KR102029297B1 - 환자 맞춤형 치료를 위한 최적의 표적 항암 치료제 동정 플랫폼 - Google Patents

환자 맞춤형 치료를 위한 최적의 표적 항암 치료제 동정 플랫폼 Download PDF

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Abstract

복수 개의 암에 관한 복수 개의 암-네트워크들 중, 환자 또는 세포주에 관한 암에 대응하는 레퍼런스 네트워크를 결정하는 단계, 레퍼런스 네트워크에 포함된 노드들 중 주어진 한 개 이상의 각 약물이 표적하는 한 개 이상의 표적-노드들을 결정하는 단계, 레퍼런스 네크워크에 환자 또는 세포주의 유전자에 발생한 분자수준의 변화에 대한 정보를 반영할 수 있도록, 분자수준의 변화에 대한 정보를 한 개 이상의 특이적-모델-파라미터들로 변환하는 단계, 레퍼런스 네트워크(5), 한 개 이상의 표적-노드들, 및 한 개 이상의 특이적-모델-파라미터들을 통합한 시뮬레이션-입력정보를 생성하는 단계, 및 시뮬레이션 모듈이, 상기 시뮬레이션-입력정보를 입력받아, 단일약물 민감도, 다중약물 민감도, 최적의 약물, 및 최적의 약물 조합 중 하나 이상에 관한 정보를 출력하는 단계를 포함하는, 정보처리방법이 공개된다.

Description

환자 맞춤형 치료를 위한 최적의 표적 항암 치료제 동정 플랫폼{An optimized anti-cancer drug identification platform for personalized therapy}
본 발명은 컴퓨터를 이용한 정보제공 시스템에 관한 것으로서, 특히 환자 맞춤형 치료를 위한 최적의 표적 항암 치료제를 선택하는 기술을 제공하기 위한 컴퓨터 플랫폼 기술에 관한 것이다.
다양한 항암 약물들 중, 암 환자의 치료에 효과적인 약물을 최소한의 시행착오를 통해 찾아내기 위한 연구가 의학 및 의공학 분야에서 수행되고 있다. 항암제 처방 서비스에 관련된 기술로는 대한민국 특허출원번호 10-2013-0058994 (2013.05.24) 의 "전자의무기록 시스템 기반 항암제 처방 및 항암 기록 관리 서비스 제공 방법 및 시스템"이 공개되어 있다.
본 발명에서는 환자 맞춤형 치료를 위한 최적의 표적 항암 치료제의 결정을 위한 서비스를 원격에 서버를 둔 컴퓨팅 플랫폼을 이용하여 제공하게 되는데, 네트워크를 이용한 의료 서비스 시스템과 관련된 기술로는 대한민국 특허출원번호 10-1999-0047870 (1999.11.01) 의 "네트워크 의료 서비스 시스템 및 방법", 및 대한민국 특허출원번호 10-2009-0073250 (2009.08.10.) 의 "의료 진단 서비스 제공 시스템 및 방법" 등이 공개되어 있다.
본 발명에서는 항암 치료제의 결정을 위하여, 다양한 항암 약물을 실제 인체 또는 조직에서 실험하지 않더라도, 전산화된 자료를 가공하는 시뮬레이션 과정을 포함한다. 이와 관련하여, 암세포가 사멸, 분열, 및 휴지 중 어느 상태를 가질 것인가를 컴퓨터를 이용하여 시뮬레이션 할 수 있는 네트워크 모델을 이용하여 예측할 수 있다. 상기 네트워크 모델은, 암세포에 포함된 각종 단백질 및 유전자들의 발현정도를 노드로 갖고, 상기 단백질들 및 유전자들 간의 상호 발현량 조절관계를 링크로 갖는 모델로 제시될 수도 있다. 이와 관련된 기술로는 대한민국 특허출원번호 10-2012-0098296 (2012.09.05.) 의 "네트워크 특성 분석방법 및 이를 위한 저장매체와 장치", 및 대한민국 특허출원번호 10-2013-0033844 (2013.03.28.) 의 "생체신호전달 네트워크 분석방법"등이 공개되어 있다.
지금까지 본 발명의 이해를 돕기 위한 선행관련기술 및 기타 기술적 내용을 서술하였다. 그러나 상기 기타 기술적 내용이 당연히 종래기술로서 인정되는 것은 아니다.
본 발명에서는, 다양한 항암 약물을 실제 인체 또는 조직에서 실험하지 않더라도, 컴퓨터 시뮬레이션을 통해 최적의 약물 또는 약물 조합을 빠르게 찾아내는 기술을 제공하고자 한다.
본 발명의 일 관점에 따라 제공되는 정보처리방법은, 컴퓨팅시스템의 네트워크 선택부가, 복수 개의 암에 관한 복수 개의 암-네트워크들 중, 환자 또는 세포주에 관한 암에 관한 정보에 대응하는 레퍼런스 네트워크를 결정하는 단계; 상기 컴퓨팅시스템의 약물-타겟 매퍼부가, 상기 레퍼런스 네트워크에 포함된 노드들 중, 사용자에 의해 입력된 한 개 이상의 약물에 대한 정보에 포함된 각 약물이 표적하는 한 개 이상의 표적-노드들을 결정하는 단계; 상기 컴퓨팅시스템의 네트워크 노드값 제한부가, 상기 레퍼런스 네크워크에 상기 환자 또는 세포주의 유전자에 발생한 분자수준의 변화에 대한 정보를 반영할 수 있도록, 상기 분자수준의 변화에 대한 정보를 한 개 이상의 특이적-모델-파라미터들로 변환하는 단계; 상기 컴퓨팅시스템의 데이터 통합부가, 상기 레퍼런스 네트워크, 상기 한 개 이상의 표적-노드들, 및 상기 한 개 이상의 특이적-모델-파라미터들을 통합한 시뮬레이션-입력정보를 생성하는 단계; 및 상기 컴퓨팅시스템의 시뮬레이션 모듈이, 상기 시뮬레이션-입력정보를 입력받아, 단일약물 민감도, 다중약물 민감도, 최적의 약물, 및 최적의 약물 조합 중 하나 이상에 관한 정보를 출력하는 단계;를 포함한다.
이때, 상기 시뮬레이션 모듈은, 상기 레퍼런스 네트워크에 상기 한 개 이상의 특이적-모델-파라미터들을 반영함으로써 상기 레퍼런스 네트워크를 스페시픽 네트워크로 변환하는 단계; 및 상기 단일약물 민감도, 상기 다중약물 민감도, 상기 최적의 약물, 및 상기 최적의 약물 조합을 결정하기 위하여: 상기 스페시픽 네트워크에 포함되어 있는 상기 한 개 이상의 표적-노드들 중 한 개 이상을 선택하여 상기 선택된 표적-노드들의 값을 제어하는 프로세스를 반복하여 실행하는 단계;를 실행하도록 되어 있을 수 있다.
이때, 상기 시뮬레이션 모듈은, 신호흐름분석 모듈(SFA analysis module), 상태끌개 분석 모듈(attractor analysis module), 및 머신러닝 분석 모듈(machine learning analysis module) 중 어느 하나일 수 있다.
본 발명의 다른 관점에 따라 제공되는 정보처리방법은, 미리 제공된 암에 대응하는 레퍼런스 네트워크를 준비하는 단계; 상기 레퍼런스 네트워크에 포함된 노드들 중, 한 개 이상의 약물들이 각각 표적하는 한 개 이상의 표적-노드들을 결정하는 단계; 상기 레퍼런스 네크워크에 상기 암의 유전자에 발생한 분자수준의 변화에 대한 정보를 반영할 수 있도록, 상기 분자수준의 변화에 대한 정보를 한 개 이상의 특이적-모델-파라미터들로 변환하는 단계; 및 상기 컴퓨팅시스템의 시뮬레이션 모듈이, 상기 레퍼런스 네트워크, 상기 한 개 이상의 표적-노드들, 및 상기 한 개 이상의 특이적-모델-파라미터들을 통합한 시뮬레이션-입력정보를 입력받아, 단일약물 민감도, 다중약물 민감도, 최적의 약물, 및 최적의 약물 조합 중 하나 이상에 관한 정보를 출력하는 단계;를 포함한다.
본 발명의 또 다른 관점에 따라 제공되는 컴퓨팅시스템은, 복수 개의 암에 관한 복수 개의 암-네트워크들 중, 환자 또는 세포주에 관한 암에 관한 정보에 대응하는 레퍼런스 네트워크를 결정하는 네트워크 선택부; 상기 컴퓨팅시스템의 약물-타겟 매퍼부가, 상기 레퍼런스 네트워크에 포함된 노드들 중, 사용자에 의해 입력된 한 개 이상의 약물에 대한 정보에 포함된 각 약물이 표적하는 한 개 이상의 표적-노드들을 결정하는 네트워크 선택부; 상기 레퍼런스 네크워크에 상기 환자 또는 세포주의 유전자에 발생한 분자수준의 변화에 대한 정보를 반영할 수 있도록, 상기 분자수준의 변화에 대한 정보를 한 개 이상의 특이적-모델-파라미터들로 변환하는 네트워크 노드값 제한부; 상기 레퍼런스 네트워크, 상기 한 개 이상의 표적-노드들, 및 상기 한 개 이상의 특이적-모델-파라미터들을 통합한 시뮬레이션-입력정보를 생성하는 데이터 통합부; 및 상기 시뮬레이션-입력정보를 입력받아, 단일약물 민감도, 다중약물 민감도, 최적의 약물, 및 최적의 약물 조합 중 하나 이상에 관한 정보를 출력하는 시뮬레이션 모듈을 포함한다.
본 발명의 또 다른 관점에 따라 제공되는 컴퓨터로 읽을 수 있는 논트랜지토리(non-transitory) 기록매체는, 한 개 이상의 컴퓨팅장치들을 포함하는 컴퓨팅시스템으로 하여금, 미리 제공된 암에 대응하는 레퍼런스 네트워크를 준비하는 단계; 상기 레퍼런스 네트워크에 포함된 노드들 중, 한 개 이상의 약물들이 각각 표적하는 한 개 이상의 표적-노드들을 결정하는 단계; 상기 레퍼런스 네크워크에 상기 암의 유전자에 발생한 분자수준의 변화에 대한 정보를 반영할 수 있도록, 상기 분자수준의 변화에 대한 정보를 한 개 이상의 특이적-모델-파라미터들로 변환하는 단계; 및 상기 컴퓨팅시스템의 시뮬레이션 모듈이, 상기 레퍼런스 네트워크, 상기 한 개 이상의 표적-노드들, 및 상기 한 개 이상의 특이적-모델-파라미터들을 통합한 시뮬레이션-입력정보를 입력받아, 단일약물 민감도, 다중약물 민감도, 최적의 약물, 및 최적의 약물 조합 중 하나 이상에 관한 정보를 출력하는 단계;를 실행하도록 하는 프로그램을 포함한다.
본 발명의 또 다른 관점에 따라 제공되는 정보처리방법은, (1) 특정 암에 대응하는 레퍼런스 네트워크; (2) 상기 레퍼런스 네트워크에 포함된 노드들 중, 한 개 이상의 약물 각각이 표적하는 한 개 이상의 표적-노드들; 및 (3) 상기 암의 세포의 유전자에 발생한 분자수준의 변화에 대한 정보를 상기 레퍼런스 네크워크에 반영할 수 있도록, 상기 분자수준의 변화에 대한 정보로부터 생성된 한 개 이상의 특이적-모델-파라미터들을 포함하는 시뮬레이션-입력정보를 생성하는 단계; 및 상기 시뮬레이션-입력정보를 이용하여, 상기 한 개 이상의 약물들의 가능한 조합의 효능에 관한 정보를 생성하는 단계;를 포함한다.
본 발명의 또 다른 관점에 따라 제공되는 컴퓨팅시스템은, (1) 특정 암에 대응하는 레퍼런스 네트워크; (2) 상기 레퍼런스 네트워크에 포함된 노드들 중, 한 개 이상의 약물 각각이 표적하는 한 개 이상의 표적-노드들; 및 (3) 상기 암의 세포의 유전자에 발생한 분자수준의 변화에 대한 정보를 상기 레퍼런스 네크워크에 반영할 수 있도록, 상기 분자수준의 변화에 대한 정보로부터 생성된 한 개 이상의 특이적-모델-파라미터들을 포함하는 시뮬레이션-입력정보를 생성하는 데이터 통합부; 및 상기 시뮬레이션-입력정보를 입력받아, 상기 한 개 이상의 약물들의 가능한 조합의 효능에 관한 정보를 생성하는 시뮬레이션 모듈를 포함한다.
