KR102026400B1 - 감각 불편의 치료를 위한 국소제 디-아이소프로필-포스피노일-알칸(dapa) 화합물 - Google Patents

감각 불편의 치료를 위한 국소제 디-아이소프로필-포스피노일-알칸(dapa) 화합물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 치료학적 화합물 분야에 관한 것이다. 보다 구체적으로 본 발명은 본 명세서에 기재된 특정 디-이소프로필-포스피노일-알칸에 관한 것으로(DIPA-1-6, DIPA-1-7, DIPA-1-8, 및 DIPA-1-9를 총칭하여 "DIPA 화합물" 이라 함) 예를 들어: 감각 불편(예를 들어, 자극, 가려움 또는 통증 발생); 피부 기능 장애; 피부염; 건선; 안구 불편; 열 불편; 열 스트레스; 폐경 후 여성의 홍조 및/또는 식은땀; 수술 후 저체온증; 마취 후 오한; 피로; 피곤; 우울증; 인지 기능 장애; 및 인지 기능 향상을 포함하는 질환(예를 들어, 질병)의 치료에 매우 유용하다. 본 발명은 또한 상기 화합물이 포함된 약제학적 조성물, 및 상기 화합물 및 조성물의 사용, 예를 들어, 치료에 관한 것이다.

Description

감각 불편의 치료를 위한 국소제 디-아이소프로필-포스피노일-알칸(DAPA) 화합물{Di-Isopropyl-Phosphinoyl-Alkane(DAPA) Compounds as Topical Agents for the Treatment of Sensory Discomfort}
본 발명은 치료학적 화합물 분야에 관한 것이다. 보다 구체적으로 본 발명은 본 명세서에 기재된(DIPA-1-6, DIPA-1-7, DIPA-1-8, 및 DIPA-1-9, 총칭하여 본 명세서에 "DIPA 화합물" 로 칭함) 특정 디-아이소프로필-포스피노일-알칸에 관한 것으로, 예를 들어, 감각 불편(예를 들어, 자극, 가려움, 또는 통증에 의해 야기됨); 피부 감각장애; 피부염; 건선; 안구 불편; 열 불편; 열 스트레스; 여성 폐경 후 홍조 및/또는 식은땀(혈관 운동 증상); 수술 후 저체온증; 마취 후 오한; 피로; 피곤; 우울증; 인지 기능 장애; 및 인지 기능 강화를 포함하는 장애(예를 들어, 질환)의 치료 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 및 상기 화합물 및 조성물의 사용, 예를 들어, 치료에 관한 것이다.
본 명세서에서 일부의 문헌을 본 발명 및 본 발명이 속하는 기술 분야의 상태를 더 자세히 기술하고 기재하기 위해 인용되었다. 임의의 문헌은 본 명세서에 그 전체가 참조로 포함되거나, 동일한 범위의 각 개별 문헌으로서 참조 포함되어 특이적이고 개별적으로 설명된다.
설명서에 따라, 다음 청구항에 포함되는, 문맥을 다르게 해석하지 않는 한, 용어 "포함" 및 이것의 변형 "포함하다" 및 "포함하는"은 언급된 정수 또는 단계 또는 정수의 그룹 또는 단계이지만 임의의 다른 정수 또는 단계 또는 정수의 그룹 또는 단계들을 배제하지 않는 것을 의미하는 것으로 이해될 것이다.
설명서 및 첨부된 청구항에서 사용되는 단수 형태인 "하나", "하나" 및 "그"는 문맥에 달리 명확하게 지시하지 않는 한 복수의 대상을 포함하여 사용되는 것을 주목해야 한다. 예를 들어, "약제학적 담체"는 두 개 이상의 담체 및 이와 같은 것의 혼합물을 포함한다.
범위는 본 명세서에서 "약" 하나의 특정한 값 및/또는 "약" 다른 특정한 값으로 자주 표현된다. 상기 범위로 표현될 때, 다른 실시 예들은 하나의 특정한 값 및/또는 다른 특정한 값을 포함한다. 유사하게, 값이 근사치로 표현될 때, 이전의 "약"의 사용으로 인해, 그것은 다른 실시 예에 형성된 특정한 값으로 이해될 것이다.
본 명세서는 현재 발명을 이해하는데 유용할 수 있는 정보를 포함한다. 본 명세서에 제공된 정보의 어떤 것도 선행 기술이거나 현재 알려진 발명과 관련이 있거나, 어떤 문헌을 구체적으로 또는 암시적으로 참조한 선행 기술인 것을 인정하지 않는다.
화학적 냉각제
선풍기 또는 공기 조절기로부터 얼굴 쪽으로 공기를 분사하는 것은 피로를 줄이고 각성을 증가시킬 수 있다. 이마에 이용되는 젖은 수건은 열 또는 두통으로부터 불편을 완화할 수 있다. 이러한 방법은 물리적으로 조직의 온도를 낮추고 즉흥적으로 환경이 시원하다는 메시지와 함께 뇌의 신호를 활성화하는 효과를 가져 온다.
조직 온도 변화 없이 얼굴 피부에 시원한/차가운 감각은 화학약품으로 인해 같은 목적을 성취할 수 있다. 용어 "화학적 냉각제"는 여러 가지로 해석될 수 있는데, 예를 들어, 에탄올 또는 에틸 클로라이드와 같은 화학 약품은 피부에 증발 냉각 발생 및 조직 온도의 감소에 적용된다.
발명자는 조직 온도에 감소 없이 피부, 열 개념의 자극 효과에 적용되는 화합물을 확인하였다(예를 들어, Wei 2012 참조). 그 효과는 5 ㎎ 미만, 및 양호한 수준의 약물을 투여하여 관찰하였고, 피부에 도달한 극심한 차가움은 비이상적이고 이전에는 인식되지 않았다.
21.1℃(70℉) 이하의 환경적 온도는 일을 수행하기 위한 최적의 온도이며, 최고의 온도는 18.3 에서 20℃(65 에서 68℉) 범위의 온도로 알려져 왔다(예를 들어, Dawson et al., 2009 참조). 실험적으로, 성능에 개선은 23℃ 비해 20℃ 환경임을 입증할 수 있었다(예를 들어, Tham 및 Willem, 2010 참조). 따라서, 최적의 차가운 환경은 피로 및 일 생산량을 향상시킨다. 눈 주변 및 눈꺼풀 여백 얼굴 피부에 국소적 동적 냉각 효과에 대한 것에, 발명자는 이 같은 경고 및 상승효과가 집중 및 확대될 수 있음을 발견하였다.
얼굴 피부 및 주변은 온도감각(thermosensory) 정보에 특히 민감하고, 15 에서 18℃ 아래로 떨어진 주변 온도에 뇌 구조 및 흥분/각성에 대한 경로가 활성화된다. 발명자는 "동적 냉각(dynamic cool)"의 감각을 불러 일으켜 유기체를 자극하고 피로를 없애는 감각제의 적용을 제시한다. 이러한 사고방식에 변화는 화학적으로-유도된 항-피로 효과의 기초이다. 이 전략은 국소 피부 감각제에 쓰이지만, 안과용 제품에는 쓰이지 않는다.
피곤, 지친, 피로하다고 느끼는 것은 공통된 경험 및 선잠을 자고, 커피를 마시는 또는 그것으로 인해 활동이 멈추는 불편한 증상이다. 많은 장애들에서, 그러나, 피곤은 비 확인된 결과에 대한 비 특이적 증상이다.
피로, 및 그것의 운용상 결핍은 미국 연방 항공국에 의해 정의되어 알려져 있다: "피로는 일에 대한 능력 감소, 성취의 효율성 감소, 또는 일에 대한 힘 또는 능력의 감소, 성취의 효율성 감소, 자극에 반응하는 힘 또는 능력의 감소로 증가된 불편함을 특징으로 하는 질환이며, 대개 지치고 피곤한 느낌을 동반 한다(예를 들어, Salazar, 2013 참조).
피로를 발생하는데 포함하는 조건들: 불안, 권태, 우울증, 리듬주기 또는 수면의 불열, 심한 육체적 과로, 과도한 정신 활동, 암을 위한 치료, 만성 질환, 및 열 스트레스(예를 들어., Salazar, 2013; Stasi et al, 2003 참조). 피로에 대해 국립 암 연구소에서 사용한 정의는 극심한 피곤 및 에너지 부족으로 인한 기능 불활성이다. 피로는 극성 또는 만성(한 달 이상 지속)일 수 있으며, 증상, 심각성, 및 지속기간을 동반하는 것을 의미하며, 그것은 가벼운, 중간 또는 심각한 것으로 분류될 지도 모른다. 피로는 주관적 감각이며 그것의 초기 증상은 피곤의 불편함이다(예를 들어., 국립 암 연구소, 2013 참조).
카페인(caffeine), 암페타민(amphetamines), 메틸페니데이트(methylphenidate), 니코틴(nicotine), 도네페질(donepezil), 및 모다피닐(modafinil)과 같은 약물은 피로 치료를 위해 사용된다. 이 화합물들은 뇌 화학에 침투적 활동이다. 즉 약물은 혈류활성제의 접근을 필요로 하고, 거기에서 중추 신경계로부터 효소 또는 리셉터로 작용한다. 암페타민 및 니코틴과 같은 약물은 중독 능력을 가진다. 심지어 카페인은 신경계를 과도하게-자극할 수 있고, 가슴 두근거림, 과민, 용인, 및 의존성을 야기한다. 이에 피곤 및 피로의 치료를 위한 대안 방안이 필요하다.
본 명세서에 기재된 화합물에서 관찰된 추가적인 효과는 자극, 가려움, 또는 통증이 있는 케라틴 피부의 감각 불편에 강한 억제이다. 피부에 이와 같은 활동은 피부 질환 특히 짜증, 가려움 및 통증을 위한 치료에 적용될 수 있다.
알려진 산화 포스핀
Rowsell et al. 1978, 피부 및 신체 점막, 특히 코, 입, 목 및 위장 관에 생리학적 냉각 효과를 가지는 산화 포스핀의 범위를 기재한다. 예를 들어, 컬럼 3 및 4 안에 표 참조. 화합물의 Ten(10)은 그 안에(다음 표 참조) 하나의 아이소프로필 그룹(iso-C3H7)을 가진다. 화합물 중 DIPA-1-6, DIPA-1-7, DIPA-1-8, 또는 DIPA-1-9 은 없다. 확실하게 화합물 중 두 아이소프로필 그룹이 없다.
Rowsell et al., 1978 에 화합물
P(= O)R1R2R3
# R1 R2 R3
2 n-C7H15 iso-C3H7 sec-C4H9
3 n-C8H17 iso-C3H7 sec-C4H9
7 n-C6H13 iso-C3H7 sec-C4H9
8 n-C6H13 iso-C3H7 cyclo-C5H9
11 n-C7H15 iso-C3H7 cyclo-C5H9
12 n-C6H13 iso-C3H7 iso-C5H11
15 n-C7H15 iso-C3H7 iso-C5H11
26 n-C6H13 iso-C3H7 n-C6H13
30 n-C8H17 iso-C3H7 cyclo-C5H9
47 iso-C3H7 n-C4H9 (n-C4H9)(C2H5)CHCH2
Wei, 2005, 확실한 산화 포스핀 및 이 화합물을 포함하는 점안 액의 투여에 의한 눈 불편 치료의 사용을 기재한다. 페이지 4에 표1 참조. 화합물의 다섯(5)은 그 안에(다음 표 참조) 하나의 이소프로필 그룹이 있음을 보여준다(iso-C3H7). 화합물 중 DIPA-1-6, DIPA-1-7, DIPA-1-8, 또는 DIPA-1-9은 없다. 확실하게 화합물 중 두 아이소프로필 그룹이 없다.
Wei., 2005 에 화합물
P(= O)R1R2R3
# R1 R2 R3
14 n-C6H14 iso-C5H11 iso-C3H7
15 n-C7H15 iso-C5H11 iso-C3H7
17 n-C6H14 iso-C3H7 sec-C4H9
18 n-C7H15 iso-C3H7 sec-C4H9
19 n-C8H17 iso-C3H7 sec-C4H9
현재까지, DIPA-1-6, DIPA-1-7, DIPA-1-8, 또는 DIPA-1-9의 제조 및 평가 어느 것도 보고되어 있지 않다.
도 1은 시험을 위한 얼굴 부위를 나타내는, 인간 머리의 삽화이다: (a) 눈 아래, (b) 볼의 뺨, (c) 광대뼈, (d) 이하선-교근의 뺨, (e) 앞면, 및 (f) 안와골. Pilsl et al., 2012에서 옮김.
도 2는 각 1-5(원형), DIPA-1-6(정사각형), DIPA-1-7(역삼각형), DIPA-1-8(마름모꼴), 또는 DIPA-1-9(똑바른 삼각형)에 대한, μM 로 표현된 시험 화합물(작용 약물 표시)의 농도의 로그의 기능에 대한 반응(관련 형광 구성단위; 최대 %)의 그래프이다.
도 3은 그림를 이용한 차트 신호(trace), 첫 번째 신호(trace)는,("Wild Type"), 1 ㎎/㎖ 농도로 처리한, DIPA-1-7에 의해 분리된 마우스 미주 신경의 캡사이신-유도 탈분극 , 및, 두 번째 신호(trace)("TRPM8 KO")는, 1 ㎎/㎖ 농도로 처리한, DIPA-1-7에 의해 분리된 TRPM8 KO(녹아웃) 마우스 미주 신경 억제에 의미 있는 흡수를 나타낸다.
본 발명의 일 양태는 본 명세서에 기재된 특정 디-이소프로필-포스피노일-알칸(di-isopropyl-phosphinoyl-alkanes)(이하, "DIPA 화합물" 이라 칭함)에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 본 명세서에 기재된 DIPA 화합물을 포함하는 조성물(예를 들어, 약제학적 조성물) 및 약제학적 허용 가능한 담체 또는 희석제에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 본 명세서에 기재된 바와 같이, DIPA 화합물 및 약제학적 허용가능한 담체 또는 희석제를 혼합하는 단계의 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 본 명세서에 기재된, 인간 또는 동물 신체의 치료 방법에 용도를 위한, 예를 들어, 본 명세서에 기재된 장애(예를 들어, 질병)의 치료방법 용도를 위한 DIPA 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 본 명세서에 기재된, DIPA 화합물의 용도, 예를 들어, 치료의 방법에 용도, 예를 들어, 본 명세서 기재된 장애(예를 들어, 질병)의 치료의 방법 용도를 위한 약제의 제조 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 치료의 방법, 예를 들어, 본 명세서에 기재된, 가급적 약제학적 조성물의 형태에, DIPA 화합물의 치료학적 유효량 치료를 필요로 하는 대상에 투여를 포함하는, 본 명세서에 기재된 장애(예를 들어, 질병)의 치료의 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 (a) 본 명세서에 기재된 DIPA 화합물, 또는 본 명세서에 기재된 DIPA 화합물을 포함하는 조성물, 예를 들어, 적합한 용기 및/또는 적합한 포장재 안에 바람직하게 제공된 조성물; 및 (b) 사용을 위한 설명서, 예를 들어, 화합물 또는 조성물 방법에 서면 지침서를 포함한 키트에 관한 것이다.
당업자에 의해 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 어느 하나의 양태의 특징 및 바람직한 구현예는 또한 본 발명의 다른 양태와 관련된다.
본 발명은 얼굴 피부, 특히 눈 주의 및 뺨 표면에 운반되었을 때, 선택적으로, 강렬하게 최소 몇 시간 동안"동적 차가움(dynamic cool)"의 강력한 감각을 떠올리게 하는 특정 화합물들(본 명세서에 기재된 DIPA 화합물)에 관한 것이다. DIPA 화합물들은 피로를 중화하고 인지 기능을 향상시키는데 사용될 수 있다. DIPA 화합물들은 국소적으로 투여되고, 뇌 화학의 직접적인 침입 없이 수행된다. 동적 냉각은 중요한 효과의 축소 없이 반복되고, 하루 종일 지속될 수 있다. 얼굴 피부에 감각은 잠들려 하는 개인의 능력을 방해하지 않는다. DIPA 화합물들은 피부 불편, 특히 자극, 가려움, 통증의 치료에 투여된다. DIPA 화합물은 또한 열 스트레스, 만성 질환, 또는 작업 수행 향상을 위한 것으로부터 계산된 피로에 특별하게 사용될 수도 있다. DIPA 화합물들은 또한 폐경 후 여성에게 발생하는 홍조 및 "식은땀"(혈관운동 증상)에 대응에 사용할 수 있다.
DIPA 화합물들
본 발명의 화합물들은 산화 포스핀(다음의 일반식을 가지는)의 예이고, 더 특정하게는, 디-알킬-포스피노일-알칸(각 R1, R2, 및 R3은 알킬 그룹임)의 예이다.
Figure 112015039164845-pct00001
더 구체적으로, 본 발명의 화합물들은 다음의 화합물이다(총칭하여 본 명세서에서"DIPA 화합물"로 언급됨).
코드 화합물명 화학식/분자량 화학구조식
DIPA-1-6 1-디(이소프로필)-포스필노일-헥산 C12H27OP
218.32
Figure 112015039164845-pct00002
DIPA-1-7 1-디(이소프로필)-포스피노일-헵탄 C13H29OP
232.34
Figure 112015039164845-pct00003
DIPA-1-8 1-디(이소프로필)-포스피노일-옥탄 C14H31OP
246.37
Figure 112015039164845-pct00004
DIPA-1-9 1-디(이소프로필)-포스피노일-노난 C15H33OP
260.40
Figure 112015039164845-pct00005
DIPA-1-7은 ~0.85 g/㎤ 의 농도를 가진 무색 액상이다. 그것은 물 또는 20 ㎎/㎖ 이상의 식염수에서 쉽게 용해된다. 1-10 ㎎/㎖의 수용액을 얼굴 피부에 투여했을 때 작은 자극이 있다. 1-10 ㎎/㎖ 농도에 용액을 눈 주위, 눈꺼풀 또는 뺨 피부와 접촉하면, 투여 후 1분 이내에 느껴지는"동적 냉각"감각을 생산한다. 1-10 ㎎/㎖ 농도에 간단한 투여 후에, 이러한 감각은 5 시간 이상동안 피로를 없앤다.
DIPA-1-7 및 DIPA-1-8의 강력한 감각 효과는 대단히 특이적이고 구조적으로 유사한 유사체로 보이지 않는다. DIPA-1-8은 DIPA-1-7보다 지속적으로 작용하지만, 동적 냉각 강도가 낮다. DIPA-1-7 및 DIPA-1-8( 및 특히 DIPA-1-7)은 특이적으로 피부 감각 장애(예를 들어, 피부 자극, 피부 가려움, 피부 통증), 안구 통증, 열 불편, 및 열 스트레스 치료를 위해 사용된다.
DIPA-1-9는 최소한의 자극을 발생시키며, 안약으로서 투여될 가능성 때문에, 특이적으로 안구 통증 치료를 위해 사용된다.
DIPA-1-6은 DIPA-1-7만큼 길게 작용하지는 않지만, 피부에 더 쉽게 흡수되므로, 특이적으로 전신 투여, 예를 들어, 폐경 후 여성에 홍조 및/또는 식은땀(혈관운동 장애)의 치료를 위해 사용된다.
