, "환자"는 사람 환자 또는 동물 환자를 나타낸다.
"서브유닛"은 서브 유닛이 폴리머 화합물에서 요소의 가장 짧은 반복 패턴인 경우, 하나 이상의 다른 모노머 유닛에 결합되어 폴리머 화합물을 형성하는 모노머 유닛을 의미한다. 전형적인 서브유닛은 아미노산이며, 이것은 결합될 때 펩티드, 폴리펩티드 또는 단백질로서 업계에 나타난 것들과 같은 폴리머 화합물을 형성한다.
여기에 사용될 때, "치료적 유효량"은 원하는 치료적 효과를 생성하기 위해 필요한 양이다.
달리 명시되지 않으면, 여기에 언급된 모든 문서는 전문이 참고로 포함된다.
II . 치료 방법
한 양태에서, 이들이 필요한 대상체의 고인산혈증의 치료 방법이 제공된다. 다른 양태에서, 투석 환자의 혈청 인 수준을 조절하고, 조정하고, 및/또는 감소시키는 방법이 제공된다. 다른 양태에서, 적어도 주기적인 투석을 받는 환자의 치료를 개선하는 방법이 제공된다. 또 다른 양태에서, 투석을 경험하는 대상체의 인산염 리바운드를 감소시키고 및/또는 약화시키는 방법이 제공된다. 이들 양태 및 양태의 구체예는 이제 설명될 것이다.
실시예 1에 설명된 바와 같이, 연구는 여기에 설명된 치료 방법을 지지하여 수행되었으며, 혈액 투석을 받는 말기 신장 질환 (ESRD)에 걸린 대상체는 칼슘 유사제로 치료되었다. 연구에서 환자는 2차적인 부갑상선 기능 항진증 (SHPT)로 진단되었고, 규칙적인 혈액 투석 세션이 필요했다. 연구를 위해 선택된 전형적인 약제는 하기 설명된 화학식의 칼슘 감지 수용체 작용제 화합물이며, SEQ ID NO:3으로 확인된 서열을 갖는다. 화합물은 치료 그룹으로 무작위로 추출된 후 환자에게 5, 10, 20, 40 또는 60 mg의 투여량으로 혈액 투석 직후 정맥 내 주사에 의해 투여되었다. 화합물로 치료 이후 3일 동안, 온전한 PTH 및 인의 혈액 농도가 평가되었다. 결과는 도 1-2에 나타난다.
도 1에 나타난 바와 같이, 투석 후 SEQ ID NO:3의 주사 후에, 혈액에서 온전한 PTH의 수준의 급속한 60-80% 감소가 있은 후 이어서 다음 48시간 동안 투여량 의존적으로 베이스라인으로 복귀하였다. 혈청 칼슘에서 관련된 작은 (10-16%) 감소가 있었다. 도 2에 나타난 바와 같이, 투석에 의해 감소되는 혈청 인 수준은 처음 8시간 동안 플래토로 급속하게 증가하였고 남은 투석간 간격 중에 더 서서히 증가하였다. 플라세보 대상체 (막힌 원)에서, 평균 혈청 인은 투여 후 처음 ~36시간 동안 급속하게 증가하였으며 이후에 인 수준이 방전시 베이스라인 수준의 84% 이상에서 플래토인 경향이 있다. 놀랍게도 인의 플래토 수준으로 복귀하는 속도는 SEQ ID NO:3의 투여에 의해 현저히 수정되었다. 약 5 mg 이상의 작용제 화합물의 투여 (열린 원)는 투석 후 혈청 인의 증가의 현저한 약화 또는 감소를 제공하였다. 방전시, SEQ ID NO:3에 의해 확인된 작용제의 20-60 mg을 받는 대상체에서 혈청 인의 베이스라인으로부터 평균 퍼센트 증가는 23% 내지 60%의 범위에 있고 플라세보보다 적어도 ~24 퍼센트 더 낮았다.
이 데이터는 혈액 투석 세션의 완료 후, 혈청 농도가 처음 몇 시간에 빠르게 증가하였다는 것을 나타낸다. 즉, 혈청 인은 혈액 투석 후 리바운드하고 투석 완료 후 처음 ~10시간 내에 투석 전 값으로 복귀하고, 투석의 완료 후 대략 18시간에 투석 후 베이스라인 수준 ~80% 이상의 플래토에 도달한다. 표 1은 혈액 투석 직후 (2시간 내) 하지만 SEQ ID NO:3 또는 정맥 내 주사에 의한 플라세보의 투여 전에 ("투여 전") ESRD 대상체의 PTH 및 인에 대한 평균 베이스라인 치료 전 값을 설명한다. 플라세보를 받는 ESRD 대상체의 혈청 인 수준은 투석의 완료 후 처음 3-10시간 동안 가장 빠르게 증가 (리바운드)한다. 어떤 이론에 결부되지 않고, 투석 후 혈청 인의 80-100% 리바운드는 세포 내 공간 및/또는 뼈에서 인산염의 이동으로부터 또는 아마 투석에 의한 인산염의 제거에 반응하고 어쩌면 이에 의해 유발된 소화관의 인산염 흡수의 자극에 의해 발생할 수 있다.
표 1
Figure 112013119546262-pct00001
CaSR 작용제가 투석 치료에 관하여 특정 기간 내에 환자에게 투여되면, 인 리바운드는 감소할 수 있다는 것이 발견되었다. 도 2에 나타난 바와 같이, 5 mg 이상의 투여량으로 CaSR 작용제 (SEQ ID NO: 3)의 정맥 내 투여는 혈청 인 수준의 투석 후 리바운드를 극적으로 감소시켰다. 투석의 완료 직전 또는 투석 직후에 CaSR 작용제 (예를 들어, SEQ ID NO:3)의 10, 20, 40 또는 60 mg 투여량의 투여는 처음 3-4시간에 약간의 증가만을 나타냈고 투석 후 4-18시간에서 혈청 인 수준을 극적으로 감소시켰고 이의 증가를 둔화시켰으며, 투석 후 기간의 이후 18-72시간에 투석 후 베이스라인 수준으로부터 퍼센트 증가로 측정된 바와 같이 혈청 인이 거의 증가하지 않거나 적당히 증가하였다. 놀랍게도, 이들 데이터는 투석 후 처음 18시간 동안 CaSR 작용제 또는 칼슘 유사제로 ESRD 환자의 치료가 혈청 인 농도의 투석 후 리바운드를 극적으로 약화시키거나 감소시킨다. 이들 데이터는 투석 후 처음 8-10시간 내에 많은 혈청 인의 리바운드가 발생한다는 것을 나타내고, 예상 외로, 투석 후 처음 8-10시간 내에 ESRD 환자에 CaSR 작용제의 투여가 혈청 인의 리바운드의 큰 약화 또는 둔화를 제공할 수 있는 기간이 있다는 것을 나타낸다.
따라서, 첫 번째 양태에서, 투석을 받는 환자는 투석 세션의 완료 후 약 5분, 10분, 15분, 20분, 30분, 45분, 1시간, 2시간, 3시간, 4시간 내에, 또는 투석 세션의 완료 전 약 3시간, 2시간, 1시간, 45분, 30분, 20분, 15분, 10분, 5분 내에 CaSR 작용제로 치료된다. 바람직한 구체예에서, CaSR 작용제 화합물은 투여의 끝에 린스 백 과정 중에 투여된다. 당업자가 이해하는 바와 같이, 투석은 혈액 투석 또는 복막 투석을 의미한다. 혈액 투석 세션은 길이가 전형적으로 3-5시간 사이이고, 여기에서 "투석 세션" 또는 "혈액 투석 세션"에 대한 참조는 기간 TD의 투석 과정에 관한 것이며, TD는 1시간 이상, 2시간 이상, 2.5시간 이상, 3시간 이상, 3.5시간 이상, 4시간 이상, 4.5시간 이상, 5시간 이상, 또는 대안의 구체예에서, 1-10시간, 또는 2-8시간, 또는 2-6시간, 또는 3-5시간일 수도 있다. TD는 제1 부분 및 제2 부분으로 분리될 수 있으며, 제1 부분은 총 지속 시간 TD의 처음 절반에 해당하고 제2 부분은 총 지속 시간 TD의 두 번째 절반에 해당한다. 한 구체예에서, 작용제 화합물은 기간 TD의 투석 세션의 제2 부분에 투석 환자에 투여된다. 또 다른 구체예에서, TD는 셋 또는 넷 (세 번째 및 4분의 1)의 같은 부분으로 분리되고, 작용제 화합물은 기간 TD의 투석 세션의 후자의 세 번째에 또는 기간 TD의 투석 세션의 마지막 4분의 1에 투석 환자에게 투여된다. 예를 들어, 한 구체예에서, 3시간의 TD의 투석 세션에서, 작용제는 TD가 셋으로 나누어질 때 투석 세션의 최종 시간에, 또는 TD가 넷으로 나누어질 때 투석 세션의 최종 45분에 투여된다. 바람직한 구체예에서, 작용제는 기간 TD의 투석 세션의 완료 전 30분, 20분, 15분, 10분, 5분 또는 1분에 투여된다.
다른 구체예에서, 작용제는 기간 TD의 투석 세션의 완료시 즉시, 또는 지속 시간 TD를 갖는 투석 세션의 완료 후 적어도 18시간 내에, 15시간 내에, 10시간 내에, 8시간 내에, 5시간 내에, 3시간 내에, 2시간 내에, 1시간 내에, 30분 내에, 20분 내에, 10분 또는, 5분 내에 혈액 투석 환자에 투여된다. 한 구체예에서, CaSR 작용제는 혈액 투석의 완료 후 2시간 미만, 3시간 미만, 4시간 미만, 5시간 미만, 6시간 미만, 7시간 미만, 8시간 미만, 9시간 미만, 10시간 미만, 18시간, 또는 20시간 미만에 대상체에 투여된다. 또 다른 구체예에서, 화합물은 투석 후 30-60분, 1-2시간, 2-3시간, 3-5시간, 5-8시간, 8-10시간, 10-15시간, 15-18시간에 대상체에 투여된다.
바람직한 구체예에서, CaSR 작용제는 투석의 끝에 또는 투석 후 실질적으로 가능한 조속히 투여된다. 일부 구체예에서, CaSR 작용제는 투석 중에, 또는 투석의 끝 전 3시간 미만, 2시간 미만, 1시간, 또는 30분 미만에 투여된다.
도 3에 나타난 바와 같이, 10 mg 및 20 mg 이상의 투여량으로 CaSR 작용제 (SEQ ID NO:3)의 정맥 내 투여는 혈청 인 수준의 투석 후 증가 또는 리바운드를 극적으로 약화시킬 수 있고 이것은 단일 투여 후 0.5 mg/dL 내지 1 mg/dL 이상의 혈청 인산염의 평균 감소로 번역될 수 있다. 이들 효과는 CaSR 작용제의 만성 투여로 더 향상될 수 있으며 치료는 각 투석 세션이 투여되고 (이것은 전형적으로 혈액 투석과 함께 일주일 당 세 번 일어난다) 치료는 혈청인의 투석 후 리바운드를 약화시키거나 둔화시키기 위해 투석 중에 또는 직후에 일정하게 투여된다.
한 구체예에서, 환자의 혈청 인은 투석 후 처음 한 시간에 10% 미만, 20% 미만, 30% 미만, 40% 미만, 50%, 또는 60% 미만만큼 증가한다. 또 다른 구체예에서, 환자의 혈청 인은 투석 후 처음 2시간에 10% 미만, 20% 미만, 30% 미만, 40% 미만, 50%, 또는 60% 미만만큼 증가한다. 한 구체예에서, 환자의 혈청 인은 투석 후 처음 3시간에 10% 미만, 20% 미만, 30% 미만, 40% 미만, 50%, 또는 60% 미만만큼 증가한다. 또 다른 구체예에서, 환자의 혈청 인은 투석 후 처음 4시간에 10% 미만, 20% 미만, 30% 미만, 40% 미만, 50%, 또는 60% 미만만큼 증가한다. 또 다른 구체예에서, 환자의 혈청 인은 투석 후 처음 5시간에 10% 미만, 20% 미만, 30% 미만, 40% 미만, 50%, 또는 60% 미만만큼 증가한다. 또 다른 구체예에서, 환자의 혈청 인은 투석 후 처음 6시간에 10% 미만, 20% 미만, 30% 미만, 40% 미만, 50%, 또는 60% 미만만큼 증가한다. 또 다른 구체예에서, 환자의 혈청 인은 투석 후 처음 7시간에 10% 미만, 20% 미만, 30% 미만, 40% 미만, 50%, 또는 60% 미만만큼 증가한다.
한 구체예에서, 환자는 혈액 투석을 경험하였거나 경험하는 중이고 환자의 혈청 인은 CaSR 작용제의 투여 후 처음 3시간 또는 6시간에 10% 미만, 20% 미만, 30% 미만, 40% 미만, 50%, 또는 60% 미만만큼 증가한다. 또 다른 구체예에서, 환자는 혈액 투석을 경험하였거나 경험하는 중이고 환자의 혈청 인은 CaSR 작용제의 투여 후 처음 4시간 또는 6시간에 10% 미만, 20% 미만, 30% 미만, 40% 미만, 50%, 또는 60% 미만만큼 증가한다. 또 다른 구체예에서, 환자는 혈액 투석을 경험하였거나 경험하는 중이고 환자의 혈청 인은 CaSR 작용제의 투여 후 처음 5시간에 10% 미만, 20% 미만, 30% 미만, 40% 미만, 50%, 또는 60% 미만만큼 증가한다. 또 다른 구체예에서, 환자 혈액 투석을 경험하였거나 경험하는 중이고 환자의 혈청 인은 CaSR 작용제의 투여 후 처음 6시간에 10% 미만, 20% 미만, 30% 미만, 40% 미만, 50%, 또는 60% 미만만큼 증가한다. 또 다른 구체예에서, 환자는 혈액 투석을 경험하였거나 경험하는 중이고 환자의 혈청 인은 CaSR 작용제의 투여 후 ㅊ처음 7시간에 % 미만, 20% 미만, 30% 미만, 40% 미만, 50%, 또는 60% 미만만큼 증가한다.
한 구체예에서, 환자에게 투여된 CasR 작용제의 투여량은 약 10 mg 내지 약 20 mg, 약 10 mg 내지 약 30 mg, 약 20 mg 내지 약 30 mg, 약 20 mg 내지 약 40 mg, 약 30 mg 내지 약 50 mg, 약 40 mg 내지 약 60 mg, 또는 약 50 mg 내지 약 80 mg이다. 또 다른 구체예에서, 환자에게 투여된 CaSR 작용제의 투여량은 약 10 mg, 약 20 mg, 약 30 mg, 약 40 mg, 약 50 mg, 약 60 mg, 약 70 mg, 또는 약 80 mg이다.
한 구체예에서, 환자에게 투여된 CaSR 작용제의 투여량은 10-20 mg, 10-30 mg, 20-30 mg, 20-40 mg, 30-50 mg, 또는 40-60 mg이다. 또 다른 구체예에서, 혈액 투석 환자에게 투여된 CaSR 작용제의 투여량은 10 mg 미만, 20 mg 미만, 30 mg 미만, 40 mg 미만, 50 mg 미만, 60 mg 미만, 70 mg, 또는 80 mg 미만이다.
한 구체예에서, 환자는 인산염 결합제로 치료되고 있다. 하지만, 또 다른 구체예에서, 환자는 인산염 결합제로 치료되지 않는다.
한 구체예에서, 통상적인 혈액 투석 치료 단독으로는 환자의 혈청 인 수준을 조절하는데 불충분하다.
한 구체예에서, 인산염 바인더의 투여와 조합된 통상적인 혈액 투석 치료는 환자의 혈청인 수준을 조절하는데 불충분하다.
한 구체예에서, 식사 제한과 조합된 통상적인 혈액 투석 치료는 환자의 혈청인 수준을 조절하는데 불충분하다.
한 구체예에서, 인산염 바인더 및 식사 제한과 조합된 통상적인 혈액 투석 치료는 환자의 혈청인 수준을 조절하는데 불충분하다.
한 구체예에서, 환자는 또한 비타민 D 또는 비타민 D 유사체를 섭취하고 있다.
고인산 혈증의 다른 원인은 조숙한 신생아에서 인이 풍부한 소의 우유, 정맥 내 인 보충, 황인 화상, PO3 4-함유 관장약 또는 급성 인 중독으로부터 발생한, 증가된 외인성 인 로드 또는 흡수를 포함한다. 고인산혈증은 종양 세포 용해 증후군((tumor lysis syndrome), 횡문근 용해 (rhabdomyolysis), 창자 경색 (bowel infarction), 악성 고열 (malignant hyperthermia), 열사병 (heat stroke), 산염기 장애 (acid-base disorder), 유기성 산증 (organic acidosis), 젖산 산증 (lactic acidosis), 케토애시도시스 (ketoacidosis), 호흡성 산증 (respiratory acidosis), 또는 만성 호흡성 알칼리 혈증 (chronic respiratory alkalosis)으로 인한 증가된 내인성 로드로부터 발생할 수도 있다. 고인산혈증은 신부전증 (renal failure), 부갑상선 기능 저하증 (hypoparathyroidism), 가성부갑상선 기능 저하증 (pseudohypoparathyroidism), 비타민 D 중독, 성장 호르몬, 인슐린-유사 성장 인자-1, 글루코코르티코이드 회수, Mg2 + 결핍, 종양 석회증 (tumoral calcinosis), 디포스폰산염 치료 또는 저인산증 (hypophosphatasia)로부터 발생한 감소된 소변 배출에 의해 유발될 수도 있다. 여기에 개시된 투여의 방법은 상기 원인 중 어느 하나 이상으로부터 발생한 고인산혈증으로 진단된 대상체의 치료에 유용할 수도 있다는 것으로 생각된다.