본 발명의 또 다른 관점에 따라 제공되는 컴퓨터로 읽을 수 있는 논트랜지토리(non-transitory) 기록매체는, 한 개 이상의 컴퓨팅장치들을 포함하는 컴퓨팅시스템으로 하여금, (1) 특정 암에 대응하는 레퍼런스 네트워크; (2) 상기 레퍼런스 네트워크에 포함된 노드들 중, 한 개 이상의 약물 각각이 표적하는 한 개 이상의 표적-노드들; 및 (3) 상기 특정 암을 보유한 환자 또는 암세포 주의 유전자에 발생한 분자수준의 변화에 대한 정보를 상기 레퍼런스 네크워크에 반영할 수 있도록, 상기 분자수준의 변화에 대한 정보로부터 생성된 한 개 이상의 특이적-모델-파라미터들을 포함하는 시뮬레이션-입력정보를 생성하는 단계; 및 상기 시뮬레이션-입력정보를 이용하여, 상기 한 개 이상의 약물들의 가능한 조합의 효능에 관한 정보를 생성하는 단계;를 실행하도록 하는 프로그램을 포함한다.
이때, 상기 한 개 이상의 약물들의 가능한 조합의 효능에 관한 정보는, 단일약물 민감도, 다중약물 민감도, 최적의 약물, 및 최적의 약물 조합 중 하나 이상에 관한 정보를 포함할 수 있다.
또한, 상기 한 개 이상의 약물들의 가능한 조합의 효능에 관한 정보, 상기 한 개 이상의 약물들의 가능한 모든 조합의 상승 효능, 즉 시너지 효능에 관한 정보일 수 있다.
상기 시뮬레이션 모듈은 상기 최적의 약물, 및 최적의 약물 조합 중 하나 이상에 관한 정보를 생성하가 위한 약물 효용성 산출방법을 실행할 수 있다.
상기 약물 효용성 산출방법의 일 실시예는, 노미널 네트워크에 제1암세포의 유전자 변이 정보를 매핑하여 제1 스페시픽 네트워크를 생성하는 단계; 제1약물에 대응하는 제1섭동을 상기 제1 스페시픽 네트워크에 적용하여 제1 스페시픽 섭동네트워크를 생성하는 단계; 상기 제1 스페시픽 섭동네트워크의 상태 천이 다이어그램인 제1 섭동상태 천이 다이어그램에 관한 정보를 생성하는 단계; 및 상기 제1 섭동상태 천이 다이어그램의 베이신의 크기를 기초로, 상기 제1약물의 효용성에 대한 스코어를 산출하는 단계;를 포함한다.
이때, 상기 제1약물은 서로 다른 2개 이상의 약물이 조합된 것일 수 있다.
이때, 상기 약물 효용성 산출방법은, 제2약물 또는 제2약물조합에 대응하는 제2섭동을 상기 제1 스페시픽 네트워크에 적용하여 제2 스페시픽 섭동네트워크를 생성하는 단계; 상기 제2 스페시픽 섭동네트워크의 상태 천이 다이어그램인 제2 섭동상태 천이 다이어그램에 관한 정보를 생성하는 단계; 상기 제1약물과 상기 제2약물의 조합에 대응하는 제3섭동을 상기 제1 스페시픽 네트워크에 적용하여 제3 스페시픽 섭동네트워크를 생성하는 단계; 및 상기 제3 스페시픽 섭동네트워크의 상태 천이 다이어그램인 제3 섭동상태 천이 다이어그램에 관한 정보를 생성하는 단계를 더 포함할 수 있다.
이때, 상기 효용성에 대한 스코어는, 상기 제1약물과 상기 제2약물의 조합에 의한 시너지 효과를 나타내는 시너지수치를 포함할 수 있다.
이때, 시너지수치를 산출하는 방법은, 상기 제1 섭동상태 천이 다이어그램에 관한 정보에서 각각 획득할 수 있는 세포사멸을 나타내는 베이신의 크기를 기초로, 상기 제1암세포가 사멸될 확률값인 제1 D비율(DA)을 산출하는 단계; 상기 제2 섭동상태 천이 다이어그램에 관한 정보에서 각각 획득할 수 있는 세포사멸을 나타내는 베이신의 크기를 기초로, 상기 제1암세포가 사멸될 확률값인 제2 D비율(DB)을 산출하는 단계; 상기 제3 섭동상태 천이 다이어그램에 관한 정보에서 각각 획득할 수 있는 세포사멸을 나타내는 베이신의 크기를 기초로, 상기 제1암세포가 사멸될 확률값인 제3 D비율(DAB)을 산출하는 단계; 및 상기 제1 D비율, 상기 제2 D비율, 및 상기 제3 D비율을 이용하여 상기 시너지수치(S스코어)를 산출하는 단계를 포함할 수 있다.
이때, 상기 시너지수치는 아래 수식을 이용하여 산출될 수 있다.
[수식] S스코어 = DAB - {1 - (1-DA)(1-DB)}
이때, 상기 효용성에 대한 스코어는, 상기 제1 스페시픽 네트워크의 상태 천이 다이어그램인 제1 상태 천이 다이어그램 중 각각 세포 증식, 세포 사이클 중지, 및 세포 사멸을 나타내는 베이신들의 크기에 비례하는 제1 증식 확률(PP_before), 제1 사이클 중지 확률(PA_before), 및 제1 사멸 확률(PD_before)을 아래 수식의 PP, PA, PD에 각각 대입하여 산출되는 제1 R스코어(Rbefore), 및 상기 제1 섭동상태 천이 다이어그램 중 각각 세포 증식, 세포 사이클 중지, 및 세포 사멸을 나타내는 베이신들의 크기에 비례하는 제2 증식 확률(PP_after), 2 사이클 중지 확률(PA_after), 및 제2 사멸 확률(PD_after)을 아래 수식의 PP, PA, PD에 각각 대입하여 산출되는 제2 R스코어(Rafter)를 이용하여 산출하는 효능수치(D스코어)를 포함할 수 있다.
[수식]
R스코어 = WP*PP + WA*PA + WD*PD
WP, WA, 및 WD는 각각 미리 결정된 상수
이때, 상기 효능수치(D스코어)는 아래 수식을 이용하여 산출될 수 있다.
[수식]
D스코어 = (Rafter-Rbefore)/(Rmax-Rbefore)
여기서, Rmax는 수식 1의 R스코어가 가질 수 있는 최대값
이때, 상기 제1약물 또는 상기 제2약물은 서로 다른 2개 이상의 약물이 조합된 것일 수 있다.
이때, 상기 노미널 네트워크에 제1암세포의 유전자 변이 정보를 매핑하여 제1 스페시픽 네트워크를 생성하는 단계는, 상기 노미널 네트워크를 제공받는 단계;상기 제1암세포의 유전자 변이 정보를 획득하는 단계; 상기 제1암세포의 논센스 돌연변이된 유전자 또는 HOMDEL 복제수변이된 유전자에 대응하는 제1노드를 상기 노미널 네트워크에서 찾아내고, 상기 제1노드가 언제나 비활성화된 상태를 갖도록 상기 노미널 네트워크를 변화시키는 단계; 상기 제1암세포의 미스센스 돌연변이된 유전자 중 기능적 임팩트 스코어가 미리 결정된 제1값보다 큰 유전자에 대응하는 제2노드를 상기 노미널 네트워크에서 찾아내고, 상기 미스센스 돌연변이된 유전자가 Oncogene인 경우에는 상기 제2노드가 언제나 활성화된 상태를 갖도록 상기 노미널 네트워크를 변화시키고, 상기 미스센스 돌연변이된 유전자가 Tumor suppressor인 경우에는 상기 제2노드가 언제나 비활성화된 상태를 갖도록 상기 노미널 네트워크를 변화시키는 단계; 상기 제1암세포의 LOSS 복제수변이된 유전자 중 mRNA expression의 z 스코어가 미리 결정된 제2값보다 작은 것에 대응하는 제3노드를 상기 노미널 네트워크에서 찾아내고, 상기 제3노드가 언제나 비활성화된 상태를 갖도록 상기 노미널 네트워크를 변화시키는 단계; 및 상기 제1암세포의 GAIN 복제수변이된 유전자 또는 AMP 복제수변이된 유전자 중 mRNA expression의 z 스코어가 미리 결정된 제3값보다 큰 것에 대응하는 제4노드를 상기 노미널 네트워크에서 찾아내고, 상기 제4노드가 언제나 활성화된 상태를 갖도록 상기 노미널 네트워크를 변화시키는 단계;를 포함할 수 있다.
다른 실시예에 따라 제공되는 상기 약물 효용성 산출방법은, 노미널 네트워크에 암세포의 유전자 변이 정보를 매핑하여 생성한 스페시픽 네트워크에 대하여 특정 약물에 대응하는 섭동을 적용함으로써 생성한 스페시픽 섭동네트워크의 상태 천이 다이어그램인 섭동상태 천이 다이어그램에 관한 정보를 생성하는 단계; 및 상기 섭동상태 천이 다이어그램의 베이신의 크기를 기초로, 상기 약물의 효용성에 대한 스코어를 산출하는 단계;를 포함할 수 있다.
상기 약물 효용성 산출방법은, 컴퓨터로 읽을 수 있는 논트랜지토리 기록매체에 기록된 프로그램 코드에 의하여 컴퓨팅장치에 의해 실행될 수 있다.
본 발명에 따르면, 다양한 항암 약물을 실제 인체 또는 조직에서 실험하지 않더라도, 컴퓨터 시뮬레이션을 통해 최적의 약물 또는 약물 조합을 빠르게 찾아내는 기술을 제공할 수 있다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따라 제공되는, 환자 맞춤형 치료를 위한 최적의 표적 항암 치료제의 선택을 위한 정보를 제공하기 위한 정보처리방법을 제공하기 위한 정보처리시스템의 구성예를 나타낸 것이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따라 제공되는 컴퓨팅시스템의 구성을 나타낸 것이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따라 제공되는, 환자 맞춤형 치료를 위한 최적의 표적 항암 치료제의 선택을 위한 정보를 제공하기 위한 정보처리방법을 위한 단계들로 이루어진 순서도이다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른 시뮬레이션 모듈이 상기 시뮬레이션-입력정보를 이용하여, 단일약물 민감도, 다중약물 민감도, 최적의 약물, 및 최적의 약물 조합 중 하나 이상에 관한 정보를 생성하는 방법을 위한 단계들로 이루어진 순서도이다.
도 5는 상술한 암-네트워크의 구조에 대한 이해를 돕기 위하여 제시하는 예시적인 네트워크이다.
도 6의 (a)는 도 5의 (a)에 나타낸 부울리언 네트워크가 가질 수 있는 총 16개의 상태를 나타내는 상태 천이 다이어그램이다.
도 6의 (b)는 도 6의 (a)에 나타낸 상태 천이 다이어그램에 포함된 2개의 포인트 어트랙터(=끌개)와 1개의 사이클릭 어트렉터를 따로 나타낸 것이다.
도 7의 (a)는 실제 암세포에 대하여 모델링한 생체분자네트워크를 나타낸다.
도 7의 (b)는 도 7의 (a)에 나타낸 부울리언 네트워크가 가질 수 있는 총 2^16개의 상태를 나타내는 상태 천이 다이어그램이다.
도 8은 본 발명의 일 실시예에 따라 제공되는 암-네트워크(암세포 네트워크)의 끌개 동역학 분석을 통한 약물 예측방법의 순서를 나타낸 도면이다.
도 9는 본 발명의 일 실시예에 따라 약물의 효능수치를 산출하는 방법을 설명하기 위한 것이다.
도 10은 본 발명의 일 실시예에 따라 약물조합의 시너지수치를 산출하는 방법을 설명하기 위한 것이다.
도 11은 본 발명의 일 실시예에 따른 약물 효용성 산출방법을 위한 순서도이다.
도 12는 도 11에 나타낸 상기 시너지수치를 산출하는 방법을 나타낸 순서도이다.
도 13은 도 11에 나타낸 노미널 네트워크에 암세포의 유전자 변이 정보를 매핑하여 스페시픽 네트워크를 생성하는 구체적인 방법을 나타낸 순서도이다.