화학적 합성
DIPA 화합물은 다음의 일반적인 방법에 의해 준비하였다: Acros로부터 획득한 100 ㎖(23.7 g~200 mmol) 아이소프로필마그네슘 클로라이드(또는 디-이차-부틸 유도체일 경우 이차-부틸마그네슘 클로라이드)는 테트라히드로푸란(tetahydrofuran; THF) 25% 용액 및 500㎖ 플라스크(교반 막대를 포함한)를 질소 아래 놓았다. THF(Aldrich로부터, D99234; 8.25 g, 50 ㎖ 안에 60.6 mmol)안에 디에딜포스피트(diethyphosphite) 용액은 드롭-방식(drop-wise)을 추가 하였다. 약 30분 후에, 반응 혼합물을 끓이기 위해 가열하였다. THF(20 ㎖안에 60 mmol TCI로부터)에 적절한 n-알킬-요오드화물을 드롭 방식으로 더한 다음에, 반응 혼합물을 추가 30 분 동안 섞어주었다. 반응 혼합물은 실온에서 하룻밤동안 섞어주었다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 분별 깔때기에 이동, 아세트산(~10 ㎖)로 산화시키고, 두 번 더 추출하였다. 에테르 층은 물로 세척하고, 증발시켰다(RotaVap Buchi, 온도 장치 40℃). 가벼운 갈색 기름은 고진공 하에 증류하였다. 질량 분광계에 의해 결정되어진 질량에 의해 확인된, 마지막 생산물(product)은 무색 또는 약간 옅은 노란색의 투명한 액상이다.
다음의 화합물은 이와 같은 방법에 의해 준비하였다:
코드 화합물명 화학구조식
1-5 1-디(이소프로필)-포스피노일-펜탄
Figure 112015039164845-pct00006
DIPA-1-6 1-디(이소프로필)-포스피노일-헥산
Figure 112015039164845-pct00007
DIPA-1-7 1-디(이소프로필)-포스피노일-헵탄
Figure 112015039164845-pct00008
DIPA-1-8 1-디(이소프로필)-포스피노일-옥탄
Figure 112015039164845-pct00009
DIPA-1-9 1-디(이소프로필)-포스피노일-노난
Figure 112015039164845-pct00010
코드 화합물명 화학구조식
2-4 1-디(이차-부틸)-포스피노일-부탄
Figure 112015039164845-pct00011
2-5 1-디(이차-부틸)포스피노일-펜탄
Figure 112015039164845-pct00012
2-6 1-디(이차-부틸)-포스피노일-헥산
Figure 112015039164845-pct00013
2-7 1-디(이차-부틸)-포스피노일-헵탄
Figure 112015039164845-pct00014
2-8 1-디(이차-부틸)-포스피노일-옥탄
Figure 112015039164845-pct00015
3-1 1-디(이소-부틸)-포스피노일-펜탄
Figure 112015039164845-pct00016
3-2 1-디(이차-부틸)-포스피노일-3-메틸-부탄
Figure 112015039164845-pct00017
조성물
본 발명의 일 양태는 본 명세서에 기재된, DIPA 화합물 및 약제학적 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 조성물(예를 들어, 약제학적 조성물) 에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 본 명세서에 기재된, 혼합한 DIPA 화합물및 약제학적 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 조성물(예를 들어, 약제학적 조성물) 제조 방법에 관한 것이다.
일 구현예에서, 조성물은 0.005-2.0% wt/wol 농도의 DIPA 화합물을 포함한다.
일 구현예에서, 조성물은 액상 또는 반 액상(유제, 크림, 또는 연고) 조성물이고, 0.5-20 ㎎/㎖ DIPA 화합물을 포함한다.
일 구현예에서, 조성물은 액상 조성물이고, 1-5 ㎎/㎖ DIPA 화합물을 포함한다.
일 구현예에서, 조성물은 액상 조성물이고, 5-10 ㎎/㎖ DIPA 화합물을 포함한다.
일 구현예에서, 조성물은 액상 조성물이고, 10-20 ㎎/㎖ DIPA 화합물을 포함한다.
조성물은 적합한 포장제 및/또는 적합한 용기와 함께 제공될 수 있다.
예를 들어, 조성물은 DIPA 화합물 또는 DIPA 화합물을 포함하는 조성물을 운반하는 면봉, 물수건, 패드, 또는 수건(예를 들어, 적절하게 랩으로 밀봉한)으로 제공될 수 있다.
유사하게, 조성물은 예를 들어, 서빙성(controlled-release) 패치, 예를 들어, 피부 투여에 적합한, 예를 들어, 특히 쇄골 포사 또는 스테로노마스토이드(steronomastoid) 근육 피부)패치로 제공될 수 있다.
유사하게, 조성물은 가압된 용기로부터 운반되는 에어로졸 분무로 제공될 수 있다.
유사하게, 조성물은 예를 들어, 피부 표면에, 예를 들어, 유닛(unit)량을 운반할 수 있는 DIPA 화합물 또는 DIPA 화합물을 포함하는 조성물을 포함하는 저장조에 연결된 수동-작동식 분무기로 제공될 수 있다.
치료의 방법에 사용
본 발명의 다른 양태는 본 명세서에 기재된, 인간 또는 동물 신체의 치료 방법에 용도를 위한, 예를 들어, 본 명세서에 기재된 장애(예를 들어, 질병)의 치료방법 용도를 위한 DIPA 화합물에 관한 것이다.
약제의 제조에 용도
본 발명의 다른 양태는 본 명세서에 기재된, DIPA 화합물의 용도, 예를 들어, 치료의 방법에 용도, 예를 들어, 본 명세서 기재된 장애(예를 들어, 질병)의 치료의 방법 용도를 위한 약제의 제조 관한 것이다.
일 구현 예에서, 약제는 DIPA 화합물을 포함한다.
치료의 방법
본 발명의 다른 양태는 치료의 방법, 예를 들어, 본 명세서에 기재된, 가급적 약제학적 조성물의 형태에, DIPA 화합물의 치료학적 유효량 치료를 필요로 하는 대상에 투여를 포함하는, 본 명세서에 기재된 장애(예를 들어, 질병)의 치료의 방법에 관한 것이다.
장애 치료
일 구현 예에서(예를 들어, 치료방법에 용도의, 약제의 제조에 용도의, 치료의 방법의), 치료는 감각 불편(예를 들어, 자극, 가려움, 또는 통증에 의해 발생하는); 피부 감각장애; 피부염; 건선; 안구 불편; 열 불편; 열 스트레스; 폐경기 여성에 홍조 및/또는 식은땀(혈관운동 증상); 수술 후 저체온증; 마취 후 오한; 피로; 피곤; 우울증; 인지 기능 장애의 치료; 및 인지 기능 향상에 이용된다.
장애 치료-감각 불편 등.
일 구현예(예를 들어, 치료의 방법에 용도의 , 약제의 제조에 용도의, 치료의 방법의), 치료는 감각 불편의 치료이다. 본 명세서에서 사용된 용어 "감각 불편"은 신체 표면으로부터의 자극, 가려움, 통증, 또는 다른 감각 장애(비정상적 감각; 타는 듯 한 감각, 또는 이물질, 핀, 및 바늘에 의한 느낌)에 관한 것이다. 통각 수용기는 자극된 것으로, 예를 들어, 높은 또는 낮은 온도, 기계적 압박, 화학적(예를 들어, 캡사이신, 산성, 및 오염 물질, 등.), 부상, 염증, 염증 매체에 의한 것이다. DIPA-1-7과 같은, 화합물은 감각 불편을 감소시키는 항-통각수용기라 지칭 할 수 있다.
일 구현예에서, 감각 불편은 자극, 가려움, 또는 통증이다.
일 구현예에서, 감각 불편은 피부 감각장애이다.
일 구현예에서, 피부 감각장애는 피부 자극, 피부 가려움, 피부 통증이다.
일 구현예에서, 감각 불편은 피부염에 의해 발생된다.
일 구현예에서, 감각 불편은 아토피 피부염에 의해 발생된다.
일 구현예에서, 감각 불편은 개의(canine) 아토피 피부염에 의해 발생된다.
일 구현예에서, 감각 불편은 건선에 의해 발생된다.
일 구현예에서, 치료는 피부 감각장애의 치료이다.
일 구현예에서, 피부 감각장애는 피부자극, 피부 가려움, 또는 피부 통증이다.
일 구현예에서, 치료는 피부염의 치료이다.
일 구현예에서, 치료는 아토피 피부염의 치료이다.
일 구현예에서, 치료는 개의(canine) 아토피 피부염의 치료이다.
일 구현예에서, 치료는 건선의 치료이다.
일 구현예에서, 치료는 안구 불편의 치료이다.
일 구현예에서, 안구 불편은 눈 압박감; 눈 피로; 눈 진료; 눈 표면에 작용하는 비행 중의 자극 또는 오염물질; 콘택트렌즈의 긴 착용; 태양에 과도한 노출; 결막염; 또는 안구 건조증에 의해 발생된다.
일 구현예에서, 치료는 열 불편의 치료이다.
일 구현예에서, 치료는 운동 능력 개선 목적을 위한 열 불편의 치료이다.
일 구현예에서, 치료는 열 스트레스의 치료이다.
일 구현예에서, 치료는 폐경기 여성에 홍조 및/또는 식은땀(혈관운동 증상)의 치료이다.
일 구현예에서, 치료는 수술 후 저체온증 또는 마취 후 오한의 치료이다.
일 구현예에서, 치료는 인간에 피부에 상쾌한 감각을 전달하기 위한 치료이다.
장애 치료-피로 등.
일 구현예에서(예를 들어, 치료의 방법에 용도, 약제의 제조에 용도, 치료의 방법), 치료는 피로, 피곤 또는 우울증의 치료이다.
일 구현예에서, 치료는 피로의 치료이다.
일 구현예에서, 피로는 만성 질환, 노화, 신경성 장애, 또는 정신 장애에 의해 발생되는 피로이다.
일 구현예에서, 피로는 암 또는 암-관련 치료에 의해 발생되는 피로이다.
일 구현예에서, 피로는 불안, 우울증, 열 스트레스, 인지 기능 장애, 과도한 물리적 활동, 또는 과도한 정신적 활동에 의해 발생되는 피로이다.
일 구현예에서, 피로는 생각하는, 집중하는, 연구하는, 또는 일을 수행하는 능력 감소에 따라 나타나는 피로이다.
장애 치료- 인지 기능 장애 등.
일 구현예에서(예를 들어, 치료의 방법에 용도의, 약제의 제조에 용도의, 치료의 방법의), 치료는 인지 기능 장애의 치료이다.
일 구현예에서, 치료는 인지 기능 강화(예를 들어, 건강 및 병)에 치료이다.
일 구현예에서, 강화된 인지 기능은 스포츠에서 손-눈의 활동을 향상시킨다.
일 구현예에서, 강화된 인지 기능은 기회 또는 정신적인 능력의 게임에 수행을 개선한다.
치료
장애를 치료하는 맥락으로 본 명세서에서 사용된 용어 "치료"는, 인간 또는 동물(예를 들어, 에서 적용)의 일반적인 치료에 관한 것으로, 임의의 소망하는 치료 효과, 예를 들어, 장애의 진행의 억제, 및 진행률의 감소, 진행률의 정지, 장애의 증상의 완화, 장애의 개선, 및 장애의 치유를 성취하였다. 예방 조치(즉 예방(prophylaxis))에 따른 치료를 또한 포함한다. 예를 들어, 장애가 아직 발전되지 않았지만 장애 발전 위험성이 있는 환자의 용도는 용어"치료"에 포함된다. 평범 또는 건강한 것으로 판단된 인간의 개인적 인지 또는 육체적 수행의 기본적 수준을 강화하기 위한 치료 또한 포함된다.
본 명세서에 사용된 용어 " 치료학적-유효량"은, 바람직한 치료 요법에 따라, 바람직한 치료학적 효과를 획득하기 위해 효과적, 합리적인 효과/위험 비율에 비례한, 화합물 또는 재료, 조성물 또는 화합물을 포함하는 양, 형태에 관한 것이다.
병용치료 요법
용어 "치료"는 예를 들어, 순차적으로 또는 동시에, 두 개 이상 치료 및 치료 요법을 조합한, 병용치료 및 치료요법을 포함한다. 예를 들어, 본 명세서에 기재된 화합물 또한 조합 치료 요법으로, 예를 들어, 다른 제제와 함께 사용할 수 있다.
본 발명의 일 양태는 하나 이상(예를 들어, 1, 2, 3, 4 등)이 추가된 약제와 조합한, 본 명세서에 기재된 DIPA 화합물에 관한 것이다. 특정 조합은 숙련된 의사에게 알려진 투여 방법 및 공통된 일반적인 지식을 사용하여 투여량을 선택한 의사 또는 약사의 판단에 따른다.
추가적 약제의 예로: 항-염증성 글루코코르티코스테로이드(glucocorticosteroid); 진통제; 교감 신경 흥분성 아민 충혈 완화제; 항-히스타민; 국소 마취제; 눈의 윤활유; 자외선 차단제 성분; 항-여드름제; 외음부 가려움증 또는 불편을 위한 제제: 항생제; 피부 보습제; 또는 항-피부 노화제를 포함한다.
키트
발명의 일 양태는 (a) 본 명세서에 기재된 DIPA 화합물, 또는 본 명세서에 기재된 DIPA 화합물을 포함하는 조성물, 예를 들어, 적합한 용기 및/또는 적합한 포장재 안에 바람직하게 제공된 조성물; 및 (b) 사용을 위한 설명서, 예를 들어, 화합물 또는 조성물 방법에 서면 지침서를 포함한 키트에 관한 것이다.
서면 지침서는 또한 활성 성분이 적절한 치료에 대한 설명서의 목록을 포함한다.
서면 지침서(예를 들어, 팸플릿 또는 포장 라벨)는 약제 및 지침서, 제제 조성물의 상세 설명, 임상 약물, 약제 내성, 약물 동력학, 흡수, 생체 이용률 및 사용 금지 사유를 포함한다.
진단 방법
본 명세서에 기재된 DIPA 화합물은 또한 진단, 예를 들어, 이질통증의 진단, 예를 들어, 차가운 이질통증 진단에 사용될 수 있다. 더 구체적으로, DIPA 화합물은 진단(예를 들어, 감별진단)을 위한 진단제로 사용될 수 있다.
이질통증은 일반적으로 통증을 유발하지 않는 자극에 의한 고통이다. 예를 들어, 온도 및 물리적 자극은 이질통증을 개선할 수 있고, 자주 부상 부위에 발생한다.
육체의 고통으로부터 신경 장애 통증(예를 들어, 이질통증)을 구분하기 위한 간단한 진단 도구는 아직 알려져 있지 않다. DIPA-1-7과 같이, 피부에 하는, DIPA 화합물은 감별진단, 예를 들어, 차가운 이질 통증 개선을 위해 사용할 수 있다.
투여 경로
DIPA 화합물 또는 DIPA 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 대상에 국소적으로 예를 들어, 본 명세서에 기재된 것과 같이 적합하게 투여 될 수 있다.
본 명세서에서 사용된, 용어 " 국소적 투여"는 공기에 접촉하는 신체의 표면, 피부, 항문 생식 표면, 치료 부위의 과도적 상피조직 표면, 입술, 코, 및 항문, 및 호흡 소화관(비강 점막, 구강, 인두 및 식도 표면), 하기도, 및 위장관의 내강에 전달을 나타낸다.
특히 바람직한 부위는 두피, 얼굴 피부, 눈 주위 피부, 입술, 비강, 및 구강 충치, 및 목구멍을 포함하는 삼차 및 혀 인두 신경에 의해 신경을 자극하는 표면이다. 추가적으로 바람직한 부위는 아토피성 습진 및 건선의 가려움이 자주 나타나는 목, 팔꿈치 및 무릎의 표면이다. 또 다른 선호 부위는 건선의 염증 및 지루성 피부염의 부위라 할 수 있는 두피이다.
일 구현예에서(예를 들어, 치료의 방법에 용도의, 약제의 제조에 용도의, 치료의 방법의), 치료는 국소적 투여에 의한 치료이다.
일 구현예에서, 치료는 피부에 국소적 투여에 의한 치료이다.
일 구현예에서, 치료는 얼굴 피부에 국소적 투여에 의한 치료이다.
일 구현예에서, 치료는 눈 주위 피부, 눈꺼풀 피부, 뺨 피부, 이마 또는 두피에 국소적 투여에 의한 치료이다.
일 구현예에서, 치료는 눈 확, 전구골, 또는 광대뼈의 피부 표면에 국소적 투여에 의한 치료이다.
일 구현예에서, 치료는 항문 및/또는 남성 또는 여성 생식기의 피부 표면에 국소적 투여에 의한 치료이다.
일 구현예에서, 치료는 쇄골 포사 또는 스테로노마스토이드(steronomastoid) 근육 위 피부에 국소적 투여에 의한 치료이다.
대상/환자
대상/환자는 동물, 예를 들어, 유대류(예를 들어, 캥거루, 웜뱃), 설치류(예를 들어, 기니피그, 햄스터, 쥐, 마우스), 쥐 과(예를 들어, 마우스), 토끼목(예를 들어, 토끼), 조류(예를 들어, 새), 개(예를 들어, 개), 고양이(예를 들어, 고양이), 말과(예를 들어, 말), 돼지(예를 들어, 돼지), 양(예를 들어, 양), 소(예를 들어, 소), 영장류, 원숭이(예를 들어, 원숭이 또는 유인원), 원숭이(예를 들어, 비단원숭이, 개코원숭이), 원숭이(예를 들어, 고릴라, 침팬지, 오랑우탄, 긴팔원숭이), 또는 인간일 수 있다.
일 바람직한 구현 예에서, 대상/환자는 인간이다.
제형
DIPA 화합물을 단독으로 되는 것이 가능하지만, 그것은 약제학적 허용 가능한 담체, 희석제, 부형제, 보조제, 충전제, 완충제, 방부제, 산화 방지제, 윤활제, 안정제, 가용화제, 계면활성제(예를 들어, 습윤제), 가려움 제, 착색제, 향미제, 및 감미제에 제한 없이 포함된, 당업자에게 잘 알려진, 하나 이상의 약제학적 허용가능한 성분과 본 명세서에 기재된, DIPA 화합물을 포함하는 약제학적 제형(예를 들어, 조성물, 제제, 약제)로 존재하는 것이 바람직하다. 제제는 추가로 다른 활성제를 포함할 수 있다.
따라서, 본 발명은 상기 기재된, 추가적인 약제학적 조성물 및 상기 기재된 약제학적 조성물의 제조 방법을 제공한다. 개별 단위(예를 들어, 면봉, 물수건, 패드, 또는 수건 등)로서의 제형이라면, 각 단위는 화합물의 예정된 투여량을 포함한다.
본 명세서에서 사용된, 용어 "약제학적 허용 가능한"은 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이, 합리적인 효과/위험 비율을 가지는 정상적인 의학적 판단의 범위, 해당 대상(예를 들어, 인간)의 조직과 접촉하는 용도에 적합한 화합물, 성분, 재료, 조성물, 투약 형태 등에 관한 것이다. 각 담체, 희석제, 부형제 등은 또한 제형의 다른 성분으로 대체가능한 것을 의미한다.
적합한 담체, 희석제, 부형제 등은 표준 약제학적 문서들, 예를 들어, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th edition, Mack Publishing Company, Easton, Pa, 1990; 및 Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5th edition, 2005 에서 찾을 수 있다.
제형은 제약 분야에 잘 알려진 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 이러한 방법은 하나 이상의 보조제로 구성된 담체와 화합물의 조합을 제공하는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제형은 담체(예를 들어, 액상 담체, 미세하게 분리된 고상 담체, 등)와 화합물의 조합을 균일하고, 상세하게 제공하여 제조되고, 그리고 필요에 따라 제품을 성형한다.
제형은 액상, 용액(예를 들어, 수용성, 비-수용성), 서스펜션(예를 들어, 수용성, 비-수용성), 유제(예를 들어, 오일-안에-물, 물-안에-오일), 엘릭시르제(elixirs), 시럽, 연약(electuaries), 구강 세정제, 드롭, 정제(예를 들어, 약물로서 코팅정 포함), 과립, 분말, 캔디(lozenge), 캔디(pastille), 캡슐(예를 들어, 단단한 또는 부드러운 젤라틴 캡슐 포함), 카시에(cachet), 알약, 앰플, 환약, 좌약, 질 좌약, 팅크, 겔, 페이스트(pastes), 연고, 크림, 오일, 또는 에어로졸의 형태가 적합할 수 있다.
