KR101975424B1 - 암세포 네트워크의 끌개 동역학에 기반한 약물 반응 예측 기법 - Google Patents

암세포 네트워크의 끌개 동역학에 기반한 약물 반응 예측 기법 Download PDF

Info

Publication number
KR101975424B1
KR101975424B1 KR1020170044192A KR20170044192A KR101975424B1 KR 101975424 B1 KR101975424 B1 KR 101975424B1 KR 1020170044192 A KR1020170044192 A KR 1020170044192A KR 20170044192 A KR20170044192 A KR 20170044192A KR 101975424 B1 KR101975424 B1 KR 101975424B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
network
perturbation
drug
state transition
transition diagram
Prior art date
Application number
KR1020170044192A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20180113029A (ko
Inventor
조광현
최민수
Original Assignee
한국과학기술원
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 한국과학기술원 filed Critical 한국과학기술원
Priority to KR1020170044192A priority Critical patent/KR101975424B1/ko
Priority to US15/715,716 priority patent/US20180292386A1/en
Publication of KR20180113029A publication Critical patent/KR20180113029A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101975424B1 publication Critical patent/KR101975424B1/ko

Links

Images

Classifications

    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/5005—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells
    • G01N33/5008—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics
    • G—PHYSICS
    • G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
    • G16C—COMPUTATIONAL CHEMISTRY; CHEMOINFORMATICS; COMPUTATIONAL MATERIALS SCIENCE
    • G16C20/00—Chemoinformatics, i.e. ICT specially adapted for the handling of physicochemical or structural data of chemical particles, elements, compounds or mixtures
    • G16C20/30—Prediction of properties of chemical compounds, compositions or mixtures
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/5005—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells
    • G01N33/5091—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing the pathological state of an organism
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
    • G—PHYSICS
    • G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
    • G16B—BIOINFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR GENETIC OR PROTEIN-RELATED DATA PROCESSING IN COMPUTATIONAL MOLECULAR BIOLOGY
    • G16B20/00—ICT specially adapted for functional genomics or proteomics, e.g. genotype-phenotype associations
    • G—PHYSICS
    • G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
    • G16B—BIOINFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR GENETIC OR PROTEIN-RELATED DATA PROCESSING IN COMPUTATIONAL MOLECULAR BIOLOGY
    • G16B5/00—ICT specially adapted for modelling or simulations in systems biology, e.g. gene-regulatory networks, protein interaction networks or metabolic networks
    • G—PHYSICS
    • G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
    • G16B—BIOINFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR GENETIC OR PROTEIN-RELATED DATA PROCESSING IN COMPUTATIONAL MOLECULAR BIOLOGY
    • G16B5/00—ICT specially adapted for modelling or simulations in systems biology, e.g. gene-regulatory networks, protein interaction networks or metabolic networks
    • G16B5/10—Boolean models
    • G—PHYSICS
    • G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
    • G16C—COMPUTATIONAL CHEMISTRY; CHEMOINFORMATICS; COMPUTATIONAL MATERIALS SCIENCE
    • G16C20/00—Chemoinformatics, i.e. ICT specially adapted for the handling of physicochemical or structural data of chemical particles, elements, compounds or mixtures
    • G16C20/70—Machine learning, data mining or chemometrics
    • G—PHYSICS
    • G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
    • G16H—HEALTHCARE INFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR THE HANDLING OR PROCESSING OF MEDICAL OR HEALTHCARE DATA
    • G16H50/00—ICT specially adapted for medical diagnosis, medical simulation or medical data mining; ICT specially adapted for detecting, monitoring or modelling epidemics or pandemics
    • G16H50/30—ICT specially adapted for medical diagnosis, medical simulation or medical data mining; ICT specially adapted for detecting, monitoring or modelling epidemics or pandemics for calculating health indices; for individual health risk assessment

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Theoretical Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Computational Biology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Evolutionary Biology (AREA)
  • Spectroscopy & Molecular Physics (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Data Mining & Analysis (AREA)
  • Databases & Information Systems (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Computing Systems (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Primary Health Care (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Artificial Intelligence (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)

Abstract

노미널 네트워크에 암세포의 유전자 변이 정보를 매핑하여 생성한 스페시픽 네트워크에 대하여 특정 약물에 대응하는 섭동을 적용함으로써 생성한 스페시픽 섭동네트워크의 상태 천이 다이어그램인 섭동상태 천이 다이어그램에 관한 정보를 생성하는 단계, 및 상기 섭동상태 천이 다이어그램의 베이신의 크기를 기초로, 상기 약물의 효용성에 대한 스코어를 산출하는 단계를 포함하는 약물 효용성 산출방법을 공개한다.