여기에 개시된 치료 방법은 다양한 환자 집단을 치료하는데 유용하다. 예를 들어, 부수적인 고인산혈증에 걸린 혈액 투석 환자를 치료하고, 통상적인 혈액 투석 치료가 단독으로 혈청 인산염 수준을 조절하는데 불충분한 환자를 치료하는 방법이 제공된다. 대안의 양태에서, 인 제한된 식사를 하는 혈액 투석 환자를 치료하는 방법이 제공된다. 또한 인산염 바인더가 투여되고 및/또는 비타민 D를 섭취하고 혈청 인의 부수적인 증가를 경험하는 혈액 투석 환자를 치료하는 방법이 제공된다.
여기에 개시된 양태 또는 구체예 중 어느 하나에서, CaSR 작용제 중 어느 하나 이상이 투여되는 것으로 여기에 개시된 화합물의 범위에서 개별적으로 제외되거나 제거되는 것으로 고려된다. 특정 구체예에서, 개별적으로 또는 어떤 조합으로도, SEQ ID NOs: 162-182 중 어느 하나 이상에 의해 확인된 펩티드는 청구된 방법에서 제외된다.
예를 들어, 한 양태에서, SHPT 또는 CKD 또는 ESRD로 투석 환자를 치료하는 방법이 제공되며, CaSR 작용제는 투석 (바람직하게 혈액 투석)의 결론 후 약 18시간 내에, 또는 투석 (바람직하게 혈액 투석)의 결론 후 약 6시간, 4시간, 3,시간, 2시간, 1시간, 30분, 20분, 10분, 또는 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 또는 1분 내에 투여된다. 이 방식으로 CaSR의 투여는 적어도 6시간의 기간 동안, 더 바람직하게 24시간의 기간 동안, 더 바람직하게 36, 48, 60 또는 72시간의 기간 동안 기간 동안 투석 전 혈청 인 수준보다 더 낮은 투석 후 혈청 인 수준을 유지하는데 효과적이다. 한 구체예에서, 투석 후 혈청 인 수준은 투석 세션 사이의 기간 (투석간 주기로도 나타남) 동안 환자의 투석 전 혈청 인 수준보다 더 낮은 채로 유지한다. 이 방법의 한 구체예에서, CaSR 작용제는 형태 X1 - X2 - X3 - X4 - X5 - X6 - X7의 화합물이 아니며, X 서브유닛은 여기에 정의된 바와 같다.
또 다른 양태에서, 투석을 받는 대상체의 고인산혈증을 치료하는 방법이 제공되며, 대상체는 여기에 설명된 바와 같이 CaSR 작용제 화합물로 치료된다. 치료는 투석간 주기의 기간 동안 투석 전 혈청 인 수준보다 낮은 투석 후 혈청 인 수준을 제공하는데 효과적이다. 한 구체예에서, 투석 후 혈청 인 수준은 투석간 주기의 기간 동안 투석 전 혈청 인 수준보다 적어도 약 10% 또는 25%보다 낮다. CaSR 작용제 화합물은 여기에 설명된 치료 구체예 중 어느 것에 따라, 예를 들어, 투석 세션의 완료 전에 또는 투석 세션 후 약 2, 4, 6, 10, 또는 18시간 내에 투여된다.
III. 칼슘 감지 수용체 작용제 화합물 및 조성물
여기에 설명된 방법은 대상체에 CaSR 작용제의 투여를 포함한다. 이러한 작용제는 미국 특허 번호 6,011,068 및 6,031,003에 설명되고 미국 특허 공개 번호 2011/0028394 및 2009/0023652에 설명된다 (전문이 본원에 참고로 포함된다).
예상 외로 CKD로 고통받고 투석이 필요한 대상체에 이들 화합물의 투여는 투석 후 혈청 인의 누적의 억제 또는 감소를 일으킨다는 것이 발견되었다.
한 구체예에서, 방법은 환자에 CaSR 작용제를 투여하는 단계를 포함한다. 한 구체예에서, CaSR 작용제는 칼슘 유사제이다. 또 다른 구체예에서, CaSR 작용제는 알로스테릭 (allosteric) 작용제이다. 또 다른 구체예에서, CaSR 작용제는 시나칼세트 염산염이다. 또 다른 구체예에서, CaSR 작용제는 다음 화학식을 포함하는 화합물이다:
X1 - X2 - X3 - X4 - X5 - X6 - X7
식에서, X1은 티올-함유 기를 포함하는 서브유닛이고; X5는 양이온 서브 유닛이고; X6은 비-양이온 서브 유닛이고; X7은 양이온 서브 유닛이고; X2, X3 및 X4 중 적어도 둘은 독립적으로 양이온 서브유닛이다.
한 구체에에서, CaSR 작용제는 서열 carrrar (SEQ ID NO:2)을 포함하는 화합물이다. 또 다른 구체예에서, CaSR 작용제는 펩티드가 그것의 N-말단 잔기에서 Cys 잔기에 콘쥬게이트되는 경우, 펩티드 carrrar (SEQ ID NO:2)로 구성된 콘쥬게이트이다. 바람직한 구체예에서, 콘쥬게이트는 Ac-c(C)arrrar-NH2 (SEQ ID NO:3)이다. 본 발명이 특정 바람직한 구체예, 예를 들어, SEQ ID NO:3에 관하여 설명될 수도 있지만, 미국 특허 번호 6,011,068 및 6,031,003 및 미국 특허 공개 번호 2011/0028394 및 2009/0023652 (전문이 본원에 포함됨)에 설명된 화합물 및 콘쥬게이트를 포함하는 개시가 또한 다른 CaSR 작용제에 적용된다는 것은 당업자의 이해의 범위 내에 있을 것이다. 유사하게, 본 발명이 특정 바람직한 구체예, 예를 들어, 혈액 투석에 관하여 설명될 수도 있지만, 개시가 또한 다른 형태의 투석, 예를 들어, 복막 투석, 및 다른 접근법, 예를 들어, 보통 혈액 투석에 적용된다는 것은 당업자의 이해의 범위 내에 있을 것이다.
한 구체예에서, CaSR 작용제는 CaSR 작용제 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 첨가제의 조성물로서 투여된다. 일부 구체예에서 첨가제는 버퍼 또는 식염수이며, 조성물은 환자에게 투여될 때 용액 형태로 있다. 한 구체예에서, 작용제 화합물은 여기에 설명된 방법에 따라 투여되는 용액 또는 현탁액으로 재구성되는 동결건조된 제품으로서 제공된다. 한 구체예에서, 동결건조된 제품은 작용제 생성물의 염 형태, 예를 들어, 시나칼세트 염산염 또는 형태 SEQ ID NO:3의 펩티드의 염산염 형태이다.
펩티드 화합물 및 구조-활성 관계
여러 화합물이 혈청 인의 감소 및 고인산혈증에 대한 그것들의 효과를 테스트하기 위해 합성되었다. 이들 화합물은 하기 표 2에 나열된다. 표 1에서, 및 명세서를 통해, 대문자로 제공된 잔기는 L-아미노산인 한편, 소문자는 D-아미노산을 나타낸다. "Ac"는 아세틸 캐핑 (cappinig) 기를 나타내고, "NH2"는 아미드 캐핑 기를 나타내고, "Ac-bAla"는 아세틸화된 베타-알라닌이고, "GSH"는 감소된 글루타티온을 나타내고, "GS"는 산화된 글루타티온을 나타내고, "PEG"는 폴리에틸렌 글리콜을 나타내고, "PEG2" 및 "PEG5"는 각각 2kDa 및 5kDa의 폴리에틸렌 글리콜 모이어티를 나타내고, "Mpa"는 메르캅토프로피온산을 나타낸다. 괄호로 묶인 그룹은 기 또는 모이어티가 이전의 서브유닛 또는 아미노산 잔기의 측쇄에 부착된다는 것을 나타낸다.
표 2
Figure 112013119546262-pct00002
Figure 112013119546262-pct00003
Figure 112013119546262-pct00004
Figure 112013119546262-pct00005
Figure 112013119546262-pct00006
Figure 112013119546262-pct00007
Figure 112013119546262-pct00008
Figure 112013119546262-pct00009
Figure 112013119546262-pct00010
*괄호 안에 나타난 굵은 글씨체는 각각의 티올-함유 콘쥬게이트 기를 나타낸다. GS = 산화된 글루타티온; dHcy = D-호모시스테인; Mpa = 메르캅토프로피온산; PEG = 폴리에틸렌 글리콜.
이들 화합물은 (i) Ac-crrrr-NH2 (SEQ ID NO:4), (ii) Ac-crrrrr-NH2 (SEQ ID NO:5), (iii) Ac-crrrrrr-NH2 (SEQ ID NO:6), 및 (iv) Ac-crrrrrrr-NH2 (SEQ ID NO:7)을 포함한다. 이전 연구에서, SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5, SEQ ID NO:6 및 SEQ ID NO:7로 확인된 화합물은 각각 30분 IV 투입으로 1K1C 모델 동물에 각각 투여되고 투여 전 (베이스라인) 수준의 퍼센트로서 혈장 PTH 수준의 감소에 영향을 미쳤다. 3 mg/kg로 투여된 네 개의 화합물 모두는 혈장 PTH의 큰 하락을 일으켰지만, PTH 감소의 힘 및 기간의 차이는 순 양전하 및 PTH-저하 활성 사이의 관계를 제안한다. 예를 들어, 여섯 개의 양이온성 (아르기닌) 서브유닛을 갖는 화합물 Ac-crrrrrr-NH2 (SEQ ID NO:6)은 화합물 Ac-crrrr-NH2 (SEQ ID NO:4) 및 Ac-crrrrr-NH2 (SEQ ID NO:5)와 비교하여 효험, 뿐만 아니라 작용의 기간을 증가시켰으며, 각각 네 개 및 다섯 개의 양이온성 (아르기닌) 서브유닛을 함유한다. 놀랍게도, 여섯 개의 양이온성 (아르기닌) 서브유닛을 갖는 화합물 Ac-crrrrrr-NH2 (SEQ ID NO:6)는 일곱 개의 양이온성 (아르기닌) 잔기를 갖는 화합물 Ac-crrrrrrr-NH2 (SEQ ID NO:7)와 비교하여 작용의 기간을 증가시켰으며, 화합물의 활성 또는 힘이 단지 화합물의 양이온성 전하를 증가시키는 것과 관련된 것은 아니라는 것을 제안한다. 즉, 일곱 개의 양이온성 서브유닛 (아르기닌 잔기)를 갖는 화합물 Ac-crrrrrrr-NH2 (SEQ ID NO:7)가
더 적은 수의 양이온성 잔기를 갖는 화합물과 유사한 PTH의 초기 하락을 일으켰지만, 투여 후 24시간 동안 Ac-crrrrrr-NH2 (SEQ ID NO:6) 및 Ac-crrrrr-NH2 (SEQ ID NO:5)보다 덜 효과적이었다. 이들 후자의 두 개의 화합물은 24시간 시점에서 각각 ~40% 및 60%의 평균 PTH 감소를 일으켰다. 이 연구에서 화합물은 같은 mg/kg 투여량으로 투여되지만, 분자량의 차이로 인해, 각 화합물의 다른 수의 분자가 실제로 투여되었다는 것을 주목해야 한다. 그러므로, Ac-crrrrrr-NH2 (SEQ ID NO:6)는 몰 당 기준에 대하여 Ac-crrrr-NH2 (SEQ ID NO:4) 및 Ac-crrrrr-NH2 (SEQ ID NO:5)보다 훨씬 더 강하다.
추가의 연구는 화합물의 구조-활성 관계를 조사하기 위해 실행되었다. 화합물 Ac-crrrrrr-NH2 (SEQ ID NO:6)은 각각의 서브유닛 위치 X2-X7에서 알라닌 잔기로 아르기닌 잔기의 순차적인 대체에 의해 변형되었다. 화합물은 시험관 내 사람 칼슘-감지 수용체 (CaSR) 검정에서 특성화되었으며, 사람 칼슘-감지 수용체를 발현하는 HEK 293 세포는 전형적인 화합물의 활성을 측정하기 위해 사용되었다.
검출 한계 또는 근본적인 제로 (zero) 이하로 퍼센트 PTH의 감소에 의해 입증된 바와 같이, 화합물 Ac-crrrrrr-NH2 (SEQ ID NO:6), Ac-carrrrr-NH2 (SEQ ID NO:8) 및 Ac-crrarrr-NH2 (SEQ ID NO:10)는 매우 강했다. Ac-crrrrrr-NH2 (SEQ ID NO:6)의 위치 2, 3, 4 또는 7에서 양이온성 (아르기닌) 잔기의 치환은 시험관 내 힘에서 대략 두 배의 손실을 일으켰다. 화합물 Ac-crrrarr-NH2 (SEQ ID NO:11)를 생산하는 위치 5에서 치환은 시험관 내 힘에서 5-10배 감소를 일으켰지만, 생체 내 퍼센트 PTH에서 45%의 몇 감소는 임상적 치료에 충분히 활성일 수 있다. 놀랍게도, 위치 6에서 비전하 (알라닌) 잔기로 양이온성 아르기닌 잔기의 치환은 실제로 힘을 향상시켰다. 데이터는 다른 위치에서 양이온성 및 비전하 잔기가 모두 같지 않고 화합물 구조의 변화의 결과로서 활성의 변화한다는 것을 설명한다.
화합물 구조의 변화의 함수로서 활성의 변화의 효과를 더 평가하기 위해, 두 개의 양이온성 (아르기닌) 잔기가 비전하 (알라닌) 잔기에 의해 대체되었고, 힘에 대하여 테스트 되는 경우, 이중 아미노산 치환을 함유하는 또 다른 일련의 유사체 Ac-crrrrrr-NH2 (SEQ ID NO:6)가 생성되었다. 예상 외로, 이것은 전하의 위치, 뿐만 아니라 총 양이온성 전하가 PTH의 RKRATH에 대한 화합물의 힘에 영향을 미칠 수 있다는 것을 제안한다. 데이터는 SEQ ID NO: 6의 양이온성 잔기가, PTH-저하 활성에 대하여, 위치 5 및 7에 필수적이지만 위치 6에서는 필요하지 않다는 것을 제안한다.
추가의 구조-활성 관계 연구는 사람 칼슘-감지 수용체를 발현하는 HEK 293 세포로 시험관 내 세포 검정을 사용하여 실행되었다. 사람 CaSR을 활성화하는 펩티드 Ac-carrrar-NH2 (SEQ ID NO:26) 및 Ac-arrrar-NH2 (SEQ ID NO:29)의 능력은 이노시톨 1인산염 (IP1)의 누적을 측정함으로써 확인되었으며, 이것은 IP3 생산을 반영한다. SEQ ID NO: 29의 N-말단 D-시스테인 잔기의 부재는 SEQ ID NO:26과 비교하여 CaSR을 활성화하는 화합물의 능력을 극적으로 감소시켰다. 즉, 펩티드 Ac-carrrar-NH (SEQ ID NO:26) 및 Ac-arrrar-NH2 (SEQ ID NO:29)가 N-말단 D-시스테인의 존재 또는 부재에 의해서만 달라지기 때문에, N-말단 시스테인 잔기의 제거는 화합물의 힘을 크게 감소시켰다.
화합물 (예를 들어, 화합물이 N-말단 잔기 상의 펩티드인 특정 구체예에서)의 X1 서브유닛에서 티올-함유 기의 기여가 또한 생체 내 연구에서 조사되었다. SEQ ID NO:26 (Ac-carrrar-NH2) 및 SEQ ID NO:29 (Ac-arrrar-NH2)로 확인된 펩티드의 PTH-저하 활성은 생체 내에서 평가되었다. 펩티드 Ac-carrrar-NH2 (SEQ ID NO:26)의 0.5 mg/kg 투여량은 투여 후 최대 4시간 동안 비-검출 가능 수준으로 PTH 혈액 농도를 감소시켰다. 반대로, 티올-함유 기를 갖는 N-말단 잔기가 없는 펩티드, Ac-arrrar-NH2 (SEQ ID NO:29)는 실질적으로 더 높은 투여량 (즉, 9 mg/kg)에서 PTH 농도를 감소시키지 않았다.
