KR102033225B1 - WKYMVm 펩타이드를 유효성분으로 포함하는 과산소성 폐질환의 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents
WKYMVm 펩타이드를 유효성분으로 포함하는 과산소성 폐질환의 예방 또는 치료용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 WKYMVm 펩타이드를 유효성분으로 포함하는 과산소성 폐질환의 개선, 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로서, 상기 조성물의 FPR2 활성 및 ERK 인산화 효과를 확인하였고, 이와 함께 과산소로 유도된 폐질환 모델에서 alveolarization 및 혈관 신생을 개선시키는 효과를 확인하였는바, 과산소성 폐질환, 특히 기관지폐이형성증의 개선, 예방 또는 치료 용도로 유용하게 이용될 수 있을 것으로 기대된다.
Description
본 발명은 과산소성 폐질환 치료용 조성물에 관한 것으로서, 보다 구체적으로 WKYMVm 펩타이드를 유효성분으로 포함하는 과산소성 폐질환의 예방, 치료 또는 개선용 조성물에 관한 것이다.
기관지폐이형성증 (Bronchopulmonary dysplasia, BPD)은 장기간 인공환기요법 (prolonged mechanical ventilation)에 의한 미숙아의 주요 합병증으로 발생하는 다요인성 만성 폐질환으로서, 기관지폐이형성증의 주요 특징은 염증의 증가, 혈관 신생 억제, 손상된 폐포 등이 있으며, 이는 조산아의 높은 사망률의 원인이 되고 있으나, 오랜 연구에도 불구하고 기관지폐이형성증에 대한 치료가 불가능한 실정이다.
FPR2 (Formyl-peptide receptor type 2)는 G-단백질 결합 수용체로서, 다양한 세포 유형에서 발현되는 것으로 알려져 있다. FPR2의 가장 초기에 발견된 기능으로는 백혈구와 같은 면역 세포에서 염증 조절 및 다양한 세포 대사 기여 등이 있다. FPR2는 항염증성 기능을 수행할 뿐만 아니라 내피 세포에서 세포 증식, 이동 및 혈관 신생을 매개하는 것으로 알려져 있다. FPR2 활성화는 ERK 경로와 같은 세포 신호 전달을 유발하는 세포질 칼슘 수치를 증가시키고, 손상된 조직에서 특정 세포 유형 및 미세환경에 의존하여 조직의 항상성을 유지하기 위해서, 주화성, 세포 증식 및 혈관 신생을 증가시키는 것으로 알려져 있다.
한편, WKYMVm (Trp-Lys-Tyr-Met-Val-D-Met, 합성 펩타이드)은 펩타이드 라이브러리를 스크리닝하여 동정한 합성 펩타이드로서, 백혈구를 활성화시키는 FPR2의 강력한 agonist로 알려져 있다. 이전 연구에서 WKYMVm은 FPR2를 통한 세포의 생존과 이동을 증가시키고, in vitro 상에서 내피 세포에 작용하는 혈관 신생을 증가시키는 것을 확인하였고, 또한, in vivo 연구에서 혈관 신생 및 조직 회복을 촉진시키는 것을 확인하였다.
종래 연구에서는 FPR2에 결합하는 lipoxin A4와 resolvin D1이 신생아 마우스의 기관지폐이형성증으로 인한 폐포 손상의 개선 효과가 보고 되고 있으나 (Martin CR, Zaman MM, Gilkey C, Salguero MV, Hasturk H, et al. (2014) PLoS One 9: e98773.), 기관지폐이형성증으로 인한 폐 손상에 대한 WKYMVm의 효과는 알려져 있지 않았으며, 또한, WKYMVm을 이용한 과산소성 폐질환 치료에 대한 연구는 아직 미비한 실정이다.
본 발명은 상기와 같은 문제점을 해결하기 위해 안출된 것으로서, 본 발명자들은 기관지폐이형성증 치료를 위한 연구를 진행하던 중, WKYMVm 펩타이드에 대하여 과산소로 유발된 신생 마우스 폐 손상의 개선 효과를 in vitro 및 in vivo 상으로 확인하였는바, 이에 기초하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 Trp-Lys-Tyr-Met-Val-D-Met의 아미노산 서열로 이루어진 WKYMVm 펩타이드를 유효성분으로 포함하는, 과산소성 폐질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 Trp-Lys-Tyr-Met-Val-D-Met의 아미노산 서열로 이루어진 WKYMVm 펩타이드를 유효성분으로 포함하는, 과산소성 폐질환 개선용 건강기능식품 조성물을 제공하는 것이다.