Description

암세포 네트워크의 끌개 동역학에 기반한 약물 반응 예측 기법{A method for predicting drug response based on cancer-cell network attractor dynamics and device for the same}
본 발명은 컴퓨터를 이용한 정보처리 기술에 관한 것으로서, 특히 암세포와 약물에 관한 정보를 이용하여, 약물이 암세포에 미치는 영향에 관한 평가값을 산출하는 기술에 관한 것이다.
생체분자네트워크를 하나의 시스템으로 간주했을 때, 시스템의 상태는 네트워크를 구성하는 모든 분자들의 상태("ON(1)" 또는 "OFF(0)")의 집합으로 표현되는 부울리언 네트워크로 모델링할 수 있다. 예를 들어 n개의 분자를 갖고 있는 생체분자네트워크의 상태공간 크기(가능한 초기 조건의 수)는 2n 이며, 가능한 모든 초기 조건의 상태천이를 분석하여 상태천이 그래프를 얻을 수 있다.
이 시스템의 상태는 시스템 내부의 동역학으로 인해 시간에 따라 상태천이가 일어나며 최종적으로 도달하는 상태를 끌개(attractor)라고 한다. 이 때 같은 끌개로 수렴되는 모든 초기 조건의 집합을 끌개의 수렴 공간(basin of attraction)이라고 한다. 끌개는 고정된 상태의 점끌개(point attractor)와 주기적으로 상태가 반복되는 순환끌개(cyclic attractor)로 나뉜다.
상술한 부울리언 네트워크의 특성을 분석하는 기술로서 대한민국특허출원번호 10-2012-0098296 가 있다. 대한민국특허출원번호 10-2012-0098296 에 기재된 기술 내용은 본 발명에 참조로서 포함시킬 수 있다.
한편, 암세포의 동역학적 특성은 상기 생체분자네트워크를 이용하여 모델링할 수 있다. 이때, 상기 암세포가 결과적으로 획득하는 상태는, 상기 점끌개 또는 순환끌개에 연관시킬 수 있으며, 상기 각각의 점끌개 또는 순환끌개는 암세포의 특정 표현형(phenotype), 예컨대 세포 증식, 세포 사이클 중지, 또는 세포 사멸을 나타낸다.
상기 암세포의 생체분자네트워크를 구성하는 노드들은 유전자 또는 단백질에 대응될 수 있다. 또한, 특정 약물이 암세포에 투여될 때에, 상기 약물의 영향을 받는 유전자 또는 단백질이 존재하는 경우, 상기 영향을 받는 유전자 또는 단백질에 대응되는 노드들의 값을 특정 범위로 제한시키는 섭동(perturbation)킴으로써 상기 생체분자네트워크를 변형할 수 있다. 이렇게 변현된 생체분자네트워크의 동역학적 특성을 분석함으로써 특정 약물이 암세포에 미치는 영향을 컴퓨터 시뮬레이션을 통해 분석할 수 있다.
상술한 내용은 본 발명의 배경이 되는 기술을 설명한 것에 불과하며, 상술한 내용 모두가 반드시 본 발명에 대한 선행기술로 인정되는 것은 아니다.
본 발명에서는, 특정 약물이 암세포의 표현형에 미치는 영향을 컴퓨터 시뮬레이션을 통해 산출하는 방법을 제공하고자 한다.
본 발명의 일 관점에 따른 분석방법은, 생체분자네트워크의 불리언 수학모델을 이용하여, 상태천이분석을 통해 끌개와 수렴 공간을 동정하고 생체분자네트워크의 동역학적 특성을 규명하는 방법을 이용한다.
본 발명의 일 관점에 따른 분석방법은, 약물효과를 모사한 섭동 분석을 통해 결과적으로 변화된 상태천이 그래프를 획득하고, 끌개를 분석함으로써 타겟하는 약물이 어떻게 세포의 다른 표현형을 유도하는지 분석한다.
본 발명의 일 관점에 다른 분석방법은, 암세포의 수많은 유전자 변이 정보 중에 유전자의 기능에 영향을 줄 수 있는 변이 정보만을 선별한다. 그리고 상기 분석방법은, 선별된 유전자 변이 정보는 기능적 타입에 따라 해당 유전자에 해당하는 생체분자네트워크의 노드의 상태를 항상 활성화 또는 비활성화된 상태로 결정한다. 그 다음 상기 분석방법에서, 이러한 과정을 통해 구축된 암세포 특이적인 스페시픽-네트워크에 대해 약물의 작용 메커니즘을 모사한 상태끌개 기반의 섭동 분석을 실시할 수 있다. 그 결과 상기 약물의 작용에 의해 암세포가 결과적으로 획득하는 특정 표현형과 그 표현형이 발생할 수 있는 비율을 동정할 수 있다. 또한 상기 분석방법은, 약물에 의해 변화된 네트워크의 동역학적 특성을 분석하는 단계를 포함한다. 이로써, 약물 반응의 예측뿐만이 아니라 약제 내성을 유발하는 작동 메커니즘을 규명하고 최적의 약물 타겟을 제시할 수 있다.
본 발명의 일 관점에 따른 분석방법은, 끌개 동역학에 기반한 분석방법을 통해 약물의 효능(Drug efficacy score 기준) 및 약물 조합의 시너지 효과(Drug synergy score 기준)를 예측한다. 또한 약물의 효능 분석을 위하여, 상기 분석방법은 약물효과를 모사하는 섭동 분석을 통해 약물 처리 전/후의 반응 수치(Response phenotype score)의 차이를 비교함으로써 계산하는 단계를 포함할 수 있다. 또한, 상기 분석방법은, 약물을 조합했을 때 예상되는 반응과 실제 반응에서 세포 사멸을 유도하는 표현형의 비율의 차이를 통해 약물 조합의 시너지 효과를 계산하는 단계를 수행할 수 있다.
본 발명의 일 관점에 따라, 노미널 네트워크에 제1암세포의 유전자 변이 정보를 매핑하여 상기 제1 스페시픽 네트워크를 생성하는 방법을 제공할 수 있다. 상기 방법은, 상기 노미널 네트워크를 제공받는 단계; 상기 제2암세포의 유전자 변이 정보를 획득하는 단계; 상기 제1암세포의 논센스(nonsesne, 염기서열의 변화에 의해 단백질의 합성이 정지되어 불완전한 단백질을 합성됨) 변화된 유전자 또는 HOMDEL(homozygous deletion, 복제영역이 결실됨, deep loss에 해당함) 변화된 유전자에 대응하는 제1노드를 상기 노미널 네트워크에서 찾아내고, 상기 제1노드가 언제나 비활성화된 상태를 갖도록 상기 노미널 네트워크를 변화시키는 단계; 상기 제1암세포의 미스센스(missense, 염기서열의 변화에 의해 경우에 따라 비정상적인 단백질을 합성할 수 있음) 변화된 유전자 중 기능적 임팩트 스코어(functional impact score(FIS), 염기서열정보를 바탕으로 해당 유전자의 변이가 기능에 영향을 미칠 것으로 예상되는 정도를 정량화하여 그룹화함(neutral/low/medium/high), FIS가 medium 또는 high일 경우 유전자는 해당 변이로 인해 비정상적인 기능을 할 것으로 예상할 수 있음)가 미리 결정된 제1값보다 큰 유전자에 대응하는 제2노드를 상기 노미널 네트워크에서 찾아내고, 상기 미스센스 돌연변이된 유전자가 Oncogene(발암유전자)인 경우에는 상기 제2노드가 언제나 활성화된 상태를 갖도록 상기 노미널 네트워크를 변화시키고, 상기 미스센스 돌연변이된 유전자가 Tumor suppressor(종양억제유전자)인 경우에는 상기 제2노드가 언제나 비활성화된 상태를 갖도록 상기 노미널 네트워크를 변화시키는 단계; 상기 제1암세포의 LOSS(복제수가 정상 유전자에 비해 상대적으로 낮음) 변화된 유전자 중 mRNA expression의 z 스코어(복제수가 정상(DIPLOID)인 유전자의 mRNA expression의 분포를 가지고 계산함)가 미리 결정된 제2값(z 스코어<-2)보다 작은 것에 대응하는 제3노드를 상기 노미널 네트워크에서 찾아내고, 상기 제3노드가 언제나 비활성화된 상태를 갖도록 상기 노미널 네트워크를 변화시키는 단계; 및 상기 제1암세포의 GAIN(복제수가 정상 유전자에 비해 상대적으로 높음) 변화된 유전자 또는 AMP(복제수가 GAIN보다 더 높음, high-level GAIN에 해당함) 변화된 유전자 중 mRNA expression의 z 스코어가 미리 결정된 제3값(z 스코어>2)보다 큰 것에 대응하는 제4노드를 상기 노미널 네트워크에서 찾아내고, 상기 제4노드가 언제나 활성화된 상태를 갖도록 상기 노미널 네트워크를 변화시키는 단계;를 포함할 수 있다. 상기 각 단계는 컴퓨팅 장치에 의해 실행될 수 있다. 상기 각 단계는 프로그램에 의해 상기 컴퓨팅 장치에서 실행될 수 있으며, 본 발명의 일 양상에 따르면 상기 프로그램을 저장한 컴퓨터로 읽을 수 있는 논트랜지토리 기록매체를 제공할 수 있다.
본 발명의 일 관점에 따라 제공되는 약물 효용성 산출방법은, 노미널 네트워크에 제1암세포의 유전자 변이 정보를 매핑하여 제1 스페시픽 네트워크를 생성하는 단계; 제1약물에 대응하는 제1섭동을 상기 제1 스페시픽 네트워크에 적용하여 제1 스페시픽 섭동네트워크를 생성하는 단계; 상기 제1 스페시픽 섭동네트워크의 상태 천이 다이어그램인 제1 섭동상태 천이 다이어그램에 관한 정보를 생성하는 단계; 및 상기 제1 섭동상태 천이 다이어그램의 베이신의 크기를 기초로, 상기 제1약물의 효용성에 대한 스코어를 산출하는 단계;를 포함한다.
이때, 상기 제1약물은 서로 다른 2개 이상의 약물이 조합된 것일 수 있다.
이때, 상기 약물 효용성 산출방법은, 제2약물 또는 제2약물조합에 대응하는 제2섭동을 상기 제1 스페시픽 네트워크에 적용하여 제2 스페시픽 섭동네트워크를 생성하는 단계; 상기 제2 스페시픽 섭동네트워크의 상태 천이 다이어그램인 제2 섭동상태 천이 다이어그램에 관한 정보를 생성하는 단계; 상기 제1약물과 상기 제2약물의 조합에 대응하는 제3섭동을 상기 제1 스페시픽 네트워크에 적용하여 제3 스페시픽 섭동네트워크를 생성하는 단계; 및 상기 제3 스페시픽 섭동네트워크의 상태 천이 다이어그램인 제3 섭동상태 천이 다이어그램에 관한 정보를 생성하는 단계를 더 포함할 수 있다.
이때, 상기 효용성에 대한 스코어는, 상기 제1약물과 상기 제2약물의 조합에 의한 시너지 효과를 나타내는 시너지수치를 포함할 수 있다.