화합물의 X1 서브유닛에서 티올-함유 기의 구조-활성 관계는 다른 X1 서브유닛을 갖는 화합물을 제조함으로써 더 분석되었다. 화합물은 PTH를 감소시키는 활성에 대하여 정상 래트의 생체 내에서 테스트되었다. 데이터는 티올-함유 X1 서브유닛이 다를 수 있다는 것을 설명하였다. N-말단 잔기에서 다음을 갖는 화합물이 테스트되었다 - D-시스테인 (cys), D-페니실아민 (dPen), d-호모시스테인 (dHcy) 및 메르캅토프로피온산 (Mpa). 게다가, 천연 또는 비-천연 아미노산, 예를 들어, 베타 알라닌은 N-말단 티올-함유 잔기에 콘쥬게이트될 수 있다. 데이터는 X1 서브유닛에서 다른 티올-함유 기를 함유하는 Ac-crrrrrr-NH2 (SEQ ID NO:6)와 같은 양이온성 화합물은 생체 내에서 PTH를 효과적으로 감소시킨다. N-말단 시스테인 잔기를 티올 기를 함유하지 않는 메티오닌으로 치환하는 것은 매우 불량한 생체 내 PTH-저하 활성을 갖는 화합물을 발생시켰다.
상기 설명된 연구에 기초하여, 서브유닛 X1 - X2 - X3 - X4 - X5 - X6 - X7의 인접한 서열의 화합물은, X1이 티올-함유 기를 포함하는 서브유닛인 경우, 부갑상선 호르몬 수준을 감소시키는 활성을 가진다. 한 구체예에서, X1 서브유닛 상의 티올-함유 기는 티올-함유 아미노산 잔기 및 유기적 티올-함유 모이어티로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 또 다른 구체예에서, 티올-함유 기는 생리학적 pH 및 온도 하에 또 다른 티올 기와 반응할 수 있다. 특정 구체예에서, 티올-함유 잔기가 아미노산 잔기인 경우, X1 서브유닛은 시스테인, 글루타티온, 메르캅토프로피온산, n-아세틸화된 시스테인 및 PEG화된 시스테인 중 어느 하나일 수 있다. 구체예에서 티올-함유 기가 비-아미노산 잔기 서브유닛, 예를 들어, 티올-함유 기를 갖는 유기적 저분자 상에 있는 경우, X1 서브유닛은 티올-알킬, 또는 티오아실 모이어티, 예를 들어, 3-메르캅토프로필 또는 3-메르캅토프로피오닐 잔기일 수 있다. 한 구체예에서, 티올은 호모시스테인이 아니다.
화합물에서 각 서브유닛의 속성의 그것의 치료적 활성에 대한 효과를 더 평가하기 위해, 추가적인 구조 활성 연구가 실행되었다. D-아미노산 잔기에 대하여 치환된 L-아미노산 잔기를 갖는 일련의 화합물은 PTH-저하 스캐폴드 (scaffold) Ac-c(C)arrrar-NH2 (SEQ ID NO:3)에 기초하여 제조하였다. 화합물은 대상체에 투여되었고 혈장 PTH 수준은 투여 전 및 투여 후 1, 2, 3 및 4시간에 평가되었다.
Ac 및 NH2 지정에 의해 지시된 바와 같이, 표 1에 나타난 전형적인 화합물은 N-말단 및 C-말단 둘 다에서 화학적으로 변형될 수도 있다. 모든 서브유닛이 D-아미노산 잔기인, 일곱 개의 서브유닛 carrrar (SEQ ID NO:3)의 서열은 한 번에 하나의 서브 유닛을 L-아미노산으로 대체함으로써 변형되었다. 괄호의 지정 (C)에 의해 지시된 바와 같이, X1 서브유닛은 L-Cys 잔기에 이황화 결합을 통해 콘쥬게이트된 D-Cys 잔기 (또는 SEQ ID NO: 34에서 L-Cys 잔기)였다. 이전 연구는 Arg 및 Ala의 분자 비대칭이 화합물의 활성에 영향을 미친다는 것을 나타냈다. 한 구체예에서, 적어도 X4 및 X7로 확인된 서브유닛이 D-아미노산 잔기 서브유닛인 경우, 서열 X1 - X2 - X3 - X4 - X5 - X6 - X7의 화합물이 고려된다. 또 다른 구체예에서, X4, X5, X6 및 X7로 확인된 서브유닛은 D-아미노산 잔기 서브유닛이다. 바람직한 구체예에서, X3, X4, X5, X6 및 X7로 확인된 서브유닛은 D-아미노산 잔기 서브유닛이다. 가장 바람직한 구체예에서, X2, X3, X4, X5, X6 및 X7로 확인된 서브유닛은 D-아미노산 잔기 서브유닛이고 서브유닛 X1 , X2, X3, X4, X5, X6 및 X7 모두는 D-아미노산 잔기 서브유닛이다.
다른 연구에서, 모든 D-아미노산과 함께 모든 L-아미노산을 갖는 펩티드의 치환은 테스트된 펩티드의 시험관 내 활성을 감소시키지 않았다; 사실은, 완전히 D-아미노산으로 구성된 펩티드는 CaSR의 활성화를 위한 힘을 향상시키는 것으로 나타났다. 시스테인 잔기에 관한 특정 위치에서, 양이온성 (아르기닌) 잔기 중 일부는 CaSR을 향한 활성에 대한 최소의 효과로 비전하 (알라닌) 잔기로 치환될 수 있다.
CaSR에 대한 구조 및 활성 사이의 관계를 더 특성화하기 위해, 다른 수 (4 내지 8개)의 아르기닌 잔기를 갖는 다양한 양이온성 펩티드 (이것들 중 모두는 N-말단 시스테인을 함유하였다)는 시험관 내 세포 검정에서 HEK-293을 사용하여 테스트되었다. 직접적인 연관성은, 힘이 CaSR을 활성화하는 능력에 의해 입증된 경우, 양이온성 서브유닛의 수 및 화합물의 힘 사이에서 발견되었다. 양이온성 (예를 들어, 아르기닌) 서브유닛의 수를 5개에서 4개로 감소시키는 것은 힘의 가장 큰 이동을 일으키며 (>10배) 이들 순전하를 갖는 화합물 사이의 활성 변곡점 (activity inflection point)일 수도 있고, 서브유닛 X5에서 양이온성 서브유닛이 활성에 바람직하다는 것을 제안한다. 따라서, X5가 양이온 서브유닛인 경우, 구조 X1 - X2 - X3 - X4 - X5 - X6 - X7의 화합물이 고려된다. 특정 구체예에서 X1은 생리학적 조건 하에 또 다른 티올 기와 반응할 수 있는 티올 기를 포함하는 서브유닛이다 ("반응성 티올", pH 7.4 및 체온의 생리학적 조건 하에 또 다른 티올과 반응하는 티올 (예를 들어, 시스테인과 반응하는 시스테인)).
예상 외로, 여섯 개의 양이온성 잔기를 갖는 Ac-crrrrrr-NH2 (SEQ ID NO:6)는 생체 내에서 평가될 때, Ac-crrrrrrrr-NH2 (SEQ ID NO:41)보다 더 크고 더 연장된 활성을 나타냈으며, 이것은 여덟 개의 양이온성 잔기를 갖는다. 이것은 SEQ ID NO:41이 이 시험관 내 세포 검정에서 CaSR의 활성화에 더 강했다는 관찰과 반대이다. 어떤 이론에도 결부되지 않고, Ac-crrrrrrrr-NH2 (SEQ ID NO:41)이 그것의 세포-침투 특성의 장점에 의해 세포로 흡수될 것으로 예상되고, 따라서 CaSR의 활성 부분에 대한 근위로부터 제거되기 때문에, 생체 내에서 Ac-crrrrrr-NH2 (SEQ ID NO:6)의 우수한 성능은 Ac-crrrrrr-NH2 (SEQ ID NO:6)의 더 나은 약물동력학적 속성에서 생겨날 수도 있다.
Ac-crrrrrr-NH2 (SEQ ID NO:6)의 구조-활성 관계를 더 조사하기 위해, 양이온성 (아르기닌) 잔기 중 일부는 비전하 (알라닌) 잔기로 대체되었다. 서브유닛 위치 X2 및 X4에서 양이온성 (아르기닌) 잔기를 대체하는 것은 CaSR을 활성화하는데 있어서 시험관 내에서 크게 감소된 힘을 갖는 화합물 (SEQ ID NO:15)를 발생시킨다는 것이 발견되었다. 반대로, 서브유닛 위치 X2 및 X6에서 양이온성 (아르기닌) 잔기를 대체하는 것은 Ac-crrrrrr-NH2 (SEQ ID NO:6)와 일치하는, 많은 힘을 유지하는 화합물 (SEQ ID NO:26)을 발생시켰다. 이들 결과는 화합물에서 전하된 잔기의 위치가 힘에 기여하고, 일부 구체예에서, 펩티드의 총 양전하의 기여보다 더 클 수도 있다는 것을 제안한다. 또한 특정 위치에서 양이온성 (아르기닌) 잔기, 예를 들어, 서브유닛 위치 X5는 힘에 불균형적으로 기여한다는 것으로 나타난다.
N-말단 시스테인의 존재는 CaSR을 활성화하는 펩티드의 힘을 현저하게 향상시킨다는 것이 발견되었다. CaSR은 호모다이머 수용체로서 기능하는 큰 세포외 도메인을 갖는 7-막관통 G-단백질-커플링된 수용체이다. 세포외 도메인에 18개의 시스테인 잔기가 있으며, 이것들 중 일부는 다형화 현상 및 돌연변이 분석에 의해 수용체 활성에 중요한 것으로 나타났다. 세포외 도메인의 루프 2 영역의 시스테인 129 및 131이 특히 주목된다. 시스테인 129 및 131이 수용체 복합체의 두 개의 모노머 사이에서 분자간 이황화 결합을 형성하는 것으로 생각되며, 이것은 닫힌 또는 억제된 구조에 있다. 시스테인 129의 돌연변이는 루프2 영역의 완전한 결실을 포함하는 많은 다른 돌연변이와 마찬가지로 CaSR을 활성화한다. 설명된 화합물에서 N-말단 시스테인 잔기에 의해 제공된 향상된 힘은 CaSR의 세포외 도메인에서 시스테인 잔기 중 하나 이상과의 특이적 상호작용으로부터 발생할 수 있다.
시험관 내 CaSR 활성에 대한 아미노산 치환의 분자 비대칭의 효과를 더 평가하기 위해, 다양한 위치에서 L-아미노산 또는 아키랄 아미노산 (글리신) 치환을 함유하는, Ac-crrrrrr-NH2 (SEQ ID NO:6)의 일련의 유사체가 생성되었고 CaSR에 대한 힘에 대하여 테스트되었다. 테스트된 유사체는 Ac-cGrrrGr-NH2 (SEQ ID NO:42), (ii) Ac-cArrrAr-NH2 (SEQ ID NO:43), 및 (iii) Ac-CaRrRaR-NH2 (SEQ ID NO:44)를 포함한다. 상기 언급된 유사체 중 모두는 Ac-crrrrrr-NH2 (SEQ ID NO:6)보다 크게 낮은 힘을 가지며, SEQ ID NO:44 (세 개의 유사체 중 가장 강한 힘)에 대한 10배 차이 내지 SEQ ID NO:43 (세 개의 유사체 중 가장 약한 힘)에 대한 2000배 차이 이상의 범위에 있다. SEQ ID NO:6의 위치 2 및 6에서 양이온성 D-아미노산 잔기 (D-아르기닌 잔기)가 비전하 D-아미노산 잔기 (D-아르기닌 잔기)에 의해 대체된 Ac-carrrar-NH2 (SEQ ID NO:26)에서, 활성의 변화는 훨씬 적었다 (~3배 차이). 따라서, 놀랍게도, 둘 이상의 L-아미노산 잔기를 갖는 Ac-crrrrrr-NH2 (SEQ ID NO:6)의 모든 D-아미노산 잔기의 차단은 힘의 상당한 감소를 일으켰다는 것을 발견하였다. 또한 놀라운 것은 차단 잔기가 비전하 L-아미노산 잔기 (L-알라닌 잔기)였을 때와 비교하여 비전하 아키랄 아미노산 잔기 (글리신 잔기)였을 때 힘이 80배 더 감소한다는 것이었다.
또한 놀라운 것은 Ac-carrrar-NH2 (SEQ ID NO: 26)의 두 개의 비전하 D-아미노산 잔기 (D-알라닌 잔기)를 그것들의 L-대응물 (SEQ ID NO;43)으로 대체하는 것이 힘에서 600배 이상의 감소를 일으키는 한편, 그것들을 비전하 아키랄 아미노산 잔기 (글리신 잔기) (SEQ ID NO:42)로 대체하는 것은 힘에서 8배 미만의 감소를 일으켰고; Ac-carrrar-NH2 (SEQ ID NO:26)의 세 개의 양이온성 D-아미노산 잔기 (D-아르기닌 잔기)를 그것들의 L-대응물 (SEQ ID NO:44)로 대체하는 것은 힘에서 4배 미만의 차이를 일으켰다는 것이다.
구조 활성 관계의 또 다른 연구에서, 펩티드의 힘에 대한 비-양이온성 아미노산의 기여는 다양한 D-아미노산 잔기 또는 글리신으로 또는 입체적으로 저해하는 비-천연 아미노산으로 일련의 펩티드를 제조함으로써 평가되었고, 펩티드 Ac-carrrar-NH2 (SEQ ID NO:26) 및 펩티드 Ac-crrarar-NH2 (SEQ ID NO:153)의 다양한 위치에서 치환되었다. 펩티드는 0.5 mg/kg의 투여량으로 정상 Sprague Dawley 래트에 IV 볼루스 (bolus)로서 투여되었다. 식염수의 정맥 내 (IV) 볼루스는 대조군으로서 사용되었다. 혈장 PTH 수준이 투여 전 및 투여 후 1, 2, 3 및 4시간에 평가되었다. 결과는 1) 작은 아미노산, 예를 들어, 알라닌, 글리신 또는 세린이 Ac-carrrar-NH2 펩티드 (SEQ ID NO:26)의 위치 6에 바람직하고, 2) Ac-carrrar-NH2 (SEQ ID NO:26)의 위치 2의 알라닌은 치환이 훨씬 더 자유롭고 소수성 (예를 들어 D-Val, D-Leu), 방향족 (예를 들어 D-Phe), 또는 극성 (예를 들어 D-Ser, D-Gln) 천연 아미노산, 뿐만 아니라 비-천연 부피가 큰 소수성 아미노산 (예를 들어 dNle, dNva)으로 치환될 수 있지만 산성 아미노산은 치환되지 않고, 3) Ac-crrarar-NH2 (SEQ ID NO:25) 펩티드의 위치 4의 알라닌 잔기는 또한 치환이 매우 자유롭고 대부분의 타입의 천연 아미노산 (뿐만 아니라 비-천연 부피가 큰 소수성 아미노산 (예를 들어 dNle, dNva))을 수용할 수 있지만 2차 구조에 영향을 미치는 아미노산, 즉, 글리신 또는 프롤린 또는 산성 측쇄를 가진 아미노산에는 자유롭지 않다.
다양한 펩티드 및 콘쥬게이트의 활성이 사람 CaSR에 대한 그것들의 효과에 대하여 테스트되었다. 이들 연구는 사람 CaSR을 발현하는 HEK293 세포에서 IP1 생성을 측정함으로써 실행되었다. 결과는 하기 표 3에 제공된다.
표 3
Figure 112013119546262-pct00011
Figure 112013119546262-pct00012
Figure 112013119546262-pct00013
여기에 개시된 화합물은 전형적으로 하나 이상의 티올 모이어티, 바람직하게 하나 이상의 반응성 티올 모이어티를 포함한다. 티올 기를 갖는 서브유닛은 티올 기를 갖는 비-아미노산 화합물 및 티올 기를 갖는 아미노산을 포함한다. 티올-함유 서브유닛의 티올 기는 콘쥬게이트된 형태 (예를 들어, 콘쥬게이팅 기에 이황화 결합을 통해) 또는 콘쥬게이트되지 않은 형태 (즉, 환원된 티올로서)로 있을 수도 있다. 바람직한 구체예에서, 티올 기가 콘쥬게이트되지 않은 형태 또는 콘쥬게이트된 형태로 있을 때, 티올-함유 기와 이황화 결합을 형성할 수 있다. 티올-함유 잔기는 아미노 말단, 카르복시 말단, 또는 일부 다른 위치를 포함하는, 펩티드 사슬의 어떤 위치에도 위치할 수 있다. 바람직한 구체예에서, 티올-함유 잔기 또는 서브유닛은 아미노 말단에 위치할 수도 있다. 다른 구체예에서, 티올-함유 잔기 또는 서브유닛은 카르복시 말단에 또는 펩티드 서열 내에 위치할 수도 있다.
