KR102508252B1 - 생체신호전달 네트워크 모델의 학습방법 및 이를 위한 장치 - Google Patents
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Abstract
컴퓨팅 장치가, 세포주에 포함된 M개의 단백질들에 대한 활성도 측정값 시계열 어레이[j]와 상기 세포주의 생체신호전달 네트워크 모델에 포함된 M개의 노드들에 대한 활성도 예측값 시계열 어레이[j] 간의 오차값[j]에 가중치[j]를 곱하여 미리 결정된 목적함수의 값을 산출하는 산출단계(j=1, 2, ..., M), 및 상기 컴퓨팅 장치가, 상기 목적함수의 값이 감소하도록, 상기 생체신호전달 네트워크 모델을 구성하는 파라미터들의 값을 갱신하는 갱신단계를 포함하며, 활성도 측정값 시계열 어레이[m]의 선형도가 활성도 측정값 시계열 어레이[n]의 선형도보다 작은 경우, 가중치[m]는 가중치[n]보다 작은 것을 특징으로 하는(m≠n), 생체신호전달 네트워크 모델의 학습방법을 공개한다.
Description
본 발명은 세포 내의 신호전달을 모델링한 생체신호전달 네트워크를 구성하는 파라미터의 값을 추정하여 모델을 학습시키는 기술에 관한 것으로서 컴퓨터를 이용한 정보처리 기술에 관한 것이다.
신호전달 체계에 대한 수학적 모델링과 이에 대한 컴퓨터 프로그램은 생체 시스템에 동역학을 시뮬레이션 및 분석할 수 있는 기술이다. 예컨대 생체신호전달 네트워크는 복수 개의 노드와 복수 개의 링크를 포함하는 네트워크로 모델링될 수 있다. 이때 노드는 단백질 등과 같은 생체 분자를, 링크는 분자들의 상호작용을 나타낸다. 네트워크에 대한 수학적 모델은 편미분 방정식(PDE), 상미분 방정식(ODE), 또는 부울리언 네트워크 등으로 기술될 수 있다. 이러한 모델을 이용하여 생체 내에서 일어나는 다양한 생명 현상들을 규명하고자 하는 연구들이 진행되어 왔다. 컴퓨터 모델을 활용하는 방법은 다양하게 존재할 수 있는데, 각 방법에 따라 결과물의 활용방법에 차이가 있다.
본 발명은 발명자가 제시한 새로운 개념들을 이용하여 실시될 수 있다. 따라서 이하, 상술한 새로운 개념들을 설명한다.
본 발명과 직접적 연관이 없더라도, 본 발명의 이해를 도울 수 있는 관련된 정보들은, 대한민국 특허출원번호 10-2012-0098296, Attractor Landscape Analysis Reveals Feedback Loops in the p53 Network That Control the Cellular Response to DNA Damage (www.SCIENCESIGNALING.org 20 November 2012 Vol 5 Issue 251 ra83), 및 Control and Coordination in Biochemical Networks (IEEE Control Systems Magazine, August 2004) 등에 공개되어 있다.
지금까지 설명한 내용은 본 발명의 이해를 돕기 위한 배경지식으로서 제공한 것이며, 위 내용들 모두가 본 출원시점 이전에 공개된 기술인 것으로 인정될 수 없다.
본 발명에서는 주어진 생체신호전달 네트워크 모델이 실제 세포 내의 분자상호작용과 섭동에 대한 동역학적 특성을 잘 반영할 수 있도록, 상기 생체신호전달 네트워크 모델을 구성하는 파라미터의 최적값을 결정하는 기술을 제공하고자 한다.
본 발명의 일 관점에 따라 생체신호전달 네트워크 모델의 학습방법이 제공될 수 있다. 상기 학습방법은, 컴퓨팅 장치가, 세포주에 포함된 M개의 단백질들에 대한 활성도 측정값 시계열 어레이[j]와 상기 세포주의 생체신호전달 네트워크 모델에 포함된 M개의 노드들에 대한 활성도 예측값 시계열 어레이[j] 간의 오차값[j]에 가중치[j]를 곱하여 미리 결정된 목적함수의 값을 산출하는 산출단계(j=1, 2, ..., M); 및 상기 컴퓨팅 장치가, 상기 목적함수의 값이 감소하도록, 상기 생체신호전달 네트워크 모델을 구성하는 파라미터들의 값을 갱신하는 갱신단계;를 포함할 수 있다. 이때, 활성도 측정값 시계열 어레이[m]의 선형도가 활성도 측정값 시계열 어레이[n]의 선형도보다 작은 경우, 가중치[m]는 가중치[n]보다 작다.
여기서, 상기 선형도는 상기 활성도 측정값 시계열 어레이[n]를 구성하는 활성도 측정값들의 동역학적 특성이 시간에 대하여 갖는 선형도를 의미할 수 있다. 예컨대, 가로축은 시간을 나타내고 세로축은 단백질에 대한 활성도를 나타내는 평면 상에 상기 활성도 측정값들을 플롯(plot)할 수 있다. 이때 상기 선형도는 상기 플롯된 활성도 측정값들이 갖는 선형성을 의미할 수 있다. 예컨대, 상기 플롯된 활성도 측정값들에 가장 근사화된 직선과 상기 플롯된 활성도 측정값들 간의 오차가 작을수록 상기 활성도 측정값 시계열 어레이의 선형도가 큰 값을 가질 수 있다. 상기 단백질에 대한 활성도 측정값은 예컨대 단백질의 몰 농도로 제시될 수도 있지만, 이와 다른 물리량으로 제시될 수도 있다. 상기 단백질에 대한 활성도 측정값은 상기 단백질의 활성도 또는 상기 단백질의 발현량일 수 있다.
상기 컴퓨팅 장치는, CPU(처리장치), 메모리, 사용자 입력 인터페이스, 전원장치, 및 통신장치를 포함할 수 있다.
이때, 상기 산출단계는, 상기 활성도 측정값 시계열 어레이[j]과 상기 활성도 예측값 시계열 어레이[j]을 획득하는 단계(j=1, 2, ..., M); 상기 활성도 측정값 시계열 어레이[j]과 상기 활성도 예측값 시계열 어레이[j] 간의 오차값[j]을 산출하는 단계(j=1, 2, ..., M); 상기 오차값[j]에 상기 가중치[j]를 곱하여 가중 오차값[j]을 산출하는 단계(j=1, 2, ..., M); 및 상기 산출된 M개의 가중 오차값들을 서로 더하여 상기 목적함수의 값을 산출하는 단계;를 포함할 수 있다.
이때, 활성도 측정값 시계열 어레이[j]는, 측정 시점[i]에서 측정한 단백질[j]의 활성도[j,i]에 관한 값들로 구성되어 있으며, 활성도 예측값 시계열 어레이[j]는, 상기 측정 시점[i]에 대응하는 시뮬레이션 시점[i]에서 상기 생체신호전달 네트워크 모델로 시뮬레이션하여 산출된 노드[j]의 활성도[j,i]들로 구성되어 있을 수 있다(i=1, 2, ... , N).
이때, 상기 생체신호전달 네트워크 모델은 ODE 모델일 수 있다.
이때, 상기 M개의 단백질들 중 업스트림 단백질A로부터 다운스트림 단백질B로 신호가 전달될 때에, 상기 다운스트림 단백질B의 활성도 변화량 중 상기 업스트림 단백질A에 의한 값
은 아래 수식 6으로 주어지며,
상기 갱신되는 파라미터들은, 상기 M개의 노드들 중 상기 업스트림 단백질A에 대응하는 노드A와 상기 다운스트림 단백질B에 대응하는 노드B를 연결하는 링크AB에 연관되는 제1파라미터를 포함하며, 상기 제1파라미터는 상기 Kc에 비례할 수 있다.
[수식 6] 
, 단, Kc 및 Km은 상수, Aa는 활성 상태에 있는 업스트림 단백질A의 양, 그리고 Bi는 비활성 상태에 있는 다운스트림 단백질B의 양.
이때, 상기 활성도 측정값 시계열 어레이[j]과 상기 활성도 예측값 시계열 어레이[j]을 획득하는 단계는, 상기 측정 시점[i]에서 단백질[j]의 활성도를 측정하는 단계(i=1, 2, ... , N); 및 상기 생체신호전달 네트워크 모델을 한 세트의 ODE(Ordinary Differential Equation)을 이용하여 시뮬레이션 하는 동안, 상기 시뮬레이션 시점[i]에서 노드[j]의 활성도를 산출하는 단계(i=1, 2, ... , N);를 포함할 수 있다.
이때, 활성도 측정값 시계열 어레이[j]는, 측정 시점[i]에서 측정한 단백질[j]의 활성도 yj,i에 관한 값들로 구성되어 있으며(i=1, 2, ... , N), 상기 활성도 yj,i를 측정하는 실험은 K번 반복되며, 상기 활성도 측정값 시계열 어레이[j]과 상기 활성도 예측값 시계열 어레이[j] 간의 오차값[j]은 수식 7로 주어질 수 있다.
[수식 7] 
, 단, y j (t i , p )은 상기 생체신호전달 네트워크 모델의 상기 파라미터들 p 가 주어졌을 때에 시각 t i 에서 평가된 노드[j]의 수치 해(numerical solution), y D j,i 는 K번 반복된 상기 실험에서 측정된 K개의 yj,i들의 평균값이고, σ j,i 는 상기 측정된 yj,i들의 분산.
이때, 상기 목적함수 J( p )는, 수식 8을 만족할 수 있다.
[수식 8] 
, 단, w j 는 상기 가중치[j].
이때, 상기 갱신단계는 유전자 알고리즘을 이용할 수 있다.
이때, 활성도 측정값 시계열 어레이[j]의 선형도는, 상기 측정 시점[i]을 x값으로 하고 상기 측정 시점[i]에서 측정한 단백질[j]의 활성도[j,i]를 y값으로 활성도 측정값 시계열 어레이[j]의 요소들을 x-y 평면에 플롯하였을 때에, 활성도 측정값 시계열 어레이[j]의 요소들의 배열에 가장 근접한 직선과 상기 활성도 측정값 시계열 어레이[j]의 요소들 간의 거리의 합산 값일 수 있다(i=1, 2, ... , N, j=1, 2, ..., M).
본 발명의 다른 관점에 따라 제공되는 주사 방법은, 컴퓨팅 장치가, 환자의 암세포주에 포함된 M개의 단백질들에 대한 활성도 측정값 시계열 어레이[j]와 상기 암세포주의 생체신호전달 네트워크 모델에 포함된 M개의 노드들에 대한 활성도 예측값 시계열 어레이[j] 간의 오차값[j]에 가중치[j]를 곱하여 미리 결정된 목적함수의 값을 산출하는 산출단계(j=1, 2, ..., M); 상기 컴퓨팅 장치가, 상기 목적함수의 값이 감소하도록, 상기 생체신호전달 네트워크 모델을 구성하는 파라미터들의 값을 갱신하는 갱신단계; 상기 컴퓨팅 장치가, 상기 갱신된 파라미터들을 갖는 상기 생체신호전달 네트워크 모델의 노드들 중 제1노드의 활성도를 섭동하는 시뮬레이션을 실행하여, 상기 생체신호전달 네트워크 모델의 상태가 상기 암세포주의 사멸 상태로 될 제1확률을 산출하는 단계; 상기 컴퓨팅 장치가, 상기 갱신된 파라미터들을 갖는 상기 생체신호전달 네트워크 모델의 노드들 중 제2노드의 활성도를 섭동하는 시뮬레이션을 실행하여, 상기 생체신호전달 네트워크 모델의 상태가 상기 암세포주의 사멸 상태로 될 제2확률을 산출하는 단계; 상기 컴퓨팅 장치가, 상기 제1확률과 상기 제2확률 간의 비율을 기초로, 상기 제1노드에 대응하는 제1단백질의 활성도를 낮추는 제1약물과 상기 제2노드에 대응하는 제2단백질이 활성도를 낮추는 제2약물 간의 조합비율을 자동 주사장치에 전송하는 단계; 상기 자동 주사장치가, 상기 조합비율에 따라 상기 제1약물과 상기 제2약물을 서로 조합하여, 상기 제1약물과 상기 제2약물의 조합약물을 주사하는 단계;를 포함한다. 이때, 활성도 측정값 시계열 어레이[m]의 선형도가 활성도 측정값 시계열 어레이[n]의 선형도보다 작은 경우, 가중치[m]는 가중치[n]보다 작다(m≠n).
본 발명의 일 관점에 따라, CPU(처리장치), 메모리, 사용자 입력 인터페이스, 전원장치, 및 통신장치를 포함하는 컴퓨팅 장치가 제공될 수 있다. 상기 메모리에는 상기 생체신호전달 네트워크 모델의 학습방법을 실행하기 위한 명령 코드들이 저장되어 있을 수 있다. 상기 처리장치는 상기 메모리로부터 상기 명령 코드들을 읽어서 실행할 수 있다. 상기 통신장치는 상기 생체신호전달 네트워크 모델의 학습방법에 의해 산출된 상기 제1약물과 상기 제2약물의 조합비율을 외부에 송신할 수 있다. 상기 조합비율은 예컨대 자동주사장치에게 제공될 수 있다.
본 발명의 일 관점에 따라 제공되는 생체신호전달 네트워크 모델의 학습방법은, 복수 개의 미리 결정된 시각들에서의 하나의 세포주의 한 세트의 단백질들의 발현 또는 활성화 값들을 획득하는 단계; 상기 한 세트의 단백질들에 대응하는 한 세트의 노드들을 포함하는 생체신호전달 네트워크 모델의 상미분 방정식을 이용하여, 상기 복수 개의 미리 결정된 시각들에서의 상기 한 세트의 노드들의 상태값들을 컴퓨터로 시뮬레이션 하는 단계; 상기 한 세트의 단백질들과 상기 한 세트의 노드들 중 서로 대응하는 단백질과 노드의 쌍 각각에 대하여(for each pair of a protein and a node corresponding to each other among the set of proteins and the set of nodes), 상기 복수 개의 미리 결정된 시각들에서의 상기 상태값들과 상기 활성화 값들 간의 거리를 산출하는 단계; 상기 산출된 한 세트의 거리들의 가중합을 소정의 목적함수으로서 산출하는 단계; 및 유전자 알고리즘을 이용하여 상기 목적함수를 최적화하도록, 상기 생체신호전달 네트워크 모델을 구성하는 한 세트의 링크들에 할당된 파라미터들의 값을 갱신하는 단계;를 포함한다. 이때, 상기 한 세트의 단백질들 각각에 대하여, 상기 복수 개의 미리 결정된 시각들에서 획득된 상기 활성화 값들의 시간에 따른 수치화된 선형성을 산출하도록 되어 있다. 이때, 상기 한 세트의 단백질들 중 제1단백질에 대하여 산출된 제1선형성이 제2단백질에 대하여 산출된 제2선형성보다 큰 경우, 상기 제1단백질에 대응하는 제1노드에 관한 상기 거리에 적용되는 제1가중치는 상기 제2단백질에 대응하는 제2노드에 관한 상기 거리에 적용되는 제2가중치보다 작게 설정된다.
이때, 상기 거리를 산출하는 단계는, 상기 추정된 상기 한 세트의 노드들의 상태값들의 단위과 상기 획득된 상기 한 세트의 단백질들의 활성화 값들의 단위를 통일하는 단계; 상기 서로 대응하는 단백질과 노드의 쌍 각각에 대하여, 상기 복수 개의 미리 결정된 시각들에서의 상기 상태값과 상기 활성화 값 간의 차이값을 제곱한 제곱값을 산출하는 단계; 및 상기 서로 대응하는 단백질과 노드의 쌍 각각에 대하여, 상기 복수 개의 미리 결정된 시각들에서 산출된 상기 제곱값들을 모두 더한 노드별 오차값을 상기 거리로서 결정하는 단계를 포함할 수 있다.
본 발명에 따르면, 주어진 생체신호전달 네트워크 모델이 실제 세포 내의 분자상호작용과 섭동에 대한 동역학적 특성을 잘 반영할 수 있도록, 상기 생체신호전달 네트워크 모델을 구성하는 파라미터의 최적값을 결정하는 기술이 제공될 수 있다.
도 1a 내지 도 1b는 본 발명에서 다루는 생체신호전달 네트워크에서의 분자상호작용 및 유향부호링크의 개념에 대하여 나타낸 것이다.
도 2는 본 발명에서 설명하는 생체신호전달 네트워크의 모델의 예를 나타낸 것이다.
도 3은 세포주의 단백질의 활성도를 시간에 따라 측정한 결과를 나타낸 그래프의 예시이다.
도 4는 세포주의 생체신호전달 네트워크 모델을 이용한 시뮬레이션을 수행하여 상기 세포주의 단백질의 활성도를 시간에 따라 예측한 결과를 나타낸 그래프의 예시이다.
도 5는 도 3에 나타낸 실측값과 도 4에 나타낸 예측값들로부터 본 발명의 일 실시예에 따른 목적 함수의 값을 도출하는 과정을 나타낸 것이다.
도 6은 본 발명의 일 실시예에 따라 제공되는 생체신호전달 네트워크 모델의 학습방법을 나타낸 순서도이다.
도 7은 본 발명의 일 실시예에 따라, 생체신호전달 네트워크 모델의 파라미터들을 갱신하는 방법을 나타낸 순서도이다.
도 8은 본 발명의 일 실시예에 따라 제공되는 자동 주사 시스템을 나타낸 것이다.
도 2는 본 발명에서 설명하는 생체신호전달 네트워크의 모델의 예를 나타낸 것이다.
도 3은 세포주의 단백질의 활성도를 시간에 따라 측정한 결과를 나타낸 그래프의 예시이다.
도 4는 세포주의 생체신호전달 네트워크 모델을 이용한 시뮬레이션을 수행하여 상기 세포주의 단백질의 활성도를 시간에 따라 예측한 결과를 나타낸 그래프의 예시이다.
도 5는 도 3에 나타낸 실측값과 도 4에 나타낸 예측값들로부터 본 발명의 일 실시예에 따른 목적 함수의 값을 도출하는 과정을 나타낸 것이다.
도 6은 본 발명의 일 실시예에 따라 제공되는 생체신호전달 네트워크 모델의 학습방법을 나타낸 순서도이다.
도 7은 본 발명의 일 실시예에 따라, 생체신호전달 네트워크 모델의 파라미터들을 갱신하는 방법을 나타낸 순서도이다.
도 8은 본 발명의 일 실시예에 따라 제공되는 자동 주사 시스템을 나타낸 것이다.
이하, 첨부한 도면을 참고로 하여 본 발명의 실시예에 대하여 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있도록 상세히 설명한다. 그러나 본 발명은 여러 가지 상이한 형태로 구현될 수 있으며 여기에서 설명하는 실시예에 한정되지 않는다. 이하에서 사용되는 용어는 단지 특정 실시예를 언급하기 위한 것이며, 본 발명을 한정하는 것을 의도하지 않는다. 또한, 이하에서 사용되는 단수 형태들은 문구들이 이와 명백히 반대의 의미를 나타내지 않는 한 복수 형태들도 포함한다.
도 1a 내지 도 1b는 본 발명에서 다루는 생체신호전달 네트워크에서의 분자상호작용 및 유향부호링크(directed signed link)의 개념에 대하여 나타낸 것이다.
본 명세서에서, '생체신호전달 네트워크'는 다양한 신호전달분자 간의 상호작용을 나타내는 네트워크를 의미한다. 한 개의 생체신호전달 네트워크에는 복수 개의 링크들이 포함될 수 있다. 이때, 각각의 링크는 도 1b에 제시한 것과 같이 방향성이 있는 상기 유향부호링크일 수 있다. 따라서 상기 생체신호전달 네트워크 내에서 선택된 두 개의 노드(=신호전달분자)는 유향부호링크로 연결될 수 있다.
세포 외부에서 특정 분자나 화합물이 세포막수용체(receptor)에 결합하거나 세포 내부에서 유전자 돌연변이나 약물에 의해 특정 신호전달분자의 활성이 영향을 받는 경우, 일련의 분자상호작용이 일어나면서 결과적으로 세포의 중요한 생리적 기능이 변하게 된다. 이때 발생하는 일련의 분자상호작용을 신호전달(signal transduction, signaling)이라고 지칭할 수 있다.
도 1a에서, Aa는 활성 상태의 단백질A를 나타내고, Bi는 비활성 상태의 단백질B를 나타내고, Ba는 활성 상태의 단백질B를 나타낸다. 활성 상태의 단백질 Aa는 비활성 상태의 단백질 Bi를 활성 상태의 단백질 Ba로 전환하는 촉매로서 작용할 수 있다. 활성 상태의 단백질A는 비활성 상태의 단백질A에 인산기가 결합한 것일 수 있고, 활성 상태의 단백질B는 비활성 상태의 단백질B에 인산기가 결합한 것일 수 있다.
도 1a에 나타낸 분자상호작용은 인산기 결합 촉매에 의한 단백질의 활성화 과정을 나타낸다. 이와 같은 분자상호작용이 연쇄적으로 일어나 세포의 중요한 기능이 변화되는 경우 이를 '신호전달'의 관점에서 해석할 수 있다. 즉, 활성화 된 단백질A가 단백질B에게 '신호를 전달한다'라고 볼 수 있으며 이를 도 1b에 나타낸 바와 같이 개념적으로 추상화하여 '유향부호링크'로 나타낼 수 있다.
분자상호작용에서는 비활성화형도 함께 나타내지만 (e.g., 인산기 P가 붙지 않은 단백질B) 유향부호링크에서는 주로 활성화형만 나타내게 된다. 신호전달에 관련된 수많은 분자상호작용은 유향부호링크의 형태로 정리하여 통합할 수 있으며, 그 결과로서 도 2에 예시한 것과 같은 생체신호전달 네트워크의 구조를 얻을 수 있다.
신호전달의 기본적인 형태는, 활성화 된 신호전달분자가 다른 신호전달분자를 활성화시키는 분자상호작용이다. 예를 들어, 단백질A 및 단백질B를 각각 상술한 신호전달분자의 예로 삼을 수 있다. 이때, 도 1a에 나타낸 바와 같이, 활성화 된 단백질A는 ATP를 이용하여 단백질B에 인산기(phosphate group)가 결합하는 반응을 촉매함으로써 단백질B를 활성화 시킨다. 따라서 보통, 단백질B의 활성도는 활성화 된 단백질B (e.g., 단백질B의 인산화 형; phosphorylated form of protein B)의 농도로서 측정할 수 있다. 이와 같이 활성화 된 단백질은 다른 단백질의 활성화를 촉매하거나 세포핵으로 들어가 세포 생리에 중요한 유전자들의 발현을 조절하게 된다.
상기 유향부호링크는 상기 생체신호전달 네트워크 내에 두 개의 노드들 간의 관계를 나타내는 링크이다. 유향부호링크의 시작점에 연결된 노드는 업스트림 노드 또는 조절자 노드라고 지칭하고, 유향부호링크의 끝점에 연결된 노드는 다운스트림 노드 또는 타겟 노드라고 지칭할 수 있다. 이와 같이 한 개의 유향부호링크에는 방향에 관한 정보가 매핑될 수 있다. 즉, 유향부호링크의 방향은 업스트림 노드로부터 다운스트림 노드를 향하도록 정해진다.
도 1b에 나타낸 것과 같이, 유향부호링크의 부호는 업스트림 노드가 다운스트림 노드를 조절하는 방식에 따라 결정되는데, 상기 생체신호전달 네트워크에서는 주로 두 가지 방식이 존재한다. 제1방식은 활성(activation; +) 방식이고, 제2방식은 억제(inactivation; -) 방식이다.
상기 유향부호링크와 관련하여, 예컨대 실제 분자상호작용을 촉매하는 촉매 단백질을 상기 유향부호링크의 '조절자(effector)'으로, 촉매의 대상이 되는 단백질을 상기 유향부호링크의 '타겟(target)'이라고 부를 수 있다.
도 1b를 살펴보면, 표시된 각 유향부호링크에 대하여 노드A는 상기 유향부호링크의 업스트림 노드이고 노드B는 상기 유향부호링크의 다운스트림 노드이다.
상기 생체신호전달 네트워크에서 업스트림 노드는 유향부호링크의 조절 방식에 따라 다운스트림 노드의 활성도를 증가시키거나 감소시키게 된다. 상기 다운스트림 노드는, 유향부호링크의 도착점에 해당되는 노드이다. 상기 생체신호전달 네트워크에서 상기 다운스트림 노드는 상기 업스트림 노드에 의해 그 활성도가 변하게 된다.
업스트림 노드와 다운스트림 노드가 화살표 머리(arrow-type head)를 갖는 제1타입링크에 의해 연결될 수 있는데, 이 경우 상기 업스트림 노드의 활성도가 증가하면 상기 다운스트림 노드의 활성도가 증가한다. 이와 달리, 업스트림 노드와 다운스트림 노드가 일자형 머리(flat-type head)를 갖는 제2타입링크에 의해 연결될 수 있는데, 이 경우 상기 업스트림 노드의 활성도가 증가하면 상기 다운스트림 노드의 활성도가 감소한다.
상기 신호전달분자는 활성화 된 상태(활성 상태)로 존재할 수 있으며 활성화 되었을 때 활성화되기 이전에는 관찰할 수 없는 다양한 기능을 수행할 수 있게 된다. 예를 들어, 활성화 된 신호전달분자는 다른 종류의 신호전달분자를 활성화 시킬 수 있으며, 혹은 유전자의 발현을 촉진하여 세포 생리에 변화를 가져올 수도 있다.