이하, 본 발명의 실시예를 첨부한 도면을 참고하여 설명한다. 그러나 본 발명은 본 명세서에서 설명하는 실시예에 한정되지 않으며 여러 가지 다른 형태로 구현될 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 용어는 실시예의 이해를 돕기 위한 것이며, 본 발명의 범위를 한정하고자 의도된 것이 아니다. 또한, 이하에서 사용되는 단수 형태들은 문구들이 이와 명백히 반대의 의미를 나타내지 않는 한 복수 형태들도 포함한다.
이하, 도 1, 도 2, 도 3, 및 도 4를 함께 참조하여 설명한다.
본 발명의 일 실시예에 따라 환자 맞춤형 치료를 위한 최적의 표적 항암 치료제의 선택을 위한 정보를 제공하기 위한 정보처리방법을 제공할 수 있다.
상기 정보처리방법은 아래의 단계들을 포함할 수 있다.
단계(S10)에서, 컴퓨팅시스템(100)은, 네트워크 DB(4)에 저장되어 있는 복수 개의 암들에 관한 복수 개의 암-네트워크들 중, 한 명의 환자 또는 한 개의 세포주에 관한 암에 대응하는 레퍼런스 네트워크(5)를 결정할 수 있다.
본 발명에서, 암-네트워크란, 암의 발생, 성장, 전이에 관여하는 중요 유전자들의 인과적 상호작용에 기반을 두어 작성된 네트워크를 의미한다. 암의 종류와 생물학적 맥락에 따라서 다른 네트워크가 구성될 수 있다. 예를 들면, 악성 대장암의 증식을 설명하는 네트워크, 양성 대장암이 악성화로 진화하는데 관여하는 네트워크, 전이성 유방암을 설명하는 네트워크 등이 있다. 환자가 '양성 대장암'을 가지고 있는 것으로 생각되는 경우, 양성 대장암 네트워크를 레퍼런스로 고려할 수 있다.
컴퓨팅시스템(100)은 한 개의 전원을 갖는 컴퓨팅시스템(100)으로 구성되거나, 또는 사로 다른 전원을 갖는 복수 개의 개별 컴퓨팅시스템(100)들이 네트워크를 통해 서로 연결되어 구성될 수도 있다.
상기 복수 개의 암들은 서로 다른 타입의 암들의 집합을 의미할 수 있다. 예컨대 유방암과 간암은 서로 다른 타입의 암이다.
상기 각각의 암-네트워크는 복수 개의 노드들 및 상기 복수 개의 노드들 간을 연결하는 복수 개의 링크들을 포함하여 정의될 수 있다. 상기 각각의 노드는 미리 결정된 범위의 값을 가질 수 있으며, 이 중 제1노드의 값이 제2노드의 값에 미치는 영향을 상기 링크를 이용하여 표현할 수 있다. 예컨대 상기 각각의 링크는 상기 링크에 의해 연결되는 상기 제1노드의 값의 증가 또는 감소에 의해 상기 제2노드의 값이 증가하는지 또는 감소하는지에 관한 관계를 나타내는 인과관계를 나타낼 수 있다.
일 실시예에서 상기 각 노드는 '0' 또는 '1'의 바이너리 값만을 갖도록 정의될 수도 있다. 이때, 상기 바이너리 값은 '활성화' 또는 '비활성화'를 나타내는 것일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서, 상기 각각의 노드는 특정 유전자의 발현량 또는 특정 단백질의 발현량을 나타내는 것일 수 있다.
서로 다른 암의 타입에 관한 암-네트워크는 서로 다를 수 있다. 예컨대, 유방암에 관한 암-네트워크는 간암에 관한 암-네트워크와는 다를 수 있다.
컴퓨팅시스템(100)는, 사용자로부터 상기 한 명의 환자 또는 상기 한 개의 세포주에 관한 암의 타입에 관한 정보(102)를 사용자 인터페이스부(101)를 통해 입력받을 수 있다.
컴퓨팅시스템(100)은 상기 복수 개의 암-네트워크들에 관한 정보(42)를 네트워크DB(4)로부터 획득할 수 있다.
네트워크 DB(4)는 컴퓨팅시스템(100)이 접근할 수 있는 DB이다. 네트워크 DB(4)는 컴퓨팅시스템(100)에 포함되어 있는 장치에 설치된 것일 수도 있고, 또는 컴퓨팅시스템(100)의 외부에 제공되는 장치에 설치된 것일 수도 있다.
네트워크 DB(4)는 상기 복수 개의 암-네트워크들 각각을 식별할 수 있는 식별정보 및 상기 각각의 암-네트워크를 구성하는 노드들 및 링크들이 갖는 파라미터의 범위를 포함하는 테이블을 포함할 수 있다.
상기 레퍼런스 네트워크(5)는 상기 복수 개의 암-네트워크들 중에서 상기 환자 또는 세포주에 관한 암의 타입에 대응하는 암-네트워크를 지칭하는 것일 수 있다. 따라서 레퍼런스 네트워크(5)도 상기 복수 개의 노드들 및 복수 개의 링크들을 포함하여 정의될 수 있다.
컴퓨팅시스템(100)은, 상기 각각의 암-네트워크 각각이 복수 개의 암 중 어느 것에 매칭되는지를 나타내는 매칭정보를 포함하는 네트워크 선택부(41)를 포함할 수 있다. 컴퓨팅시스템(100)은 네트워크 선택부(41)를 이용하여, 사용자 인터페이스부(101)를 통해 입력받은 상기 환자 또는 세포주에 관한 암의 타입에 관한 정보(102)에 매칭되는 암-네트워크를 결정할 수 있다.
네트워크 선택부(41)는 컴퓨팅시스템(100) 내의 특정 컴퓨팅장치에서 실행되는 소프트웨어 모듈이거나 또는 컴퓨팅시스템(100)에 포함되지 않은 다른 컴퓨팅장치에서 실행되는 소프트웨어 모듈일 수 있다.
단계(S20)에서, 컴퓨팅시스템(100)은, 상기 결정된 레퍼런스 네트워크(5)에 포함된 노드들 중 사용자에 의해 지정된 한 개 이상의 약물들 각각이 표적하는 한 개 이상의 표적-노드들(7)을 결정할 수 있다.
이를 위하여, 컴퓨팅시스템(100)는, 사용자로부터 한 개 이상의 약물에 대한 정보(103)를 사용자인터페이스(101)를 통해 입력받을 수 있다. 상기 사용자는 제1약물이 상기 입력된 타입의 암에 어느 정도의 효과를 가는지에 관한 정보를 얻고자 할 때에 상기 제1약물에 관한 정보를 상기 컴퓨팅시스템(100)에 입력할 수 있다.
또한, 컴퓨팅시스템(100)은 약물DB(6)에 접근하여 복수 개의 약물에 대한 정보(62)를 획득할 수 있다. 약물DB(6)는 상기 컴퓨팅시스템(100)이 접근할 수 있는 DB로서 상기 컴퓨팅시스템(100) 내의 특정 컴퓨팅장치 내에 제공되거나 또는 상기 컴퓨팅시스템(100)에 포함되지 않은 다른 컴퓨팅장치에 의해 제공될 수 있다.
약물DB(6)는, 상기 각 암-네트워크를 구성하는 노드들 중, 복수 개의 약물들과, 상기 복수 개의 약물들 각각이 표적하는 상기 표적-노드(7)에 관한 정보를 갖고 있는 약물-표적노드 테이블을 포함할 수 있다. 예컨대 상기 제1약물이 제1유전자 또는 제1단백질의 발현에 관여하는 경우, 상기 약물-표적노드 테이블은 상기 제1약물을 상기 제1유전자에 대응하는 노드 또는 제1단백질에 대응하는 노드에 연관시킨 정보를 포함할 수 있다. 상기 사용자에 의해 입력된 상기 제1약물에 연관된 노드는, 상기 특정 약물이 표적하는 상기 표적-노드(7)로 지칭될 수 있다. 따라서 상기 제1약물의 표적-노드에 대응하는 유전자 또는 단백질의 발현양은 상기 제1약물이 투여에 의해 조절될 수 있다.
컴퓨팅시스템(100)은 사용자에 의해 입력된 한 개 이상의 약물에 대한 정보(103)에 포함된 한 개 이상의 약물에 각각 매칭되는 상기 표적-노드(7)를 상기 약물DB(6)로부터 획득한 정보를 이용하여 결정하는 약물-타겟 매퍼부(61)를 포함할 수 있다.
컴퓨팅시스템(100)은 약물-타겟 매퍼부(61)를 이용하여 상기 사용자에 의해 입력된 한 개 이상의 약물이 표적하는 한 개 이상의 표적-노드들(7)을 결정할 수 있다.
약물-타겟 매퍼부(61)는 컴퓨팅시스템(100) 내에 포함된 특정 컴퓨팅장치에 실행되는 소프트웨어 모듈이거나 또는 컴퓨팅시스템(100)에 포함되지 않은 다른 컴퓨팅장치에서 실행되는 소프트웨어 모듈일 수 있다.
단계(S30)에서, 컴퓨팅시스템(100)은, 상기 레퍼런스 네크워크(5)에 상기 환자 또는 세포주의 유전자에 발생한 분자수준의 변화에 대한 정보를 반영할 수 있도록, 상기 분자수준의 변화에 대한 정보를 한 개 이상의 특이적-모델-파라미터들(8)로 변환할 수 있다.
이를 위하여, 컴퓨팅시스템(100)은, 상기 환자 또는 세포주의 유전자에 발생한 분자수준의 변화에 대한 정보(104)를 사용자 인터페이스(101)를 통해 사용자로부터 입력받을 수 있다. 예컨대, 상기 분자수준의 변화에 대한 정보는, 유전자 표현형(gene expression), CNV(Copy Number Variation), 또는 돌연변이에 관한 정보일 수 있다.
또한, 컴퓨팅시스템(100)은, 컴퓨팅시스템(100)이 접근할 수 있는 것으로서, 컴퓨팅시스템(100)에 포함되는 특정 컴퓨팅장치에 의해 제공되거나 또는 컴퓨팅시스템(100)에 포함되지 않는 다른 컴퓨팅장치에 의해 제공되는 규칙DB(9)를 이용할 수 있다.
규칙DB(9)는 상기 환자 또는 세포주의 유전자에 발생한 분자수준의 변화에 대한 정보(104)에 포함된 변화들 중 서로 구분되는 변화들을 서로 구분하는 식별정보를 포함할 수 있다. 또한 규칙DB(9)는 상기 각각의 변화에 의해 그 값을 제한해야 하는 상기 암-네트워크의 노드들에 관한 정보를 포함할 수 있다. 이하, 본 명세서에서 상기 그 값이 제한되는 노드를 핀-노드(pinned node)라고 지칭할 수 있다. 또한 규칙DB(9)는 상기 핀-노드가 가질 수 있는 값의 제한범위에 대한 정보를 포함할 수 있다.
예컨대 특정 환자 또는 세포주의 경우에는 APC와 같은 유전자들이 그 기능을 잃는 변화를 가지고 있을 수 있다. 이때 상기 레퍼런스 네트워크(5)의 각 노드는 '0' 또는 '1'의 바이너리 값만을 갖도록 되어 있을 수 있다. 이제 상기 기능을 잃는 변화를 상기 레퍼런스 네트워크(5)에 반영하려면, 상기 APC에 대응하는 노드가 항상 '0'의 값을 갖도록 설정함으로써 상기 레퍼런스 네트워크(5)를 변환시킬 수 있다. 상기 변환된 레퍼런스 네트워크(5)를 스페시픽 네트워크(특이 네트워크)라고 지칭할 수 있다. 상기 스페시픽 네트워크는 후술하는 시뮬레이션 모듈(11)에서 생성될 수 있다.
컴퓨팅시스템(100)은, ① 사용자에 의해 입력된 상기 환자 또는 세포주의 유전자에 발생한 분자수준의 변화에 대한 정보(104)와, ② 규칙DB(9)로부터 획득한 정보(91)를 이용하여, 레퍼런스 네트워크(5)에 포함된 노드들 중 상기 핀-노드를 결정하고 및 상기 핀-노드가 갖는 값의 제한범위를 결정하는 네트워크 노드값 제한부(91)를 포함할 수 있다.
이로써 컴퓨팅시스템(100)은, 상기 사용자에 의해 입력된 상기 환자 또는 세포주의 유전자에 발생한 분자수준의 변화에 대한 정보(104)에 대응하는 상기 핀-노드 및 상기 핀-노드가 갖는 값의 제한범위를 획득할 수 있다. 상기 환자 또는 세포주의 유전자에 발생한 분자수준의 변화에 대한 정보(104)의 구체적인 예에 따라 상기 핀-노드는 한 개 또는 복수 개가 선택될 수도 있다.