이때, 시너지수치를 산출하는 방법은, 상기 제1 섭동상태 천이 다이어그램에 관한 정보에서 각각 획득할 수 있는 세포사멸을 나타내는 베이신의 크기를 기초로, 상기 제1암세포가 사멸될 확률값인 제1 D비율(DA)을 산출하는 단계; 상기 제2 섭동상태 천이 다이어그램에 관한 정보에서 각각 획득할 수 있는 세포사멸을 나타내는 베이신의 크기를 기초로, 상기 제1암세포가 사멸될 확률값인 제2 D비율(DB)을 산출하는 단계; 상기 제3 섭동상태 천이 다이어그램에 관한 정보에서 각각 획득할 수 있는 세포사멸을 나타내는 베이신의 크기를 기초로, 상기 제1암세포가 사멸될 확률값인 제3 D비율(DAB)을 산출하는 단계; 및 상기 제1 D비율, 상기 제2 D비율, 및 상기 제3 D비율을 이용하여 상기 시너지수치(S스코어)를 산출하는 단계를 포함할 수 있다.
이때, 상기 시너지수치는 아래 수식을 이용하여 산출될 수 있다.
[수식] S스코어 = DAB - {1 - (1-DA)(1-DB)}
이때, 상기 효용성에 대한 스코어는, 상기 제1 스페시픽 네트워크의 상태 천이 다이어그램인 제1 상태 천이 다이어그램 중 각각 세포 증식, 세포 사이클 중지, 및 세포 사멸을 나타내는 베이신들의 크기에 비례하는 제1 증식 확률(PP_before), 제1 사이클 중지 확률(PA_before), 및 제1 사멸 확률(PD_before)을 아래 수식의 PP, PA, PD에 각각 대입하여 산출되는 제1 R스코어(Rbefore), 및 상기 제1 섭동상태 천이 다이어그램 중 각각 세포 증식, 세포 사이클 중지, 및 세포 사멸을 나타내는 베이신들의 크기에 비례하는 제2 증식 확률(PP_after), 2 사이클 중지 확률(PA_after), 및 제2 사멸 확률(PD_after)을 아래 수식의 PP, PA, PD에 각각 대입하여 산출되는 제2 R스코어(Rafter)를 이용하여 산출하는 효능수치(D스코어)를 포함할 수 있다.
[수식]
R스코어 = WP*PP + WA*PA + WD*PD
WP, WA, 및 WD는 각각 미리 결정된 상수
이때, 상기 효능수치(D스코어)는 아래 수식을 이용하여 산출될 수 있다.
[수식]
D스코어 = (Rafter-Rbefore)/(Rmax-Rbefore)
여기서, Rmax는 수식 1의 R스코어가 가질 수 있는 최대값
이때, 상기 제1약물 또는 상기 제2약물은 서로 다른 2개 이상의 약물이 조합된 것일 수 있다.
이때, 상기 노미널 네트워크에 제1암세포의 유전자 변이 정보를 매핑하여 제1 스페시픽 네트워크를 생성하는 단계는, 상기 노미널 네트워크를 제공받는 단계;상기 제1암세포의 유전자 변이 정보를 획득하는 단계; 상기 제1암세포의 논센스 돌연변이된 유전자 또는 HOMDEL 복제수변이된 유전자에 대응하는 제1노드를 상기 노미널 네트워크에서 찾아내고, 상기 제1노드가 언제나 비활성화된 상태를 갖도록 상기 노미널 네트워크를 변화시키는 단계; 상기 제1암세포의 미스센스 돌연변이된 유전자 중 기능적 임팩트 스코어가 미리 결정된 제1값보다 큰 유전자에 대응하는 제2노드를 상기 노미널 네트워크에서 찾아내고, 상기 미스센스 돌연변이된 유전자가 Oncogene인 경우에는 상기 제2노드가 언제나 활성화된 상태를 갖도록 상기 노미널 네트워크를 변화시키고, 상기 미스센스 돌연변이된 유전자가 Tumor suppressor인 경우에는 상기 제2노드가 언제나 비활성화된 상태를 갖도록 상기 노미널 네트워크를 변화시키는 단계; 상기 제1암세포의 LOSS 복제수변이된 유전자 중 mRNA expression의 z 스코어가 미리 결정된 제2값보다 작은 것에 대응하는 제3노드를 상기 노미널 네트워크에서 찾아내고, 상기 제3노드가 언제나 비활성화된 상태를 갖도록 상기 노미널 네트워크를 변화시키는 단계; 및 상기 제1암세포의 GAIN 복제수변이된 유전자 또는 AMP 복제수변이된 유전자 중 mRNA expression의 z 스코어가 미리 결정된 제3값보다 큰 것에 대응하는 제4노드를 상기 노미널 네트워크에서 찾아내고, 상기 제4노드가 언제나 활성화된 상태를 갖도록 상기 노미널 네트워크를 변화시키는 단계;를 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 관점에 따라 제공되는 약물 효용성 산출방법은, 노미널 네트워크에 암세포의 유전자 변이 정보를 매핑하여 생성한 스페시픽 네트워크에 대하여 특정 약물에 대응하는 섭동을 적용함으로써 생성한 스페시픽 섭동네트워크의 상태 천이 다이어그램인 섭동상태 천이 다이어그램에 관한 정보를 생성하는 단계; 및 상기 섭동상태 천이 다이어그램의 베이신의 크기를 기초로, 상기 약물의 효용성에 대한 스코어를 산출하는 단계;를 포함한다.
본 발명의 또 다른 관점에 따라 제공되는 컴퓨터로 읽을 수 있는 논트랜지토리 기록매체는, 컴퓨팅장치로 하여금, 노미널 네트워크에 제1암세포의 유전자 변이 정보를 매핑하여 제1 스페시픽 네트워크를 생성하는 단계; 제1약물에 대응하는 제1섭동을 상기 제1 스페시픽 네트워크에 적용하여 제1 스페시픽 섭동네트워크를 생성하는 단계; 상기 제1 스페시픽 섭동네트워크의 상태 천이 다이어그램인 제1 섭동상태 천이 다이어그램에 관한 정보를 생성하는 단계; 및 상기 제1 섭동상태 천이 다이어그램의 베이신의 크기를 기초로, 상기 제1약물의 효용성에 대한 스코어를 산출하는 단계;를 수행하도록 하는 프로그램 코드를 포함한다.
본 발명의 또 다른 관점에 따라 제공되는 컴퓨팅 장치는, 노미널 네트워크에 제1암세포의 유전자 변이 정보를 매핑하여 제1 스페시픽 네트워크를 생성하도록 되어 있고, 제1약물에 대응하는 제1섭동을 상기 제1 스페시픽 네트워크에 적용하여 제1 스페시픽 섭동네트워크를 생성하도록 되어 있으며, 상기 제1 스페시픽 섭동네트워크의 상태 천이 다이어그램인 제1 섭동상태 천이 다이어그램에 관한 정보를 생성하도록 되어 있고, 그리고 상기 제1 섭동상태 천이 다이어그램의 베이신의 크기를 기초로, 상기 제1약물의 효용성에 대한 스코어를 산출하도록 되어 있다.
본 발명에 따르면 약물에 의해 암세포가 결과적으로 획득하는 특정 표현형과 그 표현형이 발생할 수 있는 비율을 동정할 수 있다. 또한 약물 반응의 예측뿐만이 아니라 약제 내성을 유발하는 작동 메커니즘의 규명 및 이를 극복할 수 있는 최적의 약물 타겟을 제시할 수 있다.
도 1의 (a)는 4개의 노드들(x1~x4) 및 이들 간의 상호관계를 나타낸 링크들로 구성된 네트워크로서 생체분자네트워크를 모델링한 것이다.
도 1의 (b)는 도 1의 (a)에 나타낸 4개의 노드들의 값이 가질 수 있는 진리표를 나타낸 것이다.
도 2의 (a)는 도 1의 (a)에 나타낸 부울리언 네트워크가 가질 수 있는 총 16개의 상태를 나타내는 상태 천이 다이어그램이다.
도 2의 (b)는 도 2의 (a)에 나타낸 상태 천이 다이어그램에 포함된 2개의 포인트 어트랙터와 1개의 사이클릭 어트렉터를 따로 나타낸 것이다.
도 3의 (a)는 실제 암세포에 대하여 모델링한 생체분자네트워크를 나타낸다.
도 3의 (b)는 도 3의 (a)에 나타낸 부울리언 네트워크가 가질 수 있는 총 2^16개의 상태를 나타내는 상태 천이 다이어그램이다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따라 제공되는 암세포 네트워크의 끌개 동역학 분석을 통한 약물 예측방법의 순서를 나타낸 도면이다.
도 5는 본 발명의 일 실시예에 따라 약물의 효능수치를 산출하는 방법을 설명하기 위한 것이다.
도 6은 본 발명의 일 실시예에 따라 약물조합의 시너지수치를 산출하는 방법을 설명하기 위한 것이다.
도 7은 본 발명의 일 실시예에 따른 약물 효용성 산출방법을 위한 순서도이다.
도 8은 도 7에 나타낸 상기 시너지수치를 산출하는 방법을 나타낸 순서도이다.
도 9는 도 7에 나타낸 노미널 네트워크에 암세포의 유전자 변이 정보를 매핑하여 스페시픽 네트워크를 생성하는 구체적인 방법을 나타낸 순서도이다.
이하, 본 발명의 실시예를 첨부한 도면을 참고하여 설명한다. 그러나 본 발명은 본 명세서에서 설명하는 실시예에 한정되지 않으며 여러 가지 다른 형태로 구현될 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 용어는 실시예의 이해를 돕기 위한 것이며, 본 발명의 범위를 한정하고자 의도된 것이 아니다. 또한, 이하에서 사용되는 단수 형태들은 문구들이 이와 명백히 반대의 의미를 나타내지 않는 한 복수 형태들도 포함한다.
도 1의 (a)는 4개의 노드들(x1~x4) 및 이들 간의 상호관계를 나타낸 링크들로 구성된 네트워크로서 생체분자네트워크를 모델링한 것이다. 각 노드는생체분자의 발현량을 나타낸 것일 수 있다. 상기 발현량은 단순히 0 또는 1의 이진값을 가질 수 있으며, 이 때 도 1의 (a)가 나타내는 네트워크는 부울리언 네트워크일 수 있다.
도 1의 (a)에서 화살표는, 화살표의 시작점에 배치된 노드의 발현량이 증가하면 화살표의 종료점(화살표의 머리부분)에 배치된 노드의 발현량이 증가하는 관계 및 그 반대 관계를 나타낸 것일 수 있다.
도 1의 (a)에서 못 모양은, 못 모양의 시작점에 배치된 노드의 발현량이 증가하면 못 모양의 종료점(못 머리 부분)에 배치된 노드의 발현량이 감소하는 관계 및 그 반대 관계를 나타낸 것일 수 있다.
도 1의 (b)는 도 1의 (a)에 나타낸 4개의 노드들의 값이 가질 수 있는 진리표를 나타낸 것이다.
도 2의 (a)는 도 1의 (a)에 나타낸 부울리언 네트워크가 가질 수 있는 총 16개의 상태를 나타내는 상태 천이 다이어그램이다.
도 2의 (b)는 도 2의 (a)에 나타낸 상태 천이 다이어그램에 포함된 2개의 포인트 어트랙터와 1개의 사이클릭 어트렉터를 따로 나타낸 것이다.
