KR102600598B1 - 홍삼을 유효성분으로 하는 미세먼지로 인한 만성폐쇄성폐질환의 예방, 개선 또는 치료를 위한 조성물 - Google Patents
홍삼을 유효성분으로 하는 미세먼지로 인한 만성폐쇄성폐질환의 예방, 개선 또는 치료를 위한 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 홍삼을 유효성분으로 하는 미세먼지로 인한 만성폐쇄성폐질환의 예방, 개선 또는 치료를 위한 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 농립축산식품부 2015년 농촌자원복합산업화지원사업 향토건강식품명품화사업 연구과제의 연구결과물이다.
Description
본 발명은 홍삼을 유효성분으로 하는 미세먼지로 인한 만성폐쇄성폐질환의 예방, 개선 또는 치료를 위한 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 농립축산식품부 2015년 농촌자원복합산업화지원사업 향토건강식품명품화사업 연구과제의 연구결과물이다.
만성폐쇄성폐질환(COPD, Chronic Obstructive Pulmonary Disease)은 일반적으로 유해한 입자나 가스에 노출되어 발생하는 기도 또는 폐 실질의 이상에 의해 지속적인 호흡기 증상과 기류제한이 나타나는 만성 폐질환이다. 특히 만성염증으로 인한 소기도의 협착과 폐포의 손상으로 인한 탄성반도압의 감소로 인하여 발생하는 비가역적 기류제한은 COPD의 핵심적인 특징이다. 기류제한은 폐기능 검사를 통해 확인하여 노력성 폐활량(FVC)에 대해 1초간 노력성 호기 (FEV1)의 비율이 70% 미만인 경우 확진한다.
만성폐쇄성폐질환은 가장 중요한 인자는 흡연이고, 실내외 대기오염, 사회경제적 상태, 호흡기감염 등 외부인자와 유전자, 연령, 성별, 기도과민반응, 폐성장 등 숙주인자가 상호 작용하여 발생한다. 나이에 따라 발병이 증가하는 경향이 있으며 인구 고령화로 인해 향후 유병률이 급격히 증가할 것으로 예상된다. 70대 이상 남성인구에서는 약 59%가 만성폐쇄성폐질환에 이환되고, 국내의 경우 고령화로 인해 65세 이상 노인 인구는 총인구의 11%(2010년)로 10년 전에 비해 3.8% 증가되었으며, 2018년에 고령 사회(15%), 2026년에 초고령 사회(20%)에 도달할 것으로 예상되어 만성폐쇄성폐질환에 대한 관리가 필요한 상황이다.
미국 국립보건원에 따르면, 현재 미국에서 4 번째로 흔한 사망원인이며, 2020년에는 세계 3위를 차지할 것으로 예상하였다. 흡연이 건강에 미치는 부정적 영향은 매우 오래 전부터 대중의 관심이 되어 왔음에도 불구하고, 그 질병 발생 기전은 아직까지 명확하지 않다. 특히, 담배에 함유된 몇몇 성분들은 금연 후에도 장기간 폐포 깊숙한 곳에 남아 다양한 폐질환을 유도하는 것으로 알려져 있다. 나아가, 흡연 개시 연령이 점차 낮아지고, 여성의 흡연율이 증가함으로 인해 국민 건강과 관련된 정책을 수립하는 정부의 입장에서는 큰 어려움을 겪고 있다.
뿐만 아니라 최근 우리나라 대기 중 미세먼지 농도가 심각한 수준에까지 증가함으로 인해 국민들의 폐 건강에 대한 우려는 더욱 고조되고 있는 실정이다.
EMT(Epithelial-mesenchymal transition)는 상피세포가 상피세포의 특징이 없어지면서 중간엽세포의 특징을 갖는 과정을 말한다. EMT는 COPD에서 기도 재형성과 관련된 과정으로, 진행성 폐손상을 초래한다. COPD에서 기도 재형성 메커니즘은 매우 복잡하고, 최근 연구는 EMT, 상피 세포가 세포-세포 접촉의 상실로 세포 골격 재구성을 겪고 과도한 세포 외 기질 침착으로 중간엽 표현형을 얻는 과정이 COPD의 호흡기 구조 개편에 관여하는 것으로 알려져있다.
전이 상피 세포는 이동성을 향상시키고 기저막을 가로 질러 섬유질을 촉진하고 조직 리모델링을 강화하는 세포 외 매트릭스 단백질을 방출한다. 또한 TGF-β1/Smad 경로가 EMT를 유발하는 데 중요하다. COPD에서 TGF-β1관련 경로의 기작을 탐색하여 이러한 EMT기전을 조절하는 COPD 치료 후보물질에 관한 연구도 활발히 진행 중이다.
본 출원인은 사회/경제적 비용이 증가하는 만성폐쇄성폐질환에 대한 기본연구로 만성폐쇄성폐질환 동물모델에서 기존에 수동적으로 인식되어 왔던 폐 실질세포(lung epithelial cells)의 주도적인 역할을 EMT 연구를 통해 관련 기전을 증명하고, 이를 조절할 수 있는 분자마커 네트워크를 증명함으로써, 홍삼이 EMT 제어관련 후보물질로써 우수함을 증명하여 폐기능 개선 효과를 규명하고자 한다.