특이적-모델-파라미터(8)는 상기 핀-노드에 대한 정보와 상기 핀-노드가 갖는 값의 제한범위를 포함하는 파라미터들을 의미할 수 있다.
네트워크 노드값 제한부(91)는 컴퓨팅시스템(100)에 포함된 특정 컴퓨팅장치에서 실행되는 소프트웨어 모듈이거나, 또는 컴퓨팅시스템(100)에 포함되지 않는 다른 컴퓨팅장치에서 실행되는 소프트웨어 모듈일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서, 임의의 암-네트워크를 구성하는 노드들 중 한 개 이상의 노드의 값은 특정 값으로 고정되거나 또는 특정 범위의 값만을 갖도록 설정될 수 있다.
단계(S40)에서, 컴퓨팅시스템(100)은, 레퍼런스 네트워크(5), 한 개 이상의 표적-노드들(7), 및 한 개 이상의 특이적-모델-파라미터들(8)을 통합한 시뮬레이션-입력정보(88)를 생성할 수 있다.
이를 위해, 상기 컴퓨팅시스템(100)은, 컴퓨팅시스템(100)에 포함된 특정 컴퓨팅장치에서 실행되거나 또는 컴퓨팅시스템(100)에 포함되지 않는 다른 컴퓨팅장치에서 실행되는 소프트웨어 모듈인 데이터 통합부(10)를 이용할 수 있다.
데이터 통합부(10)는, 상기 한 개 이상의 특이적-모델-파라미터들(8)을 이용하여 상기 레퍼런스 네트워크(5)를 구성하는 일부 노드들의 특성을 변경할 수 있도록 하는 정보를, 후술하는 시뮬레이션 모듈(11)에게 제공할 수 있다. 예컨대, 상기 레퍼런스 네트워크(5)를 구성하는 복수 개의 노드들 중, 상기 특이적-모델-파라미터들(8)에 포함된 핀-노드에 대응하는 노드의 값이, 상기 핀-노드가 갖는 값의 제한범위 내에서만 변화할 수 있도록, 레퍼런스 네트워크(5)를 변경할 수 있다. 이와 같이 상기 한 개 이상의 특이적-모델-파라미터들(8)에 의하여 일부 노드의 특성이 변경된 레퍼런스 네트워크(5)를, 이하 본 명세서에서는 스페시픽 네트워크(specific network)라고 지칭할 수도 있다.
또한, 상기 데이터 통합부(10)는, 상기 스페시픽 네트워크를 구성하는 노드들 중 사용자에 의해 입력된 약물이 타겟팅하는 상기 한 개 이상의 표적-노드들(7)에 대한 정보, 및 상기 입력된 약물에 의하여 변경되는 상기 표적-노드들(7)이 갖는 값에 관한 정보를 상기 시뮬레이션 모듈(11)에게 제공할 수 있다.
단계(S50)에서, 컴퓨팅시스템(100)은, 시뮬레이션-입력정보(88)를 시뮬레이션 모듈(11)에 입력할 수 있다. 시뮬레이션 모델(11)은 시뮬레이션-입력정보(88)를 반영하여 계산함으로써 단일약물 민감도, 다중약물 민감도, 최적의 약물, 및 최적의 약물 조합 중 하나 이상에 관한 정보(16)를 생성할 수 있다.
이를 위하여 컴퓨팅시스템(100)은 시뮬레이션 모듈(11)을 이용할 수 있다. 시뮬레이션 모듈(11)은 컴퓨팅시스템(100)에 포함된 특정 컴퓨팅장치에서 실행되거나 또는 컴퓨팅시스템(100)에 포함되지 않은 다른 컴퓨팅장치에서 실행되는 소프트웨어 모듈일 수 있다.
시뮬레이션 모듈(11)은, 레퍼런스 네트워크(5), 한 개 이상의 표적-노드들(7), 및 한 개 이상의 특이적-모델-파라미터들(8)을 통합하여 생성한 상기 시뮬레이션-입력정보를 제공받을 수 있다. 그리고 레퍼런스 네트워크(5) 및 한 개 이상의 특이적-모델-파라미터들(8)를 이용하여 상기 스페시픽 네트워크를 생성할 수 있다.
이때, 시뮬레이션 모듈(11)은, 복수 개의 표적-노드들, 예컨대 제1 약물이 타겟팅하는 제1 표적-노드 및 제2 약물이 타겟팅하는 제2 표적-노드에 대한 정보를 입력받을 수도 있다.
단계(S51)에서, 시뮬레이션 모듈(11)은, 레퍼런스 네트워크(5), 및 한 개 이상의 특이적-모델-파라미터들(8)을 이용하여 상기 스페시픽 네트워크를 생성할 수 있다.
단계(S52)에서, 상기 시뮬레이션 모듈(11)은 상기 스페시픽 네트워크의 상기 제1 표적-노드의 값을 제어함으로써, 상기 환자 또는 세포주에 상기 제1 약물이 투여된 상태를 시뮬레이션 할 수 있다. 예컨대, 상기 제1 표적-노드의 값을 특정 범위의 값 또는 특정한 값으로 고정시킴으로써, 상기 제1약물의 투여에 의하여 상기 제1 표적-노드에 대응하는 유전자 또는 단백질의 발현량을 조절 효과를 시뮬레이션할 수 있다.
단계(S53)에서, 상기 시뮬레이션 모듈(11)은 상기 스페시픽 네트워크의 상기 제2 표적-노드의 값을 제어함으로써, 상기 환자 또는 세포주에 상기 제2 약물이 투여된 상태를 시뮬레이션 할 수 있다. 예컨대, 상기 제2 표적-노드의 값을 특정 범위의 값 또는 특정한 값으로 고정시킴으로써, 상기 제2약물의 투여에 의하여 상기 제2 표적-노드에 대응하는 유전자 또는 단백질의 발현량을 조절 효과를 시뮬레이션할 수 있다.
단계(S54)에서, 상기 시뮬레이션 모듈(11)은 상기 스페시픽 네트워크의 상기 제1 표적-노드 및 제2 표적-노드의 값을 동시에 제어함으로써, 상기 환자 또는 세포주에 상기 제1 약물 및 제2 약물이 함께 투여된 상태를 시뮬레이션 할 수 있다.
이와 같이, 시뮬레이션 모듈(11)은 복수 개의 약물에 대응하는 복수 개의 표적-노드의 값 중 어느 하나만 제어하거나 또는 두 개 이상의 표적-노드들의 값을 함께 제어함으로써, 상기 환자 또는 세포주에 한 개의 약물 또는 복수 개의 조합된 약물들이 투여된 상태를 시뮬레이션 할 수 있다.
시뮬레이션 모듈(11)은, 한 개의 표적-노드의 값을 제어함으로써 상기 표적-노드에 대응하는 단일약물에 대한 민감도인 단일약물 민감도(16)를 출력할 수 있다. 또한, 두 개 이상의 표적-노드들의 값을 제어함으로써, 상기 두 개 이상의 표적-노드에 대응하는 약물들의 조합에 대한 민감도인 다중약물 민감도(16)를 출력할 수 있다. 또한, 서로 다른 복수 개의 단일약물들 각각에 대한 단일약물 민감도들과, 서로 다른 조합의 약물들 각각에 대한 다중약물 민감도들로부터 최적의 약물, 및/또는 최적의 조합 약물에 관한 정보(16)를 출력할 수 있다.
상술한 민감도는, 투여된 약물의 용량에 대비한 세포의 반응정도 또는 환자의 반응정도로 정의될 수 있다.
시뮬레이션 모듈(11)은, 신호흐름분석 모듈(SFA analysis module), 상태끌개 분석 모듈(attractor analysis module), 및 머신러닝 분석 모듈(machine learning analysis module) 중 어느 하나일 수 있다.
상기 상태끌개 분석 모듈을 이용하여 민감도를 산출하는 방법은 아래의 단계(S511) 및 단계(S512)를 포함할 수 있다.
단계(S511)에서, 약물투여의 전, 후에 부울린 네트워크의 상태끌개의 베이신 프로파일이 어떻게 바뀌었는가를 관찰한다. 예를 들면 약물투여 전에는 상태끌개A의 베이신이 10%, 상태끌개B의 베이신이 10%, 상태끌개C의 베이신이 80%를 차지하고, 약물투여 후에는 상태끌개A의 베이신이 50%, 상태끌개B의 베이신이 20%, 상태끌개C의 베이신이 30%를 차지하는 경우가 있을 수 있다.
단계(S512)에서, 상기 민감도에 관여하는 상태끌개의 종류가 상기 상태끌개A라고 가정할 수 있다. 이때 상기 상태끌개A의 베이신 프로화일이 10%에서 50%으로 변화하였다. 이를 이용하여 민감도를 50% ?? 10% = 40% 으로 산출하거나, 50%/10% = 4 로 산출할 수 있다. 또는 이와 다른 제3의 산출방법이 존재할 수도 있다.
컴퓨팅시스템(100)은, 서로 다른 전원공급장치에 의해 동작하는 복수 개의 컴퓨팅장치들이 네트워크를 통해 연결된 시스템이거나 또는 한 개의 컴퓨팅장치로 이루어진 시스템일 수 있다.
이하, 도 5 내지 도 13을 참조하여, 상술한 상태끌개 분석 모듈을 이용하여 최적의 약물, 및/또는 최적의 조합 약물에 관한 정보(16)를 생성하는 방법의 예를 설명한다.
도 5는 상술한 암-네트워크의 구조에 대한 이해를 돕기 위하여 제시하는 예시적인 네트워크이다.
도 5의 (a)는 4개의 노드들(x1~x4) 및 이들 간의 상호관계를 나타낸 링크들로 구성된 네트워크로서 생체분자네트워크를 모델링한 것이다. 각 노드는 생체분자의 발현량을 나타낸 것일 수 있다. 상기 발현량은 단순히 0 또는 1의 이진값을 가질 수 있으며, 이 때 도 5의 (a)가 나타내는 네트워크는 부울리언 네트워크일 수 있다.
도 5의 (a)에서 화살표는, 화살표의 시작점에 배치된 노드의 발현량이 증가하면 화살표의 종료점(화살표의 머리부분)에 배치된 노드의 발현량이 증가하는 관계 및 그 반대 관계를 나타낸 것일 수 있다.
도 5의 (a)에서 못 모양은, 못 모양의 시작점에 배치된 노드의 발현량이 증가하면 못 모양의 종료점(못 머리 부분)에 배치된 노드의 발현량이 감소하는 관계 및 그 반대 관계를 나타낸 것일 수 있다.
도 5의 (b)는 도 5의 (a)에 나타낸 4개의 노드들의 값이 가질 수 있는 진리표를 나타낸 것이다.
도 6의 (a)는 도 5의 (a)에 나타낸 부울리언 네트워크가 가질 수 있는 총 16개의 상태를 나타내는 상태 천이 다이어그램이다.
도 6의 (b)는 도 6의 (a)에 나타낸 상태 천이 다이어그램에 포함된 2개의 포인트 어트랙터(=끌개)와 1개의 사이클릭 어트렉터를 따로 나타낸 것이다.
도 6의 (a)에 나타낸 상태 천이 다이그램에는, 제1 포인트 어트렉터인 '0010'으로 수렴하는 상태들의 집합인 제1 베이신, 제2 포인트 어트렉터인 '0000'으로 수렴하는 상태들의 집합인 제2 베이신, 및 제1 사이클릭 어트렉터인 ['0001', '1000', '0100']으로 수렵하는 상태들의 집합인 제3 베이신이 포함된다.
도 7의 (a)는 실제 암세포에 대하여 모델링한 생체분자네트워크를 나타낸다. 도 7의 (a)에 표시된 각 영문 식별자는 상술한 각 노드를 나타내는 것으로서, 유전자 또는 단백질을 나타낼 수 있다. 그리고 상기 각 노드 간을 연결하는 화살표 또는 못 모양은 상기 각 노드 간의 상호작용을 나타낸 링크를 나타낸다.
도 7의 (a)에 나타낸 생체분자네트워크에는 16개의 노드가 제시되어 있는데, 각 노드가 바이너리 값을 갖도록 설정하면, 그 결과 상기 생체분자네트워크는 부울리언 네트워크가 된다. 이때 상기 부울리언 네트워크가 가질 수 있는 총 상태의 수는 2^16개이다.