따라서 상기 활성도는, 활성 상태에 있는 신호전달분자의 '정도(extent)' 또는 '양(quantity)'를 나타내는 개념으로서, 다양하게 정의할 수 있다. 예를 들어, 활성도를 활성 상태에 있는 신호전달분자의 세포 내 농도(e.g., 몰농도(M))로 정의할 수 있으며 특정한 물리적 단위 없이 추상적인 변수(a variable with arbitrary unit)로도 정의할 수 있다.
'신호(signal)'라는 용어는 분석하고자 하는 생체 시스템에 따라 다르게 해석될 수 있는 개념이다. 그런데 생물학적 신호전달 관점에서는 주로 '신호 전달이 가능한 형태의 신호전달분자의 농도 또는 양'을 신호의 강도 또는 신호의 세기로 해석할 수 있다.
본 발명에서는, 생체신호전달 시스템의 분자상호작용 반응식을 상기 유향부호링크로 추상화한 경우, 신호의 개념을 생물학적 또는 생화학적 반응을 유발하거나 활성화시킬 수 있는 신호전달분자의 농도 또는 양이라는 개념으로 좀 더 추상화시킬 수 있다. 즉, 유향부호링크를 통해 업스트림 노드의 활성도(=신호)가 다운스트림 노드의 활성도(=신호)에 영향을 미친다고 생각하며, 이 때 '신호가 전달된다' 라고 생각할 수 있다. 다시 말해, 업스트림 노드로부터 다운스트림 노드로 신호가 전달된다고 할 수 있다.
본 발명에 따르면, 노드의 활성도는 네트워크의 활성상태를 나타내고, 활성상태들은 현재 시간에서의 신호의 전달상태를 나타낸다.
상술한 바와 같이, 상기 생체신호전달 네트워크에서 특정 신호전달분자의 활성도는 특정 신호전달분자가 신호를 전달하기 위해 활성화 된 정도를 의미한다. 특정 분자의 활성도가 다른 분자의 활성도의 변화에 영향을 미치는데, 이는 특정 분자의 신호가 다른 분자의 신호를 높여주거나 낮춰주기 위해 '전달된다' 라고 표현할 수 있다.
본 발명에서 제시하는 '신호가 전달된다'라는 개념은, '업스트림 노드의 활성도(제1신호의 크기)의 변화가, 다운스트림 노드의 활성도(제2신호의 크기)의 변화를 유발한다' 라는 개념으로 해석될 수도 있다. 또한 상술한 “업스트림 노드로부터 다운스트림 노드로 신호가 전달된다”라는 것의 의미는 “업스트림 노드에 대응하는 신호(=활성도)의 변화가 다운스트림 노드의 신호(=활성도)의 변화에 영향을 준다” 또는 “업스트림 노드에 대응하는 신호(=활성도)가 다운스트림 노드의 신호(=활성도)에 영향을 준다”라는 것을 의미할 수도 있다.
본 발명에서 '신호전달'(signal transduction)은 어떤 신호전달분자의 활성도가 다른 신호전달분자의 분자의 활성도에 미치는 영향을 의미한다. 상기 신호전달은 수식 1과 같이 나타낼 수 있다.
[수식 1]
수식 1의 좌변은 활성 상태를 갖는 단백질B의 양의 시간에 따른 변화량 중 단백질A에 의해 발생한 양을 나타내고, Bi는 비활성 상태의 단백질B의 양을 나타내고, Aa는 활성 상태의 단백질A의 양을 나타내고, Kc1 및 Km1은 상기 단백질A 및 단백질B를 포함하는 생체신호전달 네트워크의 파라미터이다. Kc1 및 Km1은 상기 생체신호전달 네트워크가 나타내는 세포주의 상태에 관한 실험결과 측정된 값으로부터 추정될 수 있는 값이다. 여기서 단백질A는 업스트림 노드인 노드A에 대응하고, 단백질B는 다운스트림 노드인 노드B에 대응한다.
여기서, 수식 1에 나타낸 Kc1은 노드A로부터 노드B로의 신호전달에 관련된 파라미터이다. 상기 파라미터 Kc1은 노드A로부터 노드B까지 연결된 유향부호링크에 매핑되는 것으로 간주될 수 있다.
업스트림 노드로부터 다운스트림 노드로 전달되는 신호의 크기 및 부호는 상기 파라미터 Kc1의 값에 종속될 수 있다.
이하 상술한 유향부호링크를 간단히 링크라고 지칭할 수 있다.
도 2는 본 발명에서 설명하는 생체신호전달 네트워크의 모델의 예를 나타낸 것이다.
도 2에 나타낸 바와 같이, 상기 생체신호전달 네트워크는 복수 개의 노드들, 및 복수 개의 유향부호링크들을 요소로 구성되고, 이 네트워크는 수식 2와 같은 상미분 방정식 등을 이용하여 수학적으로 모델링된다.
[수식 2]
수식 2에서 p 는 알려지지 않은 파라미터로서, 실험데이터를 기반으로 추정되어야 할 파라미터이다.
일 실시예에서 상기 생체신호전달 네트워크의 각 파라미터의 값은 생물학적 실험데이터를 이용하여 추정할 수 있다. 즉, 상기 생체신호전달 네트워크의 동역학 특성을 규율하는 상미분 방정식에 포함된 파라미터의 값을 상기 실험데이터를 이용한 트레이닝 과정을 거쳐 수학적 모델을 데이터에 피팅(fitting)할 수 있다. 상기 트레이닝을 위한 상기 실험데이터가 충분히 제공된다면, 상기 파라미터들을 최적화하여 결정할 수 있다. 상기 파라미터들이 최적값으로 결정되면, 상기 생체신호전달 네트워크를 이용하여 관심 있는 신호전달분자(=노드)의 활성도(=신호)를 높은 신뢰도로 추정하여 결정할 수 있다.
생체신호전달 네트워크(10)는 복수 개의 노드(N1~N9)와, 복수 개의 노드(N1~N9)들 간의 연관관계를 나타내는 복수 개의 링크들로 구성될 수 있다. 각 노드는 세포를 구성하는 단백질 및/또는 유전자 등을 나타낼 수 있다.
이 중 특정 노드는 생체신호전달 네트워크(10)에 가해지는 외부자극을 모델링 한 것일 수 있다. 이때 생체신호전달 네트워크(10)는 상기 외부자극에 해당하는 노드를 제외하여 정의될 수도 있다. 그리고 각 링크는 단백질/유전자와 같은 생체분자들 간의 영향관계를 모델링 한 것이다.
각각의 노드값은 모델에 따라 0(영) 이상의 연속적 또는 이산적인 값을 가질 수 있는데, 큰 값을 가질수록 그 노드에 대응하는 단백질 또는 유전자가 많이 활성화/발현되어 있는 것을 나타낸다.
이제 본 발명의 일 관점에 따라 제공되는 생체신호전달 네트워크의 동역학 특성을 규율하는 상미분 방정식의 예를 설명한다.
상기 수식 2는 모사하고자 하는 대상이 되는 세포주의 생체신호전달 네트워크 시스템의 동역학 특정을 수학적으로 표현한 것이다. 상기 수식 2는 상기 생체신호전달 네트워크 모델의 각 노드에 대응하여 개별적으로 정의될 수 있다. 상기 수학모델을 상미분 방정식이라고 지칭할 수도 있다. 따라서 상기 상미분 방정식은 상기 생체신호전달 네트워크 모델의 각 노드에 대응하여 개별적으로 정의될 수 있다.
본 발명에 적용되는 상기 수학모델의 적합도는 보통 이미 알려진 실험 데이터를 재설명하는 능력에 의해 정당화되며, 이는 모델 피팅 또는 캘리브레이션으로 알려진 프로세스를 통해 보정된다.
본 발명의 일 실시예에서, 측정되지 않은 상기 모델 파라미터들은 수치적으로 추정되어 생체신호전달 네트워크 모델에 적용될 수 있다. 상기 생체신호전달 네트워크 모델을 이용한 시뮬레이션 결과는 실제 실험 측정값 데이터에 피팅되게 한다. 상기 실제 실험 측정값은 상기 생체신호전달 네트워크 모델에 대응하는 세포주에서 선택된 특정 단백질의 시간에 따른 활성도의 측정된 값을 의미할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서 상기 모델 파라미터 추정은 시뮬레이션된 값과 이에 대응하는 실제 실험 측정값들 간의 차이를 정량화하는 아래 수식 3으로 제시된 목적 함수를 최소화함으로써, 즉 J( p )를 최소화함으로써 이루어질 수 있다.
[수식 3]
여기서 M은, 피팅을 위해 사용된 주어진 실험 데이터 세트들의 개수이고 N은 각 실험 데이터 세트 내의 타임 포인트들의 개수이다.
이하, 수식 3의 의미를, 편의상 실시예 1을 이용하여 설명한다.
실시예 1에서, 특정 세포주를 나타내는 생체신호전달 네트워크 모델을 학습하기 위하여 상기 세포주에 대하여 동일한 실험을 K번 반복하여 수행할 수 있다. 예컨대, 상기 실험은 상기 세포주에 특정 약물을 투여한 후 상기 세포주의 시간에 따른 상태의 변화를 관찰하는 실험일 수 있으며, 상기 상태는 상기 생체신호전달 네트워크 모델의 각 노드에 대응하는 단백질의 활성도를 관찰하는 것일 수 있다. 편의상, 도 2에 나타낸 모델이 상기 실시예 1의 생체신호전달 네트워크 모델을 나타내는 것으로 간주할 수 있다. 이때, 수식 3의 j는 도 2에 제시한 9개의 노드들을 구분하는 노드인덱스이며, 수식 3의 M은 9이다. 이때, 상기 피팅을 위해 사용된 주어진 실험 데이터 세트는 {N1, N2, N3, ... , N9}이다. K번의 실험을 각각 실행하는 동안, 각 노드에 대하여 N번 서로 다른 샘플링 시점에 측정이 이루어질 수 있다.
수식 3에서 i는 상기 측정이 이루어지는 샘플링 시각을 나타내는 시각인덱스이다. ti는 i번째 샘플링이 이루어진 시각을 나타낸다.
wj는 j번째 노드에 대하여 설정된 가중치이다. 본 발명은 가중치 wj가 각 노드별로 독립적으로 설정된다는 점을 특징으로 한다.
p 는 상기 생체신호전달 네트워크 모델을 구성하는 파라미터들의 집합을 나타낸다. 예컨대 p 는 수식 1에 나타낸 Kc1이라는 파라미터를 포함할 수 있다.
여기서, 모델 상태 변수 y j (,)는 상기 생체신호전달 네트워크 모델에 포함된 1, 2, ..., M 번째 노드들 중 j번째 노드의 활성도를 의미한다. y j (t i , p )은 파라미터 세트 p 가 주어졌을 때에 시각 t i 에서 평가된 모델 상태 변수 y j 의 수치 해(numerical solution)를 나타낸다.
여기서, yj,i는 측정 시각 ti에 측정된 상기 세포주의 단백질[j]의 활성도이다. 그리고 y D j,i 는 측정된 데이터 σ j,i 의 관련된 분산을 갖는 시각 t i 에서 이에 대응하는 데이터 포인트의 평균값이다. y D j,i 및 σ j,i 는 상기 세포주의 단백질[j] 및 샘플링 시각[i]에 대하여 실제로 반복적으로 측정된 값들로부터 얻은 통계값이다. 예컨대 상기 세포주에 대한 실험을 K번 반복하기 때문에, 상기 yj,i의 값은 K번 측정된다. 이때, 상기 y D j,i 는 상기 yj,i에 대한 K개의 측정값들의 평균값이고, 상기 σ j,i 는 상기 K개의 측정값들의 분산이다.
도 3은 세포주의 단백질의 활성도를 시간에 따라 측정한 결과를 나타낸 그래프의 예시이다.
도 3은 j=1인 노드에 대응하는 단백질의 활성도를 측정한 대푯값(y1,i D) 및 j=9인 노드에 대응하는 단백질의 활성도를 측정한 대푯값(y9,i D)를 그래프로 플롯한 예시이다.
이하, 본 발명에서 측정 시점[i](i=1, 2, ... , N)에서 측정한 단백질[j]의 활성도 yj,i에 관한 값들로 구성된 어레이를 활성도 측정값 시계열 어레이[j]라고 지칭할 수 있다. 이때, 상기 단백질[j]의 활성도 yj,i에 관한 값은, K번의 반복된 실험에 의해 획득한 K개의 활성도 yj,i들의 대푯값일 수 있다. 도 3의 위쪽은 활성도 측정값 시계열 어레이[j=1]을 나타낸 것이고, 아래쪽은 활성도 측정값 시계열 어레이[j=9]를 나타낸 것이다. 도 3의 예에서 활성도 측정값 시계열 어레이는 6개의 요소를 갖는다.
도 4는 세포주의 생체신호전달 네트워크 모델을 이용한 시뮬레이션을 수행하여 상기 세포주의 단백질의 활성도를 시간에 따라 예측한 결과를 나타낸 그래프의 예시이다.
도 4는 j=1인 노드에 대응하는 단백질의 활성도를 시뮬레이션하여 예측한 값(yj=1(ti, p )) 및 j=9인 노드에 대응하는 단백질의 활성도를 시뮬레이션하여 예측한 값(yj=9(ti, p ))를 그래프로 플롯한 예시이다.
이하, 본 발명에서 시뮬레이션 시점[i](i=1, 2, ... , N)에서 산출한 노드[j]의 활성도 yj(,) 관한 값들로 구성된 어레이를 활성도 예측값 시계열 어레이[j]라고 지칭할 수 있다. 도 4의 위쪽은 활성도 예측값 시계열 어레이[j=1]을 나타낸 것이고, 아래쪽은 활성도 예측값 시계열 어레이[j=9]를 나타낸 것이다.
상기 생체신호전달 네트워크 모델이 잘 학습되어 있다면, 즉, 상기 생체신호전달 네트워크 모델의 파라미터가 최적의 값을 갖고 있다면, 도 3에 제시한 그래프와 도 4에 제시한 그래프의 오차는 매우 작은 값을 가질 것이다.
도 5는 도 3에 나타낸 실측값과 도 4에 나타낸 예측값들로부터 본 발명의 일 실시예에 따른 목적 함수의 값을 도출하는 과정을 나타낸 것이다.
이하, 도 5를 참조하여 설명한다.
본 발명의 일 실시예에 따라 제공되는 컴퓨팅 장치는, 상기 활성도 측정값 시계열 어레이[j]과 상기 활성도 예측값 시계열 어레이[j]를 이용할 수 있다(j=1, 2, ..., M). 이를 위하여, 상기 컴퓨팅 장치는, 상기 생체신호전달 네트워크 모델을 한 세트의 ODE(Ordinary Differential Equation)을 이용하여 시뮬레이션 하는 동안, 상기 시뮬레이션 시점[i]에서 노드[j]의 활성도를 산출할 수 있다(i=1, 2, ... , N).
그 다음, 상기 컴퓨팅 장치는, 상기 활성도 측정값 시계열 어레이[j]과 상기 활성도 예측값 시계열 어레이[j] 간의 오차값[j]을 산출할 수 있다(j=1, 2, ..., M).
그 다음, 상기 컴퓨팅 장치는, 상기 오차값[j]에 가중치[j](wj)를 곱하여 가중 오차값[j]을 산출할 수 있다.(j=1, 2, ..., M). 오차값[j]은 수식 4로 주어질 수 있다.
[수식 4] 
,
단, y j (t i , p )은 상기 생체신호전달 네트워크 모델의 상기 파라미터들 p 가 주어졌을 때에 시각 t i 에서 평가된 노드[j]의 수치 해(numerical solution),
y D j,i 는 K번 반복된 상기 실험에서 측정된 K개의 yj,i들의 평균값이고,
σ j,i 는 상기 측정된 yj,i들의 분산임.
그 다음, 상기 컴퓨팅 장치는, 상기 산출된 M개의 가중 오차값들을 서로 더하여 상기 수식 3의 목적함수의 값을 산출할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서 유전자 알고리즘(Genetic Algorithm, GA)이 사용되어 상기 목적 함수를 최적화할 수 있다. 일 구현예에서, 이는 MATLAB의 function ga 와 Global Optimization Toolbox와를 이용하여 실행될 수 있다. 선택 규칙들은 현재의 파퓰레이션으로부터 최적의 피트니스 값들을 갖는 개별 솔루션들, 즉 엘리트 솔루션들을 선택한다. 엘리트 카운트는 상기 파퓰레이션 크기의 5%로 세팅된다. 크로스오버 규칙은 두 개의 부모들을 조합하여 다음 세대의 자식을 생성한다. 크로스오버 비율(fraction)은 0.8로 세팅될 수 있다. 변이(mutation) 규칙은 무작위 변화를 개별 부모들에게 적용하여 다음 세대의 파퓰레이션을 생성한다. 상기 변이 규칙에 대하여, 평균값 0을 갖고 표준편차 σk 을 갖는 가우시안 분포로부터 랜덤 넘버를 생성할 수 있다. 그리고 이것은 현재 세대의 인디비듀얼들에 적용될 수 있다. 표준편차함수 σk 는 다음 수식 5와 같이 주어질 수 있다.
[수식 5]
여기서 k 는 k번째 세대를 나타내고, G는 세대들의 개수이며, σ0 =1이다.
일 실험예에서, 최적으로 피팅된 파라미터 세트를 도출하기 위해, 새대 넘버를 200으로 세팅하고 2,000이라는 크기를 갖는 파퓰레이션으로 GA 프로세스를 반복하여 수행할 수 있다. 이 계산과정에서, 변이, 크로스오버 비율, 및 파퓰레이션 크기를 변화시킴으로써 로컬 최소값에 빠지지 않도록 할 수 있다. 이전의 반복으로부터 얻은 최적으로 피팅된 세트가 다음 반복의 시작점으로 사용되는 GA 프로세스를 복수 회 반복한 후에, 피팅된 파라미터 값이 더 이상 변화하지 않으면 상기 목적 함수가 더 이상 감소하지 않는 최종의 최적의 피팅된 세트에 도달할 수 있다. 이러한 전체 프로세스는 복수 회 반복될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서는 상기 생체신호전달 네트워크의 상기 모델 파라미터 p 를 최적의 값으로 학습시키는 방법에 관한 것이다. 상기 생체신호전달 네트워크의 구조는 이미 주어진 것으로 가정하기 때문에, 상기 모델 파라미터를 학습시킨다는 것은 상기 생체신호전달 네트워크를 학습시키는 것으로 간주할 수 있다.
상기 생체신호전달 네트워크를 학습시키기 위해서는 실험 데이터가 미리 준비되어야 한다. 상기 실험 데이터로서, 상기 생체신호전달 네트워크에 대응하는 세포주로부터 측정한 정량화된 시계열 또는 농도-반응 데이터를 이용할 수 있다. 시계열 데이터는 상기 세포주의 특정 단백질의 활성도의 시간에 따른 변화를 나타내는 값을 포함할 수 있다.
상기 생체신호전달 네트워크의 학습의 목적은, 상기 생체신호전달 네트워크를 이용하여 특정 단백질의 활성도를 시뮬레이션 한 결과를, 상기 생체신호전달 네트워크에 대응하는 세포주로부터 측정한 실제 실험 데이터에 일치시키는 것이다.
상기 생체신호전달 네트워크를 이용하여 특정 단백질의 활성도를 시뮬레이션 한 결과(y)는 파라미터( p )의 값에 의존한다.
따라서 상기 생체신호전달 네트워크를 이용하여 특정 단백질의 활성도를 시뮬레이션 한 결과와, 상기 생체신호전달 네트워크에 대응하는 세포주로부터 측정된 실제 실험 데이터 간의 오차가 최소화될 때까지 파라미터( p )의 값을 변화시키며 시뮬레이션을 진행할 수 있다.
본 발명의 일 실시예는 파라미터( p )를 갖는 생체신호전달 네트워크 모델의 학습을 최적화기 위한 목적함수에 그 특징이 있다 (One embodiment of the present invention is characterized by the structure of an objective function for optimizing the trained values of parameter p included in a biological signal transduction network model).
상기 생체신호전달 네트워크의 학습에는 일련의 상기 실험 데이터가 이용된다. 이때, 상기 실험 데이터는 각기 다른 정도의 시간에 따른 동역학적 비선형성을 가지고 있다. 다시 말해, 어떤 실험 데이터는 시뮬레이션 결과와 쉽게 일치하지만, 다른 실험 데이터는 그렇지 않을 수 있다.
따라서 상기 실험 데이터의 이러한 동역학적 특성으로 인해 상기 생체신호전달 네트워크의 학습 결과는 쉽게 local minimum 문제에 빠지게 되고, 결국 상기 생체신호전달 네트워크의 학습에 실패하거나 만족스럽지 못한 결과가 이어질 수 있다.
이러한 문제를 해결하기 위하여 본 발명의 일 실시예에서는, 개별 실험데이터에 서로 다른 가중치(wj)를 줌으로써 상기 생체신호전달 네트워크의 학습의 효율을 증가시키고 향상된 학습 결과를 얻도록 한다. 여기서 가중치(wj)는 양의 실수 값으로 주어질 수 있다.
즉, 본 발명의 일 실시예는 개별 실험데이터에 서로 다른 가중치(wj)를 적용하는 구체적인 방법, 서로 다른 가중치(wj)가 적용된 개별 실험데이터를 목적 함수에 적용하는 방법, 및 상기 목적 함수를 유전자 알고리즘으로 최적화하는 구성의 조합을 특징으로 한다.
본 발명의 일 실시예에 따라 제공되는 생체신호전달 네트워크 모델의 학습방법은 도 6에 제시된 생체신호전달 네트워크 모델의 학습방법의 단계들을 포함할 수 있다.
도 6은 본 발명의 일 실시예에 따라 제공되는 생체신호전달 네트워크 모델의 학습방법을 나타낸 순서도이다.
단계(S100)에서, 컴퓨팅 장치가, 특정 세포주의 한 세트의 단백질들(j=1, ..., M)의 시간에 따른 활성화 값의 변화에 관한 정보를 획득할 수 있다. 상기 한 세트의 단백질들의 시간에 따른 활성화 값의 변화에 관한 정보는, 미리 결정된 제1타임 스케쥴에 따라 규정된 복수 개의 미리 결정된 시각들(i=1, ..., N)에서의 상기 한 세트의 단백질들의 활성화 값을 포함할 수 있다. 상기 한 세트의 단백질들의 시간에 따른 활성화 값의 변화에 관한 정보는 상기 한 세트의 단백질들의 초기 활성화 값을 포함할 수 있다.
상기 제1타임 스케쥴은, 상기 특정 세포주의 상기 한 세트의 단백질들의 활성화 값을 실측한 샘플링 타임들의 값들을 의미할 수 있다. 일 실시예에서 상기 한 세트의 단백질들의 시간에 따른 활성화 값의 측정은 상기 특정 세포주를 특정 약물로 처리한 다음에 이루어질 수 있다. 이때, 상기 샘플링 타임들은 상기 특정 약물로 처리한 시점을 기준으로 카운트될 수 있다. 이 경우, 상기 한 세트의 단백질들의 초기 활성화 값은 상기 특정 세포주를 특정 약물로 처리한 시점에서의 각 단백질의 활성화 값일 수 있다.
단계(S110)에서, 상기 컴퓨팅 장치가, 상기 특정 세포주의 생체신호전달 네트워크를 나타내는 생체신호전달 네트워크 모델의 한 세트의 노드들(j=1, ..., M)과 한 세트의 링크들 간의 관계에 대한 구조정보, 그리고 상기 생체신호전달 네트워크 모델의 동적 상태특성변화를 정의하는 한 세트의 상미분 방정식을 소정의 저장장치로부터 획득할 수 있다.
상기 특정 세포주의 생체신호전달 네트워크는 상기 한 세트의 단백질들을 모두 포함하는 상호작용을 나타낸 것일 수 있다.
여기서 상기 한 세트의 상미분 방정식들은 상술한 수식 2와 같은 수학모델들로 이루어진 세트일 수 있다.
단계(S120)에서, 상기 컴퓨팅 장치가, 상기 생체신호전달 네트워크 모델의 한 세트의 링크들에 할당된 파라미터들( p )을 초기화할 수 있다.
단계(S130)에서, 상기 컴퓨팅 장치가, 상기 파라미터들( p )을 갱신하는 학습 프로세스를 수행할 수 있다. 단계(S130)는 도 7에 제시한 단계(S131) 내지 단계(S137)을 포함할 수 있다.
도 7은 본 발명의 일 실시예에 따라, 생체신호전달 네트워크 모델의 파라미터들을 갱신하는 방법을 나타낸 순서도이다.
단계(S131)에서, 상기 컴퓨팅 장치가, 상기 생체신호전달 네트워크 모델의 한 세트의 노드들(j=1, ..., M)의 상태값을, 상기 특정 세포주의 대응하는 단백질들의 초기 활성화 값으로 설정할 수 있다. 즉, 상기 생체신호전달 네트워크 모델의 각 노드들의 상태값을 초기화할 수 있다.
여기서, 상기 생체신호전달 네트워크 모델의 한 세트의 노드들은 각각, 상기 생체신호전달 네트워크 모델에 대응하는 특정 세포주의 생체분자들(=단백질) 중 상기 각각의 노드에 대응하는 생체분자일 수 있다.
예컨대 여기서 상기 특정 세포주는 특정 유전자에 변이가 발생한 암세포주일 수 있다. 그리고 상기 특정 세포주의 대응하는 단백질들의 초기 활성화 값은, 상기 암세포주에 치료약물이 투여되지 않은 상태에서의 활성화 값일 수 있다.
단계(S132)에서, 상기 컴퓨팅 장치가, 상기 한 세트의 상미분 방정식을 이용하여, 상기 생체신호전달 네트워크 모델의 한 세트의 노드들(j=1, ..., M)의 시간에 따른 상태값을 추정하여 산출할 수 있다.
상기 한 세트의 노드들(j=1, ..., M)의 시간에 따른 활성화 값의 변화에 관한 정보는, 상기 미리 결정된 제1타임 스케쥴에 따라 규정된 복수 개의 미리 결정된 시각들(i=1, ..., N)에서의 상기 한 세트의 노드들의 상태값을 포함할 수 있다.
여기서 상기 생체신호전달 네트워크 모델의 각 노드의 시간에 따른 상태값은, 상기 각 노드에 대응하는 상기 특정 세포주의 각 단백질의 시간에 따른 실제 활성도를 추정한 값일 수 있다. 상기 링크들에 할당된 파라미터들이 최적화되지 않은 상태에서는 상기 생체신호전달 네트워크 모델의 각 노드의 시간에 따른 상태값이, 실제 상기 특정 세포주의 각 단백질의 시간에 따른 활성화 값에 부합하지 않을 수 있다.
여기서 상기 한 세트의 노드들(j=1, ..., M)의 상태값이 시간에 따라 변화하는 것을 가정하였다. 이것은 상기 암세포주에 특정 치료약물이 투여된 후의 상기 암세포주의 분자상호작용을 모사한 것일 수 있다. 이를 위해 상기 생체신호전달 네트워크 모델의 각 노드들의 상태값을 초기화 된 상태에서, 상기 특정 치료약물이 타겟팅하는 생체분자에 대응하는 노드의 값을 섭동하는 시뮬레이션을 수행할 수 있다.
단계(S133)에서, 상기 컴퓨팅 장치가, 상기 추정하여 산출된 상기 생체신호전달 네트워크 모델의 각 노드의 시간에 따른 상태값을, 상기 특정 세포주의 단백질들의 시간에 따른 활성화 값에 대응하도록, 상기 상태값의 단위를 변환할 수 있다.
여기서 상기 특정 세포주의 단백질들의 활성화 값이 시간에 따라 변화하는 것을 가정하였다. 이것은 상기 암세포주에 특정 치료약물이 투여된 후의 상기 암세포주가 소정의 분자상호작용을 나타내기 때문이다. 이를 위해 상기 암세포주에 특정 치료약물이 투여된 후에, 상기 단백질들의 활성화 값을 상기 미리 결정된 시각들(i=1, ..., N)에서 관찰한 실험결과를 미리 획득하여 저장한 데이터베이스를 활용할 수 있다.
단계(S134)에서, 상기 컴퓨팅 장치가, 상기 각각의 노드에 대하여, 복수 개의 미리 결정된 시각들(i=1, ..., N)에서의 상기 변환된 상태값과 이에 대응하는 활성화 값의 차이값을 제곱한 제곱값을 산출할 수 있다.
단계(S135)에서, 상기 컴퓨팅 장치가, 상기 각각의 노드에 대하여, 복수 개의 미리 결정된 시각들(i=1, ..., N)에서 산출된 제곱값들을 모두 더한 노드별 오차값을 산출할 수 있다.
단계(S136)에서, 상기 컴퓨팅 장치가, 상기 한 세트의 노드들(j=1, ..., M) 각각에 대하여 산출한 상기 노드별 오차값들에 가중치(wj)를 적용하여 서로 합산한 결과값인 목적 함수의 값을 산출할 수 있다.
이때, 상기 노드별 오차값들에 적용되는 가중치(wj)는 서로 다를 수 있으며, 소정의 규칙에 의해 결정될 수 있다.
상기 컴퓨팅 장치는, 상기 한 세트의 단백질들 각각에 대하여, 상기 복수 개의 미리 결정된 시각들(i=1, ..., N)에서 획득된 상기 활성화 값의 시간에 따른 수치화된 선형성을 산출할 수 있다.
이때, 제1단백질에 대하여 산출된 상기 선형성인 제1선형성이 제2단백질에 대하여 산출된 상기 선형성인 제2선형성보다 큰 경우, 상기 제1단백질에 대응하는 제1노드에 관한 상기 노드별 오차값에 적용되는 제1가중치(wj1)는 상기 제2단백질에 대응하는 제2노드에 관한 상기 노드별 오차값에 적용되는 제2가중치(wj2)보다 작게 설정하는 것을 특징으로 한다.
단계(S137)에서, 상기 컴퓨팅 장치가, 유전자 알고리즘을 이용하여 상기 목적 함수를 최적화하도록 한 세트의 링크들에 할당된 파라미터들( p )의 값을 갱신할 수 있다.
상기 단계(S131) 내지 단계(S137)은 1회의 학습 프로세스(S130)를 구성할 수 있다.
상기 학습 프로세스는 반복될 수 있다.
도 8은 본 발명의 일 실시예에 따라 제공되는 자동 주사 시스템을 나타낸 것이다.
자동 주사 시스템(100)은, 컴퓨팅 장치(110), 자동주사장치(120), 및 저장소(130)를 포함할 수 있다.
컴퓨팅 장치(110)는, 사용자 입력을 통해 환자 식별정보 또는 암세포주 정보와 함께 자동주사장치에 제공할 정보를 출력하라는 명령을 입력받을 수 있다.
컴퓨팅 장치(110)는, 상기 입력된 정보를 기초로, 상기 암세포주에 포함된 M개의 단백질들에 대한 활성도 측정값 시계열 어레이[j]에 관한 정보와, 상기 암세포주의 생체신호전달 네트워크 모델을 저장소(130)로부터 획득할 수 있다. 상기 저장소(130)는 컴퓨팅 장치(110)와 일체로 되어 있거나 또는 별개의 장치로서 제공될 수 있다.
상기 자동 주사 시스템은 다음 단계들을 포함하는 주사 방법을 실행할 수 있다.
단계(210)에서, 상기 컴퓨팅 장치가, 환자의 암세포주에 포함된 M개의 단백질들에 대한 활성도 측정값 시계열 어레이[j]와 상기 암세포주의 생체신호전달 네트워크 모델에 포함된 M개의 노드들에 대한 활성도 예측값 시계열 어레이[j] 간의 오차값[j]에 가중치[j]를 곱하여 미리 결정된 목적함수의 값을 산출할 수 있다(j=1, 2, ..., M).
단계(S220)에서, 상기 컴퓨팅 장치가, 상기 목적함수의 값이 감소하도록, 상기 생체신호전달 네트워크 모델을 구성하는 파라미터들의 값을 갱신하는 갱신단계를 실행할 수 있다.
단계(S230)에서, 상기 컴퓨팅 장치가, 상기 갱신된 파라미터들을 갖는 상기 생체신호전달 네트워크 모델의 노드들 중 제1노드의 활성도를 섭동하는 시뮬레이션을 실행하여, 상기 생체신호전달 네트워크 모델의 상태가 상기 암세포주의 사멸 상태로 될 제1확률을 산출할 수 있다.
단계(S240)에서, 상기 컴퓨팅 장치가, 상기 갱신된 파라미터들을 갖는 상기 생체신호전달 네트워크 모델의 노드들 중 제2노드의 활성도를 섭동하는 시뮬레이션을 실행하여, 상기 생체신호전달 네트워크 모델의 상태가 상기 암세포주의 사멸 상태로 될 제2확률을 산출할 수 있다.
단계(S250)에서, 상기 컴퓨팅 장치가, 상기 제1확률과 상기 제2확률 간의 비율을 기초로, 상기 제1노드에 대응하는 제1단백질의 활성도를 낮추는 제1약물과 상기 제2노드에 대응하는 제2단백질이 활성도를 낮추는 제2약물 간의 조합비율을 자동주사장치(120)에 전송할 수 있다.
단계(S260)에서, 상기 자동주사장치(120)가, 상기 조합비율에 따라 상기 제1약물과 상기 제2약물을 서로 조합하여, 상기 제1약물과 상기 제2약물의 조합약물을 상기 환자에게 주사할 수 있다.
이때, 활성도 측정값 시계열 어레이[m]의 선형도가 활성도 측정값 시계열 어레이[n]의 선형도보다 작은 경우, 가중치[m]는 가중치[n]보다 작다(m≠n).
상기 자동주사장치는, 상기 제1약물을 저장하는 제1저장공간, 제2약물을 저장하는 제2저장공간, 주사 실린더, 상기 제1약물과 상기 제2약물을 상기 주사 실린더에 제공하는 제1튜브 및 제2튜브, 제어장치, 상기 제1튜브에 설치된 제1자동밸브, 상기 제2튜브에 설치된 제2자동밸브, 상기 조합비율에 관한 정보를 수신하는 통신부, 상기 조합비율에 부합하도록 상기 제1약물과 상기 제2약물을 상기 주사 실린더에 투입하도록 상기 제1자동밸브와 상기 제2자동밸브의 동작을 제어하는 제어부, 상기 제1약물과 상기 제2약물이 혼합된 후에 상기 조합약물을 환자에게 배출하는 약물배출노즐을 포함할 수 있다.
상술한 본 발명의 실시예들을 이용하여, 본 발명의 기술 분야에 속하는 자들은 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위 내에 다양한 변경 및 수정을 용이하게 실시할 수 있을 것이다. 특허청구범위의 각 청구항의 내용은 본 명세서를 통해 이해할 수 있는 범위 내에서 인용관계가 없는 다른 청구항에 결합될 수 있다.
Claims (11)
- 컴퓨팅 장치가, 세포주에 포함된 M개의 단백질들에 대한 활성도 측정값 시계열 어레이[j]와 상기 세포주의 생체신호전달 네트워크 모델에 포함된 M개의 노드들에 대한 활성도 예측값 시계열 어레이[j] 간의 오차값[j]에 가중치[j]를 곱하여 미리 결정된 목적함수의 값을 산출하는 산출단계(j=1, 2, ..., M); 및
상기 컴퓨팅 장치가, 상기 목적함수의 값이 감소하도록, 상기 생체신호전달 네트워크 모델을 구성하는 파라미터들의 값을 갱신하는 갱신단계;
를 포함하며,
활성도 측정값 시계열 어레이[m]의 선형도가 활성도 측정값 시계열 어레이[n]의 선형도보다 작은 경우, 가중치[m]는 가중치[n]보다 작은 것을 특징으로 하는(m≠n),
생체신호전달 네트워크 모델의 학습방법. - 제1항에 있어서,
상기 산출단계는,
상기 활성도 측정값 시계열 어레이[j]과 상기 활성도 예측값 시계열 어레이[j]을 획득하는 단계(j=1, 2, ..., M);
상기 활성도 측정값 시계열 어레이[j]과 상기 활성도 예측값 시계열 어레이[j] 간의 오차값[j]을 산출하는 단계(j=1, 2, ..., M);
상기 오차값[j]에 상기 가중치[j]를 곱하여 가중 오차값[j]을 산출하는 단계(j=1, 2, ..., M); 및
상기 산출된 M개의 가중 오차값들을 서로 더하여 상기 목적함수의 값을 산출하는 단계;
를 포함하는,
생체신호전달 네트워크 모델의 학습방법. - 제1항에 있어서,
활성도 측정값 시계열 어레이[j]는, 측정 시점[i]에서 측정한 단백질[j]의 활성도[j,i]에 관한 값들로 구성되어 있으며(i=1, 2, ... , N),
활성도 예측값 시계열 어레이[j]는, 상기 측정 시점[i]에 대응하는 시뮬레이션 시점[i]에서 상기 생체신호전달 네트워크 모델로 시뮬레이션하여 산출된 노드[j]의 활성도[j,i]들로 구성되어 있는(i=1, 2, ... , N),
생체신호전달 네트워크 모델의 학습방법. - 제3항에 있어서, 상기 생체신호전달 네트워크 모델은 ODE 모델인, 생체신호전달 네트워크 모델의 학습방법.
- 제1항에 있어서,
상기 M개의 단백질들 중 업스트림 단백질A로부터 다운스트림 단백질B로 신호가 전달될 때에, 상기 다운스트림 단백질B의 활성도 변화량 중 상기 업스트림 단백질A에 의한 값은 수식 1로 주어지며,
[수식 1], 단, Kc 및 Km은 상수, Aa는 활성 상태에 있는 업스트림 단백질A의 양, 그리고 Bi는 비활성 상태에 있는 다운스트림 단백질B의 양,
상기 갱신되는 파라미터들은, 상기 M개의 노드들 중 상기 업스트림 단백질A에 대응하는 노드A와 상기 다운스트림 단백질B에 대응하는 노드B를 연결하는 링크AB에 연관되는 제1파라미터를 포함하며, 상기 제1파라미터는 상기 Kc에 비례하는,
생체신호전달 네트워크 모델의 학습방법. - 제4항에 있어서,
상기 활성도 측정값 시계열 어레이[j]과 상기 활성도 예측값 시계열 어레이[j]을 획득하는 단계는,
상기 측정 시점[i]에서 단백질[j]의 활성도를 측정하는 단계(i=1, 2, ... , N); 및
상기 생체신호전달 네트워크 모델을 한 세트의 ODE(Ordinary Differential Equation)을 이용하여 시뮬레이션 하는 동안, 상기 시뮬레이션 시점[i]에서 노드[j]의 활성도를 산출하는 단계(i=1, 2, ... , N);
를 포함하는,
생체신호전달 네트워크 모델의 학습방법. - 제2항에 있어서,
활성도 측정값 시계열 어레이[j]는, 측정 시점[i]에서 측정한 단백질[j]의 활성도 yj,i에 관한 값들로 구성되어 있으며(i=1, 2, ... , N),
상기 활성도 yj,i를 측정하는 실험은 K번 반복되며,
상기 활성도 측정값 시계열 어레이[j]과 상기 활성도 예측값 시계열 어레이[j] 간의 오차값[j]은 수식 2로 주어지는,
[수식 2],
단, y j (t i , p )은 상기 생체신호전달 네트워크 모델의 상기 파라미터들 p 가 주어졌을 때에 시각 t i 에서 평가된 노드[j]의 수치 해(numerical solution),
y D j,i 는 K번 반복된 상기 실험에서 측정된 K개의 yj,i들의 평균값이고,
σ j,i 는 상기 측정된 yj,i들의 분산인,
생체신호전달 네트워크 모델의 학습방법. - 제7항에 있어서,
상기 목적함수 J( p )는, 수식 3을 만족하는,
[수식 3],
단, w j 는 상기 가중치[j].
생체신호전달 네트워크 모델의 학습방법. - 제1항에 있어서, 상기 갱신단계는 유전자 알고리즘을 이용하는 것을 특징으로 하는, 생체신호전달 네트워크 모델의 학습방법.
- 제3항에 있어서, 활성도 측정값 시계열 어레이[j]의 선형도는, 상기 측정 시점[i]을 x값으로 하고 상기 측정 시점[i]에서 측정한 단백질[j]의 활성도[j,i]를 y값으로 활성도 측정값 시계열 어레이[j]의 요소들을 x-y 평면에 플롯하였을 때에, 활성도 측정값 시계열 어레이[j]의 요소들의 배열에 가장 근접한 직선과 상기 활성도 측정값 시계열 어레이[j]의 요소들 간의 거리의 합산 값인(i=1, 2, ... , N, j=1, 2, ..., M)), 생체신호전달 네트워크 모델의 학습방법.
- 컴퓨팅 장치가, 환자의 암세포주에 포함된 M개의 단백질들에 대한 활성도 측정값 시계열 어레이[j]와 상기 암세포주의 생체신호전달 네트워크 모델에 포함된 M개의 노드들에 대한 활성도 예측값 시계열 어레이[j] 간의 오차값[j]에 가중치[j]를 곱하여 미리 결정된 목적함수의 값을 산출하는 산출단계(j=1, 2, ..., M);
상기 컴퓨팅 장치가, 상기 목적함수의 값이 감소하도록, 상기 생체신호전달 네트워크 모델을 구성하는 파라미터들의 값을 갱신하는 갱신단계;
상기 컴퓨팅 장치가, 상기 갱신된 파라미터들을 갖는 상기 생체신호전달 네트워크 모델의 노드들 중 제1노드의 활성도를 섭동하는 시뮬레이션을 실행하여, 상기 생체신호전달 네트워크 모델의 상태가 상기 암세포주의 사멸 상태로 될 제1확률을 산출하는 단계;
상기 컴퓨팅 장치가, 상기 갱신된 파라미터들을 갖는 상기 생체신호전달 네트워크 모델의 노드들 중 제2노드의 활성도를 섭동하는 시뮬레이션을 실행하여, 상기 생체신호전달 네트워크 모델의 상태가 상기 암세포주의 사멸 상태로 될 제2확률을 산출하는 단계; 및
상기 컴퓨팅 장치가, 상기 제1확률과 상기 제2확률 간의 비율을 기초로, 상기 제1노드에 대응하는 제1단백질의 활성도를 낮추는 제1약물과 상기 제2노드에 대응하는 제2단백질이 활성도를 낮추는 제2약물 간의 조합비율을 자동 주사장치에 전송하는 단계;
를 포함하며,
활성도 측정값 시계열 어레이[m]의 선형도가 활성도 측정값 시계열 어레이[n]의 선형도보다 작은 경우, 가중치[m]는 가중치[n]보다 작으며(m≠n),
상기 자동 주사장치는, 상기 조합비율에 따라 상기 제1약물과 상기 제2약물을 서로 조합하도록 되어 있는,
방법.
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2022
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