그러나 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 과제에 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 당업자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 Trp-Lys-Tyr-Met-Val-D-Met의 아미노산 서열로 이루어진 WKYMVm 펩타이드를 유효성분으로 포함하는, 과산소성 폐질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 일 구현예로, 상기 과산소성 폐질환은 기관지폐이형성증 (Bronchopulmonary dysplasia), 폐섬유증 (fibrosis), 만성폐쇄성폐질환(chronic obstructive pulmonary disease)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나일 수 있다.
본 발명의 다른 구현예로, 상기 과산소성 폐질환은 기관지폐이형성증 (Bronchopulmonary dysplasia)일 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현예로, 상기 펩타이드는 FPR2 (Formyl-peptide receptor type 2)를 활성화시킬 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현예로, 상기 펩타이드는 ERK (Extracellular Signal-regulated Kinase) 인산화를 증가시킬 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현예로, 상기 펩타이드는 혈관 신생을 유도할 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현예로, 상기 펩타이드는 염증을 감소시킬 수 있다.
또한, 본 발명은 Trp-Lys-Tyr-Met-Val-D-Met의 아미노산 서열로 이루어진 WKYMVm 펩타이드를 유효성분으로 포함하는, 과산소성 폐질환 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 과산소성 폐질환 예방 또는 치료방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 조성물의 과산소성 폐질환의 예방 또는 치료용도를 제공한다.
본 발명에서는 WKYMVm 펩타이드의 FPR2 활성 및 ERK 인산화를 증가시키는 효과를 확인하였으며, 이를 통해 과산소로 유도된 폐질환 모델에서 alveolarization 및 혈관 신생을 개선 효과를 확인하였는바, 과산소성 폐질환, 특히 기관지폐이형성증의 예방 또는 치료 용도로 유용하게 이용될 수 있을 것으로 기대된다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따라 WKYMVm 처리 후, HUVEC의 세포 증식을 분석한 결과를 나타낸 것으로서, 도 1a는 HUVEC의 단일 층을 긁은 후, 6.5 시간 후에 세포 증식을 확인한 결과를 나타낸 것이고, 도 1b는 상기 도 1a의 일련의 실험으로서, Ki67 양성 세포수를 확인한 결과를 나타낸 것이며, 도 1c는 WKYMVm 처리 후, HUVEC의 튜브 형성 분석 결과를 나타낸 것이다.
도 2는 HUVEC에서 ERK의 인산화 수준에 대한 웨스턴 블롯 결과를 나타낸 것으로서, 도 2a는 HUVEC에서 염색된 FPR2를 확인한 결과이고, 도 2b는 총 ERK 및 p-ERK, 및 p-ERK 및 p-ERK/총 ERK의 농도 데이터를 GAPDH로 정규화한 대표적인 웨스턴 블롯 결과를 나타낸 것이다.
도 3은 마우스 폐에서 FPR2와 p-ERK 수준에 대한 웨스턴 블롯 결과를 나타낸 것이다.
도 4는 마우스 폐에서 폐포의 조직학적 및 형태학적 평가를 나타낸 결과로서, 도 4a는 hematoxylin 및 eosin으로 염색된 마우스 폐의 대표적인 현미경 사진이고, 도 4b는 MLI (mean linear intercept) 및 MAV (mean alveolar volume)의 형태학적 평가 결과를 나타낸 것이다.
도 5는 마우스 폐에서 혈관 신생과 세포 사멸의 조직학적 분석 평가를 나타낸 것으로서, 도 5a는 vWF (von willibrand facter, red)의 대표 현미경 사진 및 vWF 강도 측정의 정량 데이터를 나타낸 것이고, 도 5b는 TUNEL 대표적인 현미경 사진 (green) 및 TUNEL 양성 세포의 정량 데이터를 나타낸 것이다.
도 6은 마우스 폐에 침윤된 염증 세포의 조직학적 분석 결과를 나타낸 것으로서, 도 6a는 CD68의 대표 현미경 사진 (green) 및 CD68 양성 세포의 개수를 계산한 정량 데이터를 나타낸 것이고, 도 6b는 MPO (myeloperoxidaset, green)의 대표 현미경 사진 및 CD68 양성 세포의 개수를 계산한 정량 데이터를 나타낸 것이다.