더욱이, DIPA 화합물은 약제학적 제형 또는 화장품 제형에 보조제로서 사용할 수 있다.
투여량
환자에 따라 다를 수 있는 DIPA 화합물 및 DIPA 화합물을 포함하는 조성물의 바람직한 투여량은 당업자에 의해 알 수 있을 것이다. 최적화된 투여량을 결정하는 것은 일반적으로 어떤 위험 또는 해로운 부작용에 대한 치료 효과 레벨의 균형을 수반한다. 선택된 레벨은 특정 DIPA 화합물의 활성, 경로, 시간, 치료 기간, 다른 약물, 화합물 및/또는 조성물에 사용된 재료, 질환의 심각도, 및 종, 성별, 연령, 체중, 상태, 일반적인 건강 및 환자의 이전 병력을 포함하는 다양한 요인에 의해 좌우되지만, 이에 한정되는 것은 아니다. DIPA 화합물의 투여량 및 경로는 결국 의사, 약사, 수의사 또는 임상의 판단일 것이며, 일반적인 투여량은 작용 부위에 상당히 유해하거나, 해로운 부작용을 발생하지 않고 원하는 효과를 달성하는 국소적 농도를 얻기 위해 선택될 것이다.
투여는 한 번의 투여로 유효할 수 있으며, 이는 치료 과정에 걸쳐 지속적 또는 간헐적으로 유효하다(예를 들어, 적절한 주기로 분할 투여하는 방식으로). 가장 유효한 투여방법 및 투여량을 결정하는 방법은 당업자에게 잘 알려져 있고, 치료를 위해 사용된 제형, 치료의 목적, 치료하는 타겟 세포, 및 치료하는 대상에 따라 상이하다. 단독 또는 다중 투여는 의사, 수의사 또는 임상자에 의해 선택된 약제 레벨 및 패턴에 따라 수행될 수 있다.
운반을 위한 타겟
실험에 의해, 피로를 해소하기 위한 제제의 국소적 운반을 위한 최적의 타겟을 발견하였고 최적의 감각 효과는 삼차 신경의 안과 및 위턱 가지의 수용 부위에 위치한다. 얼굴에서 바람직한 부위는 대략 도 1에 (f), (c), 및 (a)로 표시된, 안와골 ≥ 광대뼈 = 눈 아래 이다. 표시된 (f)의 안와골 부위는 눈꺼풀 및 속눈썹의 피부를 포함한다.
도 1은 시험을 위한 얼굴 부위을 나타내는, 인간 머리의 삽화이다: (a) 눈 아래, (b) 볼의 뺨, (c) 광대뼈, (d) 이하선-교근의 뺨, (e) 앞면, 및 (f) 안와골. Pilsl et al., 2012에서 옮김.
피로 또는 열 스트레스를 해소하기 위한, 활성 성분은 가급적 (a), (c), 또는 (f)에 운반된다. 대략, 냉각제는 폐경기 여성에 홍조 및/또는 식은땀(혈관운동 증상)을 위해 사용되지만, 쇄골 포사 또는 가슴 위 피부에 투여될 수도 있다. 피부에 감각 불편을 줄이기 위해, 냉각제는 부상 및/또는 염증 부위에 직접적으로 투여될 수 있다.
두 번째 부위는 전두골 및 두피((e)로 표시된) 위 피부이지만, (e)에 대한 냉각제는 높은 농도를 필요로 한다. 다른 피부 부위들, 다시 말해, 구강 뺨, 이하선-턱 뺨, 귀 주위, 및 턱, 감도 부족, 및 인중, 코, 관자부위 및 목과 같은 부위는 냉각제 운반이 위치 상 불편하다. 실제로, 냉각제는 눈 확, 광대뼈(광대뼈), 또는 눈 아래 피부, 광대뼈와 코 사이의 피부 위에 분무 또는 투여(예를 들어, 면봉 또는 패드 또는 로션, 크림, 연고와 함께)할 수 있다. 중요한 수용 영역은 삼차 신경의 서브-할 이며, 다시 말해, 위턱 신경의 광대뼈 얼굴 신경(V2) 그리고 전두 신경의 눈 위 및 활차상 브런스(brance)(V1) 이다.
DIPA-1-7 및 DIPA-1-8의 독특한 특성은 투여 후 피부에 유입량을 남겨서, 초기 감각이 소멸한 후, 피부가 다시 축축해졌을 때 디시 동적 냉각 감각이 돌아오는 것이다. 이러한 특성은 특히 높은 환경 온도의 조건에서 DIPA-1-7 및 DIPA-1-8의 용도에 유용하다. 발한이 열에 의해 활성화될 때, 땀은 DIPA-1-7 및 DIPA-1-8을 재-용해하고 감각 효과를 강화 및 지속시킨다. 이 자기-조절 피드백 기전은 더 강력한 효능 및 지속가능한 DIPA-1-7 및 DIPA-1-8의 효과를 만든다.
운반의 방법
DIPA 화합물의 운반은, 고상 또는 반-고상 매체, 예를 들어, 크림 또는 연고; 또는 액상 매체, 예를 들어, 용액, 로션; 면봉, 젖은 수건, 또는 에어로졸화 미스트에 용해된 화합물로 달성될 수 있다.
고상 또는 반-고상 매체의 경우, 바람직한 DIPA 화합물의 농도는 0.01 에서 2.0% (wt/vol) 이다. 다르게 명시되지 않는 한, wt/vol은 g/㎤ 의 단위로 측정되며, 이에 0.01% (wt/vol)은 조성물 1 ㎤에 0.1 ㎎(0.0001 g)DIPA 화합물로부터 수득 된다; 및 2% (wt/vol)는 조성물 1 ㎤에 20 ㎎(0.02 g)DIPA 화합물로부터 수득된다.
매체의 경우, 바람직한 운반 용량은 0.05-0.15 ㎖ 이다. 이러한 용량, 예를 들어 스프레이로 전달된, 약제는 운반되는 부위가 많이 습해지거나 잔여물이 남지 않는다.
매체의 경우, 바람직한 DIPA 화합물의 농도는 0.5 에서 20 ㎎/㎖의 범위 내 이다. 눈 확에 대해, 바람직한 농도는 1 에서 5 ㎎/㎖이다. 광대뼈 및 눈 아래 피부에 대해, 바람직한 농도는 5 에서 10 ㎎/㎖이다. 이마 피부 및 두피에 대해, 바람직한 농도는 10 에서 20 ㎎/㎖이다.
투여 부위에 운반된 DIPA 화합물의 바람직한 용량은 0.01-5 ㎎; 예를 들어, 1-5 ㎎ 이다.
타겟 피부에 DIPA 화합물의 와이핑(wiping)은 개인적 케어 제품으로 잘 알려진, 예를 들어, 기저귀 착용 후 아기 피부를 닦기 위한, 또는 얼굴 메이크업을 지우기 위한(예를 들어, Pond's 6" ㅧ 8"(15 ㎝ ㅧ 20 ㎝) 클린 스위프 클린징 및 메이크-업 리무버 타올) 프리-클린징 물수건이라 할 수 있다. 대개, 이 물수건은 단일 사용 단위 또는 멀티 단위 용기로 포장되어 있다. 단일 단위의 경우, 바람직한 웨이퍼(wrapper) 재료는 물수건의 건조를 방지하기 위해, 상대적으로 증기를 통과시키지 않는 "벗겨질 수 있는(peelable)" 밀봉 형태라 할 수 있다. 예를 들어 이러한 발견을 실행하기 위한 바람직한 물수건 재료는 폴리아마이드(20% 닐온)-폴리에스테르, 레이온(70%)-폴리에스테르(30%)로 형성된 직물, 폴리프로필렌 부직포, 폴리에틸렌 테레프탈염산(PET), 폴리에스테르 폴리프로필렌 블렌드, 면, 또는 마이크로섬유(1 데니어 또는 데시텍스 미만으로 측정된 합성 섬유) 이다.
택일적으로, DIPA 화합물을 포함하는 용액은 개별적인 도포용 도구로 저장 용기 또는 프리-포장된 개별적 단위로 공급될 수 있다. 예를 들어, 퓨리턴 803-PCL 도포용 도구는 눈 주위 피부에 DIPA 화합물의 운반을 위한 3-인치(~7.5 ㎝)폴리스티렌 로드에 부착된 이상적인 면봉이다. 예를 들어 이와 같은 도포용 도구는 개별적으로 포장된 Unicep Corporation의 SwabDoseTM(1702 Indestrial Drive, Sandpoint, Idaho, USA) 및 American Empire Manufacuring의 Pro-Swabs(3828 Hawthorne Court, Waukegan, Illinois, USA)라 할 수 있다. 각 도포용 도구 팁은 개별적 용기에 포장 및 DIPA 화합물의 수용성 용액 0.5에서 1.5 ㎖에 팁(예를 들어, 40에서 100 ㎎의 면)의 흡수성 재료를 침지시킴으로서 푹 적신다.
얼굴 투여의 경우, 개별적으로 크림, 로션, 또는 젖은 물수건, 또는 스프레이, 눈꺼풀 또는 다른 피부 표면(들)인 타겟 얼굴 피부 부드럽게 투여하도록 지시된다. 투여를 위한 설명은 충분한 조성물이 타겟에 운반되었는지 확인하기 위해, 반복 투여, 또는 "토핑(topping up)"에 대한 개별적인 교육을 포함할 수 있다. 한번 대상이 바라는 것을 알게 되면, 개별적으로 투여량(예를 들어, 눈확)의 내측 또는 외측 가장자리를 가볍게 두드림)을 희망하는 효과를 얻기 위한 필요에 따라 조절할 수 있다. 그것은 개인이 불편(예를 들어, 눈 불편)의 위험 없이 한 번 또는 두 번 시험 후 냉각제를 효과적으로 투여하는 방법을 알 수 있는 것으로 확인되었다.
항문 생식기 피부 또는 다른 매우 민감한 표면에 투여할 경우, DIPA 화합물은 예를 들어, 약 0.15 ㎖/ 활성의 용량을 운반하는, 손-활용한 수동 펌프로 분무할 수 있다.
작용 기전
DIPA-1-7 및 DIPA-1-8은 항 피부 효과를 생산하고 열 스트레스 및 투여 부위의 "동적 냉각"의 감각 유발에 의한 피부 불편의 제거를 제공한다. 감각은 꾸준히 서늘한, 추운, 또는 차디찬 감각이 아니라 갑자기 신선한, 시원한 바람이 피부(예를 들어, 얼굴)에 불어오는 것과 같은 건강한 신선함이다. 이 효과는 강렬하다. 이 감각의 신경생리학적 기초, 가능한 수용체 기전 및 항 피로에 대한 동적 냉각의 중요성, 항-열 스트레스, 및 항-가려움 활성이 본 명세서에서 더 논의된다.
신경생리학:
소 유수(Aδ)및 무수섬유(C 섬유)는 예를 들어, 35℃ 및 15℃ 사이로, 피부 온도가 낮을 때 구심성 연소율이 증가한다. 이 열 추출을 발견한 신경 신호는 중추 신경계 및 시원하고 추운 의식적 인식을 생성하기 위해 전송된다. 피부 온도가 35℃ 및 40℃으로 올라갈 때, 연소율은 C 섬유 및 이것의 섬유 신호 온기(예를 들어, Hutchison et al., 1997 참조)안에 증가된다. 수용 기전 및 시원한/추운 및 따뜻함을 위한"케이블 선(cable lines)"은 분리 및 구별되지만, 상반되게 뇌 와 주변부에서는 아마도 서로 억제한다. 감각 수용체는 양상이 특이적이고 기전 자극에 반응하지 않는다. 분자 수준에서, 냉각제를 위한 타겟 결합 사이트는 온도를 떨어뜨리기 위한 반응으로 탈분극 된 이온 채널 수용체에 위치하는 것으로 여겨진다. 열 추출은 수용체의 방출을 위한 한계점을 낮추고, 촉진된 탈분극은 신경세포 신호를 생성하는 신경돌기의 반응을 개시한다.
이러한 신경 세포의 중요한 반응을 쥐의 얼굴과 혀의 무해한 열 자극의 반응하는 쥐 피상적 수질의 등 각질로부터 보고하고 연구하였다. -△5℃의 단계 변화는 고정된 정적 연소 및 주된 동적 특성을 가진 세포를 둘 다 자극하였다(예를 들어, Davies et al., 1985. 참조). 고양이 및 인간에 유사한 연구는 온도(동적 변화)에 감소하는 단계를 보일 뿐만 아니라, △0.5℃/초, 신경 및 물리학적 측정에 의해 쉽게 검출할 수 있다(예를 들어, Davies et al., 1983. 참조).
신경세포의 배출(충돌/초)의 스파이크 패턴의 연구로부터, 그것이 극적이고, 온도 변화에 정적 연소 반응이 냉각/차가운 감각을 발생하기 위한 가장 강한 자극이 아님을 명확히 한다(예를 들어, Hutchison et al, 1997. 참조). 즉, 뇌는 절대 ℃가 아닌 -△℃/t 로"참조"한다. 따라서, 신경 배출에 -△℃/t을 자극하는 냉각제는 "동적 냉각"을 생성할 것이다.
항-피로에 대한 동적 냉각의 관련성:
동적 냉각(정적 냉각/차가움 비해)은 항-피로 효과를 위해 필수적이다. 예를 들어, 하나는 피곤한데 차량을 운전하는 경우, 에어컨을 키거나 얼굴에 공기를 분사하면 피로를 없앨 것이다. 그러나 단지 주변 온도를 낮추기 위해 에어컨을 키는 것과 차량 내부를 냉각하는 것은 많은 차이를 만들지 않을 것이다.
본 명세서에 기재된 향상된 성능 및 피로를 없애는 국소적 치료는 뇌 화학에 침습하는 역할의 구체적인 약물에 대한 필요성을 회피한다. 국소적 치료의 이점은 본 명세서에 기술된 사례 연구에 의해 설명하였다.
수용체 기전:
"TRP-" 이온 채널 수용체(A1, M8 및 V1 에서 4)는 생리학적 온도 결정을 위한 주된 생리학적 요소임이 일반적인 관점이다. TRPM8 수용체는 메탄올 및 아이실린(icilin)과 같은 감각/냉각제에 반응하는 것에 하나이다(예를 들어, McKemy, 2002. 참조). TRPM8은 104-아미노산 잔기 및 6 막 관통 도메인을 가지는 단백질이다. 주변 온도가 낮아짐으로 인한 이 수용체의 활성은 5th 및 6th 막 관통 루프 및 세포에 비-특이적 유입 사이의 포어(pore)가 열려지는 결과이다. 감각 신경세포에 TRPM8 수용체의 탈분극은 Aδ( 및 몇 개의 C) 섬유를 거쳐 주된 신호를 운반한 경우일 수 있다.
감각 생리학에 TRPM8의 역할을 위한 개념은 생리학적 온도 변화에 대해 타당할 수 있지만, 메탄올 및 아이실린과 같은 화학적 제제의 감각 효과의 해석은 매우 복잡하다. 메탄올은 단지 인 비트로 TRPM8을 자극 할 뿐만 아니라, TRPV3, 수용체는 온기에서 나타난다(예를 들어, Macpherson et al., 2006 참조). 메탄올을 또한 TRPA1을 억제한다. 아이실린은 TRPM8 뿐만 아니라, TRPA1을 자극하고, TRPV3(예를 들어, Sherkheli et al., 2012. 참조) 및 글리시너직 트랜스미션(glycinergic transmission)(예를 들어, Cho et al., 2012. 참조)을 억제한다. 따라서, 메탄올 및 아이실린은 "불규칙한" 냉각제이고 그것의 특별한 감각 효과는 임의의 하나의 특정한 수용체 단백질에 나타나지 않을 수 있다. 발명자는 냉각제의 많은 데이터베이스를 스크리닝(screening) 하였지만, 놀랍게도, 유일하게 DIPA-1-6 및 DIPA-1-7은 피부에 매우-강력한 동적 냉각을 생성하였다. DIPA-1-8 또한 강한 냉각을 생성하고 그것의 활성은 지속되었지만, DIPA-1-6 및 DIPA-1-7의 큰"성공"냉각 효과만큼 완전하지 않다. 다른 냉각제는 덜 자극적이고 또한 활성의 지속력이 짧아서 용도를 위해 덜 적합함을 본 명세서에서 고려하였다.
전압-게이트 이온 채널 수용체 부위에 결합하는 DIPA-1-7 및 DIPA-1-8은 생리학적 온도 결정에 민감한 신경 끝에 위치한다. 이 이벤트는 냉각/차가운 신호를 위해 신경 세포의 탈분극을 용이하게 하고, 활동 전위는 중추 신경계를 따라 Aδ 및 C 섬유를 거쳐 운반된다. 만약 신경 끝이 얼굴 피부에 위치한다면, 신호는 뇌간에 삼차 신경 핵의 등(dorsal) 표면으로부터 보고 할 수 있다. 더욱이 입 끝 운반 및 신호의 통합은 냉각/차가움의 지각 및 자극의 부위에 대한 그것의 지형적 연계를 생기게 한다.
DIPA 화합물의 구조-활성 관계(SAR)를 일 실시할 때, 그것은 R1 = R2 = 아이소프로필 및 R3 = n-헥실(C6) 또는 n-헵실(C7)일 때 동적 냉각이 관찰되었음에 주목하였다. 오랜 기간의 강한 냉각은 또한 R3 = n-octyl(C8)일 경우 나타났다. 그러나 R1 = R2 = 이차-부틸 및 R3 = n-부틸 에서 n-옥틸(C4 에서 C8) 일 때, 동적 냉각은 매우 덜한 강도로, 부분적으로 나타났다. 본 명세서에 기재된 연구에서 보는 바와 같이, 디-이차-부틸 및 디-아이소-부틸 화합물 사이에 차이를 또한 흔드는 행동, 쥐에 냉각 행동의 지표(왜냐하면 흔들림은 열에 의해 억제되기 때문이다)를 동물 연구에서 보았다.
흔드는 행동은 척추의 축에 대한 외전 및 내전 근육의 빠른 교차적 수축이며, 쉽게 관찰 및 수치화 할 수 있다. 털-덮인 및 깃털 있는 동물-습하거나 추울 때-젖은 개와 같이, 흔드는(예를 들어, Dickerson et al., 2012; Ortega-Jimenez et al., 2012; Wei, 1981 참조). "젖은-개의 흔들림"은 동물에서 상세하게 연구되었다. 쥐들은 그들의 머리, 상단 몸통을 흔들 수 있고 또는 흔들림이 몸 전체에 영향으로 매우 결렬할 수 있고 동물이 몸의 균형을 잃게 만든다. DIPA-1-7 및 DIPA-1-8은 흔들림의 활발한 형태를 도출한다. 털-덮인 및 깃털 있는 유기체에 흔들림의 목적 또는 생존적 가치는 피부 근처에서 물방울을 떨어뜨려 제거하기 위해서이다. 흔들림에 의한 피부 근처 물방울의 제거는 증발에 의해 물을 제거하기 위한 에너지 소비에 유기체의 필요성을 감소시킨다. 유사하게, 인간에 흔들림에 해당되는 행동은, 몸의 떨림, 냉각/차가움의 일반화된 감각에 의해 발생하는 조건이다. 마취로 인해 나타나는 결력한 흔들림의 깊은 저체온증으로 부터 회복하는 사람 대상; 조건은 마취 후 흔들림이라 한다.
아이실린(1-[2-hydroxy]-4-[3-nitrophenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyri- midine-2-one)은 쥐에 결렬한 흔들림을 유도한다. 의미 있게, 두 개의 강력한 P-멘탄 카르보카미드 냉각제[(R)-2-[((1R,2S,5R)-2-isopropyl-5-methyl- cyclohexanecarbonyl)-amino]-프로피오닉 산 에틸 에스테르, [((1R,2S,5R)-2- isopropyl-5-methyl-cyclohexanecarbonyl)-amino]-acetic acid isopropyl ester]는 TRPM8 수용체에 아이실린과 유사한 EC50 값을 가지며, 흔들림을 유발하지 않는다(수컷 쥐에 50 ㎎/kg s.c. 주입했을 때, 한 시간 동안 관찰). TRPM8 수용체에 아이실린 활성은 2에서 3 막관통 루프에 G805A 변이에 의해 폐지되지만, 메탄올의 효과에는 영향이 없다. 메탄올 또는 p-멘탄 카르보사미드에 의해 공유되지는 않지만, 최근 연구에서 DIPA-1-6 및 DIPA-1-7이 G805A 변이를 가진 TRPM8 수용체에서 여전히 활성화됨을 나타났으므로, DIPA-1-6, DIPA-1-7 및 DIPA-1-8은 또한 TRPM8 수용체에 결합 및 활성의 특이적인 부위를 가질 가능성이 있다.
Watson et al., 1978 에 기재된 연구는 수용체로부터 수소 결합의 억셉터로서 작용할 수 있는 극성 산소 성분의 존재가 생활성에 필수적임을 나타낸다. 이차-부틸 유도체 대 아이소프로필 유도체에 H㎻ckel의 분자 오비탈 산출(Molecular Modelling Prov6.0.3, ChemSW Inc, Fairfield, CA 94534, USA 사용)은 이차-부틸 치환기가 수용체의 수소 결합 부위 산소의 높은 친화력을 가능하게 함을 제시하는, 이차-부틸 엔티티 내 산소에 약간 높은 음전하(0.007e)를 높인다. 따라서 "느슨한"친화력과, 이소프로필은 수용체의 동적 시작 및 상쇄 반응의 생성을 높여, 더 빠르게 수용체와 결합하거나 및 떼어낼 수 있는 가능성이 있다. 이러한 결합 부위와의 빠른 상호작용은"동적"및 냉각의 강한 자극을 더 높이고, 흔들림으로 알려진 현상을 생기게 할 것이다.
또 다른 가능성은 TRPM8 자극, 및 높은 농도에서, TRPV1을 자극하기 위하여, DIPA-1-7이 TRP 수용체에 이중 작용을 할 수 있다는 것이다. 이중 작용은 더 많은 동적 청량감으로 이어질 수 있는 찬-따뜻한 시너지를 제공할 것이다.
TRPM8, TRPA1, 및 TRPV1 수용체 분석:
시험 화합물의 인 비트로 효과는 Fluo-8 칼슘 키트 및 형광 이미징 플레이트 리더(FLIPRTETRA™) 기계를 사용하여 TRPM8 채널(인간 TRPM8 유전자에 의해 인코딩된, CHO 세포에서 발현된)을 확인하고 복제하였다. 시험 화합물의 특이성을 실험하기 위한, 추가 실험은 TRPV1 채널(HEK293 세포내에 인간 TRPV1 유전자 발현) 및 TRPA1 채널(CHO 세포내에 인간 TRPA1 유전자 발현)로 실시하였다. 분석은 ChanTest Corporation, 14656 Neo Parkway, Cleveland, OH 44128, USA.에 의해 실시하였다.
유효 성분의 선택
이상적으로, 각화된 피부에 안정적으로 사용할 수 있고, 비-독성, 충분히 긴-작용 및 강한 운반을 위해 만들어진 활성 약제학적 성분(API)은 항-피로, 항-열, 또는 항-침해 효과에 결과인 기전을 활성화 한다. API는 제조 제형이 일정한 농도를 유지하기 위하여, 조성물에 용해 및 균일하게 분산 되어야 한다. 최종 생성물은 청결 및 멸균의 기준을 충족하여야 한다. 제조 목적을 위하여, API는 중성 pH 및/또는 등장성에 수용성 용액에 균일하게 용해된, 온도 및 압력(STP)의 표준 조건에 액상일 수 있다. 최종 생성물의 멸균은 마이크로 기공 필터, 가열 또는 조사를 통한 필터 및 정제된 시약을 사용하여 최적으로 실시될 수 있다. 유화제, 등장성 식염수, 용매, 안정화제, 및 보존제와 같은 것이 최적화된 제조를 위해 추가될 수 있지만, 중요한 성분은 정제된 물 또는 표준 피부과학적 용제와 같은 수용성 재료에 바람직하게 용해 되어야한다.
개인적으로 주어진, 인지된 감각은 특정한 냉각제의 기능, 약물, 냉각제를 운송하기 위해 사용된 매체, 국소적 운반의 방법 및 타겟 표면의 일부이다. 발명자는 얼굴 피부에 다수의 후보 화합물을 스크리닝하고 이상적 항-피로, 항-열, 및 항-통증제의 바람직한 희망했던 성질을 갖는 것으로 DIPA-1-6, DIPA-1-7, 및 DIPA-1-8을 검증하였다.
요약하면, 적합한 제제가 되는 것으로 DIPA-1-6, DIPA-1-7, 및 DIPA-1-8이 이어지는 개념은 다음과 같다:
▶ 피로를 방지하는 눈 확 및 광대뼈, 및 신경생리학 및 이러한 작용의 메커니즘을 설명하는 "동적 냉각"감각을 사용하기 위한 이유의 정의. 이러한 DIPA 화합물에 독특하게 찾아낸 감각 효과는 그러나 구조적으로 유사한 화합물에 대해서는 발견되지 않았다.
▶ 각막에 통각수용기와 접촉을 피하는 API를 위해 고안한 운반 방법은 고통/통증에 결과 때문에 불쾌하고 실현가능성이 없다.
▶ 실험을 통해 이상적인 화합물(API) 발견: DIPA-1-7 및 DIPA-1-8은 수용성(깨끗한 용액은 멸균된 물에 20 ㎎/㎖로 얻었다), 열에 안정적, 및 1에서 10 ㎎/㎖의 농도로 투여하여 5에서 7 시간동안 "동적 냉각"감각을 가한다. 속성내성(Tachyphylaxis)은 반복 투여로 발전되지 않는다.
▶ 정의한 인 비트로 이 화합물의 수용체 타겟 및 선택된 API 선택성.
▶ 정의한 인 비트로 분리된 신경 표본은 DIPA-1-7의 항-유해자극성 작용 및 이 효과가 TRPM8 녹아웃 마우스로부터 신경을 폐지함을 보여준다.
▶ 정의한 동물 모델("젖은-개의 흔들림")은 "동적 냉각"특성에 이용되고, 더욱이 작용 기전의 연구를 허용한다.
▶ 인간 지원자에게 실시하는 시험은 만성 질환 및 열 스트레스로 인해 발생된 피로를 줄이고 정상인에 정신적 에너지 레벨을 증가로 인해 발생된 피로를 줄이기 위한 DIPA 화합물의 효능을 본다.
▶ 인간 지원자에게 실시한 시험은 DIPA-1-7이 피부의 감각 불편을 없애는데 효과적이고, 따라서 항-유해자극성 또는 항-가려움증제, 또는 피부 감각장애를 감정하는 진단 도구로서 사용될 수 있다.
적용
각화성 피부에 적용된, DIPA 화합물은 조직 온도에 변화 없이 열에 추출을 모방하는 감각/냉각 효과를 가진다. 이 화합물, 특히 DIPA-1-6, DIPA-1-7 및 DIPA-1-8은 또한 피부 장벽을 관통하여 냉각 작용을 가하는 체순환에 들어간다. 이 효과는 작은 볼륨, 예를 들어 1-20㎎/㎖, 또는 0.1-2%(wt/vol)의 농도로 적용된 0.1-0.5㎖로 얻어진다. 효과의 발생은 빠름, 5 분미만, 및 차가움의 감각이 강력, 상쾌 및 강하다. 각화성 피부에 유사한 생화학 화합물은 현재 화장품 또는 치료 목적으로 사용되지 않는다.
열 스트레스:
열적쾌적성(thermal comfort)은 "주변 환경에 만족함을 표현하는 인간에 마음 상태"를 정의하는 에어컨 기술자에 의해 사용되는 전문 용어이다. 건물 또는 다른 울타리 친 장소의 사용자를 위해 유지된 열적쾌적성은 건축가 또는 디자인 기술자의 중요한 목표이다. 많은 사람들을 위해, 열적쾌적성을 위한 실내 온도는 25℃(77℉)이다. 주의 깊은 연구들은 25℃에서 33℃로 +1℃씩 증가에 대해 작업 성능 및 생산성(입력/출력)이 2%씩 하락하는 것이 문서로 보고되어 있다. 28-30℃(82-86℉의 회사 온도, 이는 땀 및 두통, 졸음 및 지루함, 집중에 어려움, 및 신체적 불편을 증가시킨다. 예를 들어, 연구에서 25℃에서 26℃에 콜센터의 실내 공기 온도 증가는 7.79에서 7.64 콜/시간, 1.9% 손실로 콜 응답률이 감소함을 보였다(예를 들어,Tanabe et al., 2007 참조). 25℃ 이상의 주변 온도는 이와 같은 열 스트레스 형태의 하나이다.
국가의 에너지 사용의 최소 4분의 1이 중국 계정 건물의 에너지 소비, 및 브라질 및 인도에 에어컨 시스템의 판매가 기하급수적으로 증가한다. 이러한 에너지 사용의 증가는 더 나아가 글로벌 온난화를 증가시키지만, 대부분의 사람들이 현재 실내에서 작업하고, 에너지 비용이 근로자의 생산성에 대해 균형을 이루고 있기 때문이다. 기본적으로, 일하는 사람의 효율성은 그 또는 그녀가 시원함을 유지했을 때 좋아진다. 에너지 비용을 들이지 않고, 고온 환경에서 정신적 나른함을 퇴치하는 방법은 경제적 이점을 가질 것이다. 이러한 경우 본 명세서에 기재된 사례 연구는, 시험을 준비하는 학생의 얼굴 피부에 DIPA-1-7의 투여가 열의 불편함 극복에 유용함을 발견하였다.
운동 활동:
인간의 자연스러운 바람은 더 나은, 육체적 또는 정신적으로 더 좋은 것을 행하기를 원한다. 최근, 운동 능력을 개선하기 위한 냉동 용법의 사용에 대한 관심이 열광적으로 급증하였다. 냉동요법은 "치료법의 목적을 성취하기 위해 몸의 열을 빼냄으로서 조직 온도(국소적 또는 일반적)를 낮추는 것"으로 정의된다. 그것은 지금 열 추출에 의한 외면의 프리-냉각을 수용하는데, 예를 들어, 얼음에 담그거나 얼음으로 포장된 조끼를 입음으로 인해 고온 환경에서 일 인내력을 개선할 수 있다(예를 들어, Marino et al., 2002). ~5%의 육체적 일에 생산량 증가는 대략 30분의 일을 위해 나타날 수 있다(예를 들어, Grahn et al., 2005 참조). 소모성 열사병은 주 신체 온도가 40℃(104℉)에 접근할 때 일 및 이러한 발생의 한계이다. 프리-냉각(또는 내부 냉각, 예를 들어, 차가운 슬러시를 마시는 것에 의해)은 열 추출률을 낮춘다.
놀랍게도, 운동 능력의 향상은 중심 온도의 변경 없이, 차가움의 인식에 의해 달성될 수 있다. 발명자는 훈련된 마라톤 선수가 13.5%의 의식적 소모에 도달하는 시간을 연장하는 상업적 냉각 칼라(Black Ice LLC, Lakeland TN)를 입는 것을 보았다(예를 들어, Tyler et al., 2011). 목의 냉각은 열변형의 지각 레벨을 약화시키고 운동의 자발적인 종료 시점을 지연한다. 참가자들은 그들의 목의 영역을 냉각했을 때 더 높은 신체 온도와 심장박동수를 참아낸다.
피부 또는 중심 온도에 변화 없이 차가움의 감각을 생산하는 화학적 메탄올에 대한 몇몇의 연구들은, 중심 신체 온도에 변화 없이, 차가움의 증가된 지각은 또한 더 나은 물리적 성능을 강화할 수 있다. 이 효과는 "긍정적"플라세보(placebo) 메탄올에 예상치 못한 결과이다(예를 들어, Gillis et al., 2010; Schlader et al., 2011 참조). 얼굴의 표면은 온도를 탐지하는 신경 끝이 밀집하여 분포한다. 말초의 냉각/차가움 탐지 시스템은 특정 신경 섬유에 나타나고 ㅁ1℃가 쉽게 구별되도록 정확하게 조절된다. 얼굴에 온도 민감 부위의 92% 이상, 특히 입술 주위는, 냉각에 대응하고 이 신경세포들은 실온에서 강장제적 작용을 한다(예를 들어, Hutchison et al., 1997 참조).
메탄올을 2% 이상 피부에 분사될 때 자극을 발생한다. 운동 능력은 대상에 냉각 감각이 보고되어 있지만, 분사된 후에 강화되지 않는다. DIPA-1-7 또는 DIPA-1-8과 같은 제제보다 얼굴, 목 영역, 또는 가슴에 열 불편을 감소하고 운동 능력을 향상시킬 수 있는 가능성이 있다.
질환-관련 피로:
피로는 상급 진행 질병, 특정 암, 물리적, 심리적, 사회적 부정적 영향 피로, 및 정신적 웰-빙, 및 삶의 질(QOL)과 환자에 대한 중요한 문제로 알려져 있다(예를 들어, Minton et al., 2010 참조). 이 증상은 관리 및 우선 연구를 필요로 하는 조건으로 확인되었다. 암-관련 피로의 경우: 공통적 정의는 " 피로의 일반적, 지속적, 주관적 감각은 암 또는 일반적 기능을 방해하는 암 치료와 관련 있다."
피로에 대한 구체적인 평가 도구는 간단한 피로 목록, 암 피로 규모, 피로 평가 도구, 및 다차원 피로 목록과 같이 발전되었다. 환자가 요청하는 중요한 질문이다: (1) 당신은 비정상적인 피로함을 느끼는 가 또는 느꼈는가? (2) 만약 그렇다며, 당신은 0-10 규모의 평균 느낌 중 어디에 표시하겠는가? (3) 당신의 일상생활에서 피로는 얼마나 영향을 끼치는가?
피로의 관련 증상이다: 일반화된 나른함 또는 사지의 무거움의 불만, 집중력 또는 관심이 감소하고, 에너지가 감소하고, 휴식의 필요성이 증가하고, 평소 활동에 참여에 관심이 줄고, 불면증 또는 과다 수면, 상쾌하지 않은 또는 회복되지 않은 수면의 경험, 피로에 의해 매일 작업을 완료하는 것에 어려움, 단기 기억 및 인지 문제, 및 감정적 반응의 변화(예를 들어, 슬픔, 좌절, 또는 과민성). 만약 5가지 이상 증상이 2-주 간 매일 또는 거의 매일 나타난다면, 의학적 피로의 진단을 내린다.
이러한 질문서를 사용하여 피로가 암환자의 대략 50%는 진단 시기에 나타나고, 치료 동안에 암환자의 60-96%로 증가될 수 있다는 것이 예측되었다.
암 뿐만 아니라, 다른 위험한 질병에서 피로가 만성 폐쇄성 폐 질환, 운동신경 질환, 낭포 섬유증, 파킨슨 병, 인간 면역결핍 바이러스/면역 획득 결핍증, 및 다발성 경화증을 포함하여 개입됨을 검사하였다. 피로로 인식된 잠재적 원인은 빈혈, 탈수, 감염, 영양실조, 통증, 우울증, 수면장애, 불안, 갑성선 기능 저하증, 질병의 진행 및 근육의 미사용 및 탈조건부를 포함한다. 이러한 환자에서 피로의 특징은 휴식 후에도 이유 없는 피곤함이 동반된다. 환자들은 작업에 물리적 회복이 느려지고, 집중력이 감소되는, 일상생활의 정상적 활동 수행에 감소된 능력을 호소한다.
피로의 관리는 항 우울제, 진통제, 각성제, 항불안제 및 영양 보충제와 같은 약물을 포함한다. 비-약물 방법은 수면 생활을 개선하는 상담, 육제적 운동, 및 휴식을 취하는 방법을 포함한다. 에리스로포이에틴(erythropoietin) 및 다베포에틴(darbepoetin), 약물은 적혈구 생성 자극, 유효할 수 있지만, 생존을 감소시키고, 부작용으로 그것의 사용을 제한한다. 문헌의 리뷰에서, 약물이 아닌 일이 메칠페니데이트(methylphenidate) 이 외의 중추 신경 자극제로서 역 피로에 명확하게 확인된 혜택을 보여준다(예를 들면, Payne et al., 2012 참조). 피로는 암 치료의 부작용, 즉, 통증 및 오심이지만, 상대적으로 잘-관리하면 피로하지 않기 때문에 우선 연구가 필요한 상황이 고려된다.
이러한 DIPA-1-7 또는 DIPA-1-8과 같은 "동적 냉각"제제의 국소적 투여는 역-작용 피로에 효용, 신선함, 및 원기를 돋우게 할 수 있다.
인지 향상:
인간의 자연스러운 바람은 더 나은, 육체적 또는 정신적 수행이라 할 것이다. 화학물은 두 가지 범주에 속하는 수행을 개선하기 위해 설계되었다: 물리적 능력 증가, 예를 들면, 동화작용의 스테로이드 또는 비타민 및 인지 기능 증가시키는 것. 약물은 "인지 개선제"(CEs)는 또한 누트로픽(nootropic) 약물 또는 신경개선제 및 카페인, 암페타민(amphetamines), 메틸페니데이트(methylphenidate), 니코틴, 도네페질(donepezil) 및 모다피닐(modafinil)과 같은 물질을 포함한다. CEs는 추상적인 생각, 집중, 태도, 창조적 집단 사고, 이해, 인식, 창의적 사고, 비판적 사고, 호기심 증가, 실행 기능, 의사 결정, 직관적 기억, 감정 및 느낌, 목표 및 목표설정, 상상력, 지능, 자기반성, 수평적 사고, 학습, 기억(memory), 암산, 동기 부여, 지각, 성격 및 기억력(기억)과 같은 작업을 위한 개인적 능력을 개선하기 위해 설계되었다.
시각적 세계의 의식적 인식은 망막에 이미지 패턴을 캡쳐 한 시각적 시스템을 인지 및 이해하여 뇌에 운반하는 것에 의존한다. 인지 기능은 기억, 지능, 창의력 및 집중의 합이다. 인간 집중은 추가적으로 집중적 어조(경계의 상태) 및 선택적 집중(초점을 두고 산만하지 않게 작업을 실행하는 능력)으로 나뉜다. 집중에 대한 뇌 네트워크 및 그것의 약리학은 검토의 대상이었다(예를 들면, Lanni et al., 2008 참조). 임의의 CEs의 신경 전달물질 기전이 연구되었다. 암페타민 및 메틸페니데이트(methylphenidate)와 같은 약물은 카테콜아민(catecholamine)이 관여하는 경로를 증가시키고 니코틴 및 도네피질은 콜린 경로를 거쳐 선택적 집중에 영향을 줄 수 있다. 시각적 시스템은 특히 유기체의 생존에 중요하고 유기체의 뇌 활성의 최소 90%는 시각적 감각 입력을 처리하고 해석하는데 초점을 두고 있음을 신경 생리학자에 의해 추측되었다.