도 7의 (b)는 도 7의 (a)에 나타낸 부울리언 네트워크가 가질 수 있는 총 2^16개의 상태를 나타내는 상태 천이 다이어그램이다. 도 7의 (b)에 나타낸 상태 천이 다이어그램에는 5개의 포인트 어트렉터와 1개의 사이클릭 어트렉터가 존재하며, 베이신은 총 6개가 존재한다. 도 7의 (b)에 나타낸 상태 천이 다이어그램에서 각 상태는 미세한 점으로 표시될 수 있다.
도 8은 본 발명의 일 실시예에 따라 제공되는 암-네트워크(암세포 네트워크)의 끌개 동역학 분석을 통한 약물 예측방법의 순서를 나타낸 도면이다.
도 8의 (a)는 한 개 이상의 기관에서 관찰한 환자군으로부터 생성한 데이터베이스 및 실험실에서 암세포를 키워서 만든 암세포주 데이터베이스들로부터 얻은 암 제노믹스 데이터를 노미널 네트워크(nominal network)(100)에 결합하는 단계를 나타낸 것이다.
노미널 네트워크(100)는 각 노드가 0 또는 1의 바이너리 값을 가질 수 있도록 되어 있도록 모델링된 상술한 생체분자네트워크의 일 예를 나타낸 것이다.
본 발명을 위하여 서로 다른 노미널 네트워크들이 제공될 수 있는데, 도 8에 나타낸 노미널 네트워크(100)는 이 중 한 개를 나타낸 것이다.
상기 한 개 이상의 기관에서 관찰한 환자군으로부터 생성한 데이터베이스는 예컨대 TCGA 및 COSMIC를 포함할 수 있다. 상기 TCGA는 제1기관에서 관찰한 제1환자군으로부터 생성한 데이터베이스일 수 있고, 상기 COSMIC는 제2기관에서 관찰한 제2환자군으로부터 생성한 데이터베이스일 수 있다.
또한, 상술한 실험실에서 암세포를 키워서 만든 암세포주 데이터베이스의 예로는 CCLE가 있다.
상기 암 제노믹스 데이터는 복수 개의 서로 다른 암세포(cancer cell)을 포함할 수 있다.
도 8의 (b)는 노미널 네트워크(100)에 서로 다른 암세포의 유전자 변이 정보를 매핑하여 얻은 복수 개의 서로 다른 스페시픽 네트워크들을 나타낸 것이다.
예컨대 제1 스페시픽 네트워크(111)는 노미널 네트워크(100)에 제1암세포의 유전자 변이 정보를 매핑하는 얻은 것이고, 제k 스페시픽 네트워크(112)는 노미널 네트워크(100)에 제k암세포의 유전자 변이 정보를 매핑하여 얻은 것이고, 그리고 제N 스페시픽 네트워크(113)는 노미널 네트워크(100)에 제N암세포의 유전자 변이 정보를 매핑하여 얻은 것일 수 있다.
도 8의 (b)에 나타낸 각 스페시픽 네트워크들에 포함된 회색 노드(grey node)들은 0 또는 1의 값을 모두 가질 수 있는 정상상태의 노드를 나타내고, 흰색 노드(white node)들은 0 및 1의 값 중 비활성화를 나타내는 값만을 갖도록 제한된 제1타입 제한노드를 나타내고, 그리고 검은색 노드(black node)들은 0 또는 1의 값 중 활성화를 나타내는 값만을 갖도록 제한된 제2타입 제한노드를 나타낸다.
상기 노미널 네트워크(100)에 포함된 노드들 중 어느 노드가 상기 제1타입 제한노드 또는 상기 제2타입 제한노드로 될지는, 상기 노미널 네트워크(100)에 매핑되는 암세포의 유전자 변이 정보에 따라 결정될 수 있다.
도 8의 (c)는 상기 각 스페시픽 네트워크에 제1섭동을 적용하여 해당 스페시픽 네트워크를 변경하는 단계를 나타낸다. 즉, 도 8의 (c)에 나타낸 네트워크들은 각각 '스페시픽 섭동네트워크'라고 지칭할 수 있다.
여기서 상기 제1섭동은 제1약물 또는 제1약물조합이 암세포에 작용하는 효과를 의미할 수 있다. 제1섭동에 따르면 생체분자네트워크에서 한 개 이상의 특정 노드가 제거되거나, 또는 생체분자네트워크에서 한 개 이상의 특정 노드의 값이 특정 범위의 값을 갖도록 제한될 수 있다.
예컨대 제1 스페시픽 섭동네트워크(121)는 상기 제1약물 또는 제1약물조합이 암세포에 미치는 영향을 나타내는 상기 제1섭동이 상기 제1 스페시픽 네트워크(111)에 적용되어 생성된 네트워크일 수 있다.
마찬가지로 제k 스페시픽 섭동네트워크(122)는 상기 제1약물 또는 제1약물조합이 암세포에 미치는 영향을 나타내는 상기 제1섭동이 상기 제k 스페시픽 네트워크(112)에 적용되어 생성된 네트워크일 수 있다.
마찬가지로 제N 스페시픽 섭동네트워크(123)는 상기 제1약물 또는 제1약물조합이 암세포에 미치는 영향을 나타내는 상기 제1섭동이 상기 제N 스페시픽 네트워크(113)에 적용되어 생성된 네트워크일 수 있다.
상기 각 스페시픽 섭동네트워크는 상태 천이 다이어그램을 생성하는데 사용되는 확정된 네트워크로서 간주될 수 있다.
도 8의 (d)는 상기 각 스페시픽 섭동네트워크에 의해 산출되는 상태 천이 다이어그램인 섭동상태 천이 다이어드램들을 나타낸 것이다.
예컨대 제1 섭동상태 천이 다이어그램(131)은 제1암세포에 상기 제1약물 또는 제1약물조합을 투여한 경우를 모델링한 상기 제1 스페시픽 섭동네트워크(121)의 상태 천이 다이어그램일 수 있다.
그리고 제k 섭동상태 천이 다이어그램(132)은 제2암세포에 상기 제1약물 또는 제1약물조합을 투여한 경우를 모델링한 상기 제k 스페시픽 섭동네트워크(122)의 상태 천이 다이어그램일 수 있다.
그리고 제N 섭동상태 천이 다이어그램(131)은 제N암세포에 상기 제1약물 또는 제1약물조합을 투여한 경우를 모델링한 상기 제N 스페시픽 섭동네트워크(123)의 상태 천이 다이어그램일 수 있다.
도 8의 (d)의 예에서, 제1 섭동상태 천이 다이어그램(131), 제k 섭동상태 천이 다이어그램(132), 및 제N 섭동상태 천이 다이어그램(133) 각각에 대하여, 가장 높은 발현확률을 갖는 표현형은 각각 세포 증식(P), 세포주기 정치(A), 및 세포 사멸(D)임을 알 수 있다. 즉, 동일한 약물인 상기 제1약물 또는 상기 제1약물조합을 상기 제1암세포, 제k암세포, 및 제N암세포에 투여한 경우, 상기 제1암세포은 여전히 세포가 증식되고, 제k암세포는 세포 증식이 중지되고, 그리고 제N암세포는 사멸하는 시뮬레이션 결과를 얻을 수 있다. 즉, 특정 약물, 예컨대 상기 제1약물 또는 상기 제1약물조합이 미치는 영향은 암세포의 종류마다 다를 수 있으며, 어떻게 다른지를 컴퓨터 시뮬레이션을 통해 알아낼 수 있다.
상술한 도 8의 (c) 및 (d)는 상기 각 스페시픽 네트워크에 특정 약물인 상기 제1약물 또는 제2약물조합에 종속되어 나타낸 것이다. 이제, 이와 달리, 상기 각 스페시픽 네트워크에 상기 제1섭동과는 다른 제2섭동을 적용하여 해당 스페시픽 네트워크를 변경할 수도 있다. 이렇게 하면 도 8의 (c)에 및 (d)에 나타낸 각 스페시픽 섭동네트워크와 섭동상태 천이 다이어그램이 달라질 수 있다.
즉, 각 스페시픽 네트워크에 서로 다른 약물을 나타내는 서로 다른 섭동을 적용하여, 각 약물에 대하여 서로 다른 암세포들의 반응하는 결과에 관한 정보를 얻을 수 있다.
이제 상기 도 8의 (d)에서 얻은 섭동상태 천이 다이어그램들을 이용하여 약물 또는 약물조합의 효용성을 산출하는 방법을 설명한다. 여기서 효용성(efficiency)은 효능수치(efficacy score) 및 시너지수치(synergy score)를 포함하는 상위개념일 수 있다.
도 9는 본 발명의 일 실시예에 따라 약물의 효능수치를 산출하는 방법을 설명하기 위한 것이다.
도 9에서 제2 스페시픽 섭동네트워크(502)는 제1암세포의 유전자 변이 정보가 매핑된 제1 스페시픽 네트워크(501)에 제1약물의 효과를 나타내는 제1섭동을 적용하여 얻은 것일 수 있다.
이때 제1 스페시픽 네트워크(501)로부터 제1 상태 천이 다이어그램(511)을 생성하고, 제2 스페시픽 섭동네트워크(502)로부터 제2 섭동상태 천이 다이어그램(512)을 생성할 수 있다.
이제 제1 상태 천이 다이어그램(511)과 제2 섭동상태 천이 다이어그램(512)을 분석하여 상기 제1약물의 효능수치를 산출할 수 있다.
제1 상태 천이 다이어그램(511)은 상기 제1암세포가 상기 제1약물이 투여되지 않았을 때에 나타내는 표현형의 확률값을 제공한다. 즉, 이때 상기 제1약물이 투여되지 않은 경우 상기 제1암세포의 표현형이 증식(P), 사이클 중지(A), 및 사멸(D)로 될 확률은 각각 72%, 20%, 및 7%이다.
제2 섭동상태 천이 다이어그램(512)은 상기 제1암세포가 상기 제1약물이 투여되었을 때에 나타내는 표현형의 확률값을 제공한다. 즉, 이때 상기 제1약물이 투여된 경우 상기 제1암세포의 표현형이 증식(P), 사이클 중지(A), 및 사멸(D)로 될 확률은 각각 15%, 10%, 및 75%이다.
이제 표(520)에 나타낸 방법을 이용하여 상기 제1약물의 효능수치를 산출할 수 있다.
표(520)의 제1열 내지 제4열은 각각, 억제약 처리(Inhibitory treatment) 여부, 주된 세포 표현형(major cellular phenotype), 응답 표현형 수치(response phenotype score), 및 약물 효능수치(drug efficacy score)를 나타낸다.
표(520)의 제1행은 억제약 처리가 적용되기 이전, 즉 상기 제1약물이 상기 제1암세포에 투여되기 전을 나타내며, 제2행은 억제약 처리가 적용된 이후, 즉 상기 제1약물이 상기 제1암세포에 투여된 후를 나타낸다.
표(520)에서 억제약 처리가 적용되기 이전에는 상기 제1암세포가 세포증식할 확률이 72%이므로 상기 제1암세포의 주된 세포 표현형은 '증식'이지만, 억제약 처리가 적용된 이후에는 상기 제1암세포가 사멸할 확률이 75%이므로 상기 제1암세포의 주된 세포 표현형은 '사멸'로 변경됨을 알 수 있다.
표(520)의 제3열에 나타낸 응답 표현형 수치, 즉 R스코어는 각 상태 천이 다이어그램에 따른 각 베이신의 크기에 비례하는 확률, 즉 증식 확률(PP), 사이클 중지 확률(PA), 및 사멸 확률(PD)에 각각 미리 결정된 가중치 WP, WA, 및 WD를 서로 곱한 후 더한 값으로서 정의될 수 있다. 즉 상기 R스코어는 아래 수식 1과 같이 정의될 수 있다.
[수식 1]
R스코어 = WP*PP + WA*PA + WD*PD
수식 1에서 예컨대 WP < WA < WD 인 값으로 설정할 수도 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 도 5의 예에서는 WP=1, WA=2, WD=4으로 설정되어 있다.
상기 R스코어는 서로 다른 상태 천이 다이어그램에 대하여 각각 산출될 수 있다.
즉, 도 9의 예에서, 제1 상태 천이 다이어그램(511)에 대한 R스코어인 제1 R스코어는 1.4이고, 제2 섭동상태 천이 다이어그램(512)에 대한 R스코어인 제2 R스코어는 3.35로 계산됨을 이해할 수 있다.
이제, 본 발명의 일 실시예에서, 상술한 상기 제1약물에 대한 상기 효능수치인 D스코어는 수식 2로 정의될 수 있다.