도 2는 HUVEC에서 ERK의 인산화 수준에 대한 웨스턴 블롯 결과를 나타낸 것으로서, 도 2a는 HUVEC에서 염색된 FPR2를 확인한 결과이고, 도 2b는 총 ERK 및 p-ERK, 및 p-ERK 및 p-ERK/총 ERK의 농도 데이터를 GAPDH로 정규화한 대표적인 웨스턴 블롯 결과를 나타낸 것이다.
도 3은 마우스 폐에서 FPR2와 p-ERK 수준에 대한 웨스턴 블롯 결과를 나타낸 것이다.
도 4는 마우스 폐에서 폐포의 조직학적 및 형태학적 평가를 나타낸 결과로서, 도 4a는 hematoxylin 및 eosin으로 염색된 마우스 폐의 대표적인 현미경 사진이고, 도 4b는 MLI (mean linear intercept) 및 MAV (mean alveolar volume)의 형태학적 평가 결과를 나타낸 것이다.
도 5는 마우스 폐에서 혈관 신생과 세포 사멸의 조직학적 분석 평가를 나타낸 것으로서, 도 5a는 vWF (von willibrand facter, red)의 대표 현미경 사진 및 vWF 강도 측정의 정량 데이터를 나타낸 것이고, 도 5b는 TUNEL 대표적인 현미경 사진 (green) 및 TUNEL 양성 세포의 정량 데이터를 나타낸 것이다.
도 6은 마우스 폐에 침윤된 염증 세포의 조직학적 분석 결과를 나타낸 것으로서, 도 6a는 CD68의 대표 현미경 사진 (green) 및 CD68 양성 세포의 개수를 계산한 정량 데이터를 나타낸 것이고, 도 6b는 MPO (myeloperoxidaset, green)의 대표 현미경 사진 및 CD68 양성 세포의 개수를 계산한 정량 데이터를 나타낸 것이다.
이하 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명자들은 과산소성 폐질환, 특히 기관지폐이형성증의 치료를 위한 새로운 유효물질에 대하여 연구한 결과, WKYMVm 펩타이드가 과산소로 유도된 세포 및 동물모델에서 혈관 신생, FPR2 활성 및 ERK 인산화를 증가시켜 과산소성 폐질환, 특히 기관지폐이형성증에 치료 효과가 있다는 것을 확인함으로써, 본 발명을 완성하였다.
이에, 본 발명은 WKYMVm 펩타이드를 유효성분으로 포함하는, 과산소성 폐질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 약학적 조성물의 유효성분인 WKYMVm 펩타이드는 트립토판-리신-티로신-메티오닌-발린-디-메티오닌 (WKYMVm)의 아미노산 서열로 이루어지며, 포밀펩타이드 수용체 2 (FPR2)에 강한 결합능력을 보인다.
본 발명에서 사용되는 용어, “예방”이란 본 발명의 조성물의 투여에 의해 과산소성 폐질환을 억제시키거나 발병을 지연시키는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에서 사용되는 용어, “치료”란 본 발명의 조성물의 투여에 의해 과산소성 폐질환에 의한 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에서 사용되는 용어, “과산소성 폐질환”이란 과산소 노출에 의한 폐손상을 말하며, 폐섬유증 (fibrosis), 기관지폐이형성증 (bronchopulmonary dysplasia) 및 만성폐쇄성폐질환 (chronic obstructive pulmonary disease)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것이 바람직하며, 보다 바람직하게는 기관지폐이형성증 (bronchopulmonary dysplasia)일 수 있으나, 이에 한정되지 않고, 과산소 노출에 의한 산화적 스트레스로 인해 발병되는 모든 폐손상은 이에 포함된다.
본 발명에서 개선, 예방 또는 치료 대상 질병인 상기 “기관지폐이형성증 (bronchopulmonary dysplasia)”은 신생아 호흡곤란증후군으로 인해 인공환기요법과 산소 치료를 받았던 환자에서 발생하는 만성 폐질환으로서, 재태연령이 낮고 출생체중이 적은 미숙아에서 흔히 발생한다. 일부 극소 저체중 출생아에서는 신생아 호흡곤란증후군 없이도 무호흡증이나 호흡부전으로 인해 인공환기요법을 필요로 하게 되며, 이러한 경우에도 기관지폐이형성이 발생할 수 있다. 기관지폐이형성증은 보통 재태기간 36 주를 지나서도 산소 공급을 필요로 하는 경우로 정의할 수 있으며, 산소를 필요로 하는 정도에 따라 경증, 중등증, 중증으로 분류한다.
본 발명의 일실시예에서는 HUVEC 세포 (Human umbilical vein endothelial cell ) 단층의 임의로 발생시킨 스크레치 영역에서 WKYMVm 처리에 따른 혈관 신생 효과를 확인한 결과, WKYMVm 펩타이드를 처리한 군이 대조군 (비처리군)에 비해 세포 증식 및 혈관 튜브 형성이 유의하게 증가하는 것을 확인하였으며 (실시예 2 참조), 아울러, WKYMVm에 의한 ERK 수준을 확인한 결과, 총 ERK 수준은 비슷하였으나, 대조군에 비해 WKYMVm 처리군에서 활성형 ERK 인산화 수준이 현저히 높게 나타나는 것을 확인하였다 (실시예 3 참조).
본 발명의 또 다른 실시예에서는 동물 모델에서 WKYMVm 처리에 따른 FPR2 발현 및 ERK 인산화 수준이 증가하는 것을 확인하였으며 (실시예 4 참조), 페조직의 손상 정도를 확인하기 위해 MLI (Mean linear intercept) 및 MAV (mean alveolar volume) 분석을 진행한 결과, WKYMVm 펩타이드 처리시 과산소에 의한 발생하는 폐포의 형태학적 손상을 개선시키는 것을 구체적으로 확인하였다 (실시예 5 참조).
또한, 혈관 신생 및 염증을 조직학적으로 정량하기 위하여 vWF 및 TUNEL 법을 이용한 세포 검출을 진행하였고, 그 결과, 과산소를 유도한 폐에 WKYMVm 펩타이드 처리시 vWF 강도를 유의하게 증가시켰으며, TUNEL 양성 세포수는 유의하게 감소시키는 것을 확인하였고, CD68 및 MPO 양성세포를 유의하게 감소시키는 것을 구체적으로 확인하였다 (실시예 6 참조).
상기 결과들은 WKYMVm 펩타이드가 과산소에 의한 폐 손상에서 혈관 신생을 유도하며, 폐포의 형태학적 손상을 개선시키는 효과를 나타내는바, 과산소성 폐질환의 치료제로써 유용하게 이용될 수 있음을 시사한다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 WKYMVm 펩타이드를 유효성분으로 포함하며, 또한 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함할 수 있다. 상기 약학적으로 허용 가능한 담체는 제제시에 통상적으로 이용되는 것으로서, 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 사이클로덱스트린, 덱스트로즈 용액, 말토덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올, 리포좀 등을 포함하지만 이에 한정되지 않으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액 등 다른 통상의 첨가제를 더 포함할 수 있다. 또한 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제, 윤활제 등을 부가적으로 첨가하여 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주사용 제형, 환약, 캡슐, 과립, 또는 정제로 제제화할 수 있다. 적합한 약학적으로 허용되는 담체 및 제제화에 관해서는 레밍턴의 문헌에 개시되어 있는 방법을 이용하여 각 성분에 따라 바람직하게 제제화할 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 제형에 특별한 제한은 없으나 주사제, 흡입제, 피부 외용제, 또는 경구 섭취제 등으로 제제화할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 투여하거나 비경구투여(예를 들어, 정맥 내, 피하, 피부, 비강, 기도에 적용)할 수 있으며, 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 시간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여한다. 본 발명에 있어서, “약학적으로 유효한 양”은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효용량 수준은 환자의 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명에 따른 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기한 요소들을 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
구체적으로, 본 발명에 따른 조성물의 유효량은 환자의 나이, 성별, 체중에 따라 달라질 수 있으며, 일반적으로는 체중 1 kg 당 0.001 내지 150 mg, 바람직하게는 0.01 내지 100 mg을 매일 또는 격일 투여하거나 1일 1 내지 3회로 나누어 투여할 수 있다. 그러나 투여 경로, 비만의 중증도, 성별, 체중, 연령 등에 따라서 증감될 수 있으므로 상기 투여량이 어떠한 방법으로도 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명의 다른 양태로서, 본 발명은 WKYMVm 펩타이드를 유효성분으로 포함하는, 과산소성 폐질환 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다. 보다 구체적으로, 본 발명의 조성물은 과산소성 폐질환의 예방 또는 개선을 목적으로 건강기능식품에 첨가될 수 있으며, 본 발명의 과산소성 폐질환의 예방 또는 개선 효과를 갖는 조성물을 식품 첨가물로 사용할 경우, 상기 조성물을 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용할 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용할 수 있다. 유효성분의 혼합양은 사용 목적(예방, 건강 또는 치료적 처치)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 식품 또는 음료의 제조 시 본 발명의 화합물은 원료에 대하여 15 중량% 이하, 바람직하게는 10 중량% 이하의 양으로 첨가된다. 그러나 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우 상기 양은 상기 범위 이하일 수 있으며, 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 유효성분은 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있다.
상기 식품의 종류에는 특별한 제한은 없다. 상기 물질을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 육류, 소시지, 빵, 쵸코렛, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알콜 음료 및 비타민 복합제 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 건강기능식품을 모두 포함한다.
본 발명의 건강음료 조성물은 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물은 포도당 및 과당과 같은 모노사카라이드, 말토오스 및 수크로오스와 같은 디사카라이드, 덱스트린 및 시클로덱스트린과 같은 폴리사카라이드, 및 자일리톨, 소르비톨 및 에리트리톨 등의 당알콜이다. 감미제로서는 타우마틴, 스테비아 추출물과 같은 천연 감미제나, 사카린, 아스파르탐과 같은 합성 감미제 등을 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100㎖당 일반적으로 약 0.01 내지 0.20g, 바람직하게는 약 0.04 내지 0.10g 이다.
상기 외에 본 발명의 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그 밖에 본 발명의 조성물은 천연 과일쥬스, 과일쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 크게 중요하진 않지만 본 발명의 조성물 100 중량부 당 0.01 내지 0.20 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
본 발명에서 사용되는 용어 "개선"이란 치료되는 상태와 관련된 파라미터, 예를 들면 증상의 정도를 적어도 감소시키는 모든 행위를 의미한다.
본 발명의 또 다른 양태로서, 본 발명은 상기 약학적 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 과산소성 폐질환의 예방, 조절 또는 치료방법을 제공한다.
본 발명에서 "개체"란 질병의 예방, 조절 또는 치료방법을 필요로 하는 대상을 의미하고, 보다 구체적으로는, 인간 또는 비-인간인 영장류, 생쥐(mouse), 쥐(rat), 개, 고양이, 말 및 소 등의 포유류를 의미한다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 하기 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
[실시예]
실시예 1. 실험준비 및 실험방법
1-1. in vitro 세포 증식 분석
본 발명에 따른 WKYMVm 펩타이드의 혈관 신생 효과를 확인하기 위해서, 인간 제대 정맥 내피세포 (HUVECs, Invitrogen, Carlsbad, CA, USA)를 이용한 scratch wound closure assay를 수행하였다.
보다 구체적으로, HUVEC를 12 웰 플레이트에 접종하고, LSGS (low supplement growth serum)가 보충된 M200 배양 배지로 배양을 진행한 다음, HUVEC가 단일층으로 포화되면, HUVEC 세포 상에 상처를 형성시키기 위해서, 노란색 피펫 팁을 이용하여 스크래치를 만들었다. 이 후, WKYMVm 펩타이드를 0.01, 1 및 100 μM를 처리하고 (이 때, WKYMVm 펩타이드 농도는 이전의 다른 보고를 참고하여 결정), 6.5 시간 배양을 진행한 후, HUVEC에 의해 커버된 영역을 Image J 소프트웨어 (National Institutes of Health, Bethesda, MD, USA)를 사용하여 분석을 진행하였다.
1-2. tube formation assay
Matrigel Basement Membrane Matrix (Corning Inc, Corning, NY, USA)를 12 웰 플레이트에 코팅한 후, 웰 당 4 × 104 HUVEC를 접종하고, WKYMVm의 농도를 0, 0.01, 1 및 100 μM이 되도록 한 배양 배지에서 배양을 진행하였다. 이 후, 24 시간 동안 배양을 진행하고, 튜브 길이를 픽셀 단위로 측정하여 튜브 네트워크를 정량하였다.
1-3. 웨스턴 블랏 분석 (Western blot analysis)
ERK 신호 전달이 FPR2 경로의 downstream과 관련 있는지 조사하기 위해서, 총 ERK 및 인산화 ERK의 단백질 수준을 in vitro 및 in vivo에서 웨스턴 블랏팅하여 측정하였다.
보다 구체적으로, HUVEC 또는 폐 조직을 단백질 추출 완충액 (PRO-PREP solution, iNtRON Biotechnology Inc, Seongnam, Korea)을 이용하여 용해시킨 후, 단백질을 니트로 셀룰로오스 막으로 옮겼다. 이 후, 상기 막을 anti-total ERK 42/44 (1:2000; Cell Signaling Technology, Danvers, MA, USA) 및 anti-pERK 42/44 (1:2000; Cell signaling Technology)과 함께 배양을 진행하고, FPR2 발현 수준은 anti-FPR2 (1:1000; Novus Biologicals)와 함께 배양하여 웨스턴 블랏팅으로 측정하였다. 이 때, 글리세롤 알데히드 3- 인산 탈수소 효소 (GAPDH)를 로딩 대조군 (1 : 1000, Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA, USA)으로 하여 정량화 하였다. 또한, Anti-rabbit Ig HRP 접합 항체 (1:1000; DAKO, Glostrup, Denmark)를 2 차 항체 배양 단계에서 사용하였으며, ImageQuant LAS 4000 digital imaging system (GE Healthcare)을 사용하여 단백질 밴드의 이미지를 획득하였다.
1-4. 과산소 폐 손상 동물 모델의 준비
임신한 C57/BL6 야생형 마우스 (National experimental animal center, Pocheon, Korea)를 물 및 음식에 자유롭게 접근할 수 있는 개별 우리에서 사육하였으며, 마우스는 자발적으로 출산시킨 후 (P) 과산소 (80 % O2) 또는 정상산소 (21 % O2) 조건의 챔버에서 14일까지 성장시켰다. 이 때, 환경 습도는 50 %, 온도는 24 ℃로 유지시켰으며, 활성화된 FPR2의 효과를 조사하기 위해서, P 5에서 P 8까지 WKYMVm (62.5 μg/μl) 또는 생리 식염수 (vehicle, 20 μl)를 매일 복강 내 투여하였으며, 이 때, 모든 동물 실험 과정에서 동물의 사망은 관찰되지 않았다.
한편, 동물 실험을 진행하기 위한 실험 프로토콜은 삼성 생명 과학 연구소의 동물 관리 및 사용위원회 (Seoul, Korea)로부터 승인받아 진행하였고, 모든 절차는 제도적 및 보건 연구소 지침에 따라 수행되었다. 또한, 동물들은 국제실험동물관리평가인증협회 (Assessment and Accreditation of Laboratory Animal Care International, AAALAC International)-공인된 시설로부터 제공받아 사용하였다.
1-5. 조직 준비
조직학적 평가를 위한 마우스 폐 조직을 얻기 위해서, P 14에 pentobarbital 마취 (60 mg/kg, i.p.)하에서 희생시키고, Ice-cold 생리식염수를 이용한 심근 관류 후, 정상 식염수로 폐를 팽창시키고 이전처럼 10 % 완충 포르말린에 담가 두었다. 고정된 폐 조직은 파라핀-포매하고 4 μm 단면으로 잘라내었다.
1-6. 폐 형태 계측 (morphometry)
폐 폐포화 (alveolarization)는 H&E 염색된 폐 절편을 사용하여 Cooney and Thurlbeck에 의해 기술된 평균 폐포간 거리를 나타내는 MLI에 의해 조사되었다. MLI 측정의 상세한 방법은 종래 기술된 문헌을 참고하였다.
1-7. 면역조직화학 (immunohistochemistry)
HUVEC에서 발현된 FPR2를 검출하기 위해서, FPR2를 anti-FPR2 항체 (1:50, Novus Biologicals, Littleton, CO, USA) 및 anti-rabbit IgG 2차 항체 (1:500; Invitrogen, Eugene, OR, USA)로 염색하였다.
또한, 혈관 신생 및 염증을 조직학적으로 정량하기 위해서, anti-vWF (anti-von willibrand factor) 항체 (1:250, Dako, Glostrup, Denmark), CD68 항체 (1:100, Abcam, Cambridge, UK) 및 myeloperoxidase (MPO, 1:50, Abcam)를 사용하여 내피 세포를 염색하였다.
1-8. TUNEL 법
TUNEL (Terminal deoxynucleotidyl transferase dUTP nick end labeling) 염색은 제조사의 프로토콜에 따라 DeadEnd Fluorometric TUNEL System kit (G3250; Promega, Medison, WI)를 사용하여 폐 절편상의 사멸 세포를 검출하기 위해 적용하였다. 이 후, DAPI로 핵 카운터 염색 후, TUNEL 양성 세포 수는 공초점 레이저 스캐닝 현미경 (LSM 700, ZEISS, oberkochen, Germany)에서 200 × 배율로 폐의 6 개의 중첩되지 않는 필드에서 카운트하였다.
1-9. 통계 분석
Tukey-Kramer 사후 검증 테스트 (post hoc test)에 따른 일원 분산 분석 (One-way ANOVA)은 다중 비교를 위해 수행되었으며, 모든 통계 분석은 GraphPad Prism 5 (Graphpad Software, Inc., San Diego, CA, USA)에서 수행되었다. 아울러 데이터는 평균 ± SEM으로 나타내었으며, 0.05 미만의 P 값을 통계적으로 유의하다고 간주하였다.
실시예 2. HUVEC에서 WKYMVm의 혈관 신생 효과 확인
WKYMVm이 내피 세포에 직접 작용하여 혈관 신생에 기여하는지 여부를 조사하기 위해서, HUVEC의 WKYMVm 처리군 및 비처리군 간의 세포 증식과 혈관 튜브 형성을 비교하였다 (도 1 참조).
그 결과, 도 1a 및 도 1b에 나타낸 바와 같이, HUVEC 단층의 스크레치 영역에서 WKYMVm은 용량-의존적으로 세포 증식을 증가시켰으며, Ki67 양성 세포수를 통해 더욱 확인되었다. 이 때, 1 및 100 μM의 WKYMVm 처리군은 세포 증식을 유의하게 증가시켰으나, 0.01 μM의 WKYMVm 처리군은 대조군에 비해 세포 증식을 유의하게 증가시키지 않는 것을 확인하였다.
또한, 도 1c에 나타낸 바와 같이, WKYMVm은 HUVEC의 혈관 튜브 형성을 크게 증가시키는 것을 구체적으로 확인하였으며, 이 때, 1 및 100 μM의 WKYMVm 처리군은 대조군에 비해서, 혈관 튜브 길이가 유의하게 증가하는 것을 확인하였고, 100 μM의 WKYMVm 처리군의 튜브 길이는 0.1 μM의 WKYMVm 처리군보다 유의하게 길게 나타난 것을 확인하였다.
실시예 3. HUVEC에서 WKYMVm에 의한 ERK 활성화 확인
WKYMVm 처리에 의한 증가된 세포 증식이 ERK 경로 의존성인지를 확인하기 위해서, 총 ERK 및 인산화된 (p) ERK 수준을 웨스턴 블롯을 통해 정량화하였다.
그 결과, 도 2a에 나타낸 바와 같이, WKYMVm 처리에 의한 HUVEC에서 FPR2 (green)의 발현을 구체적으로 확인하였으며, 도 2b에 나타낸 바와 같이, WKYMVm 처리 전과 후의 총 ERK 수준은 거의 비슷하였으나, 대조군 (ctrl)보다 WKYMVm 처리군 (WK)에서 p-ERK와 p-ERK/총 ERK의 수준이 유의하게 높은 것을 확인할 수 있었다.
실시예 4.
In vivo
에서 WKYMVm에 의한 FPR2 발현 및 ERK 활성화 확인
본 발명에 있어서, WKYMVm에 의한 FPR2 발현 및 ERK의 활성화를 in vivo상에서 확인한 결과, 도 3에 나타낸 바와 같이, 신생아 마우스 폐에서 FPR2의 발현이 WKYMVm 처리 후, 유의하게 증가되는 것을 확인하였다.
또한, HC (hyperoxia control) 폐에서는 p-ERK의 수준이 NC (normoxia control) 폐에 비해 유의하게 감소되었으나, WKYMVm 처리 후 p-ERK의 수준은 유의하게 증가되는 것을 확인할 수 있었으며, 총 ERK에 대한 p-ERK의 비율은 NC 폐 및 HC 폐에 비해 HWK (hyperoxia with WKYMVm) 폐에서 유의하게 증가되는 것을 확인할 수 있었다.
실시예 5. Alveolarization의 형태학적 측정
각 실험군에 대한 대표적인 H&E-염색 절편을 도 4a에 나타내었으며, 폐포 크기 및 부피의 형태학적 데이터를 각각 나타내는 MLI 및 MAV는 도 4b에 나타내었다.
보다 구체적으로, 도 4a에 나타낸 바와 같이, 과산소로 유발된 폐 손상은 이질적이면서, 확대된 폐포를 특징적으로 나타내는데, 이것은 MLI 및 MAV가 증가함에 따라 나타나는 조직학적 특징으로, 도 4b에 나타낸 바와 같이, NC와 비교하여 HC의 MLI 및 MAV가 유의하게 증가하였으나, HWK에서는 유의하게 개선되는 것을 확인할 수 있었다. 다시 말해 WKYMVm이 과산소성에 의해 발생하는 폐포의 형태학적인 손상을 유의하게 억제하는 것을 확인하였다.
실시예 6. 혈관 신생, 세포 사멸 및 염증에 대한 조직학적 평가
동물 모델에서 WKYMVm 처리에 따른 혈관 신생, 세포 사멸 및 염증에 대한 효과를 확인하기 위해서, 상기 실시예 1-7 및 1-8에 따라 vWF 및 TUNEL 법을 이용한 세포 검출을 진행하였다.
그 결과, 도 5a에 나타낸 바와 같이 과산소는 발달 중인 폐에서 vWF (내피 세포 발생기에 대한 마커)를 현저히 감소시키는 것을 확인하였으며, vWF의 강도는 NC 폐에 비해 HC 폐에서 유의하게 감소시켰지만, 감소된 vWF 강도는 HC 폐에 비해 HWK 폐에서 유의하게 증가되는 것을 확인할 수 있었다.
또한, 과산소성 폐손상의 또 다른 특징인 증가된 세포 사멸이 도 5b에 나타낸 바와 같이, 과산소에 노출된 후, HC에서 TUNEL 양성 세포의 수가 NC에 비해 유의하게 증가하였으나, HC에서 증가된 TUNEL 양성 세포수는 HWK에서 유의하게 감소되는 것을 확인하였다.
아울러, 도 6a 및 도 6b에 나타낸 바와 같이, 과산소에 노출된 폐는 대식세포 마커인 CD68, 및 MPO (myeloperoxidase) 양성세포에 의해 염증이 증가되었음을 확인하였고, 이 때, 대부분의 MPO는 호중구, 단구 및 대식세포에 의해 발현되었다. 그러나, HC에서 증가되었던 CD68 및 MPO 양성세포는 HWK에서 유의하게 감소되는 것을 구체적으로 확인할 수 있었다.
전술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다.
Claims (15)
- Trp-Lys-Tyr-Met-Val-D-Met의 아미노산 서열로 이루어진 WKYMVm 펩타이드를 유효성분으로 포함하는, 과산소성 폐질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로서,
상기 과산소성 폐질환은 기관지폐이형성증 (Bronchopulmonary dysplasia)이며,
상기 펩타이드는 1 uM 이상의 농도로 포함되는 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물. - 삭제
- 삭제
- 제1항에 있어서, 상기 펩타이드는 FPR2 (Formyl-peptide receptor type 2)를 활성화시키는 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 펩타이드는 ERK (Extracellular Signal-regulated Kinase) 인산화를 증가시키는 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 펩타이드는 혈관 신생을 유도하는 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 펩타이드는 염증을 감소시키는 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
- Trp-Lys-Tyr-Met-Val-D-Met의 아미노산 서열로 이루어진 WKYMVm 펩타이드를 유효성분으로 포함하는, 과산소성 폐질환 개선용 건강기능식품 조성물로서,
상기 과산소성 폐질환은 기관지폐이형성증 (Bronchopulmonary dysplasia)이며,
상기 펩타이드는 1 uM 이상의 농도로 포함되는 것을 특징으로 하는, 건강기능식품 조성물. - 삭제
- 삭제
- 제8항에 있어서, 상기 펩타이드는 FPR2 (Formyl-peptide receptor type 2)를 활성화시키는 것을 특징으로 하는, 건강기능식품 조성물.
- 제8항에 있어서, 상기 펩타이드는 ERK (Extracellular Signal-regulated Kinase) 인산화를 증가시키는 것을 특징으로 하는, 건강기능식품 조성물.
- 삭제
- 제8항에 있어서, 상기 펩타이드는 혈관 신생을 유도하는 것을 특징으로 하는, 건강기능식품 조성물.
- 제8항에 있어서, 상기 펩타이드는 염증을 감소시키는 것을 특징으로 하는, 건강기능식품 조성물.
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20100123240A (ko) * | 2009-05-15 | 2010-11-24 | 포항공과대학교 산학협력단 | 호흡기 염증성 질환의 치료 또는 예방을 위한 호흡기내 투여용 약학 제제 및 상기 질환의 치료 또는 예방 방법 |
-
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-
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Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| Circulation. Vol. 129, No. 21, pp. 2144-2157 (2014)* |
| International Journal of Molecular Sciences. Vol. 14, No. 4, pp. 7193-7230 (2013)* |
| Organogenesis. Vol. 12, No. 2, pp. 53-60 (2016)* |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
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| US20190192613A1 (en) | 2019-06-27 |
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