모든 화학물이 뇌/행동 성능 개선에 영향을 미치는 것은 아니다. 예를 들어, 알코올(에탄올) 및 대마초는 인지 개선제가 아니다. 인지 성능에 감쇠는 인지기능 장애(또는 정신적 장애)라 하며 피로, 불면증, 기억력 감쇠, 및 배움의, 의사 결정의, 작업을 완료의 또는 지시사항에 따르는 것의 무능력과 같은 것으로 나타날 수 있다. 인지 기능장애는 작업 생산성, 교통 시스템 사고, 수행의 무능력, 및 낮 피로/졸림을 감소하는 것으로 이어진다. 많은 조건들은 인지 기능장애 및 노화를 포함한 손상, 불안, 우울증, 알츠하이머의 병, 뇌졸중, 파킨슨 병, 기면증, 불면증, 일주기 리듬 장애, 폐쇄성 수면, 무호흡증, 우울증으로 이어질 수 있다.
건강에 CEs와 같은 약물의 사용은, 예를 들어, 학교 및 사업 환경, 최근 많은 논쟁의 대상이다(예를 들면, Talbot, 2009; Greely, 2008 참조). 현재, 사용되는 약물은 혈류, 및 중추 신경계 시스템 효소 또는 수용체로 활성제의 접근을 필요로 한다. 본 명세서에 CE의 제안된 방법은 얼굴 피부의 외부 표면에"동적 냉각"효과를 가지는 제제의 국소적 투여에 의해 달성되었고, 뇌 화학의 직접적인 침입이 되지 않았다.
인지 기능이 DIPA 화합물에 의해 개선되어야 하는 이유를 물을 수 있다. 당신이 추운 기후에 사람들에게 묻는 경우에(예를 들어, 노르웨이, 러시아 또는 한국) 얼굴에 추운 공기가 더 명확하게 당신을 깨울 것이라고 생각한다면, 그들은 알고있는 경험 및 명백한 사실을 명시할 것이다. 추운 기후 날씨는 사람들이 더 명쾌하게 생각하도록 만든다. DIPA-1-7에 의해 생성된 동적 냉각이 유사하게 알려주는 사건이다.
임의의 특정 이론에 얽매이지 않고, 본 발명자는 이러한 현상에 대한 설명으로서 다음의 가설을 제안한다. 대략 200 만 년 전 특정 유기체 조절 대사 열 생산에 능력을 얻었고(내온성: endothermy), 일정한 내부 체온을 유지한다(항온성: homeothermy). 이것은 진화론적 관점에서, "냉혈"에서 "온혈"생리학, 다양한 환경에 더 잘 적응하고 생존하기 위한 종이라 할 수 있다. 비록 인간이 원시적으로 따뜻한 서식지에 진화하였지만, 이주는 추위에 종들이 노출되었다. 추위는 열 보존에 대해 필요성을 경고하는 첫 번째 신호이고, 유기체의 대사 작용이 효율적으로 작동하고, 일정 온도에 의존하기 때문에 유기체의 생존을 보장하기 위한 광범위하고 우세한 신경적 신호이다. 추위의 유지된 곳에서, 유기체는 생존을 위해 생각하고 계획한다. 이러한 회로는 뇌에서 만들어지고, 인기 기능의 개선을 위한 주형으로 제공된다.
신체 표면에 감각 불편:
DIPA-1-7 및 DIPA-1-8에 의해 생산된 강력한 "동적 냉각"에 피부에 대한 항-가려움증 효과에 대해 추가로 평가하였다. 본 명세서에 기재되어 보여 진 연구의 경우, 20 ㎎/㎖ 용액을, 면봉을 사용하여 투여하였더니 세 개인에 접촉성 피부염에 의한 가려움과 불편이 강력하게 멈추었다.
감각 불편을 해소할 수 있는 국소적 약물치료는 많은 적용법을 포함 한다:
(a) 각종 피부염의 형태(아토피, 접촉 및 자극물)로부터 자극, 가려움 및 통증의 완화;
(b) 화상, 상처, 질병, 무 산소, 또는 염증성 피부(예를 들어, 피부가 레이저 수술, 당뇨병성 궤양, 햇빛, 방사선에 의해 손상된) 및 상처 괴사 조직 제거와 관련된 손상에 의한 통증;
(c) 피부 염증, 벌레 물림, 일광 화상, 피부의 광 역학 치료(예를 들면, 광선 각화증, 기저세포 암종), 경화태선에 의한 가려움증 및 불편;
(d) 건조증, 건선, 또는 지루성 피부염으로 인한 가려움;
(e) 입술의 발진 또는 치은염에 의한 점막염증, 구내염, 입술염증;
(f) 항문 가려움증, 치질 불편, 항문 균열에 의한 통증, 항문 누공에 의한 가려움 및 통증, 치핵의 통증, 회음부의 염증, 항문생식기 피부 염증, 및 요실금, 기저귀 발진, 회음부 염증과 같은 것에 의해 발생하는 다양한 부위에 불편;
(g) 음문의 가려움 및 통증(예를 들어, 외음부 전정염증 및 외음부통과 같은, 칸디다증 또는 특발성 질환), 성교 불쾌증, 항문생식기 감염, 무사마귀 및 성병에 포함된 것, 진균 감염, 피부의 바이러스 감염(특히 면역 저하 환자);
(h) 콧구멍 및 코 또는 호흡 방해로 인한 상기도의 불편, 예를 들어, 충혈, 비염, 천식, 기관지염, 폐기종 및 만성 폐쇄성 폐질환, 호흡 곤란, 수면 무호흡증 및 코골이; 및
(i) 결막염, 안구표면의 염증, 각막 찰과상의 통증, 눈 수술에 의한 통증
특별하게 관심 있는 것은, 가려움증에 대한 DIPA-1-7 및 DIPA-1-8의 사용 이다, 예를 들어, 지루성 피부염 및 건선; 최종점은 의학적 필요성이 요구됨. DIPA-1-7은 또한 피부에 화장품을, 투여 전 피부를 생기 있게 하기위해, 또는 제거한 후에, 여드름 치료에 벤조일 퍼옥사이드(benzyoyl peroxide)의 자극 효과를 줄이기 위해, 및 피지 분비 및 "지성"피부의 외모를 감소하기 위해 사용된다.
혈관 운동 증상(폐경 후 여성에 "홍조/식은 땀"):
홍조(혈관 확장) 및 식은땀은 뇌의 체온 조절 시스템은 체온을 낮추기 위한 필요성을 인식 할 때 신체에 발생한다. 폐경 후, 적어도 여성의 3분의 1은 "홍조"를 경험한다(즉, 잠시 동안이지만 따뜻하다고 느끼는, 홍조, 낮 및 밤에 식은땀의 반복적인 경험). 에스토르겐 대체 요법은 증상을 완화하지만 호르몬 대체 치료법(HRT)이 안전은 불확실하다. 식은땀은 밤에 발생하고, 거의 아침시간에는 침대-시트가 젖어있고 매일 또는 자주 침대-시트를 갈아줘야하기 때문에 유난히 불편하다. "홍조/밤 식은땀"의 경험은 치료 방법을 주에 평균 14 번으로 자주 발생할 수 있다. HRT 이외에, 요가, 침술 및 식물성 에스트로겐과 같은 대체 치료 방법은 효과가 밝혀진 바 없다.
DIPA 화합물은 혈류 및 전신 효과 발휘에 피부장벽을 가로질러 흡수 할 수 있는 강력한 제제이다. 혈관 운동 증상 치료의 가능한 한 가지 방법은 조절-방출 패치를 통해 DIPA-1-6 또는 DIPA-1-7을 국소적으로 투여할 수 있다. DIPA 화합물의 전신 효과는 중앙 열-손실 기전(혈관 확장 및 발한)의 활성화를 방지하기 위한 냉각 감각을 야기할 것이다. 패치는 신체의 편리한 부위에, 예를 들어, 쇄골 포사 위의 피부 또는 흉골 유 돌기 근육 위의 피부, 밤에 투여할 수 있고, 배출된 DIPA 화합물은 "식은땀"을 억제한다. 대체적으로, DIPA 화합물(예를 들어, DIPA-1-6, DIPA-1-7, 또는 DIPA-1-8)은 크림 또는 로션으로 피부에 투여할 수 있다.
이질통증에 대한 진단제:
자주 고통스러운 감각이 수반되는 신경병성 통증 환자들은 일반적으로 무해한 피부 냉각, 차가운 이질통증 조건에 의해 유도된다(예를 들어, Wasner et al., 2008 참조) 차가운 이질통증은 일부 당뇨병 환자에서 볼 수 있지만, 신체적인 고통에서 신경병성 통증을 구별하는 간단한 진단 도구는 없다. 피부에 투여된 DIPA-1-7과 같은 제제는 진단에 사용될 수 있고 진단 및 치료를 위한 최상의 방법의 선택을 도울 수 있다. 알코올에 40% 메탄올 용액을 시험제제로 사용하였지만, 병원에서의 결과는 정확하지 않았다(예를 들어, Binder et al., 2011 참조).
수술 후 저체온증 및 마취 후 떨림의 예방:
가벼운 수술 전후 저체온증(33-36.4℃)에 수술 환자 및 마취 후 떨림은 상처 치유 감소, 출혈 증가, 및 병적 심장 사건을 포함하는 부작용의 큰 위험을 가진다(예를 들어, Buggy et al., 2000 참조). 차가운 감각을 생산하는, 메탄올과 같은 TRPM8 효능을 제시하는 연구는, 중심 온도가 상승할 수 있다(예를 들어, Tajno et al., 2011 참조). 추위에 민감하게 증가하는, DIPA-1-7과 같은 제제는, 수술 후 저체온증에 대한 약물 치료에 사용할 수 있다. 쥐에서, DIPA-1-7의 주입은 떨림, 체온상승, 및 펜토바비탈(pentobarbital) 마취 기간의 단축, 적립 반사 회복에 의한 측정을 유도한다. 약제학적 작용은 신체 온도에 마취제의 우울 효과에 역행할 것이다.
약제학적 보조제:
약제학적 또는 화장품에서 용어 "보조제"은 기본 물질, 치료 또는 절차의 효율성 또는 안정성의 증가를 위해 또는 그것의 성능을 용이하게 하기 위해 사용되는 추가적은 물질, 치료, 또는 절차이다. DIPA 화합물은 피부의 불쾌감을 완화하고, 항-통각 활성을 가지며, 투여 후 1 분 미만에 활성 한다. 그것은 피부에 투여되는 약제학적 및 화장품에 대한 이상적인 보조제이다.
만약 기본 물질이 자극적 이였다면, 보조제는 자극을 감소하고 환자 내성 및 적합성을 개선하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, DIPA-1-7과 같은 보조제는 벤조일 퍼옥사이드를 포함하는 항-여드름 치료제에 추가할 수 있다. 벤조일 퍼옥사이드, 기본 물질은, 피부 필링제로 작용, 세포 증식률을 증가시키고, P.acnes,를 줄이지만, 자극적이고 피부에 투여 시 화상, 붓기, 및 통증을 발생할 수 있다. 유사하게, 생식기 혹 및 피부 암 치료를 위한 기본물질로 사용하는, 이미퀴모드(imiquimod)(Aldaraㄾ)는 물집 및 통증을 발생시키므로, DIPA-1-7 또는 DIPA-1-8과 같은 보조제가 이 약물의 사용에 환자 수용과 준수를 증가 시킬 수 있다.
DIPA-1-7과 같은 보조제는 다른 기본 성분의 "명백한" 효능을 증가시키기 위해 사용될 수 있어서, 투여 일정에 환자의 만족 및 엄수를 개선시킬 수 있다. 예를 들어, 약 0.5-2% DIPA-1-7은 투여 후 1 내에 가려움을 멈춘다. 항염증 스테로이드에 혼합은, 작용에 더 많은 시간이 걸리는 항-염증 스테로이드 단독보다 더 바람직할 수 있다. 히드로코르티손(hydrocortisone), 트리암시놀론(triamcinolone) 및 클로베타솔(clobetasol)과 같은 항-염증 스테로이드는 곤충 독침, 접촉성 피부염, 아토피성 습진 및 건선과 같은 장애 피부의 감각 불편에 사용된다. 보조제로서 DIPA-1-7의 존재는 이 외에도, 가려움 중지를 돕고, 기본 성분 투여의 투여 및 빈도를 줄일 수 있도록 도와주면서도 동등한 치료 효과를 달성할 수 있다. 보조제 혜택은 피부 스테로이드의 사용으로 인한 콜라겐 저하, 얇아진 조직, 증가된 감염에 대한 감수성으로 잘 알려진 바람직하지 않은 효과 때문에 특이 도움을 줄 것이다. 투여량을 줄이거나 기본 성분의 효능을 증진하는 보조제는 가치가 있다. 다른 기본 항-가려움제는 초산알루미늄, 및 염화스트론튬 또는 질산스트론튬 이다.
피부 질환의 경우, 본 발명의 조성물은 또한 피부의 광선 요법, 레이저 요법, 냉동 요법, 또는 UV-요법에 대한 보조제로서 사용될 수 있다.
DIPA 화합물과 병용 또는 서열에 사용될 수 있는 의약품은 항-염증 스테로이드제, 항-염증 진통제, 항히스타민제, 교감 신경 아민 혈관 수축제, 국소 마취제, 항생제, 항-여드름제, 국소 레티노이드, 사마귀 및 피부암을 위한 약물, 주름 및 피부 노화를 위한 약물, 항-치질제, 가려움, 피부 보습을 위한 약물 및 각질 박리를 위한 제제를 포함한다.
스테로이드계 항-염증제의 예에는 히드로코르티손(hydrocortisone), 클로베타솔(clobetasol), 클로베타솔 프로피오네이트(clobetasol propionate), 할로베타솔(halobetasol), 프레드니솔론(prednisolone), 덱사메타손(dexamethasone), 트리암시놀론(triamcinolone) 아세토나드(acetonide), 플루오시놀론 아세토니드(fluocinolone acetonide), 플로시노니드(fluocinonide), 히드로콜티손 아세테이트(hydrocortisone acetate), 프레드니솔론 아세테이트(prednisolone acetate), 메틸프리드니솔론(methylprednisolone), 덱사메타손 아세테이트(dexamethasone acetate), 베타메타손(betamethasone), 베타메타손 발레레이트(betamethasone valerate), 플루메타손(flumetasone), 프룰티카손(fluticasone), 플루메톨론(fluorometholone), 베클로메타손 디프로피오네이트(beclomethasone dipropionate) 등을 포함한다.
항-염증 진통제의 예에는 메틸 살리실레이트(methyl salicylate), 모노글리콜 살리실레이트(monoglycol salicylate), 아스피린(aspirin), 인도메타신(indomethacin), 디클로페낙(diclofenac), 이부프로펜(ibuprofen), 케토프로펜(ketoprofen), 나프록센(naproxen), 프라노프로펜(pranoprofen), 페노프로펜(fenoprofen), 설린닥(sulindac), 펜클로페낙(fenclofenac), 클리다낙(clidanac), 플루르비프로펜(flurbiprofen), 펜티아작(fentiazac), 뷔페사막(bufexamac), 피로시캄(piroxicam), 펜타조신(pentazocine) 등을 포함한다.
항히스타민의 예에는 디펜히드라민 히드로클로라이드(diphenhydramine hydrochloride), 디펜히드라 살리실레이트(diphenhydramine salicylate), 디펜히드라민(diphenhydramine), 클로페니라민 말레에이트(chlorpheniramine maleate), 프로메타진 히드로클로라이드(promethazine hydrochloride) 등을 포함한다.
교감신경 아민 혈관 수축제의 예에는 페닐에프린 히드로클로라이드(phenylephrine hydrochloride), 옥시메타졸린(oxymetazoline), 나파졸린(naphazoline) 및 비강 출혈 활동 및 안구 표면의 발적 및 혈관 확장에 사용되는 다른 이미다졸 수용체를 포함한다.
국소 마취제의 예에는 디부카인 하이드로클로라이드(dibucaine hydrochloride), 디부카인(dibucaine), 리도카인 하이드로클로라이드(lidocaine hydrochloride), 리도카인(lidocaine), 벤조 카인(benzocaine), 프라목신 하이드로클로라이드(pramoxine hydrochloride), 테트라카인(tetracaine), 테트라카인 하이드로클로라이드(tetracaine hydrochloride), 옥시프로카인 하이드로클로라이드(oxyprocaine hydrochloride), 메피바카인(mepivacaine), 피페로카인 하이드로클로라이드(piperocaine hydrochloride) 등을 포함한다.
피부 보습제 성분의 예에는 습윤제, 연화제 및 방부제의 세 범주를 포함한다. 우레아, 글리세린 및 알파 히드록시산과 같은 습윤제는 공기로부터 수분을 흡수하고 피부에 고정에 도움을 준다. 라놀린, 미네랄 오일 및 바셀린과 같은 연화제는 피부 세포사이에 공간을 채우고, 피부를 윤활하고 매끄럽게 하는데 도움을 준다. 방부제는 보습제에 세균 성장 방지를 돕는다. 보습제에 함유될 수 있는 다른 성분들은 비타민, 미네랄, 식물 추출물 및 향수를 포함한다.
항생제의 예에는 네오마이신, 에리트로마이신, 및 항-바이러스제 도코산놀(docosanol)(Abrevaㄾ), 및 N,N-디클로로-디메틸타우린과 같은 실험제를 포함한다. 국소적 항-여드름제는 벤조일 퍼옥사이드(benzoyl peroxide), 레솔시놀(resorcinol), 레솔시놀 모노아세테이트(resorcinol monoacetate), 및 살리실릭산(salicylic acid)을 포함한다. 항-여드름에 다른 제제는 아다팔렌(adapalene) 및 이소트레티노인(isotretinoin)(Retin-A, Differen, and Tazorac)과 같은 국소적 레티노이드를 포함한다. 각질 박리제의 예에는 알파-히드로시산(alpha-hydroxy acids), 클리콜릭산(glycolic acid) 및 살리실릭산(salicylic acid)과 같은 제제가 포함된다.
보조제 DIPA 화합물은 인간 치료뿐만 아니라 수의사 용도에 유용한 약제에 사용될 수 있다.
연구 1
독성
예비 독성 연구는 DIPA 1-7로 실시하였다. 그것은 에임스(Ames) 시험에서 돌연변이를 유발하지 않았다(간 활성화가 있거나 없는, TA 및 98 TA100 계통)(Apredica, Watertown, MA, USA에 의해 실시된 시험)
3% 에탄올/97% 1, 2-프로판디올(propanediol), 또는 단독 비히클(vehicle)에 용해된, DIPA-1-7을 수컷 쥐에 (그룹 당 n = 10)을 7 일 동안 20 ㎎/kg으로 투여하고 8 일째, 동물에 소듐 펜도발비탈(sodium pentobarbital)로 안락사 시키고 주요 장기(몸, 심장, 간, 폐, 신장, 고환, 뇌)를 제거 및 중량을 측정하였다. 심장 조직(심실 및 심장 밸브) 및 간 샘플을 헤마톡실린 및 에오신으로 염색하여 조직 검사하였다. 신체 또는 기관 무게의 중요한 차이는 없었고 두 그룹 및 심장과 간 조직학적 소견은 정상이었다.
연구 2
조직 온도
본 발명의 화합물은 열 추출의 감각을 자극 하지만 조직의 온도를 변경하지 않는다. 대상(N = 5)의 이마 피부 평균 온도를 이마 피부에 DIPA-1-7(멸균 수에 20 ㎎/㎖의 농도에 물수건)의 투여 후 측정하였다. 그 결과를 다음 표에 요약하였다. 대상은 피부에 30-45 분 동안 지속된 DIPA-1-7의 냉각 효과에 주목하였다; 그러나, 피부 온도에는 영향을 주지 않았다.