도 2의 (a)에 나타낸 상태 천이 다이그램에는, 제1 포인트 어트렉터인 '0010'으로 수렴하는 상태들의 집합인 제1 베이신, 제2 포인트 어트렉터인 '0000'으로 수렴하는 상태들의 집합인 제2 베이신, 및 제1 사이클릭 어트렉터인 ['0001', '1000', '0100']으로 수렵하는 상태들의 집합인 제3 베이신이 포함된다.
도 3의 (a)는 실제 암세포에 대하여 모델링한 생체분자네트워크를 나타낸다. 도 3의 (a)에 표시된 각 영문 식별자는 상술한 각 노드를 나타내는 것으로서, 유전자 또는 단백질을 나타낼 수 있다. 그리고 상기 각 노드 간을 연결하는 화살표 또는 못 모양은 상기 각 노드 간의 상호작용을 나타낸 링크를 나타낸다.
도 3의 (a)에 나타낸 생체분자네트워크에는 16개의 노드가 제시되어 있는데, 각 노드가 바이너리 값을 갖도록 설정하면, 그 결과 상기 생체분자네트워크는 부울리언 네트워크가 된다. 이때 상기 부울리언 네트워크가 가질 수 있는 총 상태의 수는 2^16개이다.
도 3의 (b)는 도 3의 (a)에 나타낸 부울리언 네트워크가 가질 수 있는 총 2^16개의 상태를 나타내는 상태 천이 다이어그램이다. 도 3의 (b)에 나타낸 상태 천이 다이어그램에는 5개의 포인트 어트렉터와 1개의 사이클릭 어트렉터가 존재하며, 베이신은 총 6개가 존재한다. 도 3의 (b)에 나타낸 상태 천이 다이어그램에서 각 상태는 미세한 점으로 표시될 수 있다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따라 제공되는 암세포 네트워크의 끌개 동역학 분석을 통한 약물 예측방법의 순서를 나타낸 도면이다.
도 4의 (a)는 한 개 이상의 기관에서 관찰한 환자군으로부터 생성한 데이터베이스 및 실험실에서 암세포를 키워서 만든 암세포주 데이터베이스들로부터 얻은 암 제노믹스 데이터를 노미널 네트워크(nominal network)(100)에 결합하는 단계를 나타낸 것이다.
노미널 네트워크(100)는 각 노드가 0 또는 1의 바이너리 값을 가질 수 있도록 되어 있도록 모델링된 상술한 생체분자네트워크의 일 예를 나타낸 것이다.
본 발명을 위하여 서로 다른 노미널 네트워크들이 제공될 수 있는데, 도 4에 나타낸 노미널 네트워크(100)는 이 중 한 개를 나타낸 것이다.
상기 한 개 이상의 기관에서 관찰한 환자군으로부터 생성한 데이터베이스는 예컨대 TCGA 및 COSMIC를 포함할 수 있다. 상기 TCGA는 제1기관에서 관찰한 제1환자군으로부터 생성한 데이터베이스일 수 있고, 상기 COSMIC는 제2기관에서 관찰한 제2환자군으로부터 생성한 데이터베이스일 수 있다.
또한, 상술한 실험실에서 암세포를 키워서 만든 암세포주 데이터베이스의 예로는 CCLE가 있다.
상기 암 제노믹스 데이터는 복수 개의 서로 다른 암세포(cancer cell)을 포함할 수 있다.
도 4의 (b)는 노미널 네트워크(100)에 서로 다른 암세포의 유전자 변이 정보를 매핑하여 얻은 복수 개의 서로 다른 스페시픽 네트워크들을 나타낸 것이다.
예컨대 제1 스페시픽 네트워크(111)는 노미널 네트워크(100)에 제1암세포의 유전자 변이 정보를 매핑하는 얻은 것이고, 제k 스페시픽 네트워크(112)는 노미널 네트워크(100)에 제k암세포의 유전자 변이 정보를 매핑하여 얻은 것이고, 그리고 제N 스페시픽 네트워크(113)는 노미널 네트워크(100)에 제N암세포의 유전자 변이 정보를 매핑하여 얻은 것일 수 있다.
도 4의 (b)에 나타낸 각 스페시픽 네트워크들에 포함된 회색 노드(grey node)들은 0 또는 1의 값을 모두 가질 수 있는 정상상태의 노드를 나타내고, 흰색 노드(white node)들은 0 및 1의 값 중 비활성화를 나타내는 값만을 갖도록 제한된 제1타입 제한노드를 나타내고, 그리고 검은색 노드(black node)들은 0 또는 1의 값 중 활성화를 나타내는 값만을 갖도록 제한된 제2타입 제한노드를 나타낸다.
상기 노미널 네트워크(100)에 포함된 노드들 중 어느 노드가 상기 제1타입 제한노드 또는 상기 제2타입 제한노드로 될지는, 상기 노미널 네트워크(100)에 매핑되는 암세포의 유전자 변이 정보에 따라 결정될 수 있다.
도 4의 (c)는 상기 각 스페시픽 네트워크에 제1섭동을 적용하여 해당 스페시픽 네트워크를 변경하는 단계를 나타낸다. 즉, 도 4의 (c)에 나타낸 네트워크들은 각각 '스페시픽 섭동네트워크'라고 지칭할 수 있다.
여기서 상기 제1섭동은 제1약물 또는 제1약물조합이 암세포에 작용하는 효과를 의미할 수 있다. 제1섭동에 따르면 생체분자네트워크에서 한 개 이상의 특정 노드가 제거되거나, 또는 생체분자네트워크에서 한 개 이상의 특정 노드의 값이 특정 범위의 값을 갖도록 제한될 수 있다.
예컨대 제1 스페시픽 섭동네트워크(121)는 상기 제1약물 또는 제1약물조합이 암세포에 미치는 영향을 나타내는 상기 제1섭동이 상기 제1 스페시픽 네트워크(111)에 적용되어 생성된 네트워크일 수 있다.
마찬가지로 제k 스페시픽 섭동네트워크(122)는 상기 제1약물 또는 제1약물조합이 암세포에 미치는 영향을 나타내는 상기 제1섭동이 상기 제k 스페시픽 네트워크(112)에 적용되어 생성된 네트워크일 수 있다.
마찬가지로 제N 스페시픽 섭동네트워크(123)는 상기 제1약물 또는 제1약물조합이 암세포에 미치는 영향을 나타내는 상기 제1섭동이 상기 제N 스페시픽 네트워크(113)에 적용되어 생성된 네트워크일 수 있다.
상기 각 스페시픽 섭동네트워크는 상태 천이 다이어그램을 생성하는데 사용되는 확정된 네트워크로서 간주될 수 있다.
도 4의 (d)는 상기 각 스페시픽 섭동네트워크에 의해 산출되는 상태 천이 다이어그램인 섭동상태 천이 다이어드램들을 나타낸 것이다.
예컨대 제1 섭동상태 천이 다이어그램(131)은 제1암세포에 상기 제1약물 또는 제1약물조합을 투여한 경우를 모델링한 상기 제1 스페시픽 섭동네트워크(121)의 상태 천이 다이어그램일 수 있다.
그리고 제k 섭동상태 천이 다이어그램(132)은 제2암세포에 상기 제1약물 또는 제1약물조합을 투여한 경우를 모델링한 상기 제k 스페시픽 섭동네트워크(122)의 상태 천이 다이어그램일 수 있다.
그리고 제N 섭동상태 천이 다이어그램(131)은 제N암세포에 상기 제1약물 또는 제1약물조합을 투여한 경우를 모델링한 상기 제N 스페시픽 섭동네트워크(123)의 상태 천이 다이어그램일 수 있다.
도 4의 (d)의 예에서, 제1 섭동상태 천이 다이어그램(131), 제k 섭동상태 천이 다이어그램(132), 및 제N 섭동상태 천이 다이어그램(133) 각각에 대하여, 가장 높은 발현확률을 갖는 표현형은 각각 세포 증식(P), 세포주기 정치(A), 및 세포 사멸(D)임을 알 수 있다. 즉, 동일한 약물인 상기 제1약물 또는 상기 제1약물조합을 상기 제1암세포, 제k암세포, 및 제N암세포에 투여한 경우, 상기 제1암세포은 여전히 세포가 증식되고, 제k암세포는 세포 증식이 중지되고, 그리고 제N암세포는 사멸하는 시뮬레이션 결과를 얻을 수 있다. 즉, 특정 약물, 예컨대 상기 제1약물 또는 상기 제1약물조합이 미치는 영향은 암세포의 종류마다 다를 수 있으며, 어떻게 다른지를 컴퓨터 시뮬레이션을 통해 알아낼 수 있다.
상술한 도 4의 (c) 및 (d)는 상기 각 스페시픽 네트워크에 특정 약물인 상기 제1약물 또는 제2약물조합에 종속되어 나타낸 것이다. 이제, 이와 달리, 상기 각 스페시픽 네트워크에 상기 제1섭동과는 다른 제2섭동을 적용하여 해당 스페시픽 네트워크를 변경할 수도 있다. 이렇게 하면 도 4의 (c)에 및 (d)에 나타낸 각 스페시픽 섭동네트워크와 섭동상태 천이 다이어그램이 달라질 수 있다.
즉, 각 스페시픽 네트워크에 서로 다른 약물을 나타내는 서로 다른 섭동을 적용하여, 각 약물에 대하여 서로 다른 암세포들의 반응하는 결과에 관한 정보를 얻을 수 있다.
이제 상기 도 4의 (d)에서 얻은 섭동상태 천이 다이어그램들을 이용하여 약물 또는 약물조합의 효용성을 산출하는 방법을 설명한다. 여기서 효용성(efficiency)은 효능수치(efficacy score) 및 시너지수치(synergy score)를 포함하는 상위개념일 수 있다.
도 5는 본 발명의 일 실시예에 따라 약물의 효능수치를 산출하는 방법을 설명하기 위한 것이다.
도 5에서 제2 스페시픽 섭동네트워크(502)는 제1암세포의 유전자 변이 정보가 매핑된 제1 스페시픽 네트워크(501)에 제1약물의 효과를 나타내는 제1섭동을 적용하여 얻은 것일 수 있다.
이때 제1 스페시픽 네트워크(501)로부터 제1 상태 천이 다이어그램(511)을 생성하고, 제2 스페시픽 섭동네트워크(502)로부터 제2 섭동상태 천이 다이어그램(512)을 생성할 수 있다.
이제 제1 상태 천이 다이어그램(511)과 제2 섭동상태 천이 다이어그램(512)을 분석하여 상기 제1약물의 효능수치를 산출할 수 있다.
제1 상태 천이 다이어그램(511)은 상기 제1암세포가 상기 제1약물이 투여되지 않았을 때에 나타내는 표현형의 확률값을 제공한다. 즉, 이때 상기 제1약물이 투여되지 않은 경우 상기 제1암세포의 표현형이 증식(P), 사이클 중지(A), 및 사멸(D)로 될 확률은 각각 72%, 20%, 및 7%이다.
제2 섭동상태 천이 다이어그램(512)은 상기 제1암세포가 상기 제1약물이 투여되었을 때에 나타내는 표현형의 확률값을 제공한다. 즉, 이때 상기 제1약물이 투여된 경우 상기 제1암세포의 표현형이 증식(P), 사이클 중지(A), 및 사멸(D)로 될 확률은 각각 15%, 10%, 및 75%이다.
이제 표(520)에 나타낸 방법을 이용하여 상기 제1약물의 효능수치를 산출할 수 있다.