[수식 2]
D스코어 = (Rafter-Rbefore)/(Rmax-Rbefore)
여기서,
Rafter는 억제약 처리가 이루어진 이후의 암세포의 R스코어
Rbefore는 억제약 처리가 이루어지기 이전의 암세포의 R스코어
Rmax는 암세포가 가질 수 있는 R스코어의 최대값
바람직한 일 실시예에서, 수식 2의 Rmax는 WD와 동일한 값일 수 있다.
도 9의 예에서, 상기 제1암세포에 대한 상기 제1약물의 D스코어는 0.75로 계산됨을 이해할 수 있다.
상기 제1암세포에 상기 제1약물과는 다른 제2약물 또는 제1약물조합을 투여한 경우의 D스코어를 다시 산출할 수도 있다.
어떤 암세포에 대하여 복수 개의 약물 또는 약물조합에 대한 D스코어를 산출하였을 때에, 가장 큰 D스코어를 갖는 약물 또는 약물조합이 상기 어떤 암세포를 사멸로 이끄는데 있어서 가장 효과가 큰 약물 또는 약물 조합이라고 평가할 수도 있다.
이하 본 발명의 일 실시예에 따라 제1암세포에 대해 제1약물 또는 제1약물조합이 투여되었을 때에, 상기 제1약물 또는 상기 제1약물의 상기 제1암세포에 대한 D스코어를 산출하는 방법은 아래의 단계들을 포함할 수 있다.
단계(S51)에서, 미리 제공된 노미널 네트워크에 제1암세포의 유전자 변이 정보를 매핑하여 제1 스페시픽 네트워크(501)를 생성한다.
단계(S52)에서, 상기 스페시픽 네트워크에 대하여 제1약물의 효과를 나타내는 제1섭동을 적용하여, 제2 스페시픽 섭동네트워크(502)를 생성한다.
단계(S53)에서, 제1 스페시픽 네트워크(501) 및 제2 스페시픽 섭동네트워크(502)로부터 각각, 제1 상태 천이 다이어그램(511) 및 제2 섭동상태 천이 다이어그램(512)을 생성한다.
단계(S54)에서, 제1 상태 천이 다이어그램(511)에서 얻을 수 있는 베이신들의 크기를 기초로, 제1 증식 확률(PP_before), 제1 사이클 중지 확률(PA_before), 및 제1 사멸 확률(PD_before)를 산출하고, 제2 섭동상태 천이 다이어그램(512)에서 얻을 수 있는 베이신들의 크기를 기초로, 제2 증식 확률(PP_after), 제2 사이클 중지 확률(PA_after), 및 제2 사멸 확률(PD_after)를 산출한다.
단계(S55)에서, 수식 1을 이용하여, 제1 상태 천이 다이어그램(511)에 대한 R스코어인 제1 R스코어(Rbefore)를 산출하고, 제2 섭동상태 천이 다이어그램(512)에 대한 R스코어인 제2 R스코어(Rafter)를 산출한다. 그리고 수식 1에 따른 R스코어의 최대값(Rmax)을 산출한다.
이때, 상기 제1 R스코어를 산출하기 위하여, 수식 1의 PP, PA, PD에 각각 상기 제1 증식 확률(PP_before), 상기 제1 사이클 중지 확률(PA_before), 및 상기 제1 사멸 확률(PD_before)을 대입할 수 있다.
그리고 상기 제1 R스코어를 산출하기 위하여, 수식 1의 PP, PA, PD에 각각 상기 제2 증식 확률(PP_after), 상기 2 사이클 중지 확률(PA_after), 및 상기 제2 사멸 확률(PD_after)을 대입할 수 있다.
단계(S56)에서, 수식 2에 상기 제1 R스코어(Rbefore), 상기 제2 R스코어(Rafter), 및 상기 R스코어의 최대값(Rmax)을 대입하여, 상기 제1약물의 상기 제1암세포에 대한 효능수치를 나타내는 상기 D스코어를 산출한다.
도 10은 본 발명의 일 실시예에 따라 약물조합의 시너지수치를 산출하는 방법을 설명하기 위한 것이다. 이하 도 10을 참조하여 설명한다.
제1 스페시픽 섭동네트워크(601)는 제1암세포의 유전자 변이 정보가 매핑된 제1 스페시픽 네트워크에 약물A의 효과를 나타내는 제1섭동을 적용하여 얻은 것일 수 있다.
제2 스페시픽 섭동네트워크(602)는 상기 제1 스페시픽 네트워크에 약물B의 효과를 나타내는 제2섭동을 적용하여 얻은 것일 수 있다.
제3 스페시픽 섭동네트워크(603)는 상기 제1 스페시픽 네트워크에 상기 약물A의 효과 및 상기 약물B의 효과를 함께 나타내는 제3섭동을 적용하여 얻은 것일 수 있다.
이때 제1 스페시픽 섭동네트워크(601)로부터 제1 섭동상태 천이 다이어그램(611)을 생성하고, 제2 스페시픽 섭동네트워크(602)로부터 제2 섭동상태 천이 다이어그램(612)을 생성하고, 그리고 제3 스페시픽 섭동네트워크(603)로부터 제3 섭동상태 천이 다이어그램(613)을 생성할 수 있다.
이때 본 발명의 일 실시예에 따른 약물조합 시너지수치는 아래의 단계들을 이용하여 산출할 수 있다.
단계(S61)에서, 미리 제공된 노미널 네트워크에 제1암세포의 유전자 변이 정보를 매핑하여 스페시픽 네트워크를 생성한다.
단계(S62)에서, 상기 스페시픽 네트워크에 대하여 약물A, 약물B, 및 상기 약물A와 상기 약물B의 조합의 효과를 나타내는 제1섭동, 제2섭동, 및 제3섭동들을 각각 적용하여, 제1 스페시픽 섭동네트워크(601), 제2 스페시픽 섭동네트워크(602), 및 제3 스페시픽 섭동네트워크(603)를 생성한다.
단계(S63)에서, 제1 스페시픽 섭동네트워크(601), 제2 스페시픽 섭동네트워크(602), 및 제3 스페시픽 섭동네트워크(603)로부터 각각, 제1 섭동상태 천이 다이어그램(611), 제2 섭동상태 천이 다이어그램(612), 및 제3 섭동상태 천이 다이어그램(613)을 생성한다.
단계(S64)에서, 제1 섭동상태 천이 다이어그램(611), 제2 섭동상태 천이 다이어그램(612), 및 제3 섭동상태 천이 다이어그램(613)에서 각각 얻을 수 있는 세포사멸을 나타내는 베이신의 크기를 기초로, 상기 제1암세포가 사멸될 확률값인 D비율(D ratio)를 각각 산출한다.
단계(S65)에서, 수식 3을 이용하여 예측 D비율(expected death ratio)을 산출한다.
[수식 3]
예측 D비율 = 1 - (1-DA)(1-DB)
여기서,
DA는 상기 제1암세포의 스페시픽 네트워크에 약물A의 효과를 나타내는 제1섭동을 적용하여 얻은 제1 스페시픽 섭동네트워크에서 세포사멸을 나타내는 베이신의 % 크기를 나타내는, 약물A에 의한 D비율
DB는 상기 제1암세포의 스페시픽 네트워크에 약물B의 효과를 나타내는 제2섭동을 적용하여 얻은 제2 스페시픽 섭동네트워크에서 세포사멸을 나타내는 베이신의 % 크기를 나타내는, 약물B에 의한 D비율
단계(S66)에서, 수식 4를 이용하여 약물조합의 시너지수치(S스코어)를 산출한다.
[수식 4]
S스코어 = DAB - {예측 D비율} = DAB - {1 - (1-DA)(1-DB)}
여기서, DAB는 상기 제1암세포의 스페시픽 네트워크에 약물A 및 약물B가 함께 투여된 효과를 나타내는 제3섭동을 적용하여 얻은 제3 스페시픽 섭동네트워크에서 세포사멸을 나타내는 베이신의 % 크기를 나타내는, 약물A 및 약물B의 조합에 의한 D비율
상술한 단계(S61) 내지 단계(S66)에서, 약물A 및 약물B를 각각 단일 약물로 가정하였지만, 약물A 및 약물B 중 어느 하나는 이미 2개 이상의 약물들이 조합된 조합약물을 의미할 수도 있다. 즉, 3개 이상의 약물들의 조합에 따른 시너지수치도 산출할 수 있다.
도 10에서 그래프(620)은 약물A와 약물B가 함께 투여되었을 때의 시너지수치를 설명하기 위한 것이다. 약물A의 D비율인 DA=0.2이고, 약물B의 D비율인 DB=0.15이다. 이때, 약물A와 약물B가 함께 투여되었을 때에 단순히 예측되는 예측 D비율인 1-(1-0.2)(1-0.15)=0.32이다. 이때, 약물A와 약물B가 함께 투여되었을 때의 D비율인 DAB=0.64이므로 상기 예측 D비율인 0.32보다 더 큰 값을 갖는다. 따라서 상기 S스코어는 DAB=0.64에서 상기 예측 D비율인 0.32를 뺀 값인 0.32를 갖는다.
S스코어가 0보다 큰 경우에는 약물A와 약물B 간에 시너지가 있는 것으로 판단할 수 있고(상승효과), S스코어가 0보다 작은 경우에는 약물A와 약물B 간에 대립적 관계가 있는 것으로 판단할 수 있고(저항효과), 그리고 S스코어가 0인 경우에는 약물A와 약물B의 단순한 병합 효과가 있는 것으로 판단할 수 있다.
도 11은 본 발명의 일 실시예에 따른 약물 효용성 산출방법을 위한 순서도이다.
단계(S71)에서, 노미널 네트워크에 제1암세포의 유전자 변이 정보를 매핑하여 제1 스페시픽 네트워크를 생성할 수 있다.
단계(S72)에서, 제1약물에 대응하는 제1섭동을 상기 제1 스페시픽 네트워크에 적용하여 제1 스페시픽 섭동네트워크를 생성할 수 있다.
단계(S73)에서, 상기 제1 스페시픽 섭동네트워크의 상태 천이 다이어그램인 제1 섭동상태 천이 다이어그램에 관한 정보를 생성할 수 있다.
단계(S74)에서, 제2약물 또는 제2약물조합에 대응하는 제2섭동을 상기 제1 스페시픽 네트워크에 적용하여 제2 스페시픽 섭동네트워크를 생성할 수 있다.
단계(S75)에서, 상기 제2 스페시픽 섭동네트워크의 상태 천이 다이어그램인 제2 섭동상태 천이 다이어그램에 관한 정보를 생성할 수 있다.
단계(S76)에서, 상기 제1약물과 상기 제2약물의 조합에 대응하는 제3섭동을 상기 제1 스페시픽 네트워크에 적용하여 제3 스페시픽 섭동네트워크를 생성할 수 있다.
단계(S77)에서, 상기 제3 스페시픽 섭동네트워크의 상태 천이 다이어그램인 제3 섭동상태 천이 다이어그램에 관한 정보를 생성할 수 있다.
단계(S78)에서, 상기 제1 섭동상태 천이 다이어그램의 베이신의 크기를 기초로, 상기 제1약물의 효용성에 대한 스코어를 산출할 수 있다.
이때, 상기 효용성에 대한 스코어는, 아래의 방법을 이용하여 산출되는 효능수치(D스코어)를 포함할 수 있다.
상기 효능수치(D스코어)는, 상기 제1 스페시픽 네트워크의 상태 천이 다이어그램인 제1 상태 천이 다이어그램의 중 각각 세포 증식, 세포 사이클 중지, 및 세포 사멸을 나타내는 베이신들의 크기에 비례하는 제1 증식 확률(PP_before), 제1 사이클 중지 확률(PA_before), 및 제1 사멸 확률(PD_before)을 수식 1의 PP, PA, PD에 각각 대입하여 산출되는 제1 R스코어(Rbefore), 및 상기 제1 섭동상태 천이 다이어그램 중 각각 세포 증식, 세포 사이클 중지, 및 세포 사멸을 나타내는 베이신들의 크기에 비례하는 제2 증식 확률(PP_after), 2 사이클 중지 확률(PA_after), 및 제2 사멸 확률(PD_after)을 상기 수식 1의 PP, PA, PD에 각각 대입하여 산출되는 제2 R스코어(Rafter)를 이용하여 산출될 수 있다.
이때, 상기 효용성에 대한 스코어는 또한, 상기 제1약물과 상기 제2약물의 조합에 의한 시너지 효과를 나타내는 시너지수치를 포함할 수 있다.
도 12는 도 11에 나타낸 상기 시너지수치를 산출하는 방법을 나타낸 순서도이다.
단계(S81)에서, 제1 섭동상태 천이 다이어그램에 관한 정보에서 각각 획득할 수 있는 세포사멸을 나타내는 베이신의 크기를 기초로, 상기 제1암세포가 사멸될 확률값인 제1 D비율(DA)을 산출할 수 있다.
단계(S82)에서, 상기 제2 섭동상태 천이 다이어그램에 관한 정보에서 각각 획득할 수 있는 세포사멸을 나타내는 베이신의 크기를 기초로, 상기 제1암세포가 사멸될 확률값인 제2 D비율(DB)을 산출할 수 있다.
단계(S83)에서, 제3 섭동상태 천이 다이어그램에 관한 정보에서 각각 획득할 수 있는 세포사멸을 나타내는 베이신의 크기를 기초로, 상기 제1암세포가 사멸될 확률값인 제3 D비율(DAB)을 산출할 수 있다.
단계(S84)에서, 상기 제1 D비율, 상기 제2 D비율, 및 상기 제3 D비율을 이용하여 상기 시너지수치(S스코어)를 산출할 수 있다.
도 13은 도 11에 나타낸 노미널 네트워크에 암세포의 유전자 변이 정보를 매핑하여 스페시픽 네트워크를 생성하는 구체적인 방법을 나타낸 순서도이다.
본 발명의 일 실시예서, 관찰 가능한 유전자 변이(얼터레이션, alteration)를 논센스 돌연변이, 미스센스 돌연변이, HOMDEL 복제수변이, LOSS 복제수변이, GAIN 복제수변이, 및 AMP 복제수변이 중 어느 하나의 그룹에 속하도록 분류할 수 있다.
상기 논센스 돌연변이는 유전자 시퀀스 중 일부가 사라진 경우에 해당하는 변화일 수 있다.
상기 미스센스 돌연변이는 유전자 시퀀스 중 일부가 정상인 상태와 비교해 보았을 때에 잘못된 정보를 갖는 경우에 해당하는 변화일 수 있다.
상기 HOMDEL 복제수변이, 상기 LOSS 복제수변이, 상기 GAIN 복제수변이, 및 상기 AMP 복제수변이를 정의하기 위해하여, 정상적인 세포분열의 경우 유전자 복제 수준 L3을 이용할 수 있다.
상기 LOSS 복제수변이는, 유전자 시퀀스에 관한 정보와는 무관하게, 세포분열 시 유전자 복제 수준 L2가 상기 L3보다 작은 경우에 해당하는 변화일 수 있다.
상기 HOMDEL 복제수변이는, 유전자 시퀀스에 관한 정보와는 무관하게, 세포분열 시 유전자 복제 수준 L1이 상기 L2보다 작은 경우에 해당하는 변화일 수 있다.
상기 GAIN 복제수변이는, 유전자 시퀀스에 관한 정보와는 무관하게, 세포분열 시, 세포분열 시 유전자 복제 수준 L4이 상기 L3보다 큰 경우에 해당하는 변화일 수 있다.
상기 AMP 복제수변이는, 유전자 시퀀스에 관한 정보와는 무관하게, 세포분열 시 세포분열 시 유전자 복제 수준 L5이 상기 L4보다 큰 경우에 해당하는 변화일 수 있다.
즉 CN(유전자 복제수변이타입)을 유전자 복제 수준으로 정의할 경우,
CN(HOMDEL 복제수변이)=L1
< CN(LOSS 복제수변이)=L2
< CN(정상 유전자)=L3
< CN(GAIN 복제수변이)=L4
< CN(AMP 복제수변이)=L5
의 관계가 성립할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따라, 노미널 네트워크에 암세포의 유전자 변이 정보를 매핑하여 스페시픽 네트워크를 생성하는 구체적인 방법은, 컴퓨팅 장치가 실행하는 아래의 단계들을 포함할 수 있다.
위와 같이 분류한 유전자 변이가 발생하더라도, 유전자의 기능에 영향을 주는 경우가 있을 수 있고, 유전자의 기능에 영향을 주지 않는 경우도 있을 수 있다.
단계(S90)에서, 컴퓨팅 장치는 미리 준비된 노미널 네트워크를 제공받는다. 상기 노미널 네트워크는 복수 개의 노드들 및 상기 노드들 간의 상호관계를 나타내는 링크들을 포함할 수 있다. 상기 복수 개의 노드들 중 적어도 일부는 유전자를 나타낼 수 있다. 노미널 네트워크의 상기 각 노드는 확률적으로 활성화 상태 및 비활성화 상태를 가질 수 있다.
단계(S91)에서, 특정 암세포의 유전자 변이 정보를 획득한다. 상기 유전자 변이 정보는 상기 논센스 돌연변이, 미스센스 돌연변이, HOMDEL 복제수변이, LOSS 복제수변이, GAIN 복제수변이, 및 AMP 복제수변이 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
단계(S92)에서, 상기 특정 암세포의 논센스 돌연변이된 유전자 또는 HOMDEL 복제수변이된 유전자에 대응하는 제1노드를 상기 노미널 네트워크에서 찾아내고, 상기 제1노드가 언제나 비활성화된 상태를 갖도록 상기 노미널 네트워크를 변화시킬 수 있다.
단계(S93)에서, 상기 특정 암세포의 미스센스 돌연변이된 유전자 중 기능적 임팩트 스코어가 미리 결정된 값보다 큰 유전자에 대응하는 제2노드를 상기 노미널 네트워크에서 찾아내고, 상기 미스센스 돌연변이된 유전자가 Oncogene인 경우에는 상기 제2노드가 언제나 활성화된 상태를 갖도록 상기 노미널 네트워크를 변화시키고, 상기 미스센스 돌연변이된 유전자가 Tumor suppressor인 경우에는 상기 제2노드가 언제나 비활성화된 상태를 갖도록 상기 노미널 네트워크를 변화시킬 수 있다.
단계(S94)에서, 상기 특정 암세포의 LOSS 복제수변이된 유전자 중 mRNA expression의 z 스코어가 미리 결정된 값(예컨대 ??2)보다 작은 것에 대응하는 제3노드를 상기 노미널 네트워크에서 찾아내고, 상기 제3노드가 언제나 비활성화된 상태를 갖도록 상기 노미널 네트워크를 변화시킬 수 있다.
단계(S95)에서, 상기 특정 암세포의 GAIN 복제수변이된 유전자 또는 AMP 복제수변이된 유전자 중 mRNA expression의 z 스코어가 미리 결정된 값(예컨대 +2)보다 큰 것에 대응하는 제4노드를 상기 노미널 네트워크에서 찾아내고, 상기 제4노드가 언제나 활성화된 상태를 갖도록 상기 노미널 네트워크를 변화시킬 수 있다.
단계(S92) 내지 단계(S95)를 수행하는 과정은, 상기 노미널 네트워크에 상기 특정 암세포의 유전자 변이 정보를 매핑하는 과정으로 간주할 수 있다.
단계(S92) 내지 단계(S95)를 수행하면 상기 노미널 네트워크에 상기 특정 암세포의 유전자 변이 정보를 매핑하여 상기 스페시픽 네트워크를 생성할 수 있다.
단계(S92) 내지 단계(S95)의 각 수행순서는 서로 자유롭게 바뀔 수 있다.
상술한 상태끌개 분석 모듈을 이용하여 최적의 약물, 및/또는 최적의 조합 약물에 관한 정보(16)는 각 약물 및 약물조합에 대한 상기 효능수치 및 시너지수치에 관한 정보를 이용하여 생성할 수 있다. 예컨대 상기 효능수치가 가장 높은 약물이 상기 최적의 약물일 수 있고, 상기 시너지수치가 가장 높은 약물의 조합 중에서 상기 ??거의 조합 약물을 결정할 수 있다.ㅋ
상술한 본 발명의 실시예들을 이용하여, 본 발명의 기술 분야에 속하는 자들은 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위 내에 다양한 변경 및 수정을 용이하게 실시할 수 있을 것이다. 특허청구범위의 각 청구항의 내용은 본 명세서를 통해 이해할 수 있는 범위 내에서 인용관계가 없는 다른 청구항에 결합될 수 있다.
5: 레퍼런스 네트워크
7: 표적-노드들
8: 특이적-모델-파라미터들
10: 데이터 통합부
11: 시뮬레이션 모듈
41: 네트워크 선택부
61: 약물-타겟 매퍼부
88: 시뮬레이션-입력정보
91: 네트워크 노드값 제한부
100: 컴퓨팅시스템
102: 환자 또는 세포주에 관한 암에 관한 정보
103: 사용자에 의해 입력된 한 개 이상의 약물에 대한 정보
104: 환자 또는 세포주의 유전자에 발생한 분자수준의 변화에 대한 정보

Claims (10)

  1. 컴퓨팅시스템의 네트워크 선택부가, 복수 개의 암에 관한 복수 개의 암-네트워크들 중, 환자 또는 세포주에 관한 암에 관한 정보에 대응하는 레퍼런스 네트워크를 결정하는 단계;
    상기 컴퓨팅시스템의 약물-타겟 매퍼부가, 상기 레퍼런스 네트워크에 포함된 노드들 중, 사용자에 의해 입력된 한 개 이상의 약물에 대한 정보에 포함된 각 약물이 표적하는 한 개 이상의 표적-노드들을 결정하는 단계;
    상기 컴퓨팅시스템의 네트워크 노드값 제한부가, 상기 레퍼런스 네크워크에 상기 환자 또는 세포주의 유전자에 발생한 분자수준의 변화에 대한 정보를 반영할 수 있도록, 상기 분자수준의 변화에 대한 정보를 한 개 이상의 특이적-모델-파라미터들로 변환하는 단계;
    상기 컴퓨팅시스템의 데이터 통합부가, 상기 레퍼런스 네트워크, 상기 한 개 이상의 표적-노드들, 및 상기 한 개 이상의 특이적-모델-파라미터들을 통합한 시뮬레이션-입력정보를 생성하는 단계; 및
    상기 컴퓨팅시스템의 시뮬레이션 모듈이, 상기 시뮬레이션-입력정보를 입력받아, 단일약물 민감도, 다중약물 민감도, 최적의 약물, 및 최적의 약물 조합 중 하나 이상에 관한 정보를 출력하는 단계;
    를 포함하며,
    상기 시뮬레이션 모듈은,
    상기 레퍼런스 네트워크에 상기 한 개 이상의 특이적-모델-파라미터들을 반영함으로써 상기 레퍼런스 네트워크를 스페시픽 네트워크로 변환하는 단계;
    상기 약물에 대응하는 섭동을 상기 스페시픽 네트워크에 적용하여 스페시픽 섭동네트워크를 생성하는 단계;
    상기 스페시픽 섭동네트워크의 상태 천이 다이어그램인 섭동상태 천이 다이어그램에 관한 정보를 생성하는 단계; 및
    상기 섭동상태 천이 다이어그램의 한 개 이상의 베이신의 크기들의 가중합(Rafter)을 산출하고, 상기 가중합이 증가함에 따라 증가하는 값을 갖는 효능수치(D스코어)를 산출하는 단계; 및
    상기 산출된 효능수치를 기초로 상기 단일약물 민감도, 상기 다중약물 민감도, 상기 최적의 약물, 및 상기 최적의 약물 조합 중 하나 이상을 결정하는 단계
    를 실행하도록 되어 있는,
    정보처리방법.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 시뮬레이션 모듈은,
    상기 단일약물 민감도, 상기 다중약물 민감도, 상기 최적의 약물, 및 상기 최적의 약물 조합 중 하나 이상을 결정하기 위하여: 상기 스페시픽 네트워크에 포함되어 있는 상기 한 개 이상의 표적-노드들 중 한 개 이상을 선택하여 상기 선택된 표적-노드들의 값을 제어하는 프로세스를 반복하여 실행하는 단계;
    를 실행하도록 되어 있는,
    정보처리방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 시뮬레이션 모듈은, 신호흐름분석 모듈(SFA analysis module), 상태끌개 분석 모듈(attractor analysis module), 및 머신러닝 분석 모듈(machine learning analysis module) 중 하나 이상을 포함하는, 정보처리방법.
  4. 컴퓨팅시스템이, 미리 제공된 암에 대응하는 레퍼런스 네트워크를 준비하는 단계;
    상기 컴퓨팅시스템이, 상기 레퍼런스 네트워크에 포함된 노드들 중, 한 개 이상의 약물들이 각각 표적하는 한 개 이상의 표적-노드들을 결정하는 단계;
    상기 컴퓨팅시스템이, 상기 레퍼런스 네크워크에 상기 암의 유전자에 발생한 분자수준의 변화에 대한 정보를 반영할 수 있도록, 상기 분자수준의 변화에 대한 정보를 한 개 이상의 특이적-모델-파라미터들로 변환하는 단계; 및
    상기 컴퓨팅시스템이, 상기 레퍼런스 네트워크에 상기 한 개 이상의 특이적-모델-파라미터들을 반영함으로써 상기 레퍼런스 네트워크를 스페시픽 네트워크로 변환하는 단계;
    상기 컴퓨팅시스템이, 상기 약물에 대응하는 섭동을 상기 스페시픽 네트워크에 적용하여 스페시픽 섭동네트워크를 생성하는 단계;
    상기 컴퓨팅시스템이, 상기 스페시픽 섭동네트워크의 상태 천이 다이어그램인 섭동상태 천이 다이어그램에 관한 정보를 생성하는 단계; 및
    상기 컴퓨팅시스템이, 상기 섭동상태 천이 다이어그램의 한 개 이상의 베이신의 크기들의 가중합(Rafter)을 산출하고, 상기 가중합이 증가함에 따라 증가하는 값을 갖는 효능수치(D스코어)를 산출하는 단계; 및
    상기 컴퓨팅시스템이, 상기 산출된 효능수치를 기초로 단일약물 민감도, 다중약물 민감도, 최적의 약물, 및 최적의 약물 조합 중 하나 이상을 결정하여 출력하는 단계;
    를 포함하는,
    정보처리방법.
  5. 복수 개의 암에 관한 복수 개의 암-네트워크들 중, 환자 또는 세포주에 관한 암에 관한 정보에 대응하는 레퍼런스 네트워크를 결정하는 네트워크 선택부;
    상기 레퍼런스 네트워크에 포함된 노드들 중, 사용자에 의해 입력된 한 개 이상의 약물에 대한 정보에 포함된 각 약물이 표적하는 한 개 이상의 표적-노드들을 결정하는 약물-타겟 매퍼부;
    상기 레퍼런스 네크워크에 상기 환자 또는 세포주의 유전자에 발생한 분자수준의 변화에 대한 정보를 반영할 수 있도록, 상기 분자수준의 변화에 대한 정보를 한 개 이상의 특이적-모델-파라미터들로 변환하는 네트워크 노드값 제한부;
    상기 레퍼런스 네트워크, 상기 한 개 이상의 표적-노드들, 및 상기 한 개 이상의 특이적-모델-파라미터들을 통합한 시뮬레이션-입력정보를 생성하는 데이터 통합부; 및
    상기 시뮬레이션-입력정보를 입력받아, 단일약물 민감도, 다중약물 민감도, 최적의 약물, 및 최적의 약물 조합 중 하나 이상에 관한 정보를 출력하는 시뮬레이션 모듈
    을 포함하며,
    상기 시뮬레이션 모듈은,
    상기 레퍼런스 네트워크에 상기 한 개 이상의 특이적-모델-파라미터들을 반영함으로써 상기 레퍼런스 네트워크를 스페시픽 네트워크로 변환하는 단계;
    상기 약물에 대응하는 섭동을 상기 스페시픽 네트워크에 적용하여 스페시픽 섭동네트워크를 생성하는 단계;
    상기 스페시픽 섭동네트워크의 상태 천이 다이어그램인 섭동상태 천이 다이어그램에 관한 정보를 생성하는 단계; 및
    상기 섭동상태 천이 다이어그램의 한 개 이상의 베이신의 크기들의 가중합(Rafter)을 산출하고, 상기 가중합이 증가함에 따라 증가하는 값을 갖는 효능수치(D스코어)를 산출하는 단계; 및
    상기 산출된 효능수치를 기초로 상기 단일약물 민감도, 상기 다중약물 민감도, 상기 최적의 약물, 및 상기 최적의 약물 조합 중 하나 이상을 결정하는 단계
    를 실행하도록 되어 있는,
    컴퓨팅시스템.
  6. 한 개 이상의 컴퓨팅장치들을 포함하는 컴퓨팅시스템으로 하여금,
    미리 제공된 암에 대응하는 레퍼런스 네트워크를 준비하는 단계;
    상기 레퍼런스 네트워크에 포함된 노드들 중, 한 개 이상의 약물들이 각각 표적하는 한 개 이상의 표적-노드들을 결정하는 단계;
    상기 레퍼런스 네크워크에 상기 암의 유전자에 발생한 분자수준의 변화에 대한 정보를 반영할 수 있도록, 상기 분자수준의 변화에 대한 정보를 한 개 이상의 특이적-모델-파라미터들로 변환하는 단계; 및
    상기 레퍼런스 네트워크에 상기 한 개 이상의 특이적-모델-파라미터들을 반영함으로써 상기 레퍼런스 네트워크를 스페시픽 네트워크로 변환하는 단계;
    상기 약물에 대응하는 섭동을 상기 스페시픽 네트워크에 적용하여 스페시픽 섭동네트워크를 생성하는 단계;
    상기 스페시픽 섭동네트워크의 상태 천이 다이어그램인 섭동상태 천이 다이어그램에 관한 정보를 생성하는 단계; 및
    상기 섭동상태 천이 다이어그램의 한 개 이상의 베이신의 크기들의 가중합(Rafter)을 산출하고, 상기 가중합이 증가함에 따라 증가하는 값을 갖는 효능수치(D스코어)를 산출하는 단계; 및
    상기 컴퓨팅시스템의 시뮬레이션 모듈이, 상기 산출된 효능수치를 기초로 상기 한 개 이상의 약물들의 가능한 조합의 효능에 관한 정보를 결정하여 출력하는 단계;
    를 실행하도록 하는 프로그램이 기록된,
    컴퓨터로 읽을 수 있는 논트랜지토리(non-transitory) 기록매체.
  7. 컴퓨팅시스템이, (1) 특정 암에 대응하는 레퍼런스 네트워크; (2) 상기 레퍼런스 네트워크에 포함된 노드들 중, 한 개 이상의 약물 각각이 표적하는 한 개 이상의 표적-노드들; 및 (3) 상기 암의 세포의 유전자에 발생한 분자수준의 변화에 대한 정보를 상기 레퍼런스 네크워크에 반영할 수 있도록, 상기 분자수준의 변화에 대한 정보로부터 생성된 한 개 이상의 특이적-모델-파라미터들;을 포함하는 시뮬레이션-입력정보를 생성하는 단계; 및
    상기 컴퓨팅시스템이, 상기 시뮬레이션-입력정보를 이용하여, 상기 한 개 이상의 약물들의 가능한 조합의 효능에 관한 정보를 생성하는 단계;
    를 포함하며,
    상기 한 개 이상의 약물들의 가능한 조합의 효능에 관한 정보를 생성하는 단계는,
    상기 레퍼런스 네트워크에 상기 한 개 이상의 특이적-모델-파라미터들을 반영함으로써 상기 레퍼런스 네트워크를 스페시픽 네트워크로 변환하는 단계;
    상기 약물에 대응하는 섭동을 상기 스페시픽 네트워크에 적용하여 스페시픽 섭동네트워크를 생성하는 단계;
    상기 스페시픽 섭동네트워크의 상태 천이 다이어그램인 섭동상태 천이 다이어그램에 관한 정보를 생성하는 단계; 및
    상기 섭동상태 천이 다이어그램의 한 개 이상의 베이신의 크기들의 가중합(Rafter)을 산출하고, 상기 가중합이 증가함에 따라 증가하는 값을 갖는 효능수치(D스코어)를 산출하는 단계; 및
    상기 산출된 효능수치를 기초로 상기 한 개 이상의 약물들의 가능한 조합의 효능에 관한 정보를 결정하는 단계를 포함하는,
    정보처리방법.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 효능에 관한 정보를 생성하는 단계는,
    상기 컴퓨팅시스템이, 단일약물 민감도, 다중약물 민감도, 최적의 약물, 및 최적의 약물 조합 중 하나 이상을 결정하기 위하여: 상기 스페시픽 네트워크에 포함되어 있는 상기 한 개 이상의 표적-노드들 중 한 개 이상을 선택하여 상기 선택된 표적-노드들의 값을 제어하는 프로세스를 반복하여 실행하는 단계;
    를 포함하는,
    정보처리방법.
  9. (1) 특정 암에 대응하는 레퍼런스 네트워크; (2) 상기 레퍼런스 네트워크에 포함된 노드들 중, 한 개 이상의 약물 각각이 표적하는 한 개 이상의 표적-노드들; 및 (3) 상기 특정 암을 보유한 환자 또는 암세포 주의 유전자에 발생한 분자수준의 변화에 대한 정보를 상기 레퍼런스 네크워크에 반영할 수 있도록, 상기 분자수준의 변화에 대한 정보로부터 생성된 한 개 이상의 특이적-모델-파라미터들을 포함하는 시뮬레이션-입력정보를 생성하는 데이터 통합부; 및
    상기 시뮬레이션-입력정보를 입력받아, 상기 한 개 이상의 약물들의 가능한 조합의 효능에 관한 정보를 생성하는 시뮬레이션 모듈
    를 포함하며,
    상기 시뮬레이션 모듈은,
    상기 레퍼런스 네트워크에 상기 한 개 이상의 특이적-모델-파라미터들을 반영함으로써 상기 레퍼런스 네트워크를 스페시픽 네트워크로 변환하는 단계;
    상기 약물에 대응하는 섭동을 상기 스페시픽 네트워크에 적용하여 스페시픽 섭동네트워크를 생성하는 단계;
    상기 스페시픽 섭동네트워크의 상태 천이 다이어그램인 섭동상태 천이 다이어그램에 관한 정보를 생성하는 단계; 및
    상기 섭동상태 천이 다이어그램의 한 개 이상의 베이신의 크기들의 가중합(Rafter)을 산출하고, 상기 가중합이 증가함에 따라 증가하는 값을 갖는 효능수치(D스코어)를 산출하는 단계; 및
    상기 산출된 효능수치를 기초로 상기 한 개 이상의 약물들의 가능한 조합의 효능에 관한 정보를 결정하는 단계
    를 실행하도록 되어 있는,
    컴퓨팅시스템.
  10. 한 개 이상의 컴퓨팅장치들을 포함하는 컴퓨팅시스템으로 하여금,
    (1) 특정 암에 대응하는 레퍼런스 네트워크; (2) 상기 레퍼런스 네트워크에 포함된 노드들 중, 한 개 이상의 약물 각각이 표적하는 한 개 이상의 표적-노드들; 및 (3) 상기 암의 세포의 유전자에 발생한 분자수준의 변화에 대한 정보를 상기 레퍼런스 네크워크에 반영할 수 있도록, 상기 분자수준의 변화에 대한 정보로부터 생성된 한 개 이상의 특이적-모델-파라미터들을 포함하는 시뮬레이션-입력정보를 생성하는 단계; 및
    상기 시뮬레이션-입력정보를 이용하여, 상기 한 개 이상의 약물들의 가능한 조합의 효능에 관한 정보를 생성하는 단계;
    를 실행하도록 하는 프로그램이 기록되어 있으며,
    상기 한 개 이상의 약물들의 가능한 조합의 효능에 관한 정보를 생성하는 단계는,
    상기 레퍼런스 네트워크에 상기 한 개 이상의 특이적-모델-파라미터들을 반영함으로써 상기 레퍼런스 네트워크를 스페시픽 네트워크로 변환하는 단계;
    상기 약물에 대응하는 섭동을 상기 스페시픽 네트워크에 적용하여 스페시픽 섭동네트워크를 생성하는 단계;
    상기 스페시픽 섭동네트워크의 상태 천이 다이어그램인 섭동상태 천이 다이어그램에 관한 정보를 생성하는 단계; 및
    상기 섭동상태 천이 다이어그램의 한 개 이상의 베이신의 크기들의 가중합(Rafter)을 산출하고, 상기 가중합이 증가함에 따라 증가하는 값을 갖는 효능수치(D스코어)를 산출하는 단계; 및
    상기 산출된 효능수치를 기초로 상기 한 개 이상의 약물들의 가능한 조합의 효능에 관한 정보를 결정하는 단계를 포함하는,
    컴퓨터로 읽을 수 있는 논트랜지토리(non-transitory) 기록매체.
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