선행기술문헌을 보면, 대한민국 공개특허공보 10-2018-0037693에 폐질환 예방 및 개선을 위한 식품 조성물이 기재되어 있는데, 배, 홍시, 호도육, 홍삼, 길경, 백합, 숙지황, 백복령, 유근피, 오미자, 양파, 산수유 및 감초의 혼합 추출 발효물에 대하여 진해 활성 시험을 수행한 것이 기재되어 있다. 또한, 대한민국 공개특허공보 10-2019-0133637에 복령피 추출물을 이용한 만성폐쇄성폐질환 개선용 조성물이 기재되어 있는데, CSE와 PPE를 이용한 COPD 유도 모델을 이용한 실험이 기재되어 있다. 상기 첫 번째 문헌에는 여러개의 소재 중 하나로 홍삼이 기재되어 있으나 COPD 모델을 이용한 실험이나 기능성이 기재되어 있지 않고, 두 번째 문헌에는 홍삼은 이용하지 않았으나 COPD 모델을 이용하여 실험을 한 것이 기재되어 있는 것을 확인할 수 있다.
해결하고자 하는 과제는, 미세먼지로 인한 만성폐쇄성폐질환의 예방, 개선 또는 치료를 위한 조성물을 제공하는 것이다.
과제 해결수단은, 홍삼 추출물을 유효성분으로 함유하는 미세먼지로 인한 만성폐쇄성폐질환의 예방, 개선 또는 치료를 위한 조성물이다.
상기 홍삼 추출물은 마우스 경구 투여 기준 100mg/kg 함유하는 것을 특징으로 한다.
상기 조성물은 참당귀 추출물을 추가로 포함하는 것을 특징으로 한다.
상기 참당귀 추출물은 마우스 경구투여 기준 20mg/kg 함유하는 것을 특징으로 한다.
과제 해결수단은, 홍삼 추출물을 유효성분으로 함유하는 미세먼지로 인한 만성폐쇄성폐질환의 예방 또는 개선을 위한 식품 조성물이다.
본 발명에 따른 조성물은, mouse fibroblast NIH3T3 cell line과 human fibroblast MRC5 cell line의 PM-induced lung injury COPD 모델에서 COPD 및 폐손상 개선 효과를 보유하고 있다.
본 발명에 따른 마우스의 PM-induced lung injury COPD 모델에서 COPD 개선 효과를 보유하고 있다.
도 1은 실험에 사용된 프라이머이고, 도 2 내지 도 17은 실험예 1 및 2의 실험결과를 나타내는 그래프 또는 사진이다.
본 발명의 실험예 및 실시예에 기재되거나 도면에 도시된 구성요소들의 구성 및 배열에 의해 본 발명의 응용이 제한되는 것이 아니다. 본 발명은 다른 실시예 들로 구현될 수 있고, 다양한 방법으로 수행될 수 있다. 또한 장치 또는 요소의 방향 등과 같은 용어들에 관하여 실시예에 사용된 표현 및 술어는 단지 본 발명의 설명을 단순화하기 위해 사용되며, 관련된 장치 또는 요소가 단순히 특정 방향을 가져야 함을 나타내거나 의미하지 않는다. 예를 들면, "제1", "제2"와 같은 용어가 본 발명을 설명하는 실시예와 청구항에 사용되는 경우, 이러한 용어가 상대적인 중요성 또는 취지를 나타내거나 의미하는 것으로 의도되지 않는다.
또한, 본 명세서 및 청구범위에 사용된 용어나 단어는 통상적이거나 사전적인 의미로 한정하여 해석되어서는 아니되며, 발명자가 발명의 용어와 개념을 가장 최선의 방법으로 설명하기 위하여 본 발명의 기술적 사상에 부합하는 의미와 개념에 입각하여 기재한 것으로 해석하여야 한다.
따라서, 본 발명은 제시되는 실험예 및 실시예에 한정되지 않으며, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의하여 본 발명의 기술 사상과 아래에 기재될 특허청구범위에 기재된 기술사상의 균등한 범위 내에서 다양한 수정 및 변경이 가능하다.
본 발명은 첨부된 도면을 참조하여 바람직한 실시예를 중심으로 기술되었지만 당업자라면 이러한 기재로부터 기술적 범주를 벗어남이 없이 다양한 변형이 가능하다는 것은 명백하다. 따라서 본 발명의 범주는 이러한 많은 변형예 들을 포함할 수 있다.
본 발명에서는 진안 홍삼과 참당귀를 이용하여 수행했으며, 홍삼, 참당귀 모두 열수추출한 추출물을 이용하였다. 참당귀(Angelica gigas NAKAI)는 가을에 채취해서 햇볕에 말려 사용하는 것으로 보혈의 대표 약재이자 빈혈, 어혈로 인한 혈행장애, 월경불순, 신체허약, 두통, 복통, 변비 등에 효과적인 것으로 알려져 있다. 주요 성분으로는 decursin, decursinol, nodakenin이 있고 이 성분은 활혈 작용에 도움을 주고 활성산소를 억제하며 항암 및 치매 예방에 도움을 준다고 알려져 있다.
실험예 1. 실험모델 및 실험방법
1)
In vitro
experiment
[실험모델] The mouse fibroblast NIH3T3 cell line 과 human fibroblast MRC-5 cell line을 이용하여 각각 PM에 의한 EMT model에서 홍삼의 영향을 분석하였다. (PM : Particulate matter)
[실험군] 무처리군(CTL), PM 처리군, NIH3T3 세포 PM+홍삼(2000ug/ml), NIH3T3 세포 PM+홍삼(2000ug/ml)+참당귀(500ug/ml), MRC-5 세포 PM+홍삼(500ug/ml), MRC-5 세포 PM+홍삼(500ug/ml)+참당귀(150ug/ml) (홍삼 : 홍삼추출물, 참당귀 : 참당귀추출물)
[평가항목] Western blot/real-time PCR (단백질 마커 발현확인) / Collagen analysis / Immunofluorescent staining (세포내 특정 단백질 발현확인) / Scratch wound healing assay (Cell migration 확인) / Matrigel transwell assay (Cell invasion 확인)
[실험방법]
- Western blot
NIH3T3, MRC5 cell을 6well plate에 5X105 cells/well으로 seeding한다. 24시간 후, PM(National Institude of Standards and Technology)과 홍삼을 처리한다. 48시간 후, RIPA lysis buffer(ATTO)를 이용하여 protein을 뽑고 SDS sample buffer(ELPIS)를 넣어 5분간 끓인다. SDS-PAGE gel을 이용하여 electrophoresis를 하고 membrane으로 transfer한다. Membrane을 5% sikm milk(BD)에서 1시간 동안 blocking 한 후, anti-TGF-β1(Abcam), anti-collagen I(Boster), anti-α-SMA(sigma), anti-E-cadherin(Cell Signaling), anti-vimentin(Cell signaling) antibody를 4℃에서 밤새 반응시킨다. 0.1% TBS-T로 10분씩 3번 washing 한 후, anti-Rabbit-HRP(Jackson Immuno Research) antibody를 1시간 동안 반응시킨다. 0.1% TBS-T로 10분씩 3번 washing 한 후, ECL system(GenDEPOT)을 이용하여 detection한다.
- Real-time PCR
NIH3T3, MRC5 cell을 6well plate에 5X105 cells/well으로 seeding한다. 24시간 후, PM(National Institude of Standards and Technology)과 홍삼을 처리한다. 48시간 후, easy-BLUE(Intron)를 사용하여 mRNA를 뽑고, Super-Script First-Strand Synthesis System(Invitrogen)을 사용하여 cDNA를 합성한 후, SYBR Green System(Bioneer)을 사용하여 real-time PCR을 수행한다. Denaturation은 95℃에서 10분간 한번만 수행하고 annealing은 95℃에서 5초, elongation은 60℃에서 30초간 수행하는데 40번 반복함. Melting은 55℃부터 95℃까지 온도를 올리며 수행함. 사용한 프라이머는 도 1과 같다.
- Collagen analysis
NIH3T3, MRC5 cell을 96well plate에 1X104 cells/well으로 seeding한다. 24시간 후, PM(National Institude of Standards and Technology)과 홍삼을 처리한다. 48시간 후, media 100ul를 tube로 옮기고 Sircol Dye Reagent(Biocolor)를 1ml씩 넣고 30분간 shaking한 후, 12000rpm에서 10분간 원심분리함. 상층액을 제거하고 pellet을 750ul의 차가운 Acid-Salt Wash Reagent(Biocolor)로 풀어주고, 12000rpm에서 10분간 원심분리한다. 상층액을 제거하고 pellet을 250ul Alkali Reagent(Biocolor)로 풀어주고 555nm에서 흡광도를 측정한다.
- Immunofluorescent staining
NIH3T3, MRC5 cell을 chamber slide에 seeding하고 24시간 후, PM(National Institude of Standards and Technology)과 홍삼을 처리한다. 48시간 후, 4% formaldehyde(Intron)로 2분간 fixation 하고 PBS로 5분씩 3번 washing함. 5% normal serum(Life Technology)으로 1시간 동안 blocking하고 anti-TGF-β1(Abcam), anti-collagen I(Boster), anti-α-SMA(sigma), anti-vimentin(Cell signaling) antibody를 4℃에서 밤새 붙인다. PBS로 5분씩 3번 washing하고 anti-Rabbit-488(Jackson Immuno Research) antibody를 1시간 동안 반응시킴. PBS로 5분씩 3번 washing하고 핵을 DAPI(Vector)로 염색한 후, 현미경으로 관찰한다.
- Scratch wound healing assay
NIH3T3, MRC5 cell을 6well plate에 5X105 cells/well으로 seeding한다. 24시간 후, yellow tip으로 scratch를 내고 PM(National Institude of Standards and Technology) 홍삼을 처리한다. 0, 24, 48시간에 현미경으로 관찰한다.
- Matrigel transwell assay
10mg/ml matrigel(corning)과 serum free media를 1:4 비율로 섞어서 trans-well의 upper chamber에 100ul씩 넣는다. 37℃에서 4시간 동안 굳히고 그 위에 NIH3T3, MRC5 cell을 1% FBS가 포함된 media에 1X105 cell/100ul로 풀어서 넣어준 후, PM(National Institude of Standards and Technology)과 홍삼을 처리한다. lower chamber에는 10% FBS가 포함된 media를 600ul씩 넣고 48시간 후, media와 matrigel을 제거하고 upper chamber를 PBS로 한번 washing함. 4% formaldehyde(Intron)로 2분간 fixation 하고 PBS로 2번 washing한 후, 100% methanol(Millipore)로 20분간 permeabilize함. PBS로 2번 washing한 후, Crystal violet(ELPIS)으로 15분간 염색한다. PBS로 2번 washing한 후, 현미경으로 관찰한다.
2)
In vivo
experiment
[실험모델] Particulate matter(PM)-induced lung injury model
마우스 마리당 200ug의 미세먼지(PM)를 비강내로 주1회 3차례 50ul의 부피로 주입한다. PM 주입 일주일 후부터 후보물질(홍삼)을 2주간 경구투여한다. 마우스를 희생하여 BALF와 폐조직을 분리하여 사이토카인 ELISA, real time RT-PCR, Western blot, 세포내 사이토카인 분석, 면역조직화학염색(IHC)을 시행한다.
[실험군] 무처리군(PBS), PM 200ug, PM+홍삼 100mg/kg, PM+홍삼 100mg/kg + 참당귀 20mg/kg (홍삼 : 홍삼추출물, 참당귀 : 참당귀추출물) (도 11 참조)
[평가항목] Body weight/Lung weight / IHC / Western blot / Real-time PCR / Collagen analysis / BALF analysis, Cytokine assay / micro CT analysis
[실험방법]
- Body weight
실험시작 전 마우스 각각의 무게를 측정하고, 폐질환 유도후 일주일간격으로 실험종료시까지 측정하여 무게변화를 관찰한다.
- Lung weight
마우스의 실험 종료 후, 폐를 적출하여 무게를 측정한다.
- Histopathology skills
마우스의 실험 종료 후, 폐를 적출하여 10% Formalin solution 10%(Sigma-Aldrich, Louis, MO, USA)에 24시간동안 고정한 후 고정된 조직은 흐르는 물에 여러번 세척하고, 4℃에서 70% 알코올에 1시간씩 2번, 80% 알코올에 1시간씩 2번, 95% 알코올 24시간, 100% 알코올(DAEJUNG, Korea)에 1시간씩 3번 교체하여 처리한다. Xylene(DAEJUNG, Korea)에 1시간씩 3번 교체하여 처리하고, paraffin(Leica)에 1시간 30분씩 2번 교체하였고, 조직을 몰드에 고정하여 paraffin을 분주하여 굳혀 paraffin block을 제작하였다. 조직은 4μm로 절단하여 슬라이드에 부착하여 준비함. 이후 H&E stain, Sirius Red, IHC를 시행하였다.
- H&E stain
슬라이드를 xylene에서 5분씩 2번, 알코올 100%, 95%, 80%, 70% 순서대로 각 5분씩 처리하고, 증류수로 세척한다. hematoxylin(BBC Biochemical, USA)에 1분, 1%HCl이 포함된 70% 알코올에 up and down하여 불필요한 염색을 제거하고, eosin에 30초 염색한다. 알코올 70%, 80%, 95%, 100% 순서대로 각 1분씩 처리하고, xylene에 2분씩 2번 처리후, mountin medium(vector Laboratories, Inc., USA, CA)을 떨구고, 슬라이드 글라스로 덮어준 후 현미경으로 관찰하였다.
- Sirius Red
Sirius Red stain kit(Abcam, Inc., Cambridge, UK)를 이용하여 염색하였다. 슬라이드를 xylene에서 5분씩 2번, 알코올 100%, 95%, 80%, 70% 순서대로 각 5분씩 처리하고, 증류수로 세척하였다. sirius red solution에 1시간 염색 후, Acetic Acid solution으로 불필요한 염색을 제거하였고, 알코올 70%, 80%, 95%, 100% 순서대로 각 1분씩 처리하고, xylene에 2분씩 2번 처리 후, mountin medium(vector Laboratories, Inc., USA, CA)을 떨구고, 슬라이드 글라스로 덮어준 후 현미경으로 관찰하였다.
- IHC
슬라이드를 xylene에서 5분씩 2번, 알코올 100%, 95%, 80%, 70% 순서대로 각 5분씩 처리고, 증류수로 세척하였다. 5% nomal goat serum(life technologies, USA)에 20분 blocking 후, 1차 항체인 anti-α-SMA antibody(Abcam, Inc., Cambridge, UK)를 4℃에서 반응시킴. 증류수로 여러번 세척하고, 2차 항체인 IgG-conjugated horseradish peroxidase(HRP) (Bethyl, TX, USA)에 30분간 반응시킨 후 증류수로 여러번 세척한다. 3, 3′- diaminobenzidine as substrate (Sigma, St Louis, MO, USA)를 10분간 반응시킨 후, 증류수로 여러번 세척하고, 알코올 70%, 80%, 95%, 100% 순서대로 각 1분씩 처리하고, xylene에 2분씩 2번 처리후, mountin medium(vector Laboratories, Inc., USA, CA)을 떨구고, 슬라이드 글라스로 덮어준 후 현미경으로 관찰하였다.
- Western blot
조직내 단백질 발현량을 확인하기 위한 방법이다. 실험완료 후 페를 적출한 후 조직을 갈아서 단일세포로 만들어 준다. RIPA lysis buffer(ATTO)를 이용하여 protein을 뽑고 SDS sample buffer(ELPIS)를 넣어 5분간 끓인다. SDS-PAGE gel을 이용하여 electrophoresis를 하고 membrane으로 transfer함. Membrane을 5% sikm milk(BD)에서 1시간 동안 blocking 한 후, anti-TGF-β1(Abcam), anti-collagen I(Boster), anti-α-SMA(sigma), anti-E-cadherin(Cell Signaling), anti-vimentin(Cell signaling) antibody를 4℃에서 밤새 반응시킨다. 0.1% TBS-T로 10분씩 3번 washing 한 후, anti-Rabbit-HRP(Jackson Immuno Research) antibody를 1시간 동안 반응시킨다. 0.1% TBS-T로 10분씩 3번 washing 한 후, ECL system(GenDEPOT)을 이용하여 detection한다.
- Real-time PCR
조직내 유전자(mRNA)의 변화를 검출하기 위한 방법이다. 실험종료 후 폐조직을 적출하여 단일세포로 갈아준다. easy-BLUE(Intron)를 사용하여 mRNA를 뽑고, Super-Script First-Strand Synthesis System(Invitrogen)을 사용하여 cDNA를 합성한 후, SYBR Green System(Bioneer)을 사용하여 real-time PCR을 수행함. Denaturation은 95℃에서 10분간 한번만 수행하고 annealing은 95℃에서 5초, elongation은 60℃에서 30초간 수행하는데 40번 반복함. Melting은 55℃부터 95℃까지 온도를 올리며 수행함. 사용한 프라이머는 아래와 같음각 샘플에서 Total RNA를 검출하고 cDNA합성을 수행한 뒤 PCR을 실시함으로써 mRNA를 검출하여 정량화하여 후보물질로 인한 유전자의 mRNA변화를 관찰할 수 있다.
- Collagen analysis
SirCol collagen assay kit(Biocolor, France)를 이용하여 측정하였다. 기관지폐포세척액 또는 폐조직을 사용하여 측정한다. 폐 조직 0.5mg에 acetic acid 1ml, Acid Neutralising Reagent 100㎕, Isolation & Concentration Reagent 200㎕을 넣고 섞어준 후 밤새 반응시킨다. 12000rpm, 10분간 원심분리하여 상층액을 제거하여 조직 샘플을 준비하고, 조직 샘플 또는 기관지폐포세척액 50 ㎕과 sircol dye reagent 1ml을 30분간 혼합한다. 4℃, 12,000 rpm으로 10분간 원심분리 후, 상층액은 버리고, Acid-salt wash reagent 750 ㎕넣고 세척해 준 후, 12,000rpm에서 10분간 원심분리한다. 상층액은 버리고 Alkali Reagent를 1ml 넣고 풀어준 후, 555nm에서 흡광도를 측정한다.
- BALF analysis
실험 종료 후, 개흉하여 기도를 노출시켜 주사기를 기도내로 삽입하고 PBS 800㎕를 넣어 2회 순환시켜 세척을 하고 500㎕를 다시 회수하여 기관지폐포세척액을 얻는다. 기관지폐포세척액을 4℃, 1200rpm, 5분간 원심분리하여 상층액은 cytokine과 collagen을 측정하기 위해 따로 보관하고, 분리된 세포는 PBS 600ml에 세포를 풀어 cytospin에 1500rpm, 7분간 원심분리하여 슬라이드에 세포를 부착한 후, Diff-Quik reagent을 이용하여 Diff-Quik fixative 20초 담근 후 세척, Diff-Quik solution Ⅰ 50초 담근 후 세척, Diff-Quik solution Ⅱ 20초 담근 후 세척하고, mounting medium(vector Laboratories, Inc., USA, CA)을 떨구고, 슬라이드 글라스로 덮어준 후 전체세포와 염증세포를 측정한다.
- Cytokine assay
기관지폐포세척액을 이용하여 IL-6 (BD, san Diego), IL-1β (BD, san Diego) and TNF-α (eBioscience, USA)를 측정함. Capture antibody를 coating buffer에 혼합하여 각각의 well당 100 ㎕씩 넣고, 4℃에서 밤새 반응시킨 후, washing buffer로 4회 세척한다. Assay diluent를 well당 200 ㎕씩 넣고, 실온에서 1시간 동안 블로킹을 한 후, washing buffer로 4회 세척함. 각 실험군의 기관지폐포세척액과 standard를 assay diluent 용액에 3배의 농도로 희석한 후, 각각의 capture antibody로 coating된 96 well plate에 100 ㎕씩 첨가하여 실온에서 2시간 반응시킴. Washing buffer로 4회 세척하고, biotin-conjugate antibody reagent를 각각의 well에 100 ㎕씩 처리하여 1시간 동안 실온에서 반응시키고, 4회 세척한 다음, streptavidine-HRP solution을 각각의 well에 100 ㎕씩 처리하여 1시간 동안 실온에서 반응시킨 후 다시 washing buffer로 4회 세척함. 여기에 substrate solution을 100 ㎕씩 처리하여 5-30분간 반응시킨 후, 50 ㎕의 stop solution을 처리하여 반응을 종결시킨 뒤 Enzyme-Linked Immunosorbent Assay (ELISA)를 이용하여 450 nm에서 흡광도를 측정한다.
- micro CT analysis
마우스를 흡입마취기가 연결된 마취통에 넣고 O2 가스통을 연 뒤 마취기를 열어 세보프레인(일성신약, korea)이 마취통으로 들어가도록 한다. 마우스가 마취가 되면 CT bed에 눕히고 micro-CT 촬영함. 엑스선 발생장치의 관전압 및 관전류는 각각 50 kV와 80 μA이고, CT는 한 조사(projection) 당 0.5°씩 회전하여 360° 회전 시 총 720개의 영상을 얻을 수 있는 조건으로 scan한다.
실험예 2. 실험결과
1)
In vitro
experiment
(1) Real-time PCR (mRNA 정량분석)
mouse fibroblast NIH3T3 cell와 human fibroblast MRC5 cell을 이용한 PM(미세먼지)을 이용한 폐손상 세포모델에서 홍삼과 홍삼+참당귀를 처리한 후 TGF-β1, Collagen I, α-SMA, E-cadherin, Vimentin을 확인하였다.
그 결과, 만성폐쇄성폐질환이나 폐섬유화가 유도될 때 발현이 증가되는 TGF-β1, Collagen I, α-SMA, Vimentin의 mRNA발현량이 홍삼을 투여했을 때 감소하는 것을 알 수 있었으며, 만성폐쇄성폐질환이나 폐섬유화가 유도될 때 발현이 떨어져있는 E-cadherin이 다시 회복되는 것을 알 수 있었고, 이러한 효과는 홍삼과 참당귀를 복합처리한 그룹에서도 확인할 수 있었다.(도 2 참조, 위 NIH3T3, 아래 MRC5)
(2) Western blot (단백질 발현분석)
mouse fibroblast NIH3T3 cell와 human fibroblast MRC5 cell을 이용한 PM(미세먼지)을 이용한 폐손상 세포모델에서 홍삼과 홍삼+참당귀를 처리한 후 TGF-β1, Collagen I, α-SMA, E-cadherin, Vimentin을 확인하였다.
그 결과, 만성폐쇄성폐질환이나 폐섬유화가 유도될 때 발현이 증가되는 TGF-β1, Collagen I, α-SMA, Vimentin의 단백질의 발현량이 홍삼을 투여했을 때 감소하는 것을 알 수 있었으며, 만성폐쇄성폐질환이나 폐섬유화가 유도될 때 발현이 떨어져있는 E-cadherin이 다시 회복되는 것을 알 수 있었고, 이러한 효과는 홍삼과 참당귀를 복합처리한 그룹에서도 확인할 수 있었다.(도 3 참조, 위 NIH3T3, 아래 MRC5)
(3) Collagen analysis
Sircol assay kit를 사용하여 세포내 Collagen의 발현량을 확인한 결과 PM 폐손상 모델에서 홍삼에 의해 Collagen의 발현량이 감소하는 것을 확인할 수 있었으며, 이러한 효과는 홍삼과 참당귀를 복합처리한 그룹에서도 확인할 수 있었다.(도 4 참조, 위 NIH3T3, 아래 MRC5)
(4) 면역형광염색법(Immunofluorescent staining)
NIH3T3 cell과 MRC5 cell의 PM 폐손상 모델에서 TGF-β1, Collagen I, α-SMA, Vimentin이 홍삼에 의해 현저히 감소되었음을 확인할 수 있다. 이러한 효과는 홍삼과 참당귀를 복합처리한 그룹에서도 확인할 수 있었다. (도 5 내지 도 8 참조, 위 NIH3T3, 아래 MRC5)
(5) Scratch wound healing assay
NIH3T3 cell과 MRC5 cell의 두 가지 폐질환 세포모델에서 세포의 이동성을 확인한 결과 폐질환 모델에서 빨라지는 세포의 이동성을 홍삼이 늦춰주는 것을 확인할 수 있었으며, 이러한 효과는 홍삼과 참당귀를 복합처리한 그룹에서도 확인할 수 있었다. (도 9 참조, 위 NIH3T3, 아래 MRC5)
(6) Matrigel transwell assay
NIH3T3 cell과 MRC5 cell의 두 가지 폐질환 세포모델에서 세포의 침투성을 확인한 결과 폐질환 모델에서 빨라지는 세포의 이동성을 홍삼이 늦춰주는 것을 확인할 수 있었으며, 이러한 효과는 홍삼과 참당귀를 복합처리한 그룹에서도 확인할 수 있었다. (도 10 참조, 위 NIH3T3, 아래 MRC5)
2)
In vivo
experiment
(1) Body weight & Lung weight (마우스 몸무게와 폐무게)
실험시작순간부터 일주일 간격으로 실험종료시까지 마우스의 무게변화를 측정한 결과 그룹간의 마우스 몸무게 차이가 크게 없는 것으로 보아 실험동물에게 미치는 독성은 없는 것으로 판단되며, 실험종료 후 폐를 적출하여 무게를 측정한 결과 질환군에서 증가됐던 폐무게가 홍삼에 의해 감소하는 것을 확인할 수 있었다. 또한 홍삼과 참당귀 그룹에서도 같은 효과가 나타났다. (도 12 참조)
(2) Real-time PCR (mRNA 정량분석) & Western blot (단백질 정량분석)
미세먼지(PM)에 의한 폐손상 모델에서 홍삼과 홍삼복합물의 효과를 확인하기 위해 각 그룹의 마우스 폐에서 mRNA와 단백질의 발현량을 정량화한 결과 홍삼 단독군과 복합물그룹간의 차이는 미비했으며 홍삼과 홍삼이 함유된 복합물 모두 폐손상에 대한 개선 효과가 있음을 확인할 수 있었음 (도 13 참조)
(3) Collagen analysis & micro CT analysis
미세먼지(PM)에 의한 폐손상 모델에서 홍삼과 홍삼복합물의 효과를 확인하기 위해 각 그룹의 마우스 폐에서 Collagen의 발현량을 확인한 결과 홍삼에 의해 감소하는 것을 알 수 있었으며 홍삼과 참당귀 복합군에 의해 더 많은 감소량을 보이는 것을 확인할 수 있었다. 또한 실험전과 실험후의 마우스 폐 CT 영상분석 결과 추출물에 의한 큰 효과는 없는 것으로 보여졌다.(도 14 참조)
(4) 폐포세척액내 세포분석
미세먼지(PM)에 의한 폐손상 모델에서 홍삼과 홍삼복합물의 효과를 확인하기 위해 각 그룹의 마우스 폐에서 전체 세포에 미치는 영향을 알아보기 위해 폐포세척액내 세포의 분포를 분석한 결과, 전체 세포수, 마크로파지, 림프구의 큰 변화는 보이지 않았음 (도 15 참조, Total cess, Macrophages, Lymphocytes 순서)
(5) 폐포세척액내 세포분석
미세먼지(PM)에 의한 폐손상 모델에서 홍삼과 홍삼복합물의 효과를 확인하기 위해 마우스의 폐포 세척액을 분리하여 원심분리 한 후 상층액에서 Cytokine을 측정한 결과 질환군에서 증가했던 TNF-α, IL-6, IL-1β의 분비량이 각각 감소함을 알 수 있었다. (도 16 참조, TNF-α, IL-6, IL-1β 순서)
(6) 면역조직화학염색법(H&E stain, Sirius red, IHC)
H&E stain과 Sirius red로 세포의 morphology를 확인할 수 있다. Peribronchial region과 alveolar region에서의 염증세포 침투정도를 관찰한 결과 홍삼과 참당귀에 의해 염증세포의 침투정도가 감소한 것을 확인할 수 있었고, IHC로 α-SMA의 발현정도를 확인한 결과 질환군에서 증가했던 α-SMA가 홍삼에 의해 감소됨을 확인할 수 있었으며 참당귀 복합군에 의한 시너지효과는 보이지 않았다. (도 17 참조, H&E Stain, Sirius red stain, α-SMA 순서)
실시예 1. 홍삼 추출물을 유효성분으로 함유하는 미세먼지로 인한 만성폐쇄성폐질환의 예방, 개선 또는 치료를 위한 조성물
본 발명에 따르는 조성물은 홍삼 추출물을 유효성분으로 함유한다. 바람직하게, 열수 추출물을 이용하고, 마우스 경구투여 기준 100mg/kg 함유하도록 한다. 설계조건에 따라, 에탄올 또는 물-에탄올 혼합용매 추출물을 이용하고 사람 기준 투여량은 적절히 조절할 수 있다.
본 발명에 따르는 조성물은 홍삼 추출물과 참당귀 추출물(이하, 홍삼 복합물)을 유효성분으로 함께 함유한다. 바람직하게, 각 추출물은 열수 추출물을 이용하고, 홍삼 추출물은 마우스 경구투여 기준 100mg/kg, 참당귀 추출물은 마우스 경구투여 기준 20mg/kg 함유하도록 한다. 설계조건에 따라, 에탄올 또는 물-에탄올 혼합용매 추출물을 이용하고 사람 기준 투여량은 적절히 조절할 수 있다.
본 발명은 홍삼 추출물 또는 홍삼 복합물을 유효성분으로 포함하고 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제 등을 추가하여 약제학적 단위 투여형으로 제형화 된 면역증강 및 항염증 질환의 예방 및 치료제를 제공할 수 있다. 여기에서, 담체, 부형제, 희석제로는 토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다.
또한 상기 약제학적 투여 형태는 약학적 허용 가능한 염의 형태로도 사용될 수 있고, 또한 단독으로 또는 타 약학적 활성 화합물과 결합뿐만 아니라 적당한 집합으로 사용될 수 있다. 또한 상기 유효성분을 제제화 할 경우에는 통상적으로 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면 활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제될 수 있다. 또한 상기 약제학적 투여 형태는 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제, 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다.
상기 경구 투여를 위한 고형 제제에는 상기 추출물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분은 칼슘 카보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제될 수 있다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용될 수 있다.
상기 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함될 수 있다. 상기 비 수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸 올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다.
좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 추출물의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 연령, 성별, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 그러나 바람직한 효과를 위해서, 본 발명의 추출물은 0.001 내지 300 mg/kg으로 투여하는 것이 좋고, 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수도 있다. 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명의 추출물은 쥐, 생쥐, 가축, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하주사에 의해 투여될 수 있다.
본 발명의 유효성분에 식품 보조 첨가제를 추가하여 면역증강 및 항염증 건강기능식품 조성물을 제공할 수 있다.
상기 유효성분을 첨가할 수 있는 식품으로는, 예를 들어, 각종 식품류, 음료, 껌, 차, 비타민 복합제, 건강 기능성 식품류 등이 있다.
식품 또는 음료 중의 상기 유효성분의 양은 전체 식품 또는 음료 중량의 0.01 내지 20 중량% 가할 수 있으며, 건강 음료 조성물은 100 ml를 기준으로 0.02 내지 5 g, 바람직하게는 0.3 내지 1 g의 비율로 가할 수 있다.
본 발명의 건강 기능성 음료 조성물은 상기 홍삼 추출물 또는 홍삼 복합물을 함유하는 외의 다른 성분에는 특별한 제한이 없으며 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알코올이다. 상술한 것 이외에 향미제로써 천연 향미제(타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진 등) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 ml당 일반적으로 약 1 내지 20 g, 바람직하게는 약 5 내지 12 g이다.
상기 외에 본 발명의 홍삼 추출물 또는 홍삼 복합물은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다.
그 밖에 본 발명의 홍삼 추출물 또는 홍삼 복합물은 천연 과일 주스 및 과일 주스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 그렇게 중요하진 않지만 본 발명의 추출물 100 중량부 당 0 내지 약 20 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
지금까지 본 발명에 대하여 바람직한 실시예를 중심으로 살펴보았다.
본 명세서에 기재된 실시예와 도면에 도시된 구성은 본 발명의 가장 바람직한 하나의 실시예에 관련된 것이고, 본 발명의 기술적 사상을 모두 대변하는 것은 아니므로, 이들을 대체할 수 있는 다양한 균등물과 변형된 예들이 있을 수 있음을 이해하여야 한다.
따라서 본 발명은 제시되는 실시예에 한정되지 않으며, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의하여 본 발명의 기술 사상과 아래에 기재될 특허청구범위에 기재된 기술사상의 균등한 범위 내에서 다양한 수정 및 변경이 가능한 실시예가 있을 수 있다.
Claims (5)
- 홍삼 열수 추출물을 유효성분으로 함유하고,
상기 홍삼 열수 추출물은 마우스 경구 투여 기준 100mg/kg 함유하는 것을 특징으로 하는,
미세먼지로 인한 만성폐쇄성폐질환의 예방, 개선 또는 치료를 위한 조성물. - 삭제
- 청구항 1에 있어서,
참당귀 열수 추출물을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물. - 청구항 3에 있어서,
상기 참당귀 열수 추출물은 마우스 경구투여 기준 20mg/kg 함유하는 것을 특징으로 하는 조성물. - 홍삼 열수 추출물을 유효성분으로 함유하고,
상기 홍삼 열수 추출물은 마우스 경구 투여 기준 100mg/kg 함유하는 것을 특징으로 하는,
미세먼지로 인한 만성폐쇄성폐질환의 예방 또는 개선을 위한 식품 조성물.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020200186128A KR102600598B1 (ko) | 2020-12-29 | 2020-12-29 | 홍삼을 유효성분으로 하는 미세먼지로 인한 만성폐쇄성폐질환의 예방, 개선 또는 치료를 위한 조성물 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020200186128A KR102600598B1 (ko) | 2020-12-29 | 2020-12-29 | 홍삼을 유효성분으로 하는 미세먼지로 인한 만성폐쇄성폐질환의 예방, 개선 또는 치료를 위한 조성물 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20220094678A KR20220094678A (ko) | 2022-07-06 |
| KR102600598B1 true KR102600598B1 (ko) | 2023-11-08 |
Family
ID=82399958
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020200186128A KR102600598B1 (ko) | 2020-12-29 | 2020-12-29 | 홍삼을 유효성분으로 하는 미세먼지로 인한 만성폐쇄성폐질환의 예방, 개선 또는 치료를 위한 조성물 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR102600598B1 (ko) |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20180037693A (ko) | 2016-10-05 | 2018-04-13 | 어봉우 | 폐질환 예방 및 개선을 위한 식품 조성물 |
| KR102134385B1 (ko) * | 2017-02-06 | 2020-07-16 | 주식회사 한국인삼공사 | 홍삼 추출물을 함유하는 호흡기 증상 개선용 조성물 |
| KR20190133637A (ko) | 2018-05-23 | 2019-12-03 | 한국식품연구원 | 복령피 추출물을 이용한 만성폐쇄성폐질환 개선용 조성물 |
| KR102249916B1 (ko) * | 2019-04-09 | 2021-05-10 | 아레즈 주식회사 | 진세노사이드 Rg2, Rg4, Rg6, Rh4 및 Rh1 혼합물(RGX 365)을 유효성분으로 포함하는 미세먼지에 의한 호흡기 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물 |
-
2020
- 2020-12-29 KR KR1020200186128A patent/KR102600598B1/ko active IP Right Grant
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR20220094678A (ko) | 2022-07-06 |
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