표(520)의 제1열 내지 제4열은 각각, 억제약 처리(Inhibitory treatment) 여부, 주된 세포 표현형(major cellular phenotype), 응답 표현형 수치(response phenotype score), 및 약물 효능수치(drug efficacy score)를 나타낸다.
표(520)의 제1행은 억제약 처리가 적용되기 이전, 즉 상기 제1약물이 상기 제1암세포에 투여되기 전을 나타내며, 제2행은 억제약 처리가 적용된 이후, 즉 상기 제1약물이 상기 제1암세포에 투여된 후를 나타낸다.
표(520)에서 억제약 처리가 적용되기 이전에는 상기 제1암세포가 세포증식할 확률이 72%이므로 상기 제1암세포의 주된 세포 표현형은 '증식'이지만, 억제약 처리가 적용된 이후에는 상기 제1암세포가 사멸할 확률이 75%이므로 상기 제1암세포의 주된 세포 표현형은 '사멸'로 변경됨을 알 수 있다.
표(520)의 제3열에 나타낸 응답 표현형 수치, 즉 R스코어는 각 상태 천이 다이어그램에 따른 각 베이신의 크기에 비례하는 확률, 즉 증식 확률(PP), 사이클 중지 확률(PA), 및 사멸 확률(PD)에 각각 미리 결정된 가중치 WP, WA, 및 WD를 서로 곱한 후 더한 값으로서 정의될 수 있다. 즉 상기 R스코어는 아래 수식 1과 같이 정의될 수 있다.
[수식 1]
R스코어 = WP*PP + WA*PA + WD*PD
수식 1에서 예컨대 WP < WA < WD 인 값으로 설정할 수도 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 도 5의 예에서는 WP=1, WA=2, WD=4으로 설정되어 있다.
상기 R스코어는 서로 다른 상태 천이 다이어그램에 대하여 각각 산출될 수 있다.
즉, 도 5의 예에서, 제1 상태 천이 다이어그램(511)에 대한 R스코어인 제1 R스코어는 1.4이고, 제2 섭동상태 천이 다이어그램(512)에 대한 R스코어인 제2 R스코어는 3.35로 계산됨을 이해할 수 있다.
이제, 본 발명의 일 실시예에서, 상술한 상기 제1약물에 대한 상기 효능수치인 D스코어는 수식 2로 정의될 수 있다.
[수식 2]
D스코어 = (Rafter-Rbefore)/(Rmax-Rbefore)
여기서,
Rafter는 억제약 처리가 이루어진 이후의 암세포의 R스코어
Rbefore는 억제약 처리가 이루어지기 이전의 암세포의 R스코어
Rmax는 암세포가 가질 수 있는 R스코어의 최대값
바람직한 일 실시예에서, 수식 2의 Rmax는 WD와 동일한 값일 수 있다.
도 5의 예에서, 상기 제1암세포에 대한 상기 제1약물의 D스코어는 0.75로 계산됨을 이해할 수 있다.
상기 제1암세포에 상기 제1약물과는 다른 제2약물 또는 제1약물조합을 투여한 경우의 D스코어를 다시 산출할 수도 있다.
어떤 암세포에 대하여 복수 개의 약물 또는 약물조합에 대한 D스코어를 산출하였을 때에, 가장 큰 D스코어를 갖는 약물 또는 약물조합이 상기 어떤 암세포를 사멸로 이끄는데 있어서 가장 효과가 큰 약물 또는 약물 조합이라고 평가할 수도 있다.
이하 본 발명의 일 실시예에 따라 제1암세포에 대해 제1약물 또는 제1약물조합이 투여되었을 때에, 상기 제1약물 또는 상기 제1약물의 상기 제1암세포에 대한 D스코어를 산출하는 방법은 아래의 단계들을 포함할 수 있다.
단계(S51)에서, 미리 제공된 노미널 네트워크에 제1암세포의 유전자 변이 정보를 매핑하여 제1 스페시픽 네트워크(501)를 생성한다.
단계(S52)에서, 상기 스페시픽 네트워크에 대하여 제1약물의 효과를 나타내는 제1섭동을 적용하여, 제2 스페시픽 섭동네트워크(502)를 생성한다.
단계(S53)에서, 제1 스페시픽 네트워크(501) 및 제2 스페시픽 섭동네트워크(502)로부터 각각, 제1 상태 천이 다이어그램(511) 및 제2 섭동상태 천이 다이어그램(512)을 생성한다.
단계(S54)에서, 제1 상태 천이 다이어그램(511)에서 얻을 수 있는 베이신들의 크기를 기초로, 제1 증식 확률(PP_before), 제1 사이클 중지 확률(PA_before), 및 제1 사멸 확률(PD_before)를 산출하고, 제2 섭동상태 천이 다이어그램(512)에서 얻을 수 있는 베이신들의 크기를 기초로, 제2 증식 확률(PP_after), 제2 사이클 중지 확률(PA_after), 및 제2 사멸 확률(PD_after)를 산출한다.
단계(S55)에서, 수식 1을 이용하여, 제1 상태 천이 다이어그램(511)에 대한 R스코어인 제1 R스코어(Rbefore)를 산출하고, 제2 섭동상태 천이 다이어그램(512)에 대한 R스코어인 제2 R스코어(Rafter)를 산출한다. 그리고 수식 1에 따른 R스코어의 최대값(Rmax)을 산출한다.
이때, 상기 제1 R스코어를 산출하기 위하여, 수식 1의 PP, PA, PD에 각각 상기 제1 증식 확률(PP_before), 상기 제1 사이클 중지 확률(PA_before), 및 상기 제1 사멸 확률(PD_before)을 대입할 수 있다.
그리고 상기 제1 R스코어를 산출하기 위하여, 수식 1의 PP, PA, PD에 각각 상기 제2 증식 확률(PP_after), 상기 2 사이클 중지 확률(PA_after), 및 상기 제2 사멸 확률(PD_after)을 대입할 수 있다.
단계(S56)에서, 수식 2에 상기 제1 R스코어(Rbefore), 상기 제2 R스코어(Rafter), 및 상기 R스코어의 최대값(Rmax)을 대입하여, 상기 제1약물의 상기 제1암세포에 대한 효능수치를 나타내는 상기 D스코어를 산출한다.
도 6은 본 발명의 일 실시예에 따라 약물조합의 시너지수치를 산출하는 방법을 설명하기 위한 것이다. 이하 도 6을 참조하여 설명한다.
제1 스페시픽 섭동네트워크(601)는 제1암세포의 유전자 변이 정보가 매핑된 제1 스페시픽 네트워크에 약물A의 효과를 나타내는 제1섭동을 적용하여 얻은 것일 수 있다.
제2 스페시픽 섭동네트워크(602)는 상기 제1 스페시픽 네트워크에 약물B의 효과를 나타내는 제2섭동을 적용하여 얻은 것일 수 있다.
제3 스페시픽 섭동네트워크(603)는 상기 제1 스페시픽 네트워크에 상기 약물A의 효과 및 상기 약물B의 효과를 함께 나타내는 제3섭동을 적용하여 얻은 것일 수 있다.
이때 제1 스페시픽 섭동네트워크(601)로부터 제1 섭동상태 천이 다이어그램(611)을 생성하고, 제2 스페시픽 섭동네트워크(602)로부터 제2 섭동상태 천이 다이어그램(612)을 생성하고, 그리고 제3 스페시픽 섭동네트워크(603)로부터 제3 섭동상태 천이 다이어그램(613)을 생성할 수 있다.
이때 본 발명의 일 실시예에 따른 약물조합 시너지수치는 아래의 단계들을 이용하여 산출할 수 있다.
단계(S61)에서, 미리 제공된 노미널 네트워크에 제1암세포의 유전자 변이 정보를 매핑하여 스페시픽 네트워크를 생성한다.
단계(S62)에서, 상기 스페시픽 네트워크에 대하여 약물A, 약물B, 및 상기 약물A와 상기 약물B의 조합의 효과를 나타내는 제1섭동, 제2섭동, 및 제3섭동들을 각각 적용하여, 제1 스페시픽 섭동네트워크(601), 제2 스페시픽 섭동네트워크(602), 및 제3 스페시픽 섭동네트워크(603)를 생성한다.
단계(S63)에서, 제1 스페시픽 섭동네트워크(601), 제2 스페시픽 섭동네트워크(602), 및 제3 스페시픽 섭동네트워크(603)로부터 각각, 제1 섭동상태 천이 다이어그램(611), 제2 섭동상태 천이 다이어그램(612), 및 제3 섭동상태 천이 다이어그램(613)을 생성한다.
단계(S64)에서, 제1 섭동상태 천이 다이어그램(611), 제2 섭동상태 천이 다이어그램(612), 및 제3 섭동상태 천이 다이어그램(613)에서 각각 얻을 수 있는 세포사멸을 나타내는 베이신의 크기를 기초로, 상기 제1암세포가 사멸될 확률값인 D비율(D ratio)를 각각 산출한다.
단계(S65)에서, 수식 3을 이용하여 예측 D비율(expected death ratio)을 산출한다.
[수식 3]
예측 D비율 = 1 - (1-DA)(1-DB)
여기서,
DA는 상기 제1암세포의 스페시픽 네트워크에 약물A의 효과를 나타내는 제1섭동을 적용하여 얻은 제1 스페시픽 섭동네트워크에서 세포사멸을 나타내는 베이신의 % 크기를 나타내는, 약물A에 의한 D비율
DB는 상기 제1암세포의 스페시픽 네트워크에 약물B의 효과를 나타내는 제2섭동을 적용하여 얻은 제2 스페시픽 섭동네트워크에서 세포사멸을 나타내는 베이신의 % 크기를 나타내는, 약물B에 의한 D비율
단계(S66)에서, 수식 4를 이용하여 약물조합의 시너지수치(S스코어)를 산출한다.
[수식 4]
S스코어 = DAB - {예측 D비율} = DAB - {1 - (1-DA)(1-DB)}
여기서, DAB는 상기 제1암세포의 스페시픽 네트워크에 약물A 및 약물B가 함께 투여된 효과를 나타내는 제3섭동을 적용하여 얻은 제3 스페시픽 섭동네트워크에서 세포사멸을 나타내는 베이신의 % 크기를 나타내는, 약물A 및 약물B의 조합에 의한 D비율
상술한 단계(S61) 내지 단계(S66)에서, 약물A 및 약물B를 각각 단일 약물로 가정하였지만, 약물A 및 약물B 중 어느 하나는 이미 2개 이상의 약물들이 조합된 조합약물을 의미할 수도 있다. 즉, 3개 이상의 약물들의 조합에 따른 시너지수치도 산출할 수 있다.
도 6에서 그래프(620)은 약물A와 약물B가 함께 투여되었을 때의 시너지수치를 설명하기 위한 것이다. 약물A의 D비율인 DA=0.2이고, 약물B의 D비율인 DB=0.15이다. 이때, 약물A와 약물B가 함께 투여되었을 때에 단순히 예측되는 예측 D비율인 1-(1-0.2)(1-0.15)=0.32이다. 이때, 약물A와 약물B가 함께 투여되었을 때의 D비율인 DAB=0.64이므로 상기 예측 D비율인 0.32보다 더 큰 값을 갖는다. 따라서 상기 S스코어는 DAB=0.64에서 상기 예측 D비율인 0.32를 뺀 값인 0.32를 갖는다.