티올-함유 잔기의 일부 대표적인 예는, 제한 없이, 시스테인, 메르캅토프로피온산, 호모-시스테인, 및 페니실아민을 포함한다. 티올-함유 잔기가 키랄 중심을 함유할 때, 그것은 L- 또는 D-구조에 존재할 수도 있다. 바람직한 구체예에서, 티올-함유 잔기는 시스테인이다.
일부 구체예에서, 화합물의 X1 위치에서 서브유닛을 함유하는 티올 및 티올-함유 콘쥬게이팅 기 사이의 교차-결합은 화합물의 생물학적 활성 형태를 수득하기 위해 생체 내에서 분열 가능하고 및/또는 다른 티올-함유 콘쥬게이팅 기, 예를 들어, 시스테인으로 교체 가능할 수도 있다 (예를 들어, 이황화 결합의 환원에 의해). 이 방법으로, 콘쥬게이트는 프로드러그 (prodrug)로서 기능할 수도 있다. 콘쥬게이팅 기는 또한 설명된 화합물의 물리화학적, 약물동력학적 및/또는 약력학적 속성을 변형시키기 위해 사용될 수도 있다 (예를 들어, 약물동력학을 향상시키기 위해 큰 PEG화된 모이어티에 이황화 결합을 통해 콘쥬게이션).
일부 구체예에서, 화합물은 아미노산 서열 (Xaa1)-(Xaa2)-(Xaa3)-(Xaa4)-(Xaa5)-(Xaa6)-(Xaa7) (SEQ ID NO:155)로 구성된 펩티드이며, (Xaa1)은 티올-함유 아미노산 잔기이고, (Xaa2)는 비-양이온성 아미노산 잔기이고, (Xaa3)는 어떤 아미노산 잔기도 되고, (Xaa4)는 어떤 아미노산 잔기도 되고, (Xaa5)는 양이온성 아미노산 잔기이고, (Xaa6)는 비-양이온성 잔기이고, (Xaa7)는 어떤 아미노산 잔기도 된다. 펩티드는 N-말단, C-말단, 또는 둘 다에서 변형될 수도 있다. 바람직한 구체예에서, 펩티드는 각각 아세틸화 및 아미드화에 의해 N-말단 및 C-말단 둘 다에서 변형된다.
일부 구체예에서, 펩티드는 아미노산 서열 (d-Cys)-(Xaa2)-(Xaa3)-(Xaa4)-(Xaa5)-(Xaa6)-(Xaa7) (SEQ ID NO:156)을 포함하며, (Xaa2)는 비-양이온성 아미노산 잔기이고, (Xaa3)은 어떤 아미노산 잔기도 되고, (Xaa4)는 아미노산 잔기도 되고, (Xaa5)는 D-Arg, L-Arg, D-Lys 및 L-Lys로 구성된 그룹으로부터 선택되고, (Xaa6)은 비-양이온성 잔기이고, (Xaa7)은 어떤 아미노산 잔기도 된다. 펩티드는 N-말단 캡, C-말단 캡, 또는 둘 다를 가질 수도 있다. 바람직한 구체예에서, 펩티드는 N-말단 캡 및 C-말단 캡 둘 다를 갖는다.
일부 구체예에서, 펩티드는 아미노산 서열 (d-Cys)-(Xaa2)-(Xaa3)-(Xaa4)-(Xaa5)-(Xaa6)-(Xaa7) (SEQ ID NO:157)을 포함하며, (Xaa2), (Xaa3) 및 (Xaa4)는, 독립적으로, 어떤 아미노산 잔기도 되고 (하지만 바람직한 구체예에서, 독립적으로, D-Ala, D-Val, D-Leu, D-NorVal, 및 D-NorLeu로 구성된 그룹으로부터 선택된다), (Xaa5) 및 (Xaa7)은, 독립적으로, 어떤 양이온성 아미노산 잔기도 되고 (하지만 바람직한 구체예에서, 독립적으로, D-Arg, L-Arg, D-Lys 및 L-Lys로 구성된 그룹으로부터 선택된다), (Xaa6)은 비-양이온성 아미노산 잔기이다 (바람직한 구체예에서, D-Ala, D-Val, D-Leu, D-NorVal 및 D-NorLeu로 구성된 그룹으로부터 선택된다). 펩티드는 N-말단 캡, C-말단 캡, 또는 둘 다를 가질 수도 있다. 바람직한 구체예에서, 펩티드는 N-말단 캡 및 C-말단 캡 둘 다를 갖는다.
일부 구체예에서, 펩티드는 아미노산 서열 (D-Cys)-(Xaa2)-(Xaa3)-(Xaa4)-(Xaa5)-(Xaa6)-(Xaa7) (SEQ ID NO:158)을 포함하며, (Xaa2)는 비-양이온성 아미노산 잔기이고, (Xaa3)은 아미노산 잔기도 되고, (Xaa4)는 어떤 아미노산 잔기도 되고, (Xaa5)는 D-Arg, L-Arg, D-Lys 및 L-Lys로 구성된 그룹으로부터 선택되고, (Xaa6)은 비-양이온성 잔기이고, (Xaa7)은 어떤 아미노산 잔기도 된다. 펩티드는 N-말단 캡, C-말단 캡, 또는 둘 다를 가질 수도 있다. 바람직한 구체예에서, 펩티드는 N-말단 캡 및 C-말단 캡 둘 다를 갖는다.
일부 구체예에서, 펩티드는 아미노산 서열 (D-Cys)((D-Ala)-(Xaa3)-(Xaa4)((D-Arg)((D-Ala)-(Xaa7) (SEQ ID NO:159)를 포함하며, (Xaa3)은 어떤 아미노산 잔기도 되고, (Xaa4)는 어떤 양이온성 아미노산 잔기도 되고, (Xaa7)은 어떤 양이온성 아미노산 잔기도 된다. 펩티드는 N-말단 캡, C-말단 캡, 또는 둘 다를 가질 수도 있다. 바람직한 구체예에서, 펩티드는 N-말단 캡 및 C-말단 캡 둘 다를 갖는다. N-말단 캡 및 C-말단 캡 둘 다를 갖는다.
일부 구체예에서, 펩티드는 아미노산 서열 (D-Cys)((Xaa2)-(Xaa3)-(D-Ala)-(D-Arg)((D-Ala)-(Xaa7) (SEQ ID NO:160)을 포함하며, (Xaa2), (Xaa3) 및 (Xaa7)은, 독립적으로, 어떤 양이온성 아미노산 잔기가 될 수도 있다. 펩티드는 N-말단 캡, C-말단 캡, 또는 둘 다를 가질 수도 있다. 바람직한 구체예에서, 펩티드는 N-말단 캡 및 C-말단 캡 둘 다를 갖는다.
또 다른 구체예는 펩티드 결합에 의해 결합된 아미노산의 서열을 포함하는 칼슘 유사제 펩티드이며, 서열은 5 내지 10개의 아미노산 잔기를 포함하고, 서열은 아미노 말단, 카르복시 말단, 적어도 하나의 티올-함유 잔기, 및 3 내지 9개의 양전하를 띈 잔기를 포함한다. 한 구체예에서, 적어도 하나의 티올-함유 잔기는 시스테인 잔기이다. 또 다른 양태에서, 시스테인 잔기는 펩티드의 아미노 말단에 위치한다. 특정 구체에에서, 시스테인 잔기는 l-Cys 잔기, d-Cys 잔기, 또는 L- 또는 D-호모Cys 잔기이다. 다른 구체예에서, 펩티드의 아미노산 잔기는 d-아미노산 또는 l-아미노산이다.
또한 대략 일곱 개의 서브유닛을 포함하는 펩티드 모방체 분자가 청구된 화합물의 범위 내에 포함되며, 적어도 하나의 서브유닛은 티올 모이어티, 바람직하게 반응성 티올 모이어티를 함유하고, 다른 서브유닛은 복수의 비-양이온성 서브유닛이고, 1 내지 4개의 양전하를 띈 서브유닛이다. 이러한 펩티드 모방체 분자는 둘 이상의 서브유닛 사이의 비-펩티드 결합을 포함할 수도 있다. 상기 논의된 다양한 특징의 화합물은 일반적으로 펩티드 모방체 분자에 적용된다. 예를 들어, 상기 논의된 바와 같이, 분자를 구성하기 위해 사용된 서브유닛은 자연-발생한 아미노산, 또는 비-천연 측쇄를 갖는 잔기일 수 있고, 모듈 (module)의 말단은 상기 논의된 방식으로 캡핑 (capping)되거나 캡핑되지 않을 수 있다. 유사하게, 분자의 아미노산 잔기는 l- 또는 d-아미노산 잔기일 수 있다. 또한 상기 논의된 바와 같이, 티올-함유 잔기는 상기 논의된 티올-함유 모이어티 중 어느 것을 갖는 환원된 또는 산화된 형태일 수 있다.
많은 펩티드 모방체 프레임워크 및 그것들의 합성 방법이 개발되었다 (Babine, R. E.; Bender, S. L., Chem. Rev., 97:1359, 1997; Hanessian, S.; et al., Tetrahedron, 53:12789, 1997; Fletcher, M. D.; Cambell, M. C., Chem. Rev., 98:763, 1998); Peptidomimetics Protocols; Kazmierski W.M., Ed.; Methods in Molecular Medicine Series, Vol. 23; Humana Press, Inc.; Totowa, N.J. (1999).
콘쥬게이트
일부 구체예에서, 화합물은 화합물의 티올 및 콘쥬게이팅 기의 티올 사이의 이황화 결합을 통해 티올-함유 콘쥬게이팅 기에 화학적으로 교차 결합된다. 티올-함유 콘쥬게이팅 기는 작은 작은 분자, 예를 들어, 시스테인, 또는 거대분자, 예를 들어, 시스테인 잔기를 함유하는 폴리펩티드일 수 있다. 적합한 티올-함유 콘쥬게이팅 기의 예는 시스테인, 글루타티온, 티오알킬, 모이어티, 예를 들어, 티오벤질, 메르캅토프로피온산, N-아세틸화된 시스테인, 시스테아미드, N-아세틸시스테아미드, 호모시스테인, 페니실아민 및 폴리(에틸렌 글리콜) (PEG) 변형된 ("PEG화된"으로 나타남) 티올, 예를 들어, PEG화된 시스테인 또는 화합물의 중복 (즉, 이황화 결합에 의해 결합된 호모다이머를 형성하기 위해)을 포함한다. 바람직한 구체예에서, 티올-함유 기는 시스테인이다. 단독으로 또는 더 큰 콘쥬게이팅 기에 포함된 티올-함유 콘쥬게이팅 기로서 사용되는 다른 세스테인 상동체가 또한 고려된다. 유사하게, 시스테인, 호모시스테인, 및 시스테아미드의 스테레오이소머는 티올-함유 모이어티로서 사용에 적합하다. 콘쥬게이팅 기는 화학적 안정성을 개선하고 그러므로 약학적 생성물의 유통기한을 개선하기 위해 사용될 수 있다. 특정 구체예에서 티올-함유 콘쥬게이팅 기 및 펩티드는 같으며 (즉, 콘쥬게이트는 다이머이다), 이것은 예상 외로 시스테인과 같은 이종 기원의 콘쥬게이팅 기와 비교하여 매우 좋은 화학적 안정성을 나타냈다. 어떤 이론에도 결부되지 않고, 아마 티올-함유 콘쥬게이팅 기 및 펩티드가 같을 때, 어떤 불균형 (예를 들어, 콘쥬게이팅 기의 스크램블링 (scrambling))은 원래의 다이머 화합물을 재구성할 것이다. 반대로, 시스테인과 같은 이종 기원의 콘쥬게이팅 기를 갖는 화합물의 불균형은 펩티드 플러스 시스테인 (시스테인 - 시스테인 호모다이머)의 호모다이머 플러스 나머지 모체 화합물의 형성으로 이어질 수 있다. 펩티드의 호모다이머 (즉, 콘쥬게이팅 기 및 펩티드는 갖다)는 전신성 순환에서 고농도의 환원된 시스테인으로 인해 생체 내 펩티드의 시스테인 콘쥬게이트된 형태로 전환될 것이다.
일부 구체예에서, 교시내용은 티올-함유 콘쥬게이팅 기의 이황화 콘쥬게이트 및 아미노산 서열 (Xaa1)-(Xaa2)-(Xaa3)-(Xaa4)-(Xaa5)-(Xaa6)-(Xaa7) (SEQ ID NO:155)을 포함하는 펩티드를 포함하며, (Xaa1)은 티올-함유 모이어티를 갖는 아미노산 잔기이고, (Xaa2)는 비-양이온성 아미노산 잔기이고, (Xaa3)은 어떤 아미노산 잔기도 되고, (Xaa4)는 어떤 아미노산 잔기이고, (Xaa5)는 양이온성 아미노산 잔기이고, (Xaa6)은 비-양이온성 잔기이고, (Xaa7)은 어떤 아미노산 잔기도 된다. 펩티드는 N-말단 캡, C-말단 캡, 또는 둘 다를 가질 수도 있다. 바람직한 구체예에서, 펩티드는 N-말단 캡 및 C-말단 캡 둘 다를 갖는다. 바람직한 구체예에서, 티올-함유 콘쥬게이팅 기는 D-Cys, L-Cys, D-Cys 함유 펩티드, 및 L-Cys 함유 펩티드로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 티올-함유 콘쥬게이트 기가 아미노산 또는 펩티드일 때, 그것은 N-말단 캡, C-말단 캡, 또는 둘 다를 가질 수도 있다. 바람직한 구체예에서, 티올-함유 콘쥬게이트 기는 N-말단 캡 및 C-말단 캡 둘 다를 갖는다. 일부 구체예에서, 티올-함유 콘쥬게이팅 기는 자체로 SEQ ID NO:155의 아미노산 서열을 포함하는 펩티드이다. 일부 구체예에서, 티올-함유 콘쥬게이팅 기 및 펩티드는 같다 (즉, 콘쥬게이트는 다이머이다).
일부 구체예에서, 교시내용은 티올-함유 콘쥬게이팅 기의 콘쥬게이트 및 아미노산 서열 (D-Cys)-(Xaa2)-(Xaa3)-(Xaa4)-(Xaa5)-(Xaa6)-(Xaa7) (SEQ ID NO:156)을 포함하는 펩티드를 포함하며, (Xaa2)는 비-양이온성 아미노산 잔기이고, (Xaa3)은 어떤 아미노산 잔기도 되고, (Xaa4)는 어떤 아미노산 잔기도 되고, (Xaa5)는 D-Arg, L-Arg, D-Lys 및 L-Lys로 구성된 그룹으로부터 선택되고, (Xaa6)는 비-양이온성 잔기이고, (Xaa7)는 어떤 아미노산 잔기도 된다. 펩티드는 N-말단 캡, C-말단 캡, 또는 둘 다를 가질 수도 있다. 바람직한 구체예에서, 펩티드는 N-말단 캡 및 C-말단 캡 둘 다를 갖는다. 바람직한 구체예에서, 티올-함유 콘쥬게이팅 기는 D-Cys, L-Cys, D-Cys 함유 펩티드, 및 L-Cys 함유 펩티드로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 티올-함유 콘쥬게이트 기가 아미노산 또는 펩티드일 때, 그것은 N-말단 캡, C-말단 캡, 또는 둘 다를 가질 수도 있다. 바람직한 구체예에서, 티올-함유 콘쥬게이트 기는 N-말단 캡 및 C-말단 캡 둘 다를 갖는다. 일부 구체예에서, 티올-함유 콘쥬게이팅 기는 자체로 SEQ ID NO:156의 아미노산 서열을 포함하는 펩티드이다. 일부 구체예에서, 티올-함유 콘쥬게이팅 기 및 펩티드는 같다 (즉., 콘쥬게이트는 다이머이다).
일부 구체예에서, 교시내용은 티올-함유 콘쥬게이팅 기의 콘쥬게이트 및 아미노산 서열 (L-Cys)-(Xaa2)-(Xaa3)-(Xaa4)-(Xaa5)-(Xaa6)-(Xaa7) (SEQ ID NO:183)을 포함하는 펩티드를 포함하며, (Xaa2)는 비-양이온성 아미노산 잔기이고, (Xaa3)는 어떤 아미노산 잔기도 되고, (Xaa4)는 어떤 아미노산 잔기도 되고, (Xaa5)는 D-Arg, L-Arg, D-Lys 및 L-Lys로 구성된 그룹으로부터 선택되고, (Xaa6)은 비-양이온성 잔기이고, (Xaa7)는 어떤 아미노산 잔기도 된다. 펩티드는 N-말단 캡, C-말단 캡, 또는 둘 다를 가질 수도 있다. 바람직한 구체예에서, 펩티드 N-말단 캡 및 C-말단 캡 둘 다를 갖는다. 바람직한 구체예에서, 티올-함유 콘쥬게이팅 기는 D-Cys, L-Cys, D-Cys 함유 펩티드, 및 L-Cys 함유 펩티드로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 티올-함유 콘쥬게이트 기는 아미노산 또는 펩티드일 때, 그것은 N-말단 캡, C-말단 캡, 또는 둘 다를 가질 수도 있다. 바람직한 구체예에서, 티올-함유 콘쥬게이트 기는 N-말단 캡 및 C-말단 캡 둘 다를 갖는다. 일부 구체예에서, 티올-함유 콘쥬게이팅 기는 자체로 SEQ ID NO:183의 아미노산 서열을 포함하는 펩티드이다. 일부 구체예에서, 티올-함유 콘쥬게이팅 기 및 펩티드는 같다 (즉, 콘쥬게이트는 다이머이다).