시간 온도(℃)
대조군 DIPA-1-7
전(before) 37.3 37.4
0 분 37.2 37.4
15 분 37.5 37.5
30 분 37.1 37.1
45 분 37.4 37.2
60 분 37.0 37.1
연구 3
얼굴 피부에 화합물의 감각 효과
시험 화합물이 피부에 투여 될 때, 감각에 결과를 특성화 할 수 있다. 개별 화합물의 선호에 의해 생성된 감각의 질에서 구별되는 특성을 확인하였다. 유발된 감각의 질, 그들의 설명자, 및 그들의 작용 기전을 다음 표에 요약하였다. 임의의 화합물의 경우, 활성이 일부 중복될 수 있지만, 일반적으로 하나의 화합물이 감각의 하나 또는 두 개의 범주 내에서 발생하였다. 예를 들어, 아이 실린은 매우 작은 "차가움"을 가지는, 독점적 시원함이고 DIPA-1-6 및 DIPA-1-7은 이례적일 만큼 우수하게 쾌적하고 강력한 "동적 냉각"이다. DIPA-1-8, 2-6 및 2-7은 강한 냉각을 생산하는 제제이다.
감각의 형태 설명 감각 신경세포에 제안된 기전
불활성 효과 없음 -
시원함(cool),꾸준히 쾌적한 시원(cool) 정적 및 동적의 균형 잡힌 자극
차가운(cold), 상태, 그러나 탈감각에 의해 제한된다 차가운(cold) 정적의 더 큰 자극
동적 냉각, 강력한 차가움/추위, 강한 상쾌함 동적 냉각
(dynamic cool)		 동적의 더 큰 자극
차가운 아픔, 때때로 피부 자극 차디찬
(icy cold)		 동적 및 정적 자극 및, 또한 통각 사이트
냉각/차가운 작용의 상쇄(offset) 후에도 화합물의 일부는 "저장 효과"를 가진다. 실험적으로, 냉각/차가움의 개시가 최소 30 분 동안 돌아오는지 측정하는 투여 부위를 뜨겁게 하고 나서 차가운 수건을 놓은 후 1 시간동안 측정하였다. 발생한다면, 이것은 포지티브 "저장 효과"이다. "저장 효과"는 또한 공기 움직임으로 유발될 수 있지만, 그 조건의 경우 공기 움직임을 표준화하기 어렵다. 피부에 DIPA-1-7의 "저장 효과"는 동적/정적 감각 신경을 자극하는 재 활성화 잔류 약물일 가능성이 높다.
본 명세서에 기재된 연구에서, 시원함/차가움은 0, 1, 2 또는 3으로 평가 된다: 0은 변화 없음; 1은 가벼운 시원함 또는 차가움; 2는 시원함 또는 차가움이 명확한; 및 3은 강한 냉각 또는 차가움. 감각은 최소 두 개의 성공적인 제로를 얻을 때까지, 5-15 분 간격으로 보고하였다.
약물의 작용의 개시는 시원함 강도의 2 단계 도달 시간으로 정하였다.
감각 작용의 지속은 개시 시간을 뺀 상쇄 시간으로 정하였다. 약물 작용의 상쇄는 이전 2단계에 도달한 후, 아래 2로 떨어진 시원한 강도일 때 시간으로 정하였다. 불활성 화합물은 5 분 이상 투여 후 2 단계의 냉각을 초과하지 않는 것으로 정하였다. 상쇄 종점은 때때로 시원함/차가움 감각은 햇빛, 환기, 활성 및 "저장 효과"와 같은 환경 변수로 인해 변경되어 두 시간 이상 작용한 화합물은 불안정하다. 예를 들어, DIPA-1-8 and 2-8은 특히 피부에 긴 시간-작용한다.
눈 주위 피부, 뺨(광대뼈), 및 이마 피부에 시험 화합물의 효과를 측정하였다.
화합물을 눈 주위 피부에 시험하였다. 시험 화합물은 면 거즈를 사용하여 닫힌 눈꺼풀에 투여하였다(0.4 g, 직사각형, 50 mm ㅧ 60 mm; CS-being, Daisan Cotton, Japan). 시험 화합물을 증류수에 1 ㎎/㎖의 농도로 사용하였다. 감각 효과의 지속은 스톱워치로 측정하였다. "동적 차가움"의 정도는 0에서 +++로 , + 및 ++의 중간 단계로 매겼다. 항 피로 효과는 충분한 "동적 차가움"일 경우에 유지되었다.
결과를 다음 표에 요약하였다.
코드 R3 탄소원자 감각의 질 항-피로 지속 (시간) 안구표면에 스팅
1-5 5 11 동적(dynamic) + 0.5 아니오
DIPA-1-6 6 12 동적 ++ 3.8 예
DIPA-1-7 7 13 동적 +++ 4.2 아니오
DIPA-1-8 8 14 시원함(cool) ++ 2.1 아니오
DIPA-1-9 9 15 시원함 0 3.0 아니오
2-4 4 12 시원함 0 0.1 아니오
2-5 5 13 시원함 + 2.1 아니오
2-6 6 14 시원함 ++ 6.2 예
2-7 7 15 시원함 + 1.2 예
2-8 8 16 시원함 + 1.3 아니오
화합물은 광대뼈 및 이마 피부에 시험하였다. 시험 화합물을 이마 피부와 광대뼈에 면 거즈를 사용하여 투여하였다(0.4 g, 직사각형, 50 mm ㅧ 60 mm; CS-being, Daisan Cotton, Japan). 시험 화합물을 증류수에 20 ㎎/㎖의 농도로 사용하였다. 감각 효과의 지속은 스톱워치로 측정하였다. "동적 차가움"의 정도는 0에서 +++로 , + 및 ++의 중간 단계로 매겼다. 항 피로 효과는 충분한 "동적 차가움"일 경우에 유지되었다.
결과를 다음 표에 요약하였다.
코드 R3 탄소원자 개시
(분)		 감각의 질 항-피로 지속
(시간)		 저장 효과
1-5 5 11 ~1 동적(dynamic) 0 0.5 아니오
DIPA-1-6 6 12 ~1 동적 + 1.3 예
DIPA-1-7 7 13 ~1 동적-얼음같이 찬
(dynamic-icy)		 +++ 3.2 예
DIPA-1-8 8 14 ~1 차디찬
(cold-icy)		 ++ 4.0 예
DIPA-1-9 9 15 ~2 시원함(cool) 0 2.0 아니오
2-4 4 12 ~1 시원함 0 0.3 아니오
2-5 5 13 ~1 시원함 0 1.1 예
2-6 6 14 ~2 차가움(cold) + 1.5 예
2-7 7 15 ~2 차가움 + 2.4 예
2-8 8 16 5 차가움 0 2.6 예
각각의 3-1 및 3-2를 시험하여 눈 주위 및 광대뼈/이마 피부에 비활성 됨을 확인하였다.
특히, DIPA-1-7은 선택적으로"동적 냉각"의 특별한 감각을 발생시키고 항-피로 효과를 나타냈다. 위에 보여 지는 결과로부터, 이 화합물 중, DIPA-1-7이 눈 주위 및 광대뼈/이마 표면에서 "동적 냉각"을 유발함을 알 수 있다. 유사한 특성을 가지는 다른 화합물인 DIPA-1-8은, 광대뼈/이마 표면에 작용이 장기간 지속되는 바람직한 특성을 가지지만, 이 화합물은 매우 얼음처럼 차디차다. 피부에 DIPA-1-7 및 DIPA-1-8의 작용의 긴 지속 기간은 특히 만성 질환의 피로를 위한, 항-피로 제제로서 가치를 부여한다. 아래에 설명된 사례 연구에 나타난 바와 같이, DIPA-1-7의 단독 투여는 최소 3-4 시간 동안 피로 및 열 스트레스를 해소하기에 충분하다.
DIPA-1-9 의 특수한 가치는 편안한 냉각이 제공하고 눈 주위에 투여 후 그것의 작용의 긴 지속으로 임의의 따가움을 없앤다. 그래서 그것은 안구 통증의 완화를 위해 유리한 위치에 특별한 치료 이다.
DIPA-1-7의 특성을 드러내지 않는 구조적-작용 관련 연구는 그것의 독특한 특성을 예측하게 한다. 예를 들어, 동적 냉각은 구강인두의 표면에서 2-5로 나타나지만, 물수건으로 피부에 투여했을 때 감각은 2-5를 유도하지 않는다.
DIPA 화합물의 항-피로 감각 특성 및 그것의 작용 지속기간은 친유성 및 친수성 매개 변수의 표준 상관관계를 기반으로 예측하였다. 광대뼈/이마 피부에 작용 지속 기간의 경우, 친유성에 기초로 예측할 수 있는 R3에 탄소 수 증가는 냉각의 지속을 증가시켰지만, 안와골막의 효과는 친수성 또한 항-피로 작용에 중요하게 나타났다. "수용체 기전"부분에서, 수소 결합용 포스피노일(phosphinoyl) 산소에 부분적 변화의 중요성 및 작용한 동적 차가움에 대한 "열림-닫힘" 또는 "빠른 연결-해리"를 검토했다. 그 결과 본 명세서에 DIPA-1-7 및 DIPA-1-8의 예상하지 못했던 놀라운 선택적 특성은 피로에 반하는-작용 및 항-통각 작용을 위해 실용적으로 투여된다.
연구 4
TRPM8에 화합물의 효능 작용
시험 화합물의 인 비트로 효과는 Fluo-8 칼슘 키트 및 형광 이미징 플레이트 리더기(FLIPRTETRA™)기계를 사용하여 복제된 hTRPM8 채널(CHO 세포에 발현된, 인간 TRPM8 유전자에 의해 인코딩된)을 평가하였다. 분석은 ChanTest Corporation(14656 Neo Parkway, Cleveland, OH 44128, USA)으로 실시하였다.
시험 화합물 및 양성 대조군 용액을 HEPES-완충된 생리 식염수(HBPS)인 저장 용액으로 희석하여 준비하였다. 시험 화합물 및 대조군 제제를 폴리프로필렌(polypropylene) 또는 유리-줄그어진 384-웰 플레이트에 로딩하고 FLIPR 기구(Molecular Devices Corporation, Union City, CA, USA)에 놓았다. 시험 화합물은 n = 4 복제/결정과 4 또는 8 농도에서 평가하였다. 표준 화합물 양성 대조군은 알려져 있는 TRPM8 작용제, L-멘솔(menthol)이다. 시험 세포는 인간 TRPM8 cDNAs가 안정적으로 트랜스펙션 된 중국 햄스터 난소(CHO) 세포이다.
FLIPRTETRA™ 분석을 위해, 세포를 약 30,000 세포/웰로 384-웰 검은 면, 평면 깨끗한-바닥 마이크로타이터 플레이트(Type: BD Biocoat Poly-D-Lysine Multiwell Cell Culture Plate)에 접종하였다. 세포를 형광 분석에 사용하기 위해 적합한 단층에 거의 가깝게 도달하도록 37℃에서 하룻밤동안 배양하였다. 시험 절차는 성장 배양액을 제거하고 37℃에서 30분 동안 40 ㎕의 Fluo-8 포함된 HBPS를 첨가하였다. HBPS에 시험 화합물, 또는 대조군 용액을 각 웰에 첨가하고 4분 동안 측정하였다. 농도-반응 결과는 FLIPR System(MDS-AT)에 의해 제공 및 다음과 같은 형식의 Hill 공식으로 투여된 FLIPR Control software를 통해 분석하였다:
Figure 112015039164845-pct00018
여기에서: "Base"는 시험 화합물의 낮은 농도에 반응; "Max"는 높은 농도의 최대 반응; "xhalf"는 EC50, 절반-최대 작용을 발생하는 시험 화합물의 농도; 및 "rate" 는 Hill 계수 이다.
비선형 최소 제곱 적응은 일-대-일 결합 모델을 가정하여 만들었다. 95% 신뢰구간은 그래프패드 프리즘 6 소프트웨어를 사용하여 획득하였다.
그 결과는 다음 표에 요약하였다.
코드 EC50 ㎛ 95% 신뢰 구간 상대적 효능
메탄올 3.8 2.5-5.6 1.0
1-5 5.6 4.4-7.2 0.7
DIPA-1-6 2.4 1.5-4.0 1.6
DIPA-1-7 0.7 0.5-1.0 5.4
DIPA-1-8 0.7 0.5-1.0 5.4
DIPA-1-9 0.9 0.4-2.5 4.0
2-4 14.5 7-29 0.3
2-5 1.7 1.0-2.9 2.2
2-6 0.8 0.5-1.3 4.7
2-7 1.1 0.6-2.3 3.4
2-8 1.3 0.7-2.3 2.9
3-1 24 8-76 0.2
3-2 4.2 1.6-10.8 0.9
모든 화합물은 수용체에 완전한 효능을 갖는 것으로 확인되었다: 즉, 100% 활성화이며, 약물 수준은 S자 결장의 약물-반응 관계로 제공 시험하였다.
"디-이소프리필(di-isopropyl)" 화합물의 결과는 도 2에 도시화하였다.
도 2는 시험 화합물(표시 작용제), ㎛의 발현, 각 1-5(원), DIPA-1-6(사각형), DIPA-1-7(역삼각형), DIPA-1-8(마름모꼴), 또는 DIPA-1-9(위-직각삼각형)의 농도의 대수 함수의 기능에 따른 반응(상대 형광 단위; 최대 %) 그래프이다.
DIPA-1-7 및 DIPA-1-8은 1-5 및 DIPA-1-6보다 훨씬 더 강력하다. DIPA-1-7 and DIPA-1-8의 95% 신뢰 구간은 중복되는 95% 신뢰 구간이 유사하다. DIPA-1-7은 피부 및 안구 표면에"동적 냉각"의 감각에 매우 효과적이다. 또한, DIPA-1-7 및 DIPA-1-8의 효능은 1-5 및 DIPA-1-6의 효능보다 더 크다.
12개 화합물에 시험은, 모두 TRPM8 수용체에 완전한 효과를 나타냈다. 즉, 보다 높은 시험 농도는 칼슘 엔트리의 ~100% 자극 및 그 결과는 S자 결장의 약물-반응 곡선에 맞다. 더 강력한 화합물(DIPA-1-6, DIPA-1-7, DIPA-1-8, DIPA-1-9, 2-5, 2-6, 2-7, 2-8)의 EC50은 중복된 95% 신뢰구간과 좁은 범위 내에서 떨어졌다. "동적 냉각"을 가지는 화합물이라 예측할 수 있는 EC50 결과에 차별화된 기능은 없다. 3-1 및 3-2의 구조적 변형은 생활성의 상당한 손실을 초래하는 결과이다.
연구 5
분리된 미주 신경에 연구; 직접적인 항-통증 활성
DIPA-1-7이 감각 신경에 직접적으로 작용하는지 검증하기 위해, 그것을 임페리얼 대학, 런던, 영국.(예를 들어, Birrell et al., 2009; Patel et al., 2003 참조)에서 개발된 분리된 신경 모델에서 시험했다. 인 비트로 분석에서, 마우스 미주 신경 조각을 플랫폼에 놓고 전기적 활성은 캡사이신(capsaicin)의 국소적 투여 후 보고하였다. 캡사이신은 피부에 투여했을 때 고통을 유도하는 자극제로 알려져 있고 분리된 미주를 탈분극시킬 것이다. 탈분극을 유도하는 캡사이신을 억제하는 물질의 능력을 측정하였다.
간략하게, 미주 신경의 조각, 결절성 신경절의 꼬리는 미세 집게로 마우스로부터 제거하고 조각을 산화된 Krebs 용액에 넣고 95% O2/5% CO2로 버블링 하였다. 절개한 신경원 줄기는 "rease-gap"이라 보고된 챔버에 올려놓고 약 2 ㎖/분의 유속으로 Krebs 용액을 계속 흘렸다. 그리고 신경의 전기적 활성을 전극으로 모니터링 하였다. 관류액의 온도는 수욕 37℃로 일정하게 유지하였다. 신경 탈분극은 캡사이신(1 ㎛)으로 신경의 과융해에 의해 유도하였다. 캡사이신에 2 개의 재생가능한 탈분극 반응 후, DIPA-1-7을 캡사이신에 이어서 관류에 10분 동안 1 ㎎/㎖(4 ㎛)을 투여하였다. 신경은 반응이 기준선까지 돌아올 때까지 Krebs 수용액으로 세척하고 캡사이신으로 다시 실시하였다. 및 정상 및 TRPM8 녹아웃 마우스에서 얻은 트레이싱(tracings) 결과는 도 3에 보여준다.
도 3에 삽화한 차트 트레이스(trace)를 보면, 첫 번째 트레이스("정상 형"), 1 ㎎/㎖의 농도로 처리된, DIPA-1-7에 대한 분리된 마우스 미주의 캡사이신-유도 탈분극의 억제, 및 두 번째 트레이스("TRPM8 녹아웃"), 1 ㎎/㎖의 농도로 처리된, DIPA-1-7에 대한 분리된 TRPM8 KO(녹아웃) 마우스 미주에 의미 있는 억제의 결핍.
그림에 보여 진 결과로, 첫 번째, 두 번째 피크(peak)는 캡사이신("캡스")에 마우스 미주의 탈분극 반응을 보여준다. 1 ㎎/㎖의 DIPA-1-7를 투여 후, 반응이 정상 마우스 미주 신경("정상 형")에서 억제되었지만, TRPM8 녹-아웃("TRPM8 KO")마우스 미주 신경에서는 억제되지 않았다.
DIPA-1-7에 의해 발생된 분리된 정상 마우스 미주의 캡사이신-유도 탈분극의 억제 퍼센트는 약 75% 이다; DIPA-1-7에 의해 발생된 분리된 TRPM8 녹-아웃 마우스 미주의 캡사이신-유도 탈분극의 억제 퍼센트는 약 20% 이다.
이 실험은 예상하지 못했던 놀라운 결과인 감각 신경에서 DIPA-1-7의 직접적인 약제학적 작용을 명확하게 검증한다. 더욱이, TRPM8 KO 마우스에서 감소된 반응은 수용체 타겟이 TRPM8임을 나타낸다. 이 결과는 DIPA-1-7이 항-통증 제제로 사용할 수 있고 타겟 수용체가 TRPM8이라는 강력한 증거를 제공한다.
캡사이신은 TRPV1 작용제이다. 그리고 TRPV1 항 작용제 효과에 대한 검색은 지난 10년 이상 많은 제약 회사의 매우-높은 관심사였다. 본 연구는 DIPA-1-7이 낮은 농도에 TRPV1의 효과적인 "생리학적" 항 작용제 임을 보여준다. DIPA-1-7, 단독으로, "고통"수용체에 작용제 활성 프리를 나타내는, 탈분극을 유도하지 않았다. 이 결과는 항-통증 제제로서 DIPA-1-7의 유용성을 강하게 나타낸다.
연구 6
실험동물에 생 활성
털-덮힌 및 깃털 동물- 젖거나 추울 때- 흔들림, 젖은 개와 같이(예를 들어, Dickerson et al., 2012; Ortega-Jimenez et al., 2012; Wei, 1981 참조). 이 떨림은 척추 축에 대한 외전 및 내전 근육의 빠른 교차 수축 이고, 쉽게 관찰하고 수치화 할 수 있다. "젖은-개 흔들림"동물에서 자세하게 연구하였다. 그리고 이 동작 흔들림은, 피부에서 물을 제거하는, 젖은 것을 제거하기 위해 기화 에너지를 소비 필요성을 감소하는 이유로 생존 적 가치를 갖는 것으로 해석된다. 흔들림에 의해 유발된 감각은 따라서 모낭 또는 깃털 사이에 물을 빠지게 한다. 인간은 피부에 작은 털을 가지고 있고 흔들지 않는다. 인간에게 흔드는 것과 유사한 상대적 동작은 차가움/추위 및 습한 것의 일반적인 감각에 의해 야기되는 조건, 떨림이다. 동물에 약물-유도 흔들림은 검토되어있다(예를 들어, Wei, 1981 참조). 적절한 조건하에서, 약물-유도 흔들림은 펜토바비탈(pentobarbital)-마취된-쥐에서 관찰될 수 있고, 차가운 체온 증에 의해 강화된다.
시험 화합물은 동적 냉각의 모델로 "젖은-개의 흔들림"에 대해 검증하였다. 표준화된 절차를 사용하여 시험 화합물들의 흔들림 반응 자극 능력을 비교하였다. 각 시험 화합물 20 ㎎/kg을 펜토바비탈(pentobarbital)-마취된-수컷 알비노 쥐에 경구 투여 하였다. 흔들림은 10-분에 1분 간격으로 수치화하였다.
그 결과를 다음 표에 요약하였다.
코드 R1 R2 R3 탄소원자 광대뼈 피부에 국소적 감각의 질 40분동안에 흔들림의 수
1-5 iPr iPr 펜틸 11 동적 차가움 86±7
DIPA-1-6 iPr iPr 헥실 12 동적 차가움 56±5
DIPA-1-7 iPr iPr 헵틸 13 동적 차가움 36±4
DIPA-1-8 iPr iPr 옥틸 14 차가움 0
DIPA-1-9 iPr iPr 노닐 15 가벼운 차가움 0
2-4 sBu sBu 부틸 12 차가움 0
2-5 sBu sBu 펜틸 13 차가움 4±1
2-6 sBu sBu 헥실 14 차가움 0
2-7 sBu sBu 헵틸 15 차가움 0
2-8 sBu sBu 옥틸 16 차가움 0
네 개의 "디-이소프로필"화합물 중 세 개는 활발한 흔들림을 발생시켰다. 40분 관찰 기간에 평균 4번의 흔들림을 도출한 2-5를 제외하고, "디-이차 부틸(di-secbutyl)"화합물은 상대적으로 비활성 하였다. 대조적으로, 1-5, DIPA-1-6, and DIPA-1-7은 각각 86, 56, 및 36의 평균 흔들림 빈도를 발생시켰다. 1-5의 강한 작용은 이례적이다. 피부에 투여한, 1-5는 상쾌한"동적 냉각"을 가지지만, 단지 약 30분의 작용 기간은 DIPA-1-6 및 DIPA-1-7보다 현저하게 감소되었다. 1-5의 짧은 작용기간은 실용적인 사용을 제한한다. 그것의 작은 분자 크기가 흡수를 용이하게 하고 타겟 수용체에 더 큰 접근을 허용하여 더 많은 흔들림을 가능하게 한다.
이 결과는 화합물의 일부가 선택적으로 활발한"동적 차가움"을 발생시키고, 일부는 아니라는 강력한 객관적 실험 증거를 제공한다. 화합물에서 탄소의 총 수, 또는 가장 큰 알킬 그룹탄소의 수는, 작용의 중요한 결정 요인이 아닌 것으로 보인다.
온도 감각에 흔들림 반응의 관계는 펜토바르비탈(pentobarbital)-마취된 쥐에서 추가로 연구하였다. 마취제를 주입 후, 직장의 온도를 떨어뜨리고, 마취 발생 10분 후 약 35℃에 도달하였다. 이것은 가열된 표면 및 38℃로 유지된 신체 온도에 놓인 동물을 바꿀 수 있다.
20 ㎎/kg의 DIPA-1-7을 펜토바르비탈-마취된 수컷 알비노 쥐에 구강 투여하였다. 흔들림은 40 분 동안 5-10 분 간격으로 수치화하였고, 40 분 후, DIPA-1-7은 36 ㅁ 5 흔들림(N=6)을 이끌어냈다. 가열된 동물에서, 흔들림 빈도는 5 ㅁ 2 흔들림(N=6)으로 의미 있게 감소되었다.
이 연구는 DIPA-1-7에 의해 유도된 흔들림이 열에 의한 억제되었다. 5 번의 흔들림의 수는 DIPA-1-7이 마취된 쥐가 따뜻한 표면 및 38℃로 유지된 신체 온도에 놓였을 때 2/3 감소되어 유발되었다. 따라서 흔들림의 빈도는 차가운 감각 및 오한으로 연결되어 나타나는, 열에 의한 반대-행동 이다.
연구 7
두개골의 국소적 부위에 미치는 영향
동적 냉각을 위한 가장 강력한 화합물, DIPA-1-7을 두개골에 국소적 부위에 시험 하였다. 구강 뺨 위 피부, 이하선-교근 뺨, 관자놀이, 및 귀 주위 위쪽 피부, 및 기준으로 적절한 두 개 계측 점(관자놀이 점, 하악의 구상 돌기 끝의 점, 하악 관절 돌기 끝의 점, 및 하악 각점)을 사용하여 후부 하악에 면 수건을 사용하여, 20 ㎎/㎖ 용액을 투여하였다. 놀랍게도, 구강의 뺨 이외에 모든 부위에서 작은 냉각을 관찰하였다. 가벼운 냉각은 대략 30 분 동안 구강의 뺨에서 관찰되었지만, 이 효과는 눈꺼풀 신경의 수용 영역으로 수용액의 퍼짐 때문일 수도 있다. 따라서 얼굴 주변 및 광대뼈/이마 피부에 작용은 선택적이며 머리 피부는 중요한 운반 타겟이라는 것을 확인하였다.
머리는 냉각이 열 불편을 완화하는 것을 돕는 부위로 알려져 있다. Nakamura et al., 2012,에 기재된 연구에, 11 명의 남자 대상자를 가벼운 열에 노출시켰다. 단지 짧은 바지를 입은, 대상자들은 상대습도 50%의 32.5 ㅁ 0.5℃로 유지된 기후 실에 입장하였다. 약 1.5 시간 기후 실에 들어간 후, 국소적 냉각 프로토콜을 머리, 가슴, 복부 또는 허벅지에 물-관류된 자극 장치로 개시하였다. 얼굴 및 허벅지 냉각은 가슴 및 복부의 냉각보다 열 불편을 감소가 더 효율적으로 대상자들에게 느껴졌다.
Essick et al.에 기재된 연구에, 얼굴, 복부, 팔뚝 및 두피의 다양한 부위에 냉각 및 추운 고통의 결정하기 위한 기준점은 34세 젊은 성인에 대해 결정되었다. 가장 민감한 부위는 입(상부 및 하부 털이 있는 입술, 입 사이) 및 턱 주변 영역에 이어, 약 0.5℃의 온도 변화를 확인할 수 있는 주황색을 띠는 곳에 있다. 뺨 중앙 및 귀 주위의 피부는 덜 민감하고(약 2℃의 온도 변화 확인) 팔뚝 및 두피가 적게 민감하다(약 3℃의 온도 변화 확인). 눈 확, 광대뼈 및 이마 피부의 민감도는 시험하지 않았다.
회사 환경 또는 열 스트레스에서, 눈 확 및 광대뼈/이마 피부에 DIPA-1-7의 사용은 대상이 이 부위에 화장품을 사용할 경우 불편할 수 있다. 의미 있게, 20 ㎎/㎖의 DIPA-1-7이 특히 머리라인 근처, 두피에 투여 했을 때 동적 냉각 효과를 발생할 수 있다는 것을 발견하였다. 이 효과는 열에 의해 발생하는 피로의 반대 작용에 충분하다. 마찬가지로, 가슴, 흉골 위의 중앙 부위에 피부에 DIPA-1-7의 마찰은 열 불편을 억제할 수 있다. 투여 부위에서, 화장품은 영향을 받지 않지만, 열의 상쇄 효과를 중화하는 상쾌한 시원함을 달성할 수 있다.
두피 및 헤어라인의 냉각을 발생시키는 DIPA-1-7의 능력은 건선, 비듬 및 지루성 피부염과 같은 조건에서 이 부위에 가려움을 치료하기 위해 매우 중요하다
케이스 연구
케이스 연구는 DIPA-1-7의 사용 실례를 들어 아래에 기재하였다: (a) 인지 능력 향상, 정신적 나른함 및 피로 감소 및 활기를 돋우기 위해; (b) 만성 질환에 의한 피로 및 피곤을 없애기 위해; (c) 열 스트레스에 의한 피로 및/또는 불편을 없애기 위해; (d) 피부 가려움 및 고통을 없애기 위해, 및 (e) "식은 땀"의 증상을 줄이기 위해.
이러한 연구에서, 대상자는 2.1 ㎖ 마이크로원심 튜브(Nova Biostorage Plus, Canonsburg, PA 15317) 및 면 거즈(0.4 g, 직사각형, 50 mm ㅧ 60 mml; from CS-being, Daisan 25 Cotton, Japan)에 담긴, 1.5-1.75 ㎖의 DIPA-1-7을 포함한 투여량 단위를 받았다. DIPA-1-7은 1 ㎎/㎖ or 5 ㎎/㎖ DIPA-1-7 농도로 멸균 수 또는 2% 에탄올-98% 멸균 수에 용액으로 제공된다. 대상자는 거즈에 용액을 놓고 눈을 감고 피부 표면을 젖은 거즈로 닦아내는 방법에 대한 설명을 첨부하였다: 눈확 및 광대뼈/이마 피부의 경우 5 ㎎/㎖, 눈꺼풀 고랑에서 멀리, 및 1차 부위가 눈꺼풀 피부일 경우 1 ㎎/㎖. 거의 0.35 ㎖ 및 0.15 ㎖은 각각, 투여 방법에 의해 전달하였다.
일부의 시험 화합물(예를 들어, 2-6 및 2-7)의 경우, 눈 확 피부에 남아있는 잔여물이 안구 표면에 들어가서 대상이 땀을 흘리거나 샤워를 할 때 아픔 및 불편을 발생시킬 수 있다. 이 문제는 DIPA-1-7 및 DIPA-1-8에서 최소화 하였다. 대상은 물 또는 젖은 수건으로 자극을 받는 임의의 표면을 씻을 것을 지시하였다: 그러나, 상기 농도에 DIPA-1-7 또는 DIPA-1-8에서 자극 및 불편은 드물게 나타났다.
케이스 연구 1
65 세 남자는 런던 및 홍콩의 스누커 상점을 자주 이용하는 열렬한 스누커 선수이다. 그는 자신의 친구들과 작은 내기를 위해 경기를 하지만 나이가 들면서 그의 게임은 저하되어 하루에 단지 약 8 프레임 경기를 할 수 있다. 그는 게임동안 자신을 돕기 위해 맞춤 안경 및 그의 얼굴에 차디찬 수건을 사용하지만, 그것이 완전한"휴식"을 방해하여("달리다"에 있는 지속적인 축적) 자신의 게임을 방해하므로 공의 진행 계획 및 집중을 약해지게 한다고 느낀다. 그는 DIPA-1-7 포함하는 물수건의 사용을 자청하였다. 자신의 게임에 놀라운 변화가 있었다. 그는 순간순간 빠르게 움직였고 경기 진행이 선명했다. 경기 수뿐만 아니라 시즌 대 프레임의 수도 증가하였다. 그는 그의 가장 큰 점수인 80점을 깨고 열광했다. 그는 스누커 경기에 도움이 되는 물수건의 사용을 지속하였다. 그는 또한 인지 기능의 향상은 그의 얼굴(예를 들어"저장 효과")에 차가운 수건을 적용하여 연장 및 활성화할 수 있는 것에 발견하였다. 그는 하지만 사용 빈도가 잦아, 때때로 자극을 발생하는 원인이 되어, 그의 안구 표면에 DIPA-1-7의 과도한 침투를 피하는 것에 대한 중요함을 보고했다. 진행을 통해, 그는 경기의 인지 향상에 최적화된 전달 절차에 대해 규제하고 조절 할 수 있었다.
70 세의 은퇴한 건축가는 자신의 친구들과 일주일에 한번 또는 두 번 페니 포커 하는 것을 좋아한다. 그는 자신의 포커 실력을 개선할 수 있는지 확인하기 위해 5 ㎎/㎖의 DIPA-1-7이 포함된 물수건 사용을 자청하였다. 그는 처음에 그의 친구들에게 말없이 하였다. 그는 즉시 물수건 사용 후에 다른 선수들보다 더 깨어있는 것을 발견하였다. 그는 다양한 손의 가능성을 계산하고 기억할 수 있는 버려진 카드를 기억할 수 있었고(예를 들어, 4-카드 양방향 스트레이트 또는 4-카드 플리쉬를 성공적으로 그리는 가능성) 더 중요한 것은, 그는 또한 상대가 강한지, 약한지, 속임수 인지를 감지할 수 있었다. 그는 기꺼이 자신을 속임수에 의한 위험을 감수하며 더 많은 모험에 활력을 느꼈다. 그는 자신의 게임에 더 많은 통찰력으로 개선되었다고 느꼈다. 그는 그의 친구들에게서 부당한 이득을 취한 것에 대해 죄책감을 느껴 물수건를 사용할 것을 다른 몇몇의 친구들에게 추천하였다. 모두 상쾌한 동적 차가움 감각을 확인하였지만 그들은 자신의 포커 실력이 향상되었는지에 대한 확신은 없었다.
68 세의 약리학자는 임상시험의 설계 및 관리에 자신의 시간을 보냈다. 그는 여덟 명의 직원과 컨설팅 회사를 운영하며 컴퓨터 모니터 앞에서 최소 8-12 시간을 보낸다. 그는 자신의 작업 공간에 에소프레소 머신, 담배 및 시가 박스를 가지고 있다. 그는 자신의 생각을 선명하게 하기 위해 커피 및 담배를 사용한다. 그는 1 ㎎/㎖(눈 주위만) 및 5 ㎎/㎖(눈 주위 및 광대뼈/이마)에 DIPA-1-7을 포함한 물수건 사용에 동의하고 그의 피로가 최소 6-8시간 사라지는지 그리고 그가 더 명확하게 집중 및 생각하기 할 수 있는지에 대해 보고하였다. 그는 물수건가 자신의 집중력 향상에 커피 및 담배보다 훨씬 우수하다고 말했다. 그는 지금도 그의 사회적 성과, 정신적 예민함 및 피로를 줄이기 위해 회사 및 과학적 미팅전 일을 위해 물수건를 사용한다.
72 세의 은퇴한 경찰관은 그의 손녀 대학 비용을 지원하기 위해 자금을 필요로 했기 때문에 경비원으로 직장에 복귀하기로 결정했다. 그는 오후 8:30 정오부터 근무하여 자신의 활동에 영향으로 피로와 피로를 호소했다. 그는 열렬한 팬이었지만, 방송하는 축구 게임을 보기 위해 깨어있을 수 없을 만큼 너무 피곤했다. 그는 특히 일터에서 집으로 운전할 때, 확실히 더 많이 방심한다고 말하며, DIPA-1-7이 포함된 물수건 사용에 자원하였다. 그는 멘톨 민트 및 물물수건 포함, 차가운 공기가 그의 얼굴을 겨냥할 수 있도록 차의 에어-컨을 켜고, 이와 같은 상태를 유지하며, 그는 더 이상 도로에 위협이 없다고 말했다. 그는 18.5 인치(47 ㎝) 목선을 가지며 밤에 심하게 코를 골았지만, 수면 다원 검사는 수면 무호흡증의 하나로 공개하지 않았다. 자신의 비강 점막이 약간의 차가움으로 해소됨을 느꼈고(코 눈물관을 통해) 코에 시원한 감각은 더 자유롭게 호흡할 수 있게 하여 밤에 더 잠을 잘 잘 수 있었다. 그는 현재 그의 피로를 제어하기 위하여, 더 많은 운동을 하고, 음식 섭취를 줄이기 위해 노력하고 있다.
몇몇의 사람들은 또한 생각 및 성능을 강화하는 효과를 위해 DIPA-1-6, DIPA-1-8, 2-6 및 2-7 화합물을 포함한 물수건 사용을 시도 했지만, 효과가 덜 극적이거나, 일부 작은 고통이 동반되었다. 이들의 유사체, DIPA-1-8은 인지 향상을 위한 DIPA-1-7에 가장 좋은 대체물로 판단된다. 이 유사체는 모두 대체물로 적용 가능하다. 요약하면, 이러한 화합물 및 특히 DIPA-1-7의 사용에 대한 놀라운 발견은 손-눈 조정(예를 들어, 스누커) 및 집중(예를 들어, 포커와 같은 기회 게임)에서 필요로 하는 기술을 강화시킬 수 있다.
케이스 연구 2
48 세의 여자 영업 담당 임원은 대형 금융 기관에서 바쁘게 직장 생활을 하였다. 그녀의 남편은 성공적인 건축가이다. 그녀는 두 십대 아이들이 있으며, 그녀는 집안일을 할 시간이 상대적으로 짧았다. 하루의 끝에서, 그녀는 자주 육체적 정신적으로 지쳐 저녁식사 후 일찍 잠들었다. 최근 결혼생활에 어려움 때문에 그녀는 대부분의 시간 지치고 피곤하다 느껴, 그녀의 집안 및 직장에서의 처신, 입는 옷 및 예절이 더 나빠지기 시작했다. 그녀는 어떤 만성 신체 질환으로 고생하지는 않았지만, 몇 개의 질의응답 후 간단한 피로 목록(BFI)에서"중간 정도의 피로"를 가진 것으로 나타났고, 그녀의 의사는 "우울증"으로 간주하였다. 그녀는 DIPA-1-7을 포함하는 물수건을 사용하기 위해 자원하였고 하루에 하나 이상 사용할 것을 지시받았다. 사용 이틀 후, 그녀는 물수건가 그녀의 기분 및 외부 일에 흥미를 개선했다고 보고하였다. 그녀는 더 정력적이고 긍정적이었다. 그녀는 즉시 할당된 일을 처리하고도 좋은 체력을 가지고, 그녀는 더 할 수 있다고 주장하였다. 그녀의 가까운 사람들, 아이들 및 직장 동료, 또한 그녀의 태도 및 성격에 개선된 변화에 주목하였다. 그녀는 필요에 따라 물수건 사용을 계속하고 있다.
69 세의 남성은 12년 동안 파킨슨병을 앓고 있다. 그는 시간이 경과함에 따라 자신의 질병 관리에 도움을 받기 위해 의료 전문가에게 치료를 받고 다양한 약을 복용하였다. 몇 년이 지나는 동안, 초기 약물(예를 들어, SinemetTM)은 효과는 감소되었고 그는 덜 움직이고, 바깥출입 또한 덜하게 되었다. 2009년 11월, 그는 깊은 뇌 자극 치료를 위해 전극을 이식받고 이 수술은 움직임을 증가시켰다. 최근, 그러나 뇌 자극 파라미터, 그의 파킨슨병은 서서히 재발되었고, 그는 일정한 피로 및 우울한 기분을 호소하였다. 그의 BFI 점수는 피로 수준의 범위에서 "심한 중증도"에 속하였다. 그는 DIPA-1-7(1 ㎎/㎖ 및 5 ㎎/㎖)을 포함하는 물수건 사용에 자원하였고, 하루에 하나를 사용할 것으로 제한하였다. 물수건 사용 후, 대상자에게 나타난 첫 번째는 월요일 밤(9-10시)에 두 개의 좋아하는 TV "하우스" 및 "하와이 파이브-O"를 시청하기 위해 깨어 있을 수 있다는 것이다. 그는 "하우스"의 음모와 대화를 할 수 있도록 추가적인 노력을 할 것이고, 정상적으로 말했지만 하와이 파이브-O가 "시작"하기 전에 잠들었다. 그의 일상적인 활동 및 기분은 개선되었고 산책을 위해 그의 개와 더 걸을 수 있었다. 그는 치핑 및 퍼팅을 위해 더 자주 골프장에 갔지만, 그는 아직 매트에서 떨어져 진 스윙을 할 수는 없었다. 그의 친구들은 그가 기분이 나아지고 일상적인 일에 더 많이 참여하는 것을 발견하였다. 그는 물수건 사용이 피로감을 줄어들게 하는 특성으로 매일 아침 그것의 사용을 고대하였다. 그는 식욕이 개선되었고, 더 이상 우울함을 느끼지 않았고 더 활발해졌다.
62 세의 남성은 10년 전 C형 감염 바이러스(HCV) 감염으로 진단받고 PEG-인터페론 및 리바바린(Ribavarin)으로 치료하였지만 유전적 특성 때문에 반응이 없었다. 그는 그의 프로 경력에서 일찍 은퇴하고 최소 2시간의 낮잠을 자야하는 가벼운 피로를 제외하고 상대적으로 증상이 없어졌다. 그러나 6달 전, 3 ㎝ 직경 간암이 오른쪽 간엽 주변에서 자기공명영상으로 확인되었다. 그는 독소루비신-추출 비드(TACE)와 트랜스-동맥의 화학적 폐쇄술 후에 짧게 방사 주파 삭마로 치료하였을 때 α- 펩토 단백질 수치가 상승하는 것을 발견하고 간암세포가 TACE 후에도 여전히 존재할 수 있음을 제시하였다. 이러한 절차는 마지막 치료 절차 후 두 달을 지속적으로 유지된 BFI에 의한 검증으로, 심한 중중도 피로 결과를 확인했다. 그의 수술 후 심한 통증의 초기 불안은 마약성 진통제 비코딘(vicodinTM)으로 처방되었지만, 그의 주요 불안은 수면 장애, 낮 피로, 집중 불능, 및 기억 상실로 나타났다. 그에게 최면제 루네스타(LunestaTM)을 처방하였지만, 그의 수면 장애를 돕지 못했다. 그래서 그에게 간 손상의 위험에도 불구하고 졸피뎀(ZolpidemTM)을 처방하였다. 그는 책 클럽에 속할 만큼 독서를 좋아하여 그의 행동이 피로에 의해 육제 적으로 제한될 때에도 그의 두뇌를 활동적으로 유지하기 위해 DIPA-1-7(1 ㎎/㎖ 및 5 ㎎/㎖)이 포함된 물수건 사용을 시도하였다. 사용 후, 그는 자신이 책을 읽을 때 더 정신이 맑아졌고 더 잘 집중할 수 있었다는 견해를 밝혔다. 그는 특히 광대뼈 및 눈 확의 피부, 넓은 표면에 물수건을 사용했을 때, 원하는 감각 효과가 강화되었다고 보고하였다.( 신경 수용 필드에 감각제의 전달이 확대되었다.) 그는 그가 보네거트의 전기를 다 읽었지만 Walter Issacson이 집필한 스티브 잡스의 전기는 장 수(600 페이지 이상) 때문에 솔직히 말해서 단념하게 되었다고 보고했다. 물수건을 사용한 후, 그는 3일 만에 잡스의 전기를 다 읽었고 그의 친구들과 책의 상세한 부분을 기억하고 토론 할 수 있었다. 그는 특히 잡스 방법에 대한 것이 매우 흥미로워 그의 암에 치료에 반응하였다. 그는 수술에 의한 그의 고통이 약제가 든 물수건의 사용에 의해 관절에 통증이 개선되지는 않았지만 자신의 기분과 일상생활을 수행하는 능력이 향상되었다고 말했다. 그는 특히 물수건 활성 성분의 장기간 작용이 알츠하이머 질환의 합병증인 기면증, 신경 및 주요 우울증과 같은 다른 만성 질환의 치료에 사용될 수 있다고 보고하였다. 그는 필요에 따라 물수건을 계속 사용하고 있다.
이러한 연구는 만성 질환의 피로 및 피곤을 없애는, 특히 DIPA-1-7이 포함된, 약제가 든 물수건의 잠재적 이점을 나타낸다.
케이스 연구 3
다른 일련의 연구에서, 물티슈을 물수건을 대신하여 전달하는 용도로 사용할 수 있다. 물티슈는 플라스틱 포장(무게 1.1 g)으로 구성, 23 ㎝ ㅧ 26 ㎝의 수건에 부직포 레이스(무게 3.4-3.5 g) 및 액상 조성물(14-15 ㎖)을 웨이퍼에 자동으로 추가하고 밀봉 하였다. 물티슈를 생산하는 자동화된 기계는 잘-알려진 기술이다. 여기서, 물티슈는 Kank Factor, LLC, San Francisco (721 Commercial Street, San Francisco CA 94108, www.3LWipes.com)에 의해 제작하였다. 멸균 수(위약 제어) 또는 멸균 수에 용해 된 1-7-DIPA(1-5 ㎎/㎖의 농도)는 물티슈에 혼입하였다. 부피 당 셀프-투여는 투여 부위에 의존하지만, 얼굴 및 이마에 약 0.3 ㎖-0.5 ㎖, 하지만 몸통을 닦을 때에는 더 많이 포함될 수 있다.
물티슈는 냉장고에 보관하지만 사용하기 최소 1시간 동안 실온에 보관한다. 물티슈의 효과적인 살균은 1분 동안 마이크로 오븐에 보관하여 획득할 수 있다(예를 들어, Tanaka et al., 1998). 대상자들은 두 손으로 물티슈를 잡고 하나의 물수건으로 눈을 감고 얼굴에 물티슈를 사용할 것을 지시하였다. 얼굴 피부를 적시는 이러한 절차에 의해 치료된다. 대상자가 무엇을 바라는지 알게 되면, 대상자가 항-피로/항-열 스트레스를 성취하기 위해, 필요에 따라, 투여량을 조절(예를 들어, 가볍게 두드리는)할 수 있다. 하나 또는 두 개의 시험 후, 개인은 신속하게 부작용의 위험 없이 감각 제제를 투여하는 방법에 대해 알 수 있다.
샌프란시스코 베이 지역에 "인디안 썸머"폭염 동안은, 구름 한 점 없는 하늘 및 강력하고 밝은 태양과 외부 온도는 30-33℃ 이다. 물 티슈는, 본 명세서에 기재한 바와 같이 열 스트레스 및 불편에 대해 결렬하게 불평하는 몇몇 사람들의 가슴 및 겨드랑이 피부에 DIPA-1-7 전달을 위한 물질로 사용하였다. 편안한 냉각이 땀을 감소시키는 효과를 3.5 시간 동안 관찰되었다. 이 사람들은 추가적인 냉각 없이 더운 회사 환경 안에서 정상적으로 일 할 수 있었다.
북부 캘리포니아에 사는 70 세의 남성은 9월에 라스베가스로 7 일 동안 골프 여행을 갔다. 그는 하루에 최소 한 라운드 때로는 두 라운드 경기를 하였다. 그는 모자를 쓰거나 선크림을 사용하지 않았다. 휴가 3 일째, 그에게 일광의 전형적인 신호 및 증상이 나타났다: 얼굴 피부의 적색 및 홍조, 지속적인 더위, 및 얼굴의 통증, 눈 주위의 가벼운 정도의 부종, 및 두통. 그는 1%(wt/vol) DIPA-1-8 포함된 크림을 사용을 시도하여 그의 뺨 및 광대뼈 위에 0.5 ㎖ 크림을 발랐다. 놀랍게도, 그는 적어도 4 시간이 지난 후에 피부 불편이 제거되는 것을 보고하였다. 그의 두통은 사라지고, 그는 그의 얼굴이 "편안하고 정상적"으로 느꼈다고 말했다. 그는 "필요에 따라" 크림을 사용하고, 그의 직접적인 햇빛에 노출을 줄이기 위해 챙이 넓은 모자를 사용하고 선크림 제품의 엄청난 양을 사용하였다.
남미에서 의대 2학년 학생은 여름에 기숙사에서 생활하였다. 더운 계절 동안, 그녀와 그녀의 룸메이트는 저녁시간 내내 에어컨을 켜서 전기비용이 3배 증가하였다. 그녀는 그녀의 목에 젖은 수건을 사용하여 열을 극복하였지만, 열의 주요 부작용은 공부하는 동안 정신을 집중하기 어렵고 편안한 잠을 자기가 어려웠다. 그녀는 그녀의 얼굴 및 신체의 시원한 감각을 장시간동안 재생시키기 위해 DIPA-1-7이 포함된 물 티슈 시도에 동의했다. 그녀는 피부에 상쾌하고 시원한 느낌과 정보를 얻거나 공부를 하는데 더 잘 집중할 수 있었다고 말했다. 그녀는 또한 그녀의 남자친구가 그녀가 줄리아 로버츠가 어렸을 때처럼 눈에 싱그럽고 활발해 보여, 더 매혹적으로 보인다고 말했다고 보고 했다. 그녀는 DIPA-1-7이 학문적인 부분의 집중 및 연구을 개선하는데 도움이 될 뿐만 아니라 아름다움을 향상시키는 화장품제로서 가치가 있을 수 있다고 말하였다. 그녀는 또한 DIPA-1-7을 의미 있게 운동 능력을 향상하는 목 주변의 얼음 고리와 같은 것으로 사용할 수 있다고 보고하였다.
케이스 연구 4
연구실에서 실험하는 두 명의 과학자는 세제 및 비누에 대한 반응으로 손의 알레르기성 피부염을 가지고 있었다. 손에는 염증이 있어서 매우 가려웠다. 면봉으로, 20 ㎎/㎖의 DIPA-1-7에 투여는 즉각적으로 최소 2시간 동안 가려움의 효과를 멈추게 하였고 재 투여에 의해 다시 억제할 수 있었다. 가려움 증상에 대해 많은 발표를 하고 세계적으로-유명한 피부과, 한 과학자는 DIPA-1-7이 염증성 피부에 "얼음처럼-차가운" 느낌을 발생하고 이러한 화합물을 본적이 없지만 빠르게 가려움을 멈추는 효과가 있다고 보고하였다.
한 약리학자는 정원에서 일하는 것을 좋아하지만, 부겐빌레아 줄기 및 장미 관목의 가시 및 진달래 잎이 머리에 떨어지면 그의 피부를 자극하여 강한 가려움증을 발생시켰다. 그는 피부의 감각 불편이 DIPA-1-6 또는 DIPA-1-7중 하나의 20 ㎎/㎖ 수용액 또는 크림(연고 기초제 수분 크림과 혼합한)에 의해 즉시 멈추게 할 수 있었다고 보고하였다. 이러한 효과는 또한 DIPA-1-8로도 얻을 수 있었다. 그는 또한 벌레 물림으로 인한 자극 및 가려움이 즉시 이 제제에 의해 중단될 수 있었다고 보고하였다.
40 세 남자는 지의류 경화성 태선을 진단받았다. 이것은 음경 귀두 및 포피의 귀염증성 피부염으로 강한 가려움증 및 감각 장애(타는 듯한 감각)가 나타난다. 환자는 자신의 피부과 전문의의 관리 및 치료 아래 DIPA-1-8의 사용에 자원하고 멸균 수에 용해된 다양한 농도의 DIPA-1-8을 적용하였다. 자가 실험 후 그는 DIPA-1-8의 1-1.5 ㎎/㎖ 농도 포함은 의미 있게 완화되었지만, DIPA-1-8의 2 ㎎/㎖ 농도는 너무 차갑고 불편하였다. 수용액은 면봉 또는 거즈 수건을 사용하여 적용하였다. 생식기 피부에 대한 DIPA 제제 사용의 이점은 수용성이라는 것이다. 이는 부형제에 대한 필요성 및 추가적인 자극의 가능성을 최소화 한다. 대상자는 분무하는 스프레이가 약물 전달의 편리한 방법이 될 수 있다고 제안하였다.
이러한 연구는 특히 가려움증에 DIPA-1-7 및 DIPA-1-8의 항 통증 특성을 예시 한다. DIPA-1-8은 DIPA-1-7보다 장시간 작용이 지속되고, 피부과학적인 적용에 대해 선호하는 제제가 될 수 있다.
케이스 연구 5
66 세 여자는 2 주간 매일 약 하나의 증상으로 홍조/식은땀이 가끔 한차례 나타났다. 그녀는 호르몬 대체 치료(HRT)(매일, 에스트라디올(estradiol) 1 ㎎ 및 메드록시프로제스테론(medroxyprogesterone) 2.5 g)를 하였지만, 그녀의 친구 중 2명이 HRT를 멈추고 나서 유방암 및 자궁경부암이 발생하였다. 그녀의 식은땀 증상은 약 매일 한 번씩 발생하였고, 그녀 및 그녀의 남편은 자주 침대 시트를 바꿔야 하는 이유 때문에 좌절하였다. 그녀는 1% DIPA-1-6이 포함된 로션의 사용에 동의하였다. 이 로션은 목 및 밤에 잠자기 전에 그녀의 가슴 중앙을 기본으로 피부에 투여하였다. 만약 그녀가 밤에 일을 한다면, 반복적으로 투여하였다. 그녀는 로션이 시원하지만 불편하지 않다고 느꼈다. 식은땀 증상은 3주 동안 관찰되지 않았다. 추가적으로 그녀의 주치의와 HRT를 다시 해볼 것을 의논하고 최소 9 개월 간 식은땀을 경험하지 않았다.
케이스 연구 6
3명의 대상자들은 안구 표면에 감각 효과에 대해 DIPA-1-6, DIPA-1-7, DIPA-1-8, 및 DIPA-1-9를 전체적으로 비교하기로 결정하였다. 각각의 화합물은 멸균수에 1 ㎎/㎖로 준비하였다. 3 인치 폴리스티렌 막대의 끝 둘레에 상처용 면의 55-75 ㎎ 볼로 구성된 특별한 크기(Puritan 803-PCL)의 도포용 도구 끝의 면에 용액을 떨어뜨렸다. 끝은 눈꺼풀을 닫고, 눈꺼풀의 위 하단 측면, 속눈썹 위, 안쪽을 닦기 위한 두 가지 측면으로 적용하였다. 대상자는 깜박거리라는 지시를 받았다. 깜박거림으로서, 용액이 균일하게 각막 막 위에 분산되었다. 이러한 "면봉"전달 방법은 두 눈의 표면에 총-35 ㎕를 떨어뜨려-채웠다. 강하게 아픔 및 불편을 야기한 DIPA-1-6은 더 이상 연구에 사용되지 않았고 DIPA-1-8은 눈 자극에 항-작용하는 강하고 상쾌한 차가움을 발생시키고, 인지 기능을 증가시켰다. 예를 들어, 대상자들은 멀리 있는 물체에 초점 두고 전망을 즐길 수 있다고 느꼈다. 그들은 정신적 맑음 및 상쾌함을 느꼈지만, DIPA-1-7 및 DIPA-1-8 둘 다 눈꺼풀에 조금의 잔여물이 남았다; 얼굴을 씻고 수건을 사용한 후 눈에 심한 자극을 발생시켰다. 놀랍게도, DIPA-1-9은 눈꺼풀 위를 닦았을 때, 잔여물이 남지 않았고, 임의의 눈 자극을 발생시키지 않았다. 그것은 또한 상쾌한 냉각을 발생시켰지만, DIPA-1-7 또는 DIPA-1-8만큼 강렬하지 않았다. 반면에, DIPA-1-9은 눈 불편, 예를 들어, 눈 압박에 의해 발생할 수 있는 불편, 치료에 이상적인 특성을 가진다; 눈 피로; 눈 수술; 안구 표면과 상호 작용하는 공기 중 오염물질에 의한 자극; 콘택트렌즈의 장시간 착용; 햇빛에 과도한 노출; 결막염; 또는 안구 건조증.
케이스 연구 7
웨스트 하이랜드 테일러 2살 암컷은 여름 동안에, 귀 및 하복부를 계속 긁어 가려움 상태가 더 발전하였다. 수의사는 개 아토피로 진단하고 및 경구 항히스타민제를 처방 하였다. 이 약은 꼬리 및 뒷다리를 기초로 발생한 탈모와 까진 피부 부위 및 가려움의 증상을 조절할 수 없었다. 국소적 항-염증 스테로이드, 트리암시놀론은 제한된 성공을 이루었고 개는 여전히 비참하게 보였다. 놀랍게도, 염증성 피부에 DIPA-1-7 크림(1% wt/vol)을 투여 즉시 긁는 행동이 줄어들고 피부 부위가 치료되기 시작하였다. 그것은 가려움의 정도가 감소됨을 인해 나타난 강아지의 행동이 분명하였다. 더욱이 강아지의 외부 개의 접촉을 통제하고 벼룩과 진드기의 노출 가능성의 조절은 개의 피부 장애의 제어에 성공을 이끌어 냈다.
참고 문헌
다수의 공개문헌들이 본 발명과 본 발명이 속하는 기술 분야의 상태를 보다 완전하게 설명하고 기재하기 위해 본 명세서에 인용되었다. 이들 공개문헌에 대한 인용이 아래에 기재되어 있다. 공개문헌들 각각은 그 전체로서 본 명세서에 참조로서 삽입되며, 이에 의해 각각의 공개문헌은 특정적으로 그리고 개별적으로 지적되어 본 명세서에 참조로서 삽입된다.
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Claims (53)

  1. 하기 화합물들로부터 선택되는 화합물:
    Figure 112019049945106-pct00019
    (DIPA-1-7),
    Figure 112019049945106-pct00021
    (DIPA-1-9), 및
    Figure 112019049945106-pct00022
    (DIPA-1-6).
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식인 것을 특징으로 하는 화합물:
    Figure 112015039164845-pct00023
    (DIPA-1-7).
  3. 삭제
  4. 제 1 항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식인 것을 특징으로 하는 화합물:
    Figure 112015039164845-pct00025
    (DIPA-1-9).
  5. 제 1 항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식인 것을 특징으로 하는 화합물:
    Figure 112015039164845-pct00026
    (DIPA-1-6).
  6. 하기 화합물들로부터 선택되는 화합물 및 약제학적 허용 가능한 담체 또는 희석제를 포함하는, 피부염; 건선; 점막 불편, 감각 불편, 안구 불편, 비강 불편, 인두 불편, 수술 후 저체온증; 마취 후 오한; 우울증; 인지 기능 장애의 치료; 또는 인지 기능 향상에 사용하기 위한 조성물:
    Figure 112019049945106-pct00030
    (DIPA-1-7),
    Figure 112019049945106-pct00031
    (DIPA-1-8),
    Figure 112019049945106-pct00032
    (DIPA-1-9), 및
    Figure 112019049945106-pct00033
    (DIPA-1-6).
  7. 제 6 항에 있어서, 상기 조성물은 0.005-2.0% wt/vol 농도의 상기 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  8. 제 6 항에 있어서, 상기 조성물은 액상 조성물이고 0.5-20 ㎎/㎖ 농도의 상기 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  9. 제 6 항에 있어서, 상기 조성물은 액상 조성물이고 1-5 ㎎/㎖ 농도의 상기 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  10. 제 6 항에 있어서, 상기 조성물은 액상 조성물이고 및 5-10 ㎎/㎖ 농도의 상기 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  11. 제 6 항에 있어서, 상기 조성물은 액상 조성물이고 10-20 ㎎/㎖ 농도의 상기 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  12. 상기 제 1 항, 제 2 항, 제 4 항 및 제 5 항 중 어느 한 항의 화합물 및 약제학적 허용 가능한 담체 또는 희석제를 혼합하는 단계를 포함하는 조성물의 제조 방법.
  13. 상기 제 1 항, 제 2 항, 제 4 항 및 제 5 항 중 어느 한 항의 화합물을 운반하는 면봉, 물수건, 패드 또는 물티슈.
  14. 상기 제 1 항, 제 2 항, 제 4 항 및 제 5 항 중 어느 한 항의 화합물을 운반하며 피부 투여하기 위한 서방성 패치.
  15. 상기 제 1 항, 제 2 항, 제 4 항 및 제 5 항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는 에어로졸화 분무 운반용 압력 용기.
  16. 상기 제 1 항, 제 2 항, 제 4 항 및 제 5 항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는 저장조에 연결된 수동-작동식 분무기.
  17. 하기 화합물들로부터 선택되는 화합물 및 담체 또는 희석제를 포함하는, 피부 쿨링용 화장료 조성물:
    Figure 112019049945106-pct00034
    (DIPA-1-7),
    Figure 112019049945106-pct00035
    (DIPA-1-8),
    Figure 112019049945106-pct00036
    (DIPA-1-9), 및
    Figure 112019049945106-pct00037
    (DIPA-1-6).
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