S스코어가 0보다 큰 경우에는 약물A와 약물B 간에 시너지가 있는 것으로 판단할 수 있고(상승효과), S스코어가 0보다 작은 경우에는 약물A와 약물B 간에 대립적 관계가 있는 것으로 판단할 수 있고(저항효과), 그리고 S스코어가 0인 경우에는 약물A와 약물B의 단순한 병합 효과가 있는 것으로 판단할 수 있다.
도 7은 본 발명의 일 실시예에 따른 약물 효용성 산출방법을 위한 순서도이다.
단계(S71)에서, 노미널 네트워크에 제1암세포의 유전자 변이 정보를 매핑하여 제1 스페시픽 네트워크를 생성할 수 있다.
단계(S72)에서, 제1약물에 대응하는 제1섭동을 상기 제1 스페시픽 네트워크에 적용하여 제1 스페시픽 섭동네트워크를 생성할 수 있다.
단계(S73)에서, 상기 제1 스페시픽 섭동네트워크의 상태 천이 다이어그램인 제1 섭동상태 천이 다이어그램에 관한 정보를 생성할 수 있다.
단계(S74)에서, 제2약물 또는 제2약물조합에 대응하는 제2섭동을 상기 제1 스페시픽 네트워크에 적용하여 제2 스페시픽 섭동네트워크를 생성할 수 있다.
단계(S75)에서, 상기 제2 스페시픽 섭동네트워크의 상태 천이 다이어그램인 제2 섭동상태 천이 다이어그램에 관한 정보를 생성할 수 있다.
단계(S76)에서, 상기 제1약물과 상기 제2약물의 조합에 대응하는 제3섭동을 상기 제1 스페시픽 네트워크에 적용하여 제3 스페시픽 섭동네트워크를 생성할 수 있다.
단계(S77)에서, 상기 제3 스페시픽 섭동네트워크의 상태 천이 다이어그램인 제3 섭동상태 천이 다이어그램에 관한 정보를 생성할 수 있다.
단계(S78)에서, 상기 제1 섭동상태 천이 다이어그램의 베이신의 크기를 기초로, 상기 제1약물의 효용성에 대한 스코어를 산출할 수 있다.
이때, 상기 효용성에 대한 스코어는, 아래의 방법을 이용하여 산출되는 효능수치(D스코어)를 포함할 수 있다.
상기 효능수치(D스코어)는, 상기 제1 스페시픽 네트워크의 상태 천이 다이어그램인 제1 상태 천이 다이어그램의 중 각각 세포 증식, 세포 사이클 중지, 및 세포 사멸을 나타내는 베이신들의 크기에 비례하는 제1 증식 확률(PP_before), 제1 사이클 중지 확률(PA_before), 및 제1 사멸 확률(PD_before)을 수식 1의 PP, PA, PD에 각각 대입하여 산출되는 제1 R스코어(Rbefore), 및 상기 제1 섭동상태 천이 다이어그램 중 각각 세포 증식, 세포 사이클 중지, 및 세포 사멸을 나타내는 베이신들의 크기에 비례하는 제2 증식 확률(PP_after), 2 사이클 중지 확률(PA_after), 및 제2 사멸 확률(PD_after)을 상기 수식 1의 PP, PA, PD에 각각 대입하여 산출되는 제2 R스코어(Rafter)를 이용하여 산출될 수 있다.
이때, 상기 효용성에 대한 스코어는 또한, 상기 제1약물과 상기 제2약물의 조합에 의한 시너지 효과를 나타내는 시너지수치를 포함할 수 있다.
도 8은 도 7에 나타낸 상기 시너지수치를 산출하는 방법을 나타낸 순서도이다.
단계(S81)에서, 제1 섭동상태 천이 다이어그램에 관한 정보에서 각각 획득할 수 있는 세포사멸을 나타내는 베이신의 크기를 기초로, 상기 제1암세포가 사멸될 확률값인 제1 D비율(DA)을 산출할 수 있다.
단계(S82)에서, 상기 제2 섭동상태 천이 다이어그램에 관한 정보에서 각각 획득할 수 있는 세포사멸을 나타내는 베이신의 크기를 기초로, 상기 제1암세포가 사멸될 확률값인 제2 D비율(DB)을 산출할 수 있다.
단계(S83)에서, 제3 섭동상태 천이 다이어그램에 관한 정보에서 각각 획득할 수 있는 세포사멸을 나타내는 베이신의 크기를 기초로, 상기 제1암세포가 사멸될 확률값인 제3 D비율(DAB)을 산출할 수 있다.
단계(S84)에서, 상기 제1 D비율, 상기 제2 D비율, 및 상기 제3 D비율을 이용하여 상기 시너지수치(S스코어)를 산출할 수 있다.
도 9는 도 7에 나타낸 노미널 네트워크에 암세포의 유전자 변이 정보를 매핑하여 스페시픽 네트워크를 생성하는 구체적인 방법을 나타낸 순서도이다.
본 발명의 일 실시예서, 관찰 가능한 유전자 변이(얼터레이션, alteration)를 논센스 돌연변이, 미스센스 돌연변이, HOMDEL 복제수변이, LOSS 복제수변이, GAIN 복제수변이, 및 AMP 복제수변이 중 어느 하나의 그룹에 속하도록 분류할 수 있다.
상기 논센스 돌연변이는 유전자 시퀀스 중 일부가 사라진 경우에 해당하는 변화일 수 있다.
상기 미스센스 돌연변이는 유전자 시퀀스 중 일부가 정상인 상태와 비교해 보았을 때에 잘못된 정보를 갖는 경우에 해당하는 변화일 수 있다.
상기 HOMDEL 복제수변이, 상기 LOSS 복제수변이, 상기 GAIN 복제수변이, 및 상기 AMP 복제수변이를 정의하기 위해하여, 정상적인 세포분열의 경우 유전자 복제 수준 L3을 이용할 수 있다.
상기 LOSS 복제수변이는, 유전자 시퀀스에 관한 정보와는 무관하게, 세포분열 시 유전자 복제 수준 L2가 상기 L3보다 작은 경우에 해당하는 변화일 수 있다.
상기 HOMDEL 복제수변이는, 유전자 시퀀스에 관한 정보와는 무관하게, 세포분열 시 유전자 복제 수준 L1이 상기 L2보다 작은 경우에 해당하는 변화일 수 있다.
상기 GAIN 복제수변이는, 유전자 시퀀스에 관한 정보와는 무관하게, 세포분열 시, 세포분열 시 유전자 복제 수준 L4이 상기 L3보다 큰 경우에 해당하는 변화일 수 있다.
상기 AMP 복제수변이는, 유전자 시퀀스에 관한 정보와는 무관하게, 세포분열 시 세포분열 시 유전자 복제 수준 L5이 상기 L4보다 큰 경우에 해당하는 변화일 수 있다.
즉 CN(유전자 복제수변이타입)을 유전자 복제 수준으로 정의할 경우,
CN(HOMDEL 복제수변이)=L1
< CN(LOSS 복제수변이)=L2
< CN(정상 유전자)=L3
< CN(GAIN 복제수변이)=L4
< CN(AMP 복제수변이)=L5
의 관계가 성립할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따라, 노미널 네트워크에 암세포의 유전자 변이 정보를 매핑하여 스페시픽 네트워크를 생성하는 구체적인 방법은, 컴퓨팅 장치가 실행하는 아래의 단계들을 포함할 수 있다.
위와 같이 분류한 유전자 변이가 발생하더라도, 유전자의 기능에 영향을 주는 경우가 있을 수 있고, 유전자의 기능에 영향을 주지 않는 경우도 있을 수 있다.
단계(S90)에서, 컴퓨팅 장치는 미리 준비된 노미널 네트워크를 제공받는다. 상기 노미널 네트워크는 복수 개의 노드들 및 상기 노드들 간의 상호관계를 나타내는 링크들을 포함할 수 있다. 상기 복수 개의 노드들 중 적어도 일부는 유전자를 나타낼 수 있다. 노미널 네트워크의 상기 각 노드는 확률적으로 활성화 상태 및 비활성화 상태를 가질 수 있다.
단계(S91)에서, 특정 암세포의 유전자 변이 정보를 획득한다. 상기 유전자 변이 정보는 상기 논센스 돌연변이, 미스센스 돌연변이, HOMDEL 복제수변이, LOSS 복제수변이, GAIN 복제수변이, 및 AMP 복제수변이 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
단계(S92)에서, 상기 특정 암세포의 논센스 돌연변이된 유전자 또는 HOMDEL 복제수변이된 유전자에 대응하는 제1노드를 상기 노미널 네트워크에서 찾아내고, 상기 제1노드가 언제나 비활성화된 상태를 갖도록 상기 노미널 네트워크를 변화시킬 수 있다.
단계(S93)에서, 상기 특정 암세포의 미스센스 돌연변이된 유전자 중 기능적 임팩트 스코어가 미리 결정된 값보다 큰 유전자에 대응하는 제2노드를 상기 노미널 네트워크에서 찾아내고, 상기 미스센스 돌연변이된 유전자가 Oncogene인 경우에는 상기 제2노드가 언제나 활성화된 상태를 갖도록 상기 노미널 네트워크를 변화시키고, 상기 미스센스 돌연변이된 유전자가 Tumor suppressor인 경우에는 상기 제2노드가 언제나 비활성화된 상태를 갖도록 상기 노미널 네트워크를 변화시킬 수 있다.
단계(S94)에서, 상기 특정 암세포의 LOSS 복제수변이된 유전자 중 mRNA expression의 z 스코어가 미리 결정된 값(예컨대 -2)보다 작은 것에 대응하는 제3노드를 상기 노미널 네트워크에서 찾아내고, 상기 제3노드가 언제나 비활성화된 상태를 갖도록 상기 노미널 네트워크를 변화시킬 수 있다.
단계(S95)에서, 상기 특정 암세포의 GAIN 복제수변이된 유전자 또는 AMP 복제수변이된 유전자 중 mRNA expression의 z 스코어가 미리 결정된 값(예컨대 +2)보다 큰 것에 대응하는 제4노드를 상기 노미널 네트워크에서 찾아내고, 상기 제4노드가 언제나 활성화된 상태를 갖도록 상기 노미널 네트워크를 변화시킬 수 있다.
단계(S92) 내지 단계(S95)를 수행하는 과정은, 상기 노미널 네트워크에 상기 특정 암세포의 유전자 변이 정보를 매핑하는 과정으로 간주할 수 있다.
단계(S92) 내지 단계(S95)를 수행하면 상기 노미널 네트워크에 상기 특정 암세포의 유전자 변이 정보를 매핑하여 상기 스페시픽 네트워크를 생성할 수 있다.
단계(S92) 내지 단계(S95)의 각 수행순서는 서로 자유롭게 바뀔 수 있다.
상술한 본 발명의 실시예들을 이용하여, 본 발명의 기술 분야에 속하는 자들은 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위 내에 다양한 변경 및 수정을 용이하게 실시할 수 있을 것이다. 특허청구범위의 각 청구항의 내용은 본 명세서를 통해 이해할 수 있는 범위 내에서 인용관계가 없는 다른 청구항에 결합될 수 있다.