일부 구체예에서, 교시내용은 티올-함유 콘쥬게이팅 기의 콘쥬게이트 및 아미노산 서열 (D-Cys)-(D-Ala)-(Xaa3)-(Xaa4)-(D-Arg)-(D-Ala)-(Xaa7) (SEQ ID NO:161)을 포함하는 펩티드를 포함하며, (Xaa3)는 어떤 아미노산 잔기도 되고, (Xaa4)는 어떤 아미노산 잔기도 되고, (Xaa7)는 어떤 아미노산 잔기도 된다. 펩티드는 N-말단 캡, C-말단 캡, 또는 둘 다를 가질 수도 있다. 바람직한 구체예에서, 펩티드는 N-말단 캡 및 C-말단 캡 둘 다를 갖는다. 바람직한 구체예에서, 티올-함유 콘쥬게이팅 기는 D-Cys, L-Cys, D-Cys 함유 펩티드, 및 L-Cys 함유 펩티드로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 티올-함유 콘쥬게이트 기가 아미노산 또는 펩티드이면, 그것은 N-말단 캡, C-말단 캡, 또는 둘 다를 가질 수도 있다. 바람직한 구체예에서, 티올-함유 콘쥬게이트 기는 N-말단 캡 및 C-말단 캡 둘 다를 갖는다. 일부 구체예에서, 티올-함유 콘쥬게이팅 기는 자체로 SEQ ID NO:161의 아미노산을 포함하는 펩티드이다. 일부 구체예에서, 티올-함유 콘쥬게이팅 기 및 펩티드는 같다 (즉, 콘쥬게이트는 다이머이다).
전형적인 화합물
바람직한 구체예에서, 티올-함유 콘쥬게이트 기는 N-말단 캡 및 C-말단 캡 둘 다를 갖는다. 일부 구체예에서, 티올-함유 콘쥬게이팅 기는 자체로 SEQ ID NO:161의 아미노산을 포함하는 펩티드이다. 일부 구체예에서, 티올-함유 콘쥬게이팅 기 및 펩티드는 같다 (즉, 콘쥬게이트는 다이머이다).
또 다른 구체예에서, 화합물은 위치 X1의 티올-함유 서브유닛이 이황화 결합을 통해 L-Cys 잔기에 결합되는 경우, 콘쥬게이트의 형태로 있다. 이들 화합물은 다음 구조를 갖는다:
Figure 112013119546262-pct00014
여기에 사용된 표시법에서, 이들 전형적인 콘쥬게이트에서 화합물 L-Cys는 (C)가 X1 서브유닛의 티올-함유 모이어티에 결합한다는 것을 나타내는 경우에, X1 서브유닛의 티올-함유 모이어티에 결합된 화합물은 괄호 안에서 확인된다: Ac-c(C)arrrar-NH2 (SEQ ID NO:3) 및 Ac-c(Ac-C)arrrar-NH2 (SEQ ID NO:141).
설명된 작용제가 사람 및 동물에게 치료제로 투여될 때, 그것들은 단독으로 또는 약학적으로 허용 가능한 담체와 조합하여, 예를 들어, 활성 성분의 0.1 내지 99% (더 바람직하게, 10 내지 30%)를 함유하는 약학적 조성물로서 제공될 수 있다. 다른 구체예에서, 약학적 조성물은 0.2-25%, 바람직하게 0.5-5% 또는 0.5-2%의 활성 성분을 함유할 수도 있다. 이들 화합물은 예를 들어, 경구, 피하 주사, 피하 디폿 (depot), 정맥 내 주사, 정맥 내 또는 피하 투입을 포함하는, 어떤 적합한 경로의 투여로도 치료를 위해 사람 및 다른 동물에게 투여될 수도 있다.
이들 작용제는 어떤 적합한 경로의 투여로도 치료를 위해 사람 및 다른 동물에게 투여될 수도 있다.
상기 설명된 바와 같이, 사용 방법은 단독으로 또는 다른 약제 및/또는 양식과 조합하여 사용될 수도 있다. 이러한 다른 약제 및/또는 양식은 식사 인산염 제한, 투석, 인산염 바인더 (예를 들어, 수산화 알루미늄, 탄산 칼슘, 아세트산 칼슘, 마그네슘 염, 세벨라머 (sevelamer) 염산염, 탄산 란타늄, 다핵 철 제조)를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 치료법과 조합하여 이용되는 치료의 특정 조합 (약제 및/또는 양식)은 원하는 치료제의 호환성 및/또는 과정 및 달성될 원하는 치료 효과를 고려할 것이다. 또한 이용된 치료가 같은 장애에 대하여 원하는 효과를 달성할 수도 있는 것으로 인정되거나 (예를 들어, 본 발명의 화합물은 같은 장애를 치료하기 위해 사용된 또 다른 약제와 동시에 투여될 수도 있다), 그것들이 다른 효과를 달성할 수도 있다 (예를 들어, 어떤 부작용의 조절). 여기에 사용된 바와 같이, 특정 질환, 또는 질병을 치료하거나 방지하기 위해 정상적으로 투여되는 추가적인 치료제는 "치료되는 질환, 또는 질병에 적절한" 것으로 알려져 있다.
한 구체예에서, 설명된 화합물은 혈액 투석 환자의 인 리바운드를 감소시키기 위해 충분한 투여량으로 투여된다. 또 다른 구체예에서, 투여량은 투석의 종료 후 투여된다.
여기에 정의된 바와 같이 본 발명의 조합 치료는 상기 치료의 개개의 성분의 동시, 순차적 또는 별도의 투여의 방법에 의해 달성될 수도 있다.
실시예
다음 실시예는 여기에 설명된 화합물 및 방법을 설명하지만, 제한하지 않기 위해 제공된다. 다양한 변형은 여기에 설명된 주제의 순수한 사상 및 범위에서 벗어나지 않으면서 당업자에 의해 만들어질 수도 있다.
실시예 1
SHPT로 혈액 투석시 ESRD 환자에서 무작위로 추출되고, 이중 맹검되고, 플라세보-대조되고, 일회 투여, 투여 단계적 확대, 두 기간 교차 연구의 초기 단계 1을 수행하였다. 건강한 남성 지원자에서 SEQ ID NO:3의 정맥 내 (IV) 투여의 안전성, 내성, 약물동력학 및 약력학을 부분적으로 평가하기 위해 및 이 프로토콜의 투여 선택을 알리기 위해 실행하였다. 이 연구는 SHPT에 걸린 혈액 투석 대상체의 단계 1b 연구였다.
혈액 투석시 28명의 환자에게 SEQ ID NO:3 또는 플라세보의 단일 투여량이 제공되었다. 5, 10 또는 20 mg 투여량을 받은 코호트를 2기간 교차 설계에서 연구하는 한편, 40 또는 60 mg 투여량을 받은 대상체를 코호트 당 8명의 대상체로 SEQ ID NO:3 또는 플라세보에 무작위로 추출하였다.
혈액 투석 직후, 대상체을 단계 1 유닛으로 인정하였고 3일 동안 관찰하였다. 베이스라인 실험실 테스트를 혈액 투석 후 2시간에 수행하였다 투석 후 SEQ ID NO:3의 주사 후, 신속하게 온전한 PTH의 수준의 60-80%로 감소한 후 이어서 다음 48시간 동안 베이스라인으로 투여량 의존적으로 복귀한다 (도 1). 혈청 칼슘에서 관련된 작은 (10-16%) 감소가 있었다.
투석에 의해 감소되는 혈청 인 수준은 처음 8시간 동안 신속하게 플래토로 증가하였고 이후 나머지 투석간 간격 중에 더 천천히 증가하였다 (도 2). 플라세보 대상체에서, 평균 혈청 인은 투여 후 처음 ~36시간 중에 신속하게 증가하였으며 이후에 인 수준이 방전시 베이스라인 수준의 84% 이상에서 플래토인 경향이 있다. 놀랍게도 인의 플래토 수준으로 복귀하는 속도는 SEQ ID NO:3의 투여에 의해 현저히 수정되었다. 약 5 mg의 투여는 최소의 효과를 갖지만, 더 높은 투여량은 혈청 인 증가를 현저하게 감소시켰다. 방전시, 투석 후 혈청 인의 증가의 현저한 약화 또는 감소를 제공하였다. 방전시, SEQ ID NO:3의 20-60 mg을 받는 대상체에서 혈청 인의 베이스라인으로부터 평균 퍼센트 증가는 23% 내지 60%의 범위에 있고 플라세보보다 적어도 ~24 퍼센트 더 낮았다.
실시예 2
단계 2 연구를 이중 맹검으로, 무작위로 추출되고, 플라세보-대조되고, 다중 상승 투여량 연구로서 완료하였다. 이 연구는 만성 신장 질환-미네랄 및 뼈 장애 (CKD-MBD)에 걸린 혈액 투석 대상체에서 SHPT의 치료에 있어서 SEQ ID NO:3의 효과를 조사하기 위한 4주 후속 단계의 단일 팔, 오픈 라벨 (open-label), 12주 투여 적정 연구였다. 이 연구의 주요 목적은 효험 기간 중에 베이스라인의 iPTH의 퍼센트 변화에 의해 평가된 CKD-MBD에 걸린 혈액 투석 대상체의 SHPT의 치료에 있어서 SEQ ID NO:3의 매주 세 번 IV 투여의 효과를 평가하는 것이었다. 게다가, 두 번째 목적은 혈청 cCa (보정된 칼슘) 및 인의 베이스라인으로부터 변화를 평가하는 것이었다.
SEQ ID NO:3의 시작 투여량은 5 mg이었다. SEQ ID NO:3의 투여량을 150 ≤ 300 pg/mL을 표적화하기 위해 적정하였다. 대상체를 제5 주 및 제9 주 중에 SEQ ID NO:3의 증가에 대하여 평가하였다. 대상체의 가장 최근 cCa가 ≥ 8.0 mg/dL이고 투여량 증가를 불가능하게 하는 진행중인 부작용이 없으면, SEQ ID NO:3의 투여량을 다음과 같이 조정하였다: iPTH ≤ 300 pg/mL이면, 투여량의 변화 없음; iPTH > 300 pg/mL이면, 투여량을 제5 주 중에 5 mg만큼 증가시켰고 (즉, 5 mg에서 10 mg으로) 제9 주 중에 5 mg (즉., iPTH ≥ 300 pg/mL 및 ≤ 450 pg/mL) 또는 10 mg (iPTH > 450 pg/mL)만큼 증가시켰다
32명의 대상체 (87%)는 12주 치료 기간을 완료하였다. 다섯 명의 대상체 (13/5%)는 치료 기간이 끝나기 전에 취소하였다. 12주 치료 기간을 완료한 32명의 대상체 중에, 30명의 대상체는 오픈 라벨 연장 연구에 진입했고 두 명의 대상체는 4주 후속 기간을 완료하였다.
첫 번째 종점은 효능 평가 기간의 끝에 iPTH의 베이스라인으로부터 퍼센트 변화였다. 베이스라인 iPTH 수준을 SEQ ID NO:3의 처음 투여의 3주 내에 및 이전에 얻은 세 개의 iPTH 결과의 평균으로서 정의하였다. 효능 평가 기간은 SEQ ID NO:3의 최종 투여 14일 전부터 3일 후까지였다. 두 번째 종점은 베이스라인으로부터 iPTH의 ≥30% 감소된 대상체의 부분 및 효능 평가 기간 중에 iPTH ≥ 300 pg/mL인 대상체의 부분을 포함한다. 게다가, cCa 및 인의 평균 변화에 대한 SEQ ID NO:3의 효과를 평가하였다.
전체적으로, 평균 베이스라인 iPTH는 853.4 pg/mL이었다. SEQ ID NO:3 처리는 치료 기간의 끝에 iPTH의 베이스라인으로부터 53% 평균 감소와 관련된다 (95% 신뢰 구간 (-60.8, -46.3)). 결과는 iPTH 하위그룹에서 유사했으며 (베이스라인 iPTH ≤ 700 pg/mL 또는 >700 pg/mL), 반응은 베이스라인 iPTH 값에 독립적이었다.
시간에 대하여 플롯팅할 때, SEQ ID NO:3 치료는 12주 치료 기간 동안 투석 전 iPTH의 점진적, 지속적 감소를 나타냈다. 두 번째 응답자 분석에서, 대상체 중 89%는 iPTH의 ≥ 30% 감소를 달성하였다; 부분은 심각한 질환에 걸린 대상체 중에서 약간 더 낮았다 (즉, iPTH > 700 pg/mL). 전체적으로, 대상체 중 56%는 치료 기간의 끝에 iPTH ≤ 300 pg/mL을 달성하였다. 혈청 칼슘 수준을 방정식으로 4.0 g/dL 이하의 알부민 수준에 대하여 조정하였다: 보정된 칼슘 (cCa) = (mg/dL로 측정된 Ca) + [4-(g/dL의 알부민)]*0.8. 평균 베이스라인은 10.1 mg/dL였고 치료 기간의 끝에 15%만큼 감소하였다. 혈청 cCa의 더 확연한 감소를 심각한 질환에 걸린 대상체에서 관찰하였다.
인 측정값을 프로토콜에 명시된 평가 일에 투석 전에 얻었다. 전체적으로, 평균 베이스라인 인은 5.7 mg/dL이었으며, 더 심각한 베이스라인 iPTH 서브그룹은 더 높은 베이스라인 수준을 갖는다. 효능 치료 기간의 끝에, 혈청 인의 베이스라인으로부터 평균 퍼센트 변화는 -10.5%였으며, 더 심각한 질환에 걸린 대상체에서 더 큰 감소를 경험하였다 (표 3).
표 3
Figure 112013119546262-pct00015
전체적으로, 더 낮은 iPTH 하위그룹에서 하나의 인 평균 퍼센트 변화를 제외하고, 모든 미리 명시된 첫 번째 및 두 번째 종점 분석은 두 개의 하위그룹에 걸쳐 iPTH, cCa 및 인의 상당한 감소를 나타냈다.
SEQUENCE LISTING <110> Karim, Felix Bell, Gregory <120> Therapeutic Agents for Regulating Serum PHosphorus <130> 63200.8021.WO00 <140> PCT/US2012/WO00 <141> 2012-06-08 <150> US 61/494,874 <151> 2011-06-08 <160> 183 <170> PatentIn version 3.4 <210> 1 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> VARIANT <222> (1)...(7) <223> Xaa = any amino acid as defined in the specification filed herewith <400> 1 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 2 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> VARIANT <222> (1)..(1) <223> Xaa = D-Cys <220> <221> VARIANT <222> (2), (6) <223> Xaa = D-Ala <220> <221> VARIANT <222> (3), (4), (5), (7) <223> Xaa = D-Arg <400> 2 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 3 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> VARIANT <222> (1)..(1) <223> Xaa = D-Cys <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> DISULFID <222> (1)..(1) 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<400> 8 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 9 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> VARIANT <222> (1)..(1) <223> Xaa = D-Cys <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> VARIANT <222> (2)..(2) <223> Xaa = D-Arg <220> <221> VARIANT <222> (3)..(3) <223> Xaa = D-Ala <220> <221> VARIANT <222> (4)...(7) <223> Xaa = D-Arg <220> <221> MOD_RES <222> (7) <223> C-terminal amidation <400> 9 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 10 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> VARIANT <222> (1)..(1) <223> Xaa = D-Cys <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> VARIANT <222> (2), (3), (5)...(7) <223> Xaa = D-Arg <220> <221> VARIANT <222> (4)..(4) <223> Xaa = D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (7) <223> C-terminal amidation <400> 10 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 11 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> 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<221> VARIANT <222> (7)..(7) <223> Xaa = D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (7) <223> C-terminal amidation <400> 13 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 14 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> VARIANT <222> (1)..(1) <223> Xaa = D-Cys <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> VARIANT <222> (2), (3), (5), (6) <223> Xaa = D-Arg <220> <221> VARIANT <222> (4), (7) <223> Xaa = D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (7) <223> C-terminal amidation <400> 14 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 15 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> VARIANT <222> (1)..(1) <223> Xaa = D-Cys <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> VARIANT <222> (2), (4) <223> Xaa = D-Ala <220> <221> VARIANT <222> (3), (5) (6), (7) <223> Xaa = D-Arg <220> <221> MOD_RES <222> (7) <223> C-terminal amidation <400> 15 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 16 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> VARIANT <222> (1)..(1) <223> Xaa = D-Cys <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> VARIANT <222> (2), (5) <223> Xaa = D-Ala <220> <221> VARIANT <222> (3), (4), (6), (7) <223> Xaa = D-Arg <220> <221> MOD_RES <222> (7) <223> C-terminal amidation <400> 16 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 17 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> VARIANT <222> (1)..(1) <223> Xaa = D-Cys <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> VARIANT <222> (2), (3), (6), (7) <223> Xaa = D-Arg <220> <221> VARIANT <222> (4), (5) <223> Xaa = D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (7) <223> C-terminal amidation <400> 17 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 18 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> VARIANT <222> (1)..(1) <223> Xaa = D-Cys <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> VARIANT <222> (2), (4), (6), (7) <223> Xaa = D-Arg <220> <221> VARIANT <222> (3), (5) <223> Xaa = D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (7) <223> C-terminal amidation <400> 18 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 19 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> VARIANT <222> (1)..(1) <223> Xaa = D-Cys <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> VARIANT <222> (2), (7) <223> Xaa = D-Ala <220> <221> VARIANT <222> (3)...(6) <223> Xaa = D-Arg <220> <221> MOD_RES <222> (7) <223> C-terminal amidation <400> 19 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 20 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> VARIANT <222> (1)..(1) <223> Xaa = D-Cys <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> VARIANT <222> (2), (4), (5), (6) <223> Xaa = D-Arg <220> <221> VARIANT <222> (3), (7) <223> Xaa = D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (7) <223> C-terminal amidation <400> 20 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 21 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> VARIANT <222> (1)..(1) <223> Xaa = D-Cys <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> VARIANT <222> (2), (3), (4), (7) <223> Xaa = D-Arg <220> <221> VARIANT <222> (5), (6) <223> Xaa = D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (7) <223> C-terminal amidation <400> 21 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 22 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> VARIANT <222> (1)..(1) <223> Xaa = D-Cys <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> VARIANT <222> (2)...(3) <223> Xaa = D-Ala <220> <221> VARIANT <222> (4)...(7) <223> Xaa = D-Arg <220> <221> MOD_RES <222> (7) <223> C-terminal amidation <400> 22 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 23 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> VARIANT <222> (1)..(1) <223> Xaa = D-Cys <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> VARIANT <222> (2), (4), (5), (7) <223> Xaa = D-Arg <220> <221> VARIANT <222> (3), (6) <223> Xaa = D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (7) <223> C-terminal amidation <400> 23 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 24 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> VARIANT <222> (1)..(1) <223> Xaa = D-Cys <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> VARIANT <222> (2), (5), (6), (7) <223> Xaa = D-Arg <220> <221> VARIANT <222> (3), (4) <223> Xaa = D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (7) <223> C-terminal amidation <400> 24 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 25 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> VARIANT <222> (1)..(1) <223> Xaa = D-Cys <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> VARIANT <222> (2), (3), (5), (7) <223> Xaa = D-Arg <220> <221> VARIANT <222> (4), (6) <223> Xaa = D-Ala 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<222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> VARIANT <222> (2) <223> Xaa = D-Cys <220> <221> VARIANT <222> (3)...(8) <223> Xaa = D-Arg <220> <221> MOD_RES <222> (8) <223> C-terminal amidation <400> 30 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 31 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> VARIANT <222> (1)..(1) <223> Xaa = 3-Mercaptopropionic acid <220> <221> VARIANT <222> (2)...(7) <223> Xaa = D-Arg <220> <221> MOD_RES <222> (7) <223> C-terminal amidation <400> 31 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 32 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> VARIANT <222> (1)..(1) <223> Xaa = D-Homocysteine <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> VARIANT <222> (2)...(7) <223> Xaa = D-Arg <220> <221> MOD_RES <222> (7) <223> C-terminal amidation <400> 32 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 33 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> VARIANT <222> (1)..(1) <223> Xaa = D-penicillamine <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> VARIANT <222> (2)...(7) <223> Xaa = D-Arg <220> <221> MOD_RES <222> (7) <223> C-terminal amidation <400> 33 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 34 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> VARIANT <222> (1)..(1) <223> Xaa = D-Cys <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> DISULFID <222> (1)..(1) <223> Cys-Cys interchain disulfide bond <220> <221> VARIANT <222> (2), (6) <223> Xaa = D-Ala <220> <221> VARIANT <222> (3), (4), (5), (7) <223> Xaa = D-Arg <220> <221> MOD_RES <222> (7) <223> C-terminal amidation <400> 34 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 35 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> DISULFID <222> (1)..(1) <223> Cys-Cys disulfide bond to Cys <220> <221> VARIANT <222> (2), (6) <223> Xaa = D-Ala <220> <221> VARIANT <222> (3), (4), (5), (7) <223> Xaa = D-Arg <220> <221> MOD_RES <222> (7) <223> C-terminal amidation <400> 35 Cys Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 36 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> VARIANT <222> (1) <223> Xaa = D-Cys <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> DISULFID <222> (1)..(1) <223> Cys-Cys disulfide bond to Cys <220> <221> VARIANT <222> (2), (6) <223> Xaa = D-Ala <220> <221> VARIANT <222> (4), (5), (7) <223> Xaa = D-Arg <220> <221> MOD_RES <222> (7) <223> C-terminal amidation <400> 36 Xaa Xaa Arg Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 37 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> VARIANT <222> (1) <223> Xaa = D-Cys <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> DISULFID <222> (1)..(1) <223> Cys-Cys disulfide bond to Cys <220> <221> VARIANT <222> (2), (6) <223> Xaa = D-Ala 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Xaa = D-Arg <220> <221> MOD_RES <222> (7) <223> C-terminal amidation <400> 39 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Ala Xaa 1 5 <210> 40 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> VARIANT <222> (1) <223> Xaa = D-Cys <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> DISULFID <222> (1)..(1) <223> Cys-Cys disulfide bond to Cys <220> <221> VARIANT <222> (2) <223> Xaa = D-Ala <220> <221> VARIANT <222> (3), (4), (5), (6) <223> Xaa = D-Arg <220> <221> MOD_RES <222> (7) <223> C-terminal amidation <400> 40 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Arg 1 5 <210> 41 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> VARIANT <222> (1) <223> Xaa = D-Cys <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> VARIANT <222> (2)...(9) <223> Xaa = D-Arg <220> <221> MOD_RES <222> (7) <223> C-terminal amidation <400> 41 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 42 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> VARIANT <222> (1) <223> Xaa = D-Cys <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> VARIANT <222> (3), (4), (5), (7) <223> Xaa = D-Arg <220> <221> MOD_RES <222> (7) <223> C-terminal amidation <400> 42 Xaa Gly Xaa Xaa Xaa Gly Xaa 1 5 <210> 43 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> VARIANT <222> (1) <223> Xaa = D-Cys <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> VARIANT <222> (3), (4), (5), (7) <223> Xaa = D-Arg <220> <221> MOD_RES <222> (7) <223> C-terminal amidation <400> 43 Xaa Ala Xaa Xaa Xaa Ala Xaa 1 5 <210> 44 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> VARIANT <222> (4) <223> Xaa = D-Arg <220> <221> VARIANT <222> (2), (6) <223> Xaa = D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (7) <223> C-terminal amidation <400> 44 Cys Xaa Arg Xaa Arg Xaa Arg 1 5 <210> 45 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 45 Cys His Asp Ala Pro Ile Gly Tyr Asp 1 5 <210> 46 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 46 Cys Pro Asp Tyr His Asp Ala Gly Ile 1 5 <210> 47 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> C-terminal amidation <400> 47 Cys Tyr Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg 1 5 10 <210> 48 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> C-terminal amidation <400> 48 Tyr Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg 1 5 10 <210> 49 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> VARIANT <222> (1) <223> Xaa = D-Cys <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> VARIANT <222> (2), (4), (5) <223> Xaa = D-Ala <220> <221> VARIANT <222> (3), (6), (7), (8) <223> Xaa = D-Arg <220> <221> MOD_RES <222> (8) <223> C-terminal amidation <400> 49 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 50 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> VARIANT <222> (1) <223> Xaa = D-Cys <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> VARIANT <222> (2) <223> Xaa = D-Tyr <220> <221> VARIANT <222> (3) <223> Xaa = D-Gly <220> <221> VARIANT <222> (4), (7), (8), (10), (11), (12) <223> Xaa = D-Arg <220> <221> VARIANT <222> (5), (6) <223> Xaa = D-Lys <220> <221> VARIANT <222> (9) <223> Xaa = D-Gln <220> <221> MOD_RES <222> (12) <223> C-terminal amidation <400> 50 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 10 <210> 51 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> VARIANT <222> (1) <223> Xaa = D-Cys <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> VARIANT <222> (2)...(7) <223> Xaa = D-Arg <220> <221> MOD_RES <222> (7) <223> C-terminal amidation <400> 51 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 52 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> VARIANT <222> (1) <223> Xaa = D-Cys <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> VARIANT <222> (2), (6) <223> Xaa = D-Ala <220> <221> VARIANT <222> (3), (4), (5), (7) <223> Xaa = D-Arg <220> <221> MOD_RES <222> (7) <223> C-terminal amidation <400> 52 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 53 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> VARIANT <222> (1) <223> Xaa = D-Cys <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> DISULFID <222> (1)..(1) <223> Cys-Cys disulfide bonded to Glutathione <220> <221> VARIANT <222> (2)...(7) <223> Xaa = D-Arg <220> <221> MOD_RES <222> (7) <223> C-terminal amidation <400> 53 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 54 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> VARIANT <222> (1) <223> Xaa = D-Cys <220> <221> DISULFID <222> (1)..(1) <223> Cys-Cys disulfide bonded to Glutathione <220> <221> VARIANT <222> (2)...(7) <223> Xaa = D-Arg <400> 54 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 55 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> VARIANT <222> (1) <223> Xaa = D-Cys <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> DISULFID <222> (1)..(1) <223> Cys-Cys disulfide bonded to acetylated Glutathione <220> <221> VARIANT <222> (2), (6) <223> Xaa = D-Ala <220> <221> VARIANT <222> (3), (4), (5), (7) <223> Xaa = D-Arg <220> <221> MOD_RES <222> (7) <223> C-terminal amidation <400> 55 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 56 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> VARIANT <222> (1) <223> Xaa = D-Cys <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> DISULFID <222> (1)..(1) <223> Cys-Cys disulfide bonded to 3-Mercaptopropionic acid <220> <221> VARIANT <222> (2), (6) <223> Xaa = D-Ala <220> <221> VARIANT <222> (3), (4), (5), (7) <223> Xaa = D-Arg <220> <221> MOD_RES <222> (7) <223> C-terminal amidation <400> 56 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 57 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> VARIANT <222> (1) <223> Xaa = D-Cys <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> DISULFID <222> (1)..(1) <223> Cys-Cys disulfide bonded to Polyethylene glycol <220> <221> VARIANT <222> (2), (6) <223> Xaa = D-Ala <220> <221> VARIANT <222> (3), (4), (5), (7) <223> Xaa = D-Arg <220> <221> MOD_RES <222> (7) <223> C-terminal amidation <400> 57 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 58 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> VARIANT <222> (1) <223> Xaa = D-Cys <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> DISULFID <222> (1)..(1) <223> Cys-Cys disulfide bonded to Polyethylene glycol <220> <221> VARIANT <222> (2), (6) <223> Xaa = D-Ala <220> <221> VARIANT <222> (2)...(7) <223> Xaa = D-Arg <220> <221> MOD_RES <222> (7) <223> C-terminal amidation <400> 58 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 59 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> VARIANT <222> (1) <223> Xaa = D-Cys <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> DISULFID <222> (1)..(1) <223> Cys-Cys disulfide bonded to Polyethylene glycol <220> <221> VARIANT <222> (2)...(7) <223> Xaa = D-Arg <220> <221> MOD_RES <222> (7) <223> C-terminal amidation <400> 59 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 60 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> VARIANT <222> (1) <223> Xaa = D-Cys <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> DISULFID <222> (1)..(1) <223> Cys-Cys disulfide bonded to Cys <220> <221> VARIANT <222> (2), (6) <223> Xaa = D-Ala <220> <221> VARIANT <222> (3), (4), (5), (7) <223> Xaa = D-Arg <220> <221> MOD_RES <222> (7) <223> C-terminal amidation <400> 60 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 61 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> VARIANT <222> (1) <223> Xaa = bAla <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> VARIANT <222> (2) <223> Xaa = D-Cys <220> <221> DISULFID <222> (2)..(2) <223> Cys-Cys disulfide bonded to Cys <220> <221> VARIANT <222> (3), (7) <223> Xaa = D-Ala <220> <221> VARIANT <222> (4), (5), (6), (8) <223> Xaa = D-Arg <220> <221> MOD_RES <222> (7) <223> C-terminal amidation <400> 61 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 62 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> VARIANT <222> (1) <223> Xaa = bAla <220> <221> VARIANT <222> (2) <223> Xaa = D-Cys <220> <221> DISULFID <222> (2)..(2) <223> Cys-Cys disulfide bonded to Cys <220> <221> VARIANT <222> (3), (7) <223> Xaa = D-Ala <220> <221> VARIANT <222> (4), (5), (6), (8) <223> Xaa = D-Arg <400> 62 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 63 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> VARIANT <222> (1) <223> Xaa = D-Cys <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> VARIANT <222> (3), (4), (5), (7) <223> Xaa = D-Arg <400> 63 Xaa Gly Xaa Xaa Xaa Gly Xaa 1 5 <210> 64 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> VARIANT <222> (1) <223> Xaa = D-Cys <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> VARIANT <222> (3), (4), (5), (7) <223> Xaa = D-Arg <400> 64 Xaa Ala Xaa Xaa Xaa Ala Xaa 1 5 <210> 65 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> VARIANT <222> (1) <223> Xaa = D-Cys <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> VARIANT <222> (2), (6) <223> Xaa = D-Val <220> <221> VARIANT <222> (3), (4), (5), (7) <223> Xaa = D-Arg <220> <221> MOD_RES <222> (7) <223> C-terminal amidation <400> 65 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 66 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> VARIANT <222> (1) <223> Xaa = D-Cys <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> VARIANT <222> (2), (6) <223> Xaa = D-Val <220> <221> VARIANT <222> (3), (4), (5), (7) <223> Xaa = D-Arg <400> 66 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 67 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> VARIANT <222> (1) <223> Xaa = D-Cys <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> VARIANT <222> (2)...(7) <223> Xaa = D-Arg <220> <221> MOD_RES <222> (7) <223> C-terminal amidation <400> 67 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 68 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> VARIANT <222> (1) <223> Xaa = D-Cys <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> VARIANT <222> (2) <223> Xaa = D-Ala <220> <221> VARIANT <222> (3), (4), (5), (7) <223> Xaa = D-Arg <220> <221> VARIANT <222> (6) <223> Xaa = D-Glu <220> <221> MOD_RES <222> (7) <223> C-terminal amidation <400> 68 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 69 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> VARIANT <222> (1) <223> Xaa = D-Cys <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> VARIANT <222> (2) <223> Xaa = D-Glu <220> <221> VARIANT <222> (3), (4), (5), (7) <223> Xaa = D-Arg <220> <221> VARIANT <222> (6) <223> Xaa = D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (7) <223> C-terminal amidation <400> 69 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 70 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> VARIANT <222> (1) <223> Xaa = D-Cys <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> VARIANT <222> (2), 6) <223> Xaa = D-Ala <220> <221> VARIANT <222> (3), (4), (5) <223> Xaa = D-Arg <220> <221> VARIANT <222> (7) <223> Xaa = D-Lys <220> <221> MOD_RES <222> (7) <223> C-terminal amidation <400> 70 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 71 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> VARIANT <222> (1) <223> Xaa = D-Cys <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> VARIANT <222> (2) <223> Xaa = D-Glu <220> <221> VARIANT <222> (3), (4), (5), (7) <223> Xaa = D-Arg <220> <221> VARIANT <222> (6) <223> Xaa = D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (7) <223> C-terminal amidation <400> 71 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 72 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> VARIANT <222> (1) <223> Xaa = D-Cys <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> VARIANT <222> (2), (6) <223> Xaa = D-Ala <220> <221> VARIANT <222> (3) <223> Xaa = D-Lys <220> <221> VARIANT <222> (4), (5), (7) <223> Xaa = D-Arg <220> <221> MOD_RES <222> (7) <223> C-terminal amidation <400> 72 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 73 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> VARIANT <222> (1) <223> Xaa = D-Cys <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> VARIANT <222> (2), (6) <223> Xaa = D-Ala <220> <221> VARIANT <222> (4) <223> Xaa = D-Lys <220> <221> VARIANT <222> (3), (5), (7) <223> Xaa = D-Arg <220> <221> MOD_RES <222> (7) <223> C-terminal amidation <400> 73 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 74 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> VARIANT <222> (1) <223> Xaa = D-Cys <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> VARIANT <222> (2), (6) <223> Xaa = D-Ala <220> <221> VARIANT <222> (3), (4), (5), (7) <223> Xaa = D-Arg <220> <221> MOD_RES <222> (7) <223> C-terminal amidation <400> 74 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 75 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (7) <223> C-terminal amidation <400> 75 Cys Ala Arg Arg Arg Ala Arg 1 5 <210> 76 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> VARIANT <222> (1) <223> Xaa = D-Cys <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> VARIANT <222> (2), (3) <223> Xaa = D-Ala <220> <221> VARIANT <222> (4)...(9) <223> Xaa = D-Arg <220> <221> MOD_RES <222> (9) <223> C-terminal amidation <400> 76 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 77 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> VARIANT <222> (1) <223> Xaa = D-Cys <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> VARIANT <222> (2), (3), (4) <223> Xaa = D-Ala <220> <221> VARIANT <222> (5)...(10) <223> Xaa = D-Arg <220> <221> MOD_RES <222> (10) <223> C-terminal amidation <400> 77 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 10 <210> 78 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> VARIANT <222> (1) <223> Xaa = D-Cys <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> VARIANT <222> (2), (4), (6), (8) <223> Xaa = D-Ala <220> <221> VARIANT <222> (3), (5), (7), (9) <223> Xaa = D-Arg <220> <221> MOD_RES <222> (9) <223> C-terminal amidation <400> 78 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 79 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> VARIANT <222> (1) <223> Xaa = D-Cys <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> VARIANT <222> (2), (6), (8) <223> Xaa = D-Ala <220> <221> VARIANT <222> (3), (4), (5), (7), (9) <223> Xaa = D-Arg <220> <221> MOD_RES <222> (9) <223> C-terminal amidation <400> 79 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 80 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> VARIANT <222> (1) <223> Xaa = D-Cys <220> <221> VARIANT <222> (2)...(7) <223> Xaa = D-Arg <220> <221> MOD_RES <222> (7) <223> C-terminal amidation <400> 80 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 81 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> VARIANT <222> (1) <223> Xaa = D-Cys <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> DISULFID <222> (1)..(1) <223> Cys-Cys interchain bond with benzoyl <220> <221> VARIANT <222> (2)...(7) <223> Xaa = D-Arg <220> <221> MOD_RES <222> (7) <223> C-terminal amidation <400> 81 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 82 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> VARIANT <222> (1) <223> Xaa = D-Cys <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> DISULFID <222> (1)..(1) <223> Cys-Cys interchain bond with acetyl <220> <221> VARIANT <222> (2)...(7) <223> Xaa = D-Arg <220> <221> MOD_RES <222> (7) <223> C-terminal amidation <400> 82 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 83 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> VARIANT <222> (1) <223> Xaa = D-Cys <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> VARIANT <222> (2) <223> Xaa = D-Ala <220> <221> VARIANT <222> (3), (4), (5), (7) <223> Xaa = D-Arg <220> <221> VARIANT <222> (6) <223> Xaa = D-Phe <220> <221> MOD_RES <222> (7) <223> C-terminal amidation <400> 83 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 84 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> VARIANT <222> (1) <223> Xaa = D-Cys <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> VARIANT <222> (2) <223> Xaa = D-Ala <220> <221> VARIANT <222> (3), (4), (5), (7) <223> Xaa = D-Arg <220> <221> VARIANT <222> (6) <223> Xaa = D-Ile <220> <221> MOD_RES <222> (7) <223> C-terminal amidation <400> 84 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 85 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> VARIANT <222> (1) <223> Xaa = D-Cys <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> VARIANT <222> (2) <223> Xaa = D-Ala <220> <221> VARIANT <222> (3), (4), (5), (7) <223> Xaa = D-Arg <220> <221> VARIANT <222> (6) <223> Xaa = D-Leu <220> <221> MOD_RES <222> (7) <223> C-terminal amidation <400> 85 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 86 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> VARIANT <222> (1) <223> Xaa = D-Cys <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> VARIANT <222> (2), (6) <223> Xaa = D-Ala <220> <221> VARIANT <222> (3), (4), (7) <223> Xaa = D-Arg <220> <221> VARIANT <222> (5) <223> Xaa = D-Lys <220> <221> MOD_RES <222> (7) <223> C-terminal amidation <400> 86 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 87 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> VARIANT <222> (1) <223> Xaa = D-Cys <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> VARIANT <222> (2) <223> Xaa = D-Ala <220> <221> VARIANT <222> (3), (4), (5), (7) <223> Xaa = D-Arg <220> <221> VARIANT <222> (6) <223> Xaa = D-Val <220> <221> MOD_RES <222> (7) <223> C-terminal amidation <400> 87 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 88 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> VARIANT <222> (1) <223> Xaa = D-Cys <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> VARIANT <222> (2) <223> Xaa = D-Ala <220> <221> VARIANT <222> (3), (4), (5), (7) <223> Xaa = D-Arg <220> <221> VARIANT <222> (6) <223> Xaa = D-Pro <220> <221> MOD_RES <222> (7) <223> C-terminal amidation <400> 88 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 89 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> VARIANT <222> (1) <223> Xaa = D-Cys <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> VARIANT <222> (2) <223> Xaa = D-Ala <220> <221> VARIANT <222> (3), (4), (5), (7) <223> Xaa = D-Arg <220> <221> VARIANT <222> (6) <223> Xaa = D-His <220> <221> MOD_RES <222> (7) <223> C-terminal amidation <400> 89 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 90 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> VARIANT <222> (1) <223> Xaa = D-Cys <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> VARIANT <222> (2) <223> Xaa = D-Ala <220> <221> VARIANT <222> (3), (4), (5), (7) <223> Xaa = D-Arg <220> <221> VARIANT <222> (6) <223> Xaa = D-Gln <220> <221> MOD_RES <222> (7) <223> C-terminal amidation <400> 90 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 91 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> VARIANT <222> (1) <223> Xaa = D-Cys <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> VARIANT <222> (2) <223> Xaa = D-Ala <220> <221> VARIANT <222> (3), (4), (5), (7) <223> Xaa = D-Arg <220> <221> VARIANT <222> (6) <223> Xaa = D-Thr <220> <221> MOD_RES <222> (7) <223> C-terminal amidation <400> 91 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 92 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> VARIANT <222> (1) <223> Xaa = D-Cys <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> VARIANT <222> (2) <223> Xaa = D-Ala <220> <221> VARIANT <222> (3), (4), (5), (7) <223> Xaa = D-Arg <220> <221> VARIANT <222> (6) <223> Xaa = D-Ser <220> <221> MOD_RES <222> (7) <223> C-terminal amidation <400> 92 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 93 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> VARIANT <222> (1) <223> Xaa = D-Cys <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> VARIANT <222> (2) <223> Xaa = D-Ala <220> <221> VARIANT <222> (3), (4), (5), (7) <223> Xaa = D-Arg <220> <221> MOD_RES <222> (7) <223> C-terminal amidation <400> 93 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Xaa 1 5 <210> 94 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> VARIANT <222> (1) <223> Xaa = D-Cys <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> VARIANT <222> (2) <223> Xaa = D-Gle <220> <221> VARIANT <222> (3), (4), (5), (7) <223> Xaa = D-Arg <220> <221> VARIANT <222> (6) <223> Xaa = D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (7) <223> C-terminal amidation <400> 94 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 95 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> VARIANT <222> (1) <223> Xaa = D-Cys <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> VARIANT <222> (3), (4), (5), (7) <223> Xaa = D-Arg <220> <221> VARIANT <222> (6) <223> Xaa = D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (7) <223> C-terminal amidation <400> 95 Xaa Gly Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 96 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> VARIANT <222> (1) <223> Xaa = D-Cys <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> VARIANT <222> (2) <223> Xaa = D-Ile <220> <221> VARIANT <222> (3), (4), (5), (7) <223> Xaa = D-Arg <220> <221> VARIANT <222> (6) <223> Xaa = D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (7) <223> C-terminal amidation <400> 96 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 97 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> VARIANT <222> (1) <223> Xaa = D-Cys <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> VARIANT <222> (2) <223> Xaa = D-Pro <220> <221> VARIANT <222> (3), (4), (5), (7) <223> Xaa = D-Arg <220> <221> VARIANT <222> (6) <223> Xaa = D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (7) <223> C-terminal amidation <400> 97 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 98 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> VARIANT <222> (1) <223> Xaa = D-Cys <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> VARIANT <222> (2) <223> Xaa = D-Leu <220> <221> VARIANT <222> (3), (4), (5), (7) <223> Xaa = D-Arg <220> <221> VARIANT <222> (6) <223> Xaa = D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (7) <223> C-terminal amidation <400> 98 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 99 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> VARIANT <222> (1) <223> Xaa = D-Cys <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> VARIANT <222> (2) <223> Xaa = D-Gln <220> <221> VARIANT <222> (3), (4), (5), (7) <223> Xaa = D-Arg <220> <221> VARIANT <222> (6) <223> Xaa = D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (7) <223> C-terminal amidation <400> 99 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 100 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> VARIANT <222> (1) <223> Xaa = D-Cys <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> VARIANT <222> (2) <223> Xaa = D-Thr <220> <221> VARIANT <222> (3), (4), (5), (7) <223> Xaa = D-Arg <220> <221> VARIANT <222> (6) <223> Xaa = D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (7) <223> C-terminal amidation <400> 100 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 101 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> VARIANT <222> (1) <223> Xaa = D-Cys <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> VARIANT <222> (2) <223> Xaa = D-Val <220> <221> VARIANT <222> (3), (4), (5), (7) <223> Xaa = D-Arg <220> <221> VARIANT <222> (6) <223> Xaa = D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (7) <223> C-terminal amidation <400> 101 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 102 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> VARIANT <222> (1) <223> Xaa = D-Cys <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> VARIANT <222> (2) <223> Xaa = D-Ser <220> <221> VARIANT <222> (3), (4), (5), (7) <223> Xaa = D-Arg <220> <221> VARIANT <222> (6) <223> Xaa = D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (7) <223> C-terminal amidation <400> 102 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 103 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> VARIANT <222> (1) <223> Xaa = D-Cys <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> VARIANT <222> (2) <223> Xaa = D-His <220> <221> VARIANT <222> (3), (4), (5), (7) <223> Xaa = D-Arg <220> <221> VARIANT <222> (6) <223> Xaa = D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (7) <223> C-terminal amidation <400> 103 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 104 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> VARIANT <222> (1) <223> Xaa = D-Cys <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> VARIANT <222> (2) <223> Xaa = D-Phe <220> <221> VARIANT <222> (3), (4), (5), (7) <223> Xaa = D-Arg <220> <221> VARIANT <222> (6) <223> Xaa = D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (7) <223> C-terminal amidation <400> 104 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 105 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> VARIANT <222> (1) <223> Xaa = D-Cys <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> VARIANT <222> (2), (3), (5), (7) <223> Xaa = D-Arg <220> <221> VARIANT <222> (6) <223> Xaa = D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (7) <223> C-terminal amidation <400> 105 Xaa Xaa Xaa Gly Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 106 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> VARIANT <222> (1) <223> Xaa = D-Cys <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> VARIANT <222> (2), (3), (5), (7) <223> Xaa = D-Arg <220> <221> VARIANT <222> (4) <223> Xaa = D-Pro <220> <221> VARIANT <222> (6) <223> Xaa = D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (7) <223> C-terminal amidation <400> 106 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 107 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> VARIANT <222> (1) <223> Xaa = D-Cys <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> VARIANT <222> (2), (3), (5), (7) <223> Xaa = D-Arg <220> <221> VARIANT <222> (4) <223> Xaa = D-Glu <220> <221> VARIANT <222> (6) <223> Xaa = D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (7) <223> C-terminal amidation <400> 107 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 108 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> VARIANT <222> (1) <223> Xaa = D-Cys <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> VARIANT <222> (2), (3), (5), (7) <223> Xaa = D-Arg <220> <221> VARIANT <222> (4) <223> Xaa = D-Thr <220> <221> VARIANT <222> (6) <223> Xaa = D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (7) <223> C-terminal amidation <400> 108 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 109 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> VARIANT <222> (1) <223> Xaa = D-Cys <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> VARIANT <222> (2), (3), (5), (7) <223> Xaa = D-Arg <220> <221> VARIANT <222> (4) <223> Xaa = D-His <220> <221> VARIANT <222> (6) <223> Xaa = D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (7) <223> C-terminal amidation <400> 109 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 110 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> VARIANT <222> (1) <223> Xaa = D-Cys <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> VARIANT <222> (2), (3), (5), (7) <223> Xaa = D-Arg <220> <221> VARIANT <222> (4) <223> Xaa = D-Phe <220> <221> VARIANT <222> (6) <223> Xaa = D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (7) <223> C-terminal amidation <400> 110 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 111 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> VARIANT <222> (1) <223> Xaa = D-Cys <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> VARIANT <222> (2), (3), (5), (7) <223> Xaa = D-Arg <220> <221> VARIANT <222> (4) <223> Xaa = D-Ser <220> <221> VARIANT <222> (6) <223> Xaa = D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (7) <223> C-terminal amidation <400> 111 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 112 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> VARIANT <222> (1) <223> Xaa = D-Cys <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> VARIANT <222> (2), (3), (5), (7) <223> Xaa = D-Arg <220> <221> VARIANT <222> (4) <223> Xaa = D-Gln <220> <221> VARIANT <222> (6) <223> Xaa = D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (7) <223> C-terminal amidation <400> 112 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 113 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> VARIANT <222> (1) <223> Xaa = D-Cys <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> VARIANT <222> (2), (3), (5), (7) <223> Xaa = D-Arg <220> <221> VARIANT <222> (4) <223> Xaa = D-Val <220> <221> VARIANT <222> (6) <223> Xaa = D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (7) <223> C-terminal amidation <400> 113 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 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peptide <220> <221> VARIANT <222> (1) <223> Xaa = D-Cys <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> VARIANT <222> (2), (3), (5), (7) <223> Xaa = D-Arg <220> <221> VARIANT <222> (4) <223> Xaa = N-methylglycine (sarcosine) <220> <221> VARIANT <222> (6) <223> Xaa = D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (7) <223> C-terminal amidation <400> 116 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 117 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> VARIANT <222> (1) <223> Xaa = D-Cys <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> VARIANT <222> (2) <223> Xaa = D-Ala <220> <221> VARIANT <222> (3), (4), (5), (7) <223> Xaa = D-Arg <220> <221> VARIANT <222> (6) <223> Xaa = N-methylglycine (sarcosine) <220> <221> MOD_RES <222> (7) <223> C-terminal amidation <400> 117 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 118 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> VARIANT <222> (1) <223> Xaa = D-Cys <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> VARIANT <222> (2), (6) <223> Xaa = N-methylalanine (Nma) <220> <221> VARIANT <222> (3), (4), (5), (7) <223> Xaa = D-Arg <220> <221> MOD_RES <222> (7) <223> C-terminal amidation <400> 118 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 119 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> VARIANT <222> (1) <223> Xaa = D-Cys <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> VARIANT <222> (2), (3), (5), (7) <223> Xaa = D-Arg <220> <221> VARIANT <222> (4) <223> Xaa = D-Ala <220> <221> VARIANT <222> (6) <223> Xaa = N-methylalanine (Nma) <220> <221> MOD_RES <222> (7) <223> C-terminal amidation <400> 119 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 120 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> VARIANT <222> (1) <223> Xaa = D-Cys <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> VARIANT <222> (2), (6) <223> Xaa = 2-aminoisobutyric acid (Aib) <220> <221> VARIANT <222> (3), (4), (5), (7) <223> Xaa = D-Arg <220> <221> MOD_RES <222> (7) <223> C-terminal amidation <400> 120 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 121 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> VARIANT <222> (1) <223> Xaa = D-Cys <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> VARIANT <222> (2), (3), (5), (7) <223> Xaa = D-Arg <220> <221> VARIANT <222> (4) <223> Xaa = N-methylalanine (Nma) <220> <221> VARIANT <222> (6) <223> Xaa = D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (7) <223> C-terminal amidation <400> 121 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 122 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> VARIANT <222> (1) <223> Xaa = D-Cys <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> VARIANT <222> (2) <223> Xaa = D-Ala <220> <221> VARIANT <222> (3), (4), (5), (7) <223> Xaa = D-Arg <220> <221> 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(Aib) <220> <221> MOD_RES <222> (7) <223> C-terminal amidation <400> 124 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 125 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> VARIANT <222> (1) <223> Xaa = D-Cys <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> VARIANT <222> (2), (6) <223> Xaa = N-methylglycine (sarcosine) <220> <221> VARIANT <222> (3), (4), (5), (7) <223> Xaa = D-Arg <220> <221> MOD_RES <222> (7) <223> C-terminal amidation <400> 125 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 126 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> VARIANT <222> (1) <223> Xaa = D-Cys <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> VARIANT <222> (2), (3), (5), (7) <223> Xaa = D-Arg <220> <221> VARIANT <222> (4) <223> Xaa = D-Ala <220> <221> VARIANT <222> (6) <223> Xaa = N-methylglycine (sarcosine) <220> <221> MOD_RES <222> (7) <223> C-terminal amidation <400> 126 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 127 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> VARIANT <222> (1) <223> Xaa = D-Cys <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> VARIANT <222> (2) <223> Xaa = N-methylalanine (Nma) <220> <221> VARIANT <222> (3), (4), (5), (7) <223> Xaa = D-Arg <220> <221> VARIANT <222> (6) <223> Xaa = D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (7) <223> C-terminal amidation <400> 127 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 128 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> VARIANT <222> (1) <223> Xaa = D-Cys <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> VARIANT <222> (2) <223> Xaa = N-methylglycine (sarcosine) <220> <221> VARIANT <222> (3), (4), (5), (7) <223> Xaa = D-Arg <220> <221> VARIANT <222> (6) <223> Xaa = D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (7) <223> C-terminal amidation <400> 128 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 129 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> VARIANT <222> (1) <223> Xaa = D-Cys <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> VARIANT <222> (2) <223> Xaa = D-Ala <220> <221> VARIANT <222> (3), (4), (5), (7) <223> Xaa = D-Arg <220> <221> VARIANT <222> (6) <223> Xaa = Norleucine (NLeu) <220> <221> MOD_RES <222> (7) <223> C-terminal amidation <400> 129 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 130 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> VARIANT <222> (1) <223> Xaa = D-Cys <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> VARIANT <222> (2), (6) <223> Xaa = D-Norleucine (dNLeu) <220> <221> VARIANT <222> (3), (4), (5), (7) <223> Xaa = D-Arg <220> <221> MOD_RES <222> (7) <223> C-terminal amidation <400> 130 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 131 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> VARIANT <222> (1) <223> Xaa = D-Cys <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> VARIANT <222> (2) <223> Xaa = D-Ala <220> <221> VARIANT <222> (3), (4), (5), (7) <223> Xaa = D-Arg <220> <221> VARIANT <222> (6) <223> Xaa = D-Norvaline (dNval) <220> <221> MOD_RES <222> (7) <223> C-terminal amidation <400> 131 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 132 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> VARIANT <222> (1) <223> Xaa = D-Cys <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> VARIANT <222> (2), (6) <223> Xaa = D-Norvaline (dNval) <220> <221> VARIANT <222> (3), (4), (5), (7) <223> Xaa = D-Arg <220> <221> MOD_RES <222> (7) <223> C-terminal amidation <400> 132 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 133 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> VARIANT <222> (1) <223> Xaa = D-Cys <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> VARIANT <222> (4) <223> Xaa = D-Ala <220> <221> VARIANT <222> (2), (3), (5), (7) <223> Xaa = D-Arg <220> <221> VARIANT <222> (6) <223> Xaa = D-Norleucine (dNLeu) <220> <221> MOD_RES <222> (7) <223> C-terminal amidation <400> 133 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 134 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> VARIANT <222> (1) <223> Xaa = D-Cys <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> VARIANT <222> (2) <223> Xaa = D-Norleucine (dNLeu) <220> <221> VARIANT <222> (3), (4), (5), (7) <223> Xaa = D-Arg <220> <221> VARIANT <222> (6) <223> Xaa = D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (7) <223> C-terminal amidation <400> 134 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 135 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> VARIANT <222> (1) <223> Xaa = D-Cys <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> VARIANT <222> (2), (3), (5), (7) <223> Xaa = D-Arg <220> <221> VARIANT <222> (4) <223> Xaa = D-Ala <220> <221> VARIANT <222> (6) <223> Xaa = D-Norvaline (dNVal) <220> <221> MOD_RES <222> (7) <223> C-terminal amidation <400> 135 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 136 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> VARIANT <222> (1) <223> Xaa = D-Cys <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> VARIANT <222> (2) <223> Xaa = D-Norvaline (dNVal) <220> <221> VARIANT <222> (3), (4), (5), (7) <223> Xaa = D-Arg <220> <221> VARIANT <222> (6) <223> Xaa = D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (7) <223> C-terminal amidation <400> 136 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 137 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> VARIANT <222> (1) <223> Xaa = D-Cys <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> VARIANT <222> (2), (3), (5), (7) <223> Xaa = D-Arg <220> <221> VARIANT <222> (4) <223> Xaa = D-Norvaline (dNVal) <220> <221> VARIANT <222> (6) <223> Xaa = D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (7) <223> C-terminal amidation <400> 137 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 138 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> VARIANT <222> (1) <223> Xaa = D-Cys <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> VARIANT <222> (2), (3), (5), (7) <223> Xaa = D-Arg <220> <221> VARIANT <222> (4) <223> Xaa = D-Norleucine (dNLeu) <220> <221> VARIANT <222> (6) <223> Xaa = D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (7) <223> C-terminal amidation <400> 138 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 139 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> VARIANT <222> (1) <223> Xaa = D-Cys <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> DISULFID <222> (1)..(1) <223> Bond with D-homocysteine (dHcy) <220> <221> VARIANT <222> (2), (6) <223> Xaa = D-Ala <220> <221> VARIANT <222> (3), (4), (5), (7) <223> Xaa = D-Arg <220> <221> MOD_RES <222> (7) <223> C-terminal amidation <400> 139 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 140 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> VARIANT <222> (1) <223> Xaa = D-Cys <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> DISULFID <222> (1)..(1) <223> Bond with 3-mercaptopropionic acid (Mpa) <220> <221> VARIANT <222> (2), (6) <223> Xaa = D-Ala <220> <221> VARIANT <222> (3), (4), (5), (7) <223> Xaa = D-Arg <220> <221> MOD_RES <222> (7) <223> C-terminal amidation <400> 140 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 141 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> VARIANT <222> (1) <223> Xaa = D-Cys <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> DISULFID <222> (1)..(1) <223> Bond with acetylated L-Cysteine <220> <221> VARIANT <222> (2), (6) <223> Xaa = D-Ala <220> <221> VARIANT <222> (3), (4), (5), (7) <223> Xaa = D-Arg <220> <221> MOD_RES <222> (7) <223> C-terminal amidation <400> 141 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 142 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> VARIANT <222> (1) <223> Xaa = D-Cys <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> DISULFID <222> (1)..(1) <223> Bond with D-Cysteine <220> <221> VARIANT <222> (2), (6) <223> Xaa = D-Ala <220> <221> VARIANT <222> (3), (4), (5), (7) <223> Xaa = D-Arg <220> <221> MOD_RES <222> (7) <223> C-terminal amidation <400> 142 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 143 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> VARIANT <222> (1) <223> Xaa = D-Cys <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> DISULFID <222> (1)..(1) <223> Bond with Polyethylene glycol <220> <221> VARIANT <222> (2)...(7) <223> Xaa = D-Arg <220> <221> MOD_RES <222> (7) <223> C-terminal amidation <400> 143 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 144 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> VARIANT <222> (1) <223> Xaa = D-Cys <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> DISULFID <222> (1)..(1) <223> Bond with Polyethylene glycol <220> <221> VARIANT <222> (2)...(7) <223> Xaa = D-Arg <220> <221> MOD_RES <222> (7) <223> C-terminal amidation <400> 144 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 145 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 145 Cys Glu Glu Glu Glu Glu Glu 1 5 <210> 146 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> VARIANT <222> (1) <223> Xaa = D-Cys <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> VARIANT <222> (2)...(5) <223> Xaa = D-Arg <220> <221> VARIANT <222> (6), (7) <223> Xaa = D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (7) <223> C-terminal amidation <400> 146 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 147 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> VARIANT <222> (1) <223> Xaa = D-Cys <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> VARIANT <222> (2), (6) <223> Xaa = D-Ala <220> <221> VARIANT <222> (3), (4), (5), (7) <223> Xaa = D-Lys <220> <221> MOD_RES <222> (7) <223> C-terminal amidation <400> 147 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 148 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> VARIANT <222> (1) <223> Xaa = D-Cys <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> VARIANT <222> (2), (4), (6) <223> Xaa = D-Ala <220> <221> VARIANT <222> (3), (5), (7) <223> Xaa = D-Arg <220> <221> MOD_RES <222> (7) <223> C-terminal amidation <400> 148 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 149 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> VARIANT <222> (1) <223> Xaa = D-Cys <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> VARIANT <222> (2), (3), (5), (7) <223> Xaa = D-Arg <220> <221> VARIANT <222> (4) <223> Xaa = D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (7) <223> C-terminal amidation <400> 149 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Xaa 1 5 <210> 150 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> VARIANT <222> (1) <223> Xaa = D-Cys <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> VARIANT <222> (2), (3), (5), (7) <223> Xaa = D-Arg <220> <221> VARIANT <222> (4) <223> Xaa = D-Ala <220> <221> VARIANT <222> (6) <223> Xaa = D-Gln <220> <221> MOD_RES <222> (7) <223> C-terminal amidation <400> 150 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 151 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> VARIANT <222> (1) <223> Xaa = D-Cys <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> VARIANT <222> (2), (3), (5), (7) <223> Xaa = D-Arg <220> <221> VARIANT <222> (4) <223> Xaa = D-Ala <220> <221> VARIANT <222> (6) <223> Xaa = D-His <220> <221> MOD_RES <222> (7) <223> C-terminal amidation <400> 151 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 152 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> VARIANT <222> (1) <223> Xaa = D-Cys <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> VARIANT <222> (2), (3), (5), (7) <223> Xaa = D-Arg <220> <221> VARIANT <222> (4) <223> Xaa = D-Ala <220> <221> VARIANT <222> (6) <223> Xaa = D-Ile <220> <221> MOD_RES <222> (7) <223> C-terminal amidation <400> 152 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 153 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> VARIANT <222> (1) <223> Xaa = D-Cys <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> VARIANT <222> (2), (5) <223> Xaa = D-Ala <220> <221> DISULFID <222> (2)..(2) <223> Bond with 1,3-diaminopropionic acid (DAP) <220> <221> VARIANT <222> (3), (4), (6) <223> Xaa = D-Arg <220> <221> MOD_RES <222> (6) <223> C-terminal amidation <400> 153 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 154 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> VARIANT <222> (1) <223> Xaa = D-Cys <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> VARIANT <222> (2), (6) <223> Xaa = D-Ala <220> <221> VARIANT <222> (3), (4), (5) <223> Xaa = D-Homoarginine <220> <221> VARIANT <222> (7) <223> Xaa = D-Arg <220> <221> MOD_RES <222> (7) <223> C-terminal amidation <400> 154 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 155 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> VARIANT <222> (1) <223> Xaa = a thiol-containing amino acid residue <220> <221> VARIANT <222> (2) <223> Xaa = a non-cationic amino acid residue <220> <221> VARIANT <222> (3), (4), (7) <223> Xaa = any amino acid residue <220> <221> VARIANT <222> (5) <223> Xaa = a cationic amino acid residue <220> <221> VARIANT <222> (6) <223> Xaa = a non-cationic amino acid residue <400> 155 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 156 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> VARIANT <222> (1) <223> Xaa = D-Cys <220> <221> VARIANT <222> (2) <223> Xaa = a non-cationic amino acid residue <220> <221> VARIANT <222> (3), (4), (7) <223> Xaa = any amino acid residue <220> <221> VARIANT <222> (5) <223> Xaa = D-Arg, L-Arg, D-Lys or L-Lys <220> <221> VARIANT <222> (6) <223> Xaa = a non-cationic amino acid residue <400> 156 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 157 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> VARIANT <222> (1) <223> Xaa = D-Cys <220> <221> VARIANT <222> (2), (3), (4) <223> Xaa = any amino acid residue <220> <221> VARIANT <222> (5), (7) <223> Xaa = any cationic amino acid residue <220> <221> VARIANT <222> (6) <223> Xaa = a non-cationic amino acid residue <400> 157 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 158 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> VARIANT <222> (1) <223> Xaa = D-Cys <220> <221> VARIANT <222> (2), (6) <223> Xaa = a non-cationic amino acid residue <220> <221> VARIANT <222> (3), (4), (7) <223> Xaa = any amino acid residue <220> <221> VARIANT <222> (5) <223> Xaa = D-Arg, L-Arg, D-Lys or L-Lys <400> 158 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 159 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> VARIANT <222> (1) <223> Xaa = D-Cys <220> <221> VARIANT <222> (2) <223> Xaa = D-Ala <220> <221> VARIANT <222> (3), (4), (7) <223> Xaa = any cationic amino acid residue <220> <221> VARIANT <222> (5) <223> Xaa = D-Arg <220> <221> VARIANT <222> (6) <223> Xaa = D-Ala <400> 159 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 160 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> VARIANT <222> (1) <223> Xaa = D-Cys <220> <221> VARIANT <222> (2), (3), (7) <223> Xaa = any cationic amino acid residue <220> <221> VARIANT <222> (4) <223> Xaa = D-Ala <220> <221> VARIANT <222> (5) <223> Xaa = D-Arg <220> <221> VARIANT <222> (6) <223> Xaa = D-Ala <400> 160 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 161 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> VARIANT <222> (1) <223> Xaa = D-Cys <220> <221> VARIANT <222> (2) <223> Xaa = D-Ala <220> <221> VARIANT <222> (3), (4), (7) <223> Xaa = any amino acid <220> <221> VARIANT <222> (5) <223> Xaa = D-Arg <220> <221> VARIANT <222> (6) <223> Xaa = D-Ala <400> 161 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 162 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 162 His Asp Ala Pro Ile Gly Tyr Asp 1 5 <210> 163 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 163 Cys His Asp Ala Pro Ile Gly Tyr Asp 1 5 <210> 164 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 164 Tyr Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg 1 5 10 <210> 165 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 165 Cys Tyr Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg 1 5 10 <210> 166 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 166 Cys Ser Phe Asn Ser Tyr Glu Leu Gly Ser Leu 1 5 10 <210> 167 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 167 Cys Pro Asp Tyr His Asp Ala Gly Ile 1 5 <210> 168 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 168 Cys Glu Ala Val Ser Leu Lys Pro Thr 1 5 <210> 169 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 169 Glu Ser Val Ser Leu Lys Pro Thr 1 5 <210> 170 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 170 Cys Arg Phe Ala Arg Lys Gly Ala Leu Arg Gln Lys Asn Val 1 5 10 <210> 171 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 171 Tyr Gly Arg Lys Lys Arg 1 5 <210> 172 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 172 Cys Tyr Gly Arg Lys Lys Arg 1 5 <210> 173 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 173 Tyr Gly Arg Arg Ala Arg Arg Arg Ala Arg Arg 1 5 10 <210> 174 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 174 Cys Tyr Gly Arg Arg Ala Arg Arg Arg Ala Arg Arg 1 5 10 <210> 175 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 175 Cys Arg Arg Arg 1 <210> 176 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 176 Cys Arg Arg Arg Arg 1 5 <210> 177 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 177 Cys Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg 1 5 <210> 178 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 178 Cys Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg 1 5 <210> 179 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 179 Cys Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg 1 5 10 <210> 180 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 180 Cys Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg 1 5 10 <210> 181 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 181 Cys Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg 1 5 10 <210> 182 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 182 Cys Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg 1 5 10 <210> 183 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> VARIANT <222> (1) <223> Xaa = L-Cys <220> <221> VARIANT <222> (2), (6) <223> Xaa = a non-cationic amino acid residue <220> <221> VARIANT <222> (3), (4), (7) <223> Xaa = any amino acid residue <220> <221> VARIANT <222> (5) <223> Xaa = D-Arg, L-Arg, D-Lys or L-Lys <400> 183 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5

Claims (14)

  1. 혈액 투석을 받는 환자의 만성 신장 질환-미네랄 및 뼈 장애 (CKD-MBD)를 치료하는데 사용되는 조성물로서, 조성물은 Ac-c(C)arrrar-NH2 (SEQ ID NO:3)을 포함하는 화합물을 포함하며,
    조성물은 혈액 투석의 완료 시에 시작하여 혈액 투석의 완료 후 3시간에 끝나는 기간 내에 환자에게 정맥 내 투여되는 조성물.
  2. 제1 항에 있어서, 화합물은 SEQ ID NO:3의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  3. 제2 항에 있어서, 염은 염산염인 것을 특징으로 하는 조성물.
  4. 제1 항 내지 제3 항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 혈액 투석의 완료 시에 시작하여 혈액 투석 후 1시간에 끝나는 기간 내에 투여되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  5. 제1 항 내지 제3 항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 투석의 끝에 린스 백 과정 중에 투여되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  6. 제1 항 내지 제3 항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 인산염 결합제로 치료되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  7. 제1 항 내지 제3 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여는 투석간 기간 동안 혈액 투석 전 혈청 인 수준보다 적어도 10% 더 낮은 혈액 투석 후 혈청 인 수준을 유지하는데 효과적인 것을 특징으로 하는 조성물.
  8. 제1 항 내지 제3 항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 2차적인 부갑상선 기능 항진증 또는 1차적인 부갑상선 기능 항진증이 치료되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  9. 제1 항 내지 제3 항 중 어느 한 항에 있어서, 환자에게 투여되는 Ac-c(C)arrrar-NH2 (SEQ ID NO:3)의 투여량이 5 mg, 10 mg 내지 20 mg, 10 mg 내지 30 mg, 20 mg 내지 30 mg, 20 mg 내지 40 mg, 30 mg 내지 50 mg, 40 mg 내지 60 mg, 또는 50 mg 내지 80 mg인 것을 특징으로 하는 조성물.
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