Claims (16)

  1. 노미널 네트워크에 제1암세포의 유전자 변이 정보를 매핑하여 제1 스페시픽 네트워크를 생성하는 단계;
    제1약물에 대응하는 제1섭동을 상기 제1 스페시픽 네트워크에 적용하여 제1 스페시픽 섭동네트워크를 생성하는 단계;
    상기 제1 스페시픽 섭동네트워크의 상태 천이 다이어그램인 제1 섭동상태 천이 다이어그램에 관한 정보를 생성하는 단계; 및
    상기 제1 섭동상태 천이 다이어그램의 한 개 이상의 베이신의 크기들의 가중합(Rafter)을 산출하고, 상기 가중합이 증가함에 따라 증가하는 값을 갖는 효능수치(D스코어)를 산출하는 단계;
    를 포함하는,
    약물 효용성 산출방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 제1약물은 서로 다른 2개 이상의 약물이 조합된 것인, 약물 효용성 산출방법.
  3. 제1항에 있어서,
    제2약물 또는 제2약물조합에 대응하는 제2섭동을 상기 제1 스페시픽 네트워크에 적용하여 제2 스페시픽 섭동네트워크를 생성하는 단계;
    상기 제2 스페시픽 섭동네트워크의 상태 천이 다이어그램인 제2 섭동상태 천이 다이어그램에 관한 정보를 생성하는 단계;
    상기 제1약물과 상기 제2약물의 조합에 대응하는 제3섭동을 상기 제1 스페시픽 네트워크에 적용하여 제3 스페시픽 섭동네트워크를 생성하는 단계;
    상기 제3 스페시픽 섭동네트워크의 상태 천이 다이어그램인 제3 섭동상태 천이 다이어그램에 관한 정보를 생성하는 단계; 및
    상기 제1약물과 상기 제2약물의 조합에 의한 시너지 효과를 나타내는 시너지수치를 산출하는 단계
    를 더 포함하며,
    상기 시너지수치를 산출하는 단계는,
    상기 제1 섭동상태 천이 다이어그램에 관한 정보에서 각각 획득할 수 있는 세포사멸을 나타내는 베이신의 크기를 기초로, 상기 제1암세포가 사멸될 확률값인 제1 D비율(DA)을 산출하는 단계;
    상기 제2 섭동상태 천이 다이어그램에 관한 정보에서 각각 획득할 수 있는 세포사멸을 나타내는 베이신의 크기를 기초로, 상기 제1암세포가 사멸될 확률값인 제2 D비율(DB)을 산출하는 단계;
    상기 제3 섭동상태 천이 다이어그램에 관한 정보에서 각각 획득할 수 있는 세포사멸을 나타내는 베이신의 크기를 기초로, 상기 제1암세포가 사멸될 확률값인 제3 D비율(DAB)을 산출하는 단계; 및
    상기 제1 D비율, 상기 제2 D비율, 및 상기 제3 D비율을 이용하여 상기 시너지수치(S스코어)를 산출하는 단계
    를 포함하는,
    약물 효용성 산출방법.
  4. 제3항에 있어서, 상기 시너지수치는 수식 4를 이용하여 산출되는, 약물 효용성 산출방법.
    [수식 4] S스코어 = DAB - {1 - (1-DA)(1-DB)}
  5. 제1항에 있어서,
    상기 효능수치는,
    상기 제1 스페시픽 네트워크의 상태 천이 다이어그램인 제1 상태 천이 다이어그램 중 각각 세포 증식, 세포 사이클 중지, 및 세포 사멸을 나타내는 베이신들의 크기에 비례하는 제1 증식 확률(PP_before), 제1 사이클 중지 확률(PA_before), 및 제1 사멸 확률(PD_before)을 수식 1의 PP, PA, PD에 각각 대입하여 산출되는 제1 R스코어(Rbefore), 및
    상기 제1 섭동상태 천이 다이어그램 중 각각 세포 증식, 세포 사이클 중지, 및 세포 사멸을 나타내는 베이신들의 크기에 비례하는 제2 증식 확률(PP_after), 2 사이클 중지 확률(PA_after), 및 제2 사멸 확률(PD_after)을 수식 1의 PP, PA, PD에 각각 대입하여 산출되는 제2 R스코어(Rafter)
    를 이용하여 산출되는,
    약물 효용성 산출방법.
    [수식 1]
    R스코어 = WP*PP + WA*PA + WD*PD
    WP, WA, 및 WD는 각각 미리 결정된 상수
  6. 제5항에 있어서, 상기 효능수치는 수식 2를 이용하여 산출되는, 약물 효용성 산출방법.
    [수식 2]
    D스코어 = (Rafter-Rbefore)/(Rmax-Rbefore)
    여기서, Rmax는 수식 1의 R스코어가 가질 수 있는 최대값
  7. 제3항에 있어서, 상기 제1약물 또는 상기 제2약물은 서로 다른 2개 이상의 약물이 조합된 것인, 약물 효용성 산출방법.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 노미널 네트워크에 제1암세포의 유전자 변이 정보를 매핑하여 제1 스페시픽 네트워크를 생성하는 단계는,
    상기 노미널 네트워크를 제공받는 단계;
    상기 제1암세포의 유전자 변이 정보를 획득하는 단계;
    상기 제1암세포의 논센스 돌연변이된 유전자 또는 HOMDEL 복제수변이된 유전자에 대응하는 제1노드를 상기 노미널 네트워크에서 찾아내고, 상기 제1노드가 언제나 비활성화된 상태를 갖도록 상기 노미널 네트워크를 변화시키는 단계;
    상기 제1암세포의 미스센스 돌연변이된 유전자 중 기능적 임팩트 스코어가 미리 결정된 제1값보다 큰 유전자에 대응하는 제2노드를 상기 노미널 네트워크에서 찾아내고, 상기 미스센스 돌연변이된 유전자가 Oncogene인 경우에는 상기 제2노드가 언제나 활성화된 상태를 갖도록 상기 노미널 네트워크를 변화시키고, 상기 미스센스 돌연변이된 유전자가 Tumor suppressor인 경우에는 상기 제2노드가 언제나 비활성화된 상태를 갖도록 상기 노미널 네트워크를 변화시키는 단계;
    상기 제1암세포의 LOSS 복제수변이된 유전자 중 mRNA expression의 z 스코어가 미리 결정된 제2값보다 작은 것에 대응하는 제3노드를 상기 노미널 네트워크에서 찾아내고, 상기 제3노드가 언제나 비활성화된 상태를 갖도록 상기 노미널 네트워크를 변화시키는 단계;
    상기 제1암세포의 GAIN 복제수변이된 유전자 또는 AMP 복제수변이된 유전자 중 mRNA expression의 z 스코어가 미리 결정된 제3값보다 큰 것에 대응하는 제4노드를 상기 노미널 네트워크에서 찾아내고, 상기 제4노드가 언제나 활성화된 상태를 갖도록 상기 노미널 네트워크를 변화시키는 단계;
    를 포함하는,
    약물 효용성 산출방법.
  9. 노미널 네트워크에 암세포의 유전자 변이 정보를 매핑하여 생성한 스페시픽 네트워크에 대하여 특정 약물에 대응하는 섭동을 적용함으로써 생성한 스페시픽 섭동네트워크의 상태 천이 다이어그램인 섭동상태 천이 다이어그램에 관한 정보를 생성하는 단계; 및
    상기 섭동상태 천이 다이어그램의 한 개 이상의 베이신의 크기들의 가중합(Rafter)을 산출하고, 상기 가중합이 증가함에 따라 증가하는 값을 갖는 효능수치(D스코어)를 산출하는 단계;
    를 포함하는,
    약물 효용성 산출방법.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 효능수치는,
    상기 스페시픽 네트워크의 상태 천이 다이어그램 중 각각 세포 증식, 세포 사이클 중지, 및 세포 사멸을 나타내는 베이신들의 크기에 비례하는 제1 증식 확률(PP_before), 제1 사이클 중지 확률(PA_before), 및 제1 사멸 확률(PD_before)을 수식 1의 PP, PA, PD에 각각 대입하여 산출되는 제1 R스코어(Rbefore), 및
    상기 섭동상태 천이 다이어그램 중 각각 세포 증식, 세포 사이클 중지, 및 세포 사멸을 나타내는 베이신들의 크기에 비례하는 제2 증식 확률(PP_after), 2 사이클 중지 확률(PA_after), 및 제2 사멸 확률(PD_after)을 수식 1의 PP, PA, PD에 각각 대입하여 산출되는 제2 R스코어(Rafter)
    를 이용하여 산출되는,
    약물 효용성 산출방법.
    [수식 1]
    R스코어 = WP*PP + WA*PA + WD*PD
    WP, WA, 및 WD는 각각 미리 결정된 상수
  11. 제9항에 있어서,
    제2약물 또는 제2약물조합에 대응하는 제2섭동을 상기 스페시픽 네트워크에 적용하여 제2 스페시픽 섭동네트워크를 생성하고, 상기 약물과 상기 제2약물의 조합에 대응하는 제3섭동을 상기 스페시픽 네트워크에 적용하여 제3 스페시픽 섭동네트워크를 생성하는 단계;
    상기 제2 스페시픽 섭동네트워크의 상태 천이 다이어그램인 제2 섭동상태 천이 다이어그램에 관한 정보를 생성하고, 상기 제3 스페시픽 섭동네트워크의 상태 천이 다이어그램인 제3 섭동상태 천이 다이어그램에 관한 정보를 생성하는 단계; 및
    상기 약물과 상기 제2약물의 조합에 의한 시너지 효과를 나타내는 시너지수치를 산출하는 단계;
    를 더 포함하며,
    상기 시너지수치를 산출하는 단계는,
    상기 섭동상태 천이 다이어그램에 관한 정보에서 각각 획득할 수 있는 세포사멸을 나타내는 베이신의 크기를 기초로, 상기 암세포가 사멸될 확률값인 제1 D비율(DA)을 산출하는 단계;
    상기 제2 섭동상태 천이 다이어그램에 관한 정보에서 각각 획득할 수 있는 세포사멸을 나타내는 베이신의 크기를 기초로, 상기 암세포가 사멸될 확률값인 제2 D비율(DB)을 산출하는 단계;
    상기 제3 섭동상태 천이 다이어그램에 관한 정보에서 각각 획득할 수 있는 세포사멸을 나타내는 베이신의 크기를 기초로, 상기 암세포가 사멸될 확률값인 제3 D비율(DAB)을 산출하는 단계; 및
    상기 제1 D비율, 상기 제2 D비율, 및 상기 제3 D비율을 이용하여 상기 시너지수치(S스코어)를 산출하는 단계
    를 포함하는,
    약물 효용성 산출방법.
  12. 컴퓨팅장치로 하여금,
    노미널 네트워크에 제1암세포의 유전자 변이 정보를 매핑하여 제1 스페시픽 네트워크를 생성하는 단계;
    제1약물에 대응하는 제1섭동을 상기 제1 스페시픽 네트워크에 적용하여 제1 스페시픽 섭동네트워크를 생성하는 단계;
    상기 제1 스페시픽 섭동네트워크의 상태 천이 다이어그램인 제1 섭동상태 천이 다이어그램에 관한 정보를 생성하는 단계; 및
    상기 제1 섭동상태 천이 다이어그램의 한 개 이상의 베이신의 크기들의 가중합(Rafter)을 산출하고, 상기 가중합이 증가함에 따라 증가하는 값을 갖는 효능수치(D스코어)를 산출하는 단계;
    를 수행하도록 하는 프로그램 코드가 기록된,
    컴퓨터로 읽을 수 있는 논트랜지토리 기록매체.
  13. 제12항에 있어서,
    상기 노미널 네트워크에 제1암세포의 유전자 변이 정보를 매핑하여 제1 스페시픽 네트워크를 생성하는 단계는,
    상기 노미널 네트워크를 제공받는 단계;
    상기 제1암세포의 유전자 변이 정보를 획득하는 단계;
    상기 제1암세포의 논센스 돌연변이된 유전자 또는 HOMDEL 복제수변이된 유전자에 대응하는 제1노드를 상기 노미널 네트워크에서 찾아내고, 상기 제1노드가 언제나 비활성화된 상태를 갖도록 상기 노미널 네트워크를 변화시키는 단계;
    상기 제1암세포의 미스센스 돌연변이된 유전자 중 기능적 임팩트 스코어가 미리 결정된 제1값보다 큰 유전자에 대응하는 제2노드를 상기 노미널 네트워크에서 찾아내고, 상기 미스센스 돌연변이된 유전자가 Oncogene인 경우에는 상기 제2노드가 언제나 활성화된 상태를 갖도록 상기 노미널 네트워크를 변화시키고, 상기 미스센스 돌연변이된 유전자가 Tumor suppressor인 경우에는 상기 제2노드가 언제나 비활성화된 상태를 갖도록 상기 노미널 네트워크를 변화시키는 단계;
    상기 제1암세포의 LOSS 복제수변이된 유전자 중 mRNA expression의 z 스코어가 미리 결정된 제2값보다 작은 것에 대응하는 제3노드를 상기 노미널 네트워크에서 찾아내고, 상기 제3노드가 언제나 비활성화된 상태를 갖도록 상기 노미널 네트워크를 변화시키는 단계;
    상기 제1암세포의 GAIN 복제수변이된 유전자 또는 AMP 복제수변이된 유전자 중 mRNA expression의 z 스코어가 미리 결정된 제3값보다 큰 것에 대응하는 제4노드를 상기 노미널 네트워크에서 찾아내고, 상기 제4노드가 언제나 활성화된 상태를 갖도록 상기 노미널 네트워크를 변화시키는 단계;
    를 포함하는,
    컴퓨터로 읽을 수 있는 논트랜지토리 기록매체.
  14. 노미널 네트워크에 제1암세포의 유전자 변이 정보를 매핑하여 제1 스페시픽 네트워크를 생성하도록 되어 있고,
    제1약물에 대응하는 제1섭동을 상기 제1 스페시픽 네트워크에 적용하여 제1 스페시픽 섭동네트워크를 생성하도록 되어 있으며,
    상기 제1 스페시픽 섭동네트워크의 상태 천이 다이어그램인 제1 섭동상태 천이 다이어그램에 관한 정보를 생성하도록 되어 있고, 그리고
    상기 제1 섭동상태 천이 다이어그램의 한 개 이상의 베이신의 크기들의 가중합(Rafter)을 산출하고, 상기 가중합이 증가함에 따라 증가하는 값을 갖는 효능수치(D스코어)를 산출하도록 되어 있는,
    컴퓨팅 장치.
  15. 제14항에 있어서,
    상기 노미널 네트워크에 상기 제1암세포의 유전자 변이 정보를 매핑하여 상기 제1 스페시픽 네트워크를 생성하는 것은,
    상기 노미널 네트워크를 제공받는 단계;
    상기 제1암세포의 유전자 변이 정보를 획득하는 단계;
    상기 제1암세포의 논센스 돌연변이된 유전자 또는 HOMDEL 복제수변이된 유전자에 대응하는 제1노드를 상기 노미널 네트워크에서 찾아내고, 상기 제1노드가 언제나 비활성화된 상태를 갖도록 상기 노미널 네트워크를 변화시키는 단계;
    상기 제1암세포의 미스센스 돌연변이된 유전자 중 기능적 임팩트 스코어가 미리 결정된 제1값보다 큰 유전자에 대응하는 제2노드를 상기 노미널 네트워크에서 찾아내고, 상기 미스센스 돌연변이된 유전자가 Oncogene인 경우에는 상기 제2노드가 언제나 활성화된 상태를 갖도록 상기 노미널 네트워크를 변화시키고, 상기 미스센스 돌연변이된 유전자가 Tumor suppressor인 경우에는 상기 제2노드가 언제나 비활성화된 상태를 갖도록 상기 노미널 네트워크를 변화시키는 단계;
    상기 제1암세포의 LOSS 복제수변이된 유전자 중 mRNA expression의 z 스코어가 미리 결정된 제2값보다 작은 것에 대응하는 제3노드를 상기 노미널 네트워크에서 찾아내고, 상기 제3노드가 언제나 비활성화된 상태를 갖도록 상기 노미널 네트워크를 변화시키는 단계;
    상기 제1암세포의 GAIN 복제수변이된 유전자 또는 AMP 복제수변이된 유전자 중 mRNA expression의 z 스코어가 미리 결정된 제3값보다 큰 것에 대응하는 제4노드를 상기 노미널 네트워크에서 찾아내고, 상기 제4노드가 언제나 활성화된 상태를 갖도록 상기 노미널 네트워크를 변화시키는 단계;
    를 실행하여 구현되는 것을 특징으로 하는,
    컴퓨팅 장치.
  16. 제1약물에 대응하는 제1섭동을 제1 스페시픽 네트워크에 적용하여 생성한 제1 스페시픽 섭동네트워크의 상태 천이 다이어그램인 제1 섭동상태 천이 다이어그램에 관한 정보를 생성하는 단계; 및
    상기 제1 섭동상태 천이 다이어그램의 한 개 이상의 베이신의 크기들의 가중합(Rafter)을 산출하고, 상기 가중합이 증가함에 따라 증가하는 값을 갖는 효능수치(D스코어)를 산출하는 단계;
    를 포함하며,
    상기 제1스페시픽 네트워크는 노미널 네트워크에 제1암세포의 유전자 변이 정보를 매핑하여 생성한 것인,
    약물 효용성 산출방법.
KR1020170044192A 2017-04-05 2017-04-05 암세포 네트워크의 끌개 동역학에 기반한 약물 반응 예측 기법 KR101975424B1 (ko)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020170044192A KR101975424B1 (ko) 2017-04-05 2017-04-05 암세포 네트워크의 끌개 동역학에 기반한 약물 반응 예측 기법
US15/715,716 US20180292386A1 (en) 2017-04-05 2017-09-26 Method for predicting a drug response based on the attractor dynamics of the network of a cancer-cell and device for the same

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020170044192A KR101975424B1 (ko) 2017-04-05 2017-04-05 암세포 네트워크의 끌개 동역학에 기반한 약물 반응 예측 기법

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20180113029A KR20180113029A (ko) 2018-10-15
KR101975424B1 true KR101975424B1 (ko) 2019-05-07

Family

ID=63709913

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020170044192A KR101975424B1 (ko) 2017-04-05 2017-04-05 암세포 네트워크의 끌개 동역학에 기반한 약물 반응 예측 기법

Country Status (2)

Country Link
US (1) US20180292386A1 (ko)
KR (1) KR101975424B1 (ko)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102568628B1 (ko) * 2020-01-31 2023-08-21 한국과학기술원 표적항암제에 대한 암의 내성 기작 분석 및 이를 극복할 수 있는 추가적인 약물 조합 표적 탐색을 위한 네트워크 시뮬레이션 방법
US20210281475A1 (en) * 2020-02-18 2021-09-09 Arizona Board Of Regents On Behalf Of Arizona State University Systems and methods for steering network dynamics
KR102578584B1 (ko) * 2020-12-15 2023-09-14 한국과학기술원 끌개별 네트워크 축소에 기반한 생물학적 네트워크 제어 방법 및 이를 위한 장치

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7257563B2 (en) * 2002-01-30 2007-08-14 The Board Of Regents Of The University Of Texas Probabilistic boolean networks
US20100299289A1 (en) * 2009-05-20 2010-11-25 The George Washington University System and method for obtaining information about biological networks using a logic based approach
WO2011031803A1 (en) * 2009-09-08 2011-03-17 Nodality, Inc. Analysis of cell networks
KR101483789B1 (ko) * 2012-09-05 2015-01-19 한국과학기술원 네트워크 특성 분석방법 및 이를 위한 저장매체와 장치
KR20170002060A (ko) * 2015-06-29 2017-01-06 삼성전자주식회사 표적 치료제의 표적 단백질 탐색 방법 및 장치
US20210281475A1 (en) * 2020-02-18 2021-09-09 Arizona Board Of Regents On Behalf Of Arizona State University Systems and methods for steering network dynamics

Also Published As

Publication number Publication date
US20180292386A1 (en) 2018-10-11
KR20180113029A (ko) 2018-10-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Chen et al. Bayesian clustering algorithms ascertaining spatial population structure: a new computer program and a comparison study
Rosenzweig et al. Powerful methods for detecting introgressed regions from population genomic data
Momigliano et al. Biases in demographic modeling affect our understanding of recent divergence
de Villemereuil et al. Genome scan methods against more complex models: when and how much should we trust them?
Welham et al. A comparison of analysis methods for late‐stage variety evaluation trials
Ray et al. A first step towards inferring levels of long‐distance dispersal during past expansions
KR101975424B1 (ko) 암세포 네트워크의 끌개 동역학에 기반한 약물 반응 예측 기법
Pal Predictive modeling of drug sensitivity
KR102029297B1 (ko) 환자 맞춤형 치료를 위한 최적의 표적 항암 치료제 동정 플랫폼
DeLong et al. Gillespie eco‐evolutionary models (GEM s) reveal the role of heritable trait variation in eco‐evolutionary dynamics
Knowles et al. A matter of phylogenetic scale: distinguishing incomplete lineage sorting from lateral gene transfer as the cause of gene tree discord in recent versus deep diversification histories
Onogi et al. Characterization of a Bayesian genetic clustering algorithm based on a Dirichlet process prior and comparison among Bayesian clustering methods
Cuypers et al. A synergism between adaptive effects and evolvability drives whole genome duplication to fixation
Almudevar et al. A new version of PRT software for sibling groups reconstruction with comments regarding several issues in the sibling reconstruction problem
Li et al. Evolution of cooperation driven by social-welfare-based migration
Marchi et al. Gene flow as a simple cause for an excess of high‐frequency‐derived alleles
Hodge et al. On the relationship between species age and geographical range in reef fishes: are widespread species older than they seem?
Szostak et al. Simulating the origins of life: The dual role of RNA replicases as an obstacle to evolution
Huynh-Thu et al. Gene regulatory network inference from systems genetics data using tree-based methods
Hogeweg From population dynamics to ecoinformatics: Ecosystems as multilevel information processing systems
Mozhayskiy et al. A scalable multi-scale framework for parallel simulation and visualization of microbial evolution
Langdon Evolving better RNAfold C source code
Sofer et al. Rare variants association testing for a binary outcome when pooling individual level data from heterogeneous studies
Malcom Smaller, scale-free gene networks increase quantitative trait heritability and result in faster population recovery
Badaloni et al. Qualitative reasoning for biological network inference from systematic perturbation experiments

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant