CN100522272C - 一种含有非易燃水基组合物的喷雾装置 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种喷雾装置，该装置中含有非易燃的水基组合物的，该组合物在20℃下的粘度是0.2至30mPa.s，所述装置适用于在20℃下以0.5-11巴的压强喷射冷的水合微粒以施加局部的热刺激和机械动能刺激，以分别对皮肤或身体组织实施冷却和对人体产生脉冲；所述压强系采用二甲醚、液化石油气或二者的混合物而产生，并用于在20℃下以0.0°-145°的喷射角以0.1-8gm/sec的速率喷射所述温度高于0℃低于室温、颗粒直径10-600微米的水合微粒。

Description

一种含有非易燃水基组合物的喷雾装置

技术领域

本发明涉及施药设备，更具体地说，涉及一种含有非易燃水基组合物的喷雾装置。

背景技术

关于冷却皮肤、化学刺激和电刺激的治疗效果：

已经证实降低皮肤的温度对发痒和疼痛有治疗效果。[Fruhstorfer H，Hermanns M，Latzke L.，Effects of Thermal Stimulation on Clinical andExperimental itch.Pain 1986 Feb；24(2)：259-69]。疼痛与发痒是密切相关的感觉，他们都由微细传入神经纤维传导，微细传入神经纤维主要是C纤维。冷却以及麻醉神经末梢能够对神经末梢外区(peripherally)或者在中枢(centrally)起作用，以抑制疼痛和发痒[Fruhstorfer H，Hermanns M，Latzke L.，Effects ofThermal Stimulation on Clinical and Experimental itch.Pain 1986 Feb；24(2)：259-69]，[Bromm B.，Scharein E.，Darsow U.and Ring J.，Effects of menthol andcold on histamine-induced itch and skin reactions in man.Neurosci.Lett，187(1995)157-160].冷冻(freezing)皮肤的外表面与冷却(cooling)皮肤的外表面有明显的不同。这里所述的治疗效果是指将皮肤外表面的温度冷却到比正常体温37℃低几度而得到的，不是将温度降到接近0℃。关于治疗运动伤患的发明很多，包括使用极冷的冷却喷雾，这种冷却喷雾在使用时低于或者接近0℃。这种喷雾能够将皮肤外表面的温度从正常的37℃降到接近0℃，其效果与在皮肤上敷上冰块通过血管收缩以减少发炎和青肿的效果相同。本发明的一个目的是冷却皮肤外面表的温度而不是冷冻它，冷却温度不低于5℃。施用温度低于0℃的极冷的喷雾，会导致皮肤外表面被冷冻或者导致皮肤的外表面的温度接近0℃，有违本发明预期的处理，所以(使用极冷的喷雾)不在本发明的范围。

柱状细胞被直接损害与异常的组织化学作用破坏，所述异常的组织化学作用包括受激发的无髓感观纤维所喷射的抗原和缩氨酸。受激发的无髓感观纤维喷射组胺和蛋白质水解酶如胰凝乳蛋白酶。蛋白质水解酶导致强烈的搔痒，已经知道，这种酶在最佳的pH值范围内最活跃(function best)。碱性溶液能减轻搔痒[Madden EJ.Tuch，J Pain Symptom Management 1986 Spring；1(2)：97-9]，例如在沐浴液中加入重碳酸钠盐溶液，对遗传性湿疹有疗效[Litt JZ：Topical treatments of itching without corticosteroids；Bernhard JD(ed)：ItchMechanisms and management of Pruritis.New York，McGraw-Hill，1994，pp383-397]。从这方面而言，pH值为7.01-12.6范围内的组合物在减轻骚痒上将有相同的效果。在家庭治疗中使用碱性溶液被认为是吃力的(laborious)，这种家庭治疗下将pH值调节到最佳的治疗水平是有困难的。

已经证实经由皮肤的电神经刺激(Transcutaneous Electrical NerveStimulation)(TENS)对骚痒和疼痛有治疗效果[Ekblom A，Fjellner B，HanssonP.The influence of mechanical vibratory stimulation and transcutaneouselectromechanical nerve stimulation on experimental pruritus induced byhistanmine，Acta Physiol Scand，1984；122：361-7]。所使用的脉冲频率似乎对治疗效果有影响，低频率的TENS(2HZ)显著地减轻了骚痒，另外，这种刺激导致的有节奏的肌肉收缩具有减轻疼痛的效果。[Ekblom A，Fjellner B，HanssonP.The influence of extrasegmental mechanical vibratory stimulation andtranscutaneous electromenchanical nerve stimulation on experimental pruritusinduced by histamine，Acta Physiol Scand，1984；122：361-7]。

TENS有局限性。它依赖于电源，平均而言它要连续使用30分钟后才开始减轻疼痛或骚痒。使用要求型(demand type)起搏器的患者是禁用TENS的。身体的一些部位，如颈部，也不能使用TENS。驱动或操作机器时也不应该使用TENS。孕妇以及具有心脏病或癫痫的患者也不适用TENS。需要治疗的面积太大或者需要治疗的面积覆盖了大部分的身体时，也不适用TENS。TENS更适合治疗身体特定部位或小范围的局部疼痛或骚痒。因此，到目前为止，TENS在临床使用上还不广泛；此外，患者的配合性也不好。

发明内容

本发明提供一种含有水基组合物的喷雾装置，该混合物在20℃下的粘度是0.2至30mPa.s，所述装置适用于在20℃下以0.5至11巴的压强喷射冷的水合微粒同时施加局部的热刺激和机械动能刺激，以分别实现对皮肤或身体组织的冷却和对人体产生脉冲，所述压强系由二甲醚、液化石油气或二者的混合物而产生，该压强用于在20℃下以0.0°至145°的喷射角以0.1至8gm/sec的速率喷射所述温度高于0℃低于室温、直径范围是10至600微米的水合微粒。所述装置用于但不局限于人类和兽类疾病以及各种病症的治疗。

优选地，本发明的喷雾装置采用的所述冷却的水合微粒的pH值范围是7.01至12.6，因此所述微粒也对皮肤或身体组织施加化学刺激以中和蛋白质水解酶的作用并减轻骚痒。

本发明提供的一种包含组合物的喷雾装置，其在施加热能的、化学的和机械动能刺激使皮肤或身体组织冷却的同时，将满足要求pH值的水合微粒传送到皮肤或身体组织上，以在身体上产生机械动能脉冲，所述喷雾装置用于但不局限于人类和兽类疾病以及各种病症的治疗。所述喷雾装置以及本发明的化合物所达到的效果远胜于单独使用冷却、机械或化学作用的效果。此外，所述包含混合物的喷雾装置在很多情况之下在使用几秒钟后就产生即时的中央神经系统(CNS)及其外围抑制作用，例如去除或减轻骚痒和疼痛。所述喷雾装置没有副作用，适用于身体各部位，适用于任何的成人，包括孕妇、孩子和婴儿。除了即时减轻各种病症如骚痒、疼痛、皮疹、麻疹、红斑、溢泌和干燥、发炎等之外，本发明还被证实对各种皮肤疾病如过敏皮炎、痱子、风疹有治疗效果，能减轻这些病症。

当所述喷雾装置喷射微粒时，携带动能的微粒撞击皮肤或组织，该微粒撞击皮肤的压力转化成皮肤或身体组织的振动或脉冲，从而产生机械动能刺激。动能有多种形式。本发明使用的是传统类型的动能。这种动能是在空间移动的微粒的能量(KE)，由微粒的质量m和速度v定义：

$\mathrm{KE}=\frac{1}{2}{\mathrm{mv}}^2$

所产生的动能的能量与所述在空间移动的微粒的质量成正比，与其速度的平方成正比。因此微粒的速度对KE的值的影响大于质量对KE的影响。本发明的喷雾装置内含非易燃组合物，在20℃时能够以0.5至11巴的压强喷射所述非易燃的水基组合物；这些微粒以指定的速度在空间做自由运动，大量的微粒撞击皮肤或身体组织，产生变频脉冲。所使用的水合微粒的温度高于0℃低于室温。喷射所述水合微粒的压强使微粒的速度产生能有效地产生最佳脉冲频率以达到最好治疗效果的最佳动能量。本发明的喷雾装置一方面防止微粒无目标地乱飘，另一方面防止泡沫或者果冻状飞沫的生成，因为微粒必须在空间中以一定的方向直接地向皮肤或身体组织行进，并以一定的压强撞击所述皮肤或身体组织。被喷射的微粒数取决于喷流速率，所选择的喷流速率在20℃下是0.1至8gm/sec，0.2至5gm/sec，或者0.4至3gm/sec。被微粒撞击的皮肤面积受喷射角度的影响。所选择都的喷射角度在20℃下是0.0°至145°，5°至60°。这允许一次性对身体进行大面积的治疗，同时，根据要求在数秒中内治疗大的或小的身体表面也是可能的。

根据本发明，所喷射的微粒直径范围是10至600微米，为了微粒具有足够的质量与速度，以及为了防止吸入微粒，优选10至250微米或15至300微米。

对业内技术人员而言，获取指定微粒大小、指定温度下的指定喷流速率和指定喷射角度的方法是显而易见的。

在20℃下获得所要求的微粒大小、喷流速率与喷射角度的一个可行方法是从当前市场上可用的以及第三方提供的产品中选择合适的气雾剂阀门、制动器(actuator)和制动器垫(actuator insert)以及包含在喷雾装置中的混合物(具有合适的粘度)。所述混合物也决定指定温度下所述喷雾装置内的压强(如果该混合物包括压缩气体，那么喷雾装置的这种气体将影响总压强，这种影响应该考虑)，阀门、制动器和制动器垫将混合物打碎成要求的微粒大小后，按照要求的喷流速率和喷射角度喷射混合物。例如，所述喷流率可如下确定：测量特定温度，如20℃下，在指定时间，如10秒内，测量喷雾装置的重量损失，重复几次后计算平均值。这样，容易计算出在指定温度下以gm/sec为单位的喷流速率。为测量微粒大小，可以使用飞沫微粒分析器，例如光交互法、激光衍射等。市场上有多种由第三方提供的用于测量所述微粒直径的微粒分析器，例如，英国马尔文仪器有限公司(Malvern Instruments Ltd ofEnigma Business Park，Grovewood Rd，Malvern，WR14 1XZ，UK)提供的Spraytec飞沫微粒分析器，或者美国麦奇克有限公司(Microtrac Inc.of1250lA-62^nd ST，North Largo，FL33773，USA)提供的Microtrac S3500。为测量粘度，可使用美国剑桥实用系统有限公司(Viscolab 400 System from CambridgeApplied Systems Inc，10 Presidents Landing，Medford，MA O2155-5148，USA)的Viscolab 4000系统，或者英国安东洼地有限公司的A AMVn自动微黏度计(AMVn Automated Microvisconmeter from Anton Paar Ltd，13 Harforde Court，Hertford，SG13 7NW，UK)。

所需要的冷却水平可通过二甲醚或液化石油气或二者的混合物来实现。将组合物从喷雾装置喷射到大气中时，二甲醚或液化石油气或二者的混合物气化时，所述组合物吸收了将二甲醚、液化石油气或二者的混合物由液态转变成气态时产生的潜热，从而冷却了水合微粒，使其使用时温度为高于0℃低于室温。为加强皮肤冷却的效果，可加入冷却剂如薄荷醇、薄荷醇乳酸盐等。喷流速率决定了皮肤的冷却水平，因为皮肤的冷却水平与喷流速率成正比。

在20℃下，0.5-11巴的压强可通过二甲醚、液化石油气或二者的混合物来实现。当然，可添加压力气体如氮气或二氧化碳以辅助达到所要求的压强水平。

当水合微粒撞击皮肤或身体组织时，机械动能刺激转化成具有指定治疗脉冲频率的脉冲。该脉冲沿着A纤维传输，抑制脊髓背角神经细胞(dorsal horncell)并调节神经电流的放大效果，从而对经由中央神经系统(Central NervousSystem，CNS)传导的骚痒和疼痛产生局部抑制效果。1965年Melzack和Wall提出“门控制”(gate control)理论以解释机械刺激为什么能减轻疼痛感。他们提出，传入大直径有髓鞘的A纤维的脉冲被触摸、压迫或振荡刺激激活，调整和抑制连通到脊髓的C纤维的同步脉冲。即，A纤维的输入关闭了将疼痛由脊髓层面上输入C纤维的通道。

实施本发明的喷雾装置时，在使用中，制动按钮被按下时，喷雾装置连续、非间歇地喷射微粒。间歇地喷射以及以固定速率(详情见Daizo有限公司在2002年4月10日申请的EP-A-1 195 173)或随机地自动“停止-开始”地喷射不是本发明所想要的，其有违本发明所想要的处理，因此其不在本发明的范围内。经由微粒传输的机械动能必须是连续的，而不是“停止-开始”的，这是为了获得所希望的连续的机械刺激效果，即，在使用期间在皮肤或身体组织施加连续的压力或脉冲。

为了获得本发明所期望的的效果，皮肤或组织应该裸露。因此可以使用充分薄和充分多孔的护套，例如容许动能传导的特定类型的女士长袜。如果皮肤被衣服或者布料覆盖，那么机械动能将被衣服或者布料吸收，无法传输到皮肤，从而无法在身体上产生所期望的脉冲。为了使动能传递到皮肤，应该剃掉过多的毛发(或者动物的软毛)。

本发明允许改变作用在皮肤上的所激发出的机械动能的脉冲频率和振幅。所述脉冲频率取决于喷射微粒的速度，而这又取决于20℃下喷雾装置内0.5～11巴的压强。所述脉冲振幅取决于所喷射微粒的质量，这又取决于组合物的粘度(20℃下0.2至30mP.a，优选20下0.3至20mP.a)以及微粒大小(10至600微米，优选10—250微米或者15—300微米)。脉冲频率以赫兹(HZ)表示，所喷射微粒的振幅的测量可采用配有适当的适用于微米测量的传感器的加速测量器。不同的疾病和症状看起来对特定的脉冲频率和振幅有更好的响应。通过临床研究可以确定特定疾病的最佳治疗脉冲频率。因此，通过调节喷雾压强、粘度和微粒大小，能够为特定疾病的治疗定指标。通过选择本发明提供的适当的喷雾装置，每个患者能够通过调整施用的次数与持续时间来控制最符合他们需求的剂量，直到症状减弱。具体地，当所述症状是主观的如疼痛或搔痒时，只有患者能控制这种因素。

以指定压强喷射的水合微粒机械地净化和清除皮肤的感染部位，该微粒还防止感染部位可能的浆液和痂的聚集。所述微粒还有助于软化疱囊。

本发明提供的的喷雾装置喷射微粒在空气中行进以撞击身体，出于安全考虑，所述微粒必须是非易燃的，即，根据英国标准BS3914，该喷雾装置内包含的组合物的易燃成分不能超过45％。这种安全特性允许用户在任何地方使用这种喷雾装置。

水的含量是36％至92％，最好是45％至75％以减少任何潜在的(proposed)的有毒成分，同时也防止冷却过程中水合微粒被冷冻或温度接近0℃。接近0℃的低温不是理想的，因为本发明的目的是冷却皮肤而不是冷冻或使其温度低于5℃。较高的水含量允许在身体任何部位应用该喷雾装置，包括脸部，因为毒性低。水从皮肤或组织表面慢慢蒸发，还增强了冷却效果，增加了冷却效果的持续时间，这正是想要达到的医疗目的。

较高的水分含量容许对皮肤与感染部位进行水疗，这种水疗在皮肤医学上具有重大的治疗作用。很多皮肤疾病是由皮肤干燥引起的。皮肤干燥不是因为缺少油脂，而是因为缺少水。游泳与淋浴有助于皮肤与水结合，但是热水淋浴更快地去除了自然的皮肤油脂，而冷水淋浴又没那么舒服。使用湿毛巾是试验性的家庭疗法，但在身体的大面积上应用是有困难的。在皮肤和感染部位上应用本发明的经压缩的水合微粒能导致皮肤的水合以及感染部位的深度水合(皮肤紊乱以及角质层感染时，都比健康皮肤更容易吸收水分)。水合作用对经皮肤的水分流失的补偿有重要作用，特别是对于发痒的干燥皮肤。水疗减轻了经皮肤的水分流失以及发炎的皮肤的血液循环。它促进了皮下组织的恢复。水具有公知的吸湿特性，因此能够增加细胞内水分的保持能力。另外，水能改善屏障功能，减少感染。冷却的微粒对感染的皮肤或组织具有血管收缩、抗感染的效果。

根据本发明，所述喷雾装置喷射的微粒撞击人体或动物体，同时传递给皮肤热量(冷却)以及机械动能脉冲，具有冷却身体、恢复身体活力、抗疲倦和疲乏、延长运动能力的作用。机械动能刺激具有扩大皮肤上的冷却刺激以及扩大身体的热量散发的效果，这种效果比单独冷却要好。其他的功能包括但不局限于即时减轻更年期症状、急救用途例如在人或动物昏晕或失去知觉时使其复苏，或者用于烧伤的治疗。

根据本发明，可在喷雾装置内所含有的组合物中添加溶剂如酒精或二甲氧基甲烷(甲缩醛)，以稳定用于该喷雾装置中的组合物，以调节蒸汽压或以助于产生一种单相组合物。所包含的溶剂的量最好限制为组合物重量的15％。与其他溶剂相比，水的蒸发潜热相对较高，因此可相应地减少溶剂的含量。在二甲醚或液化石油气或二者的混合物中增加水的含量，能导致冷却效果的增强。

包含在本发明的喷雾装置内的组合物包括但不限于以下一种或多种：

止痛剂、抗燃剂、止痒剂、防腐剂、消毒剂、杀菌剂、抗生素、杀真菌剂、乳化剂、抗氧化剂、腐蚀抑制剂、芳香剂、冷却剂、芳香醇如薄荷醇、樟脑、稳定剂、溶解剂、pH调节剂和皮肤调理剂。

下面的实施例进一步说明本发明。下面将详述本发明的一个实施例，但本发明不局限于所述实施例。实施例中制造了一种喷雾施药器，其中包含有冷却的水基组合物。喷雾装置内的压强系由二甲醚、液化石油气或二者的混合物来产生。可添加压力气体如氮气或二氧化碳以辅助达到所要求的压强水平。所述施药器喷射的水合冷却微粒以雾状形式在空中以合理的速度行进，这种细小微粒的大小约为30—70微米。

附图说明

下面将结合附图及实施例对本发明作进一步说明，附图中：

图1是N1组与氢化可的松组的平均分值比较图；

图2是N1组与氢化可的松组在研究期内的苔藓样硬化平均分值比较图；

图3是N1组与氢化可的松组在研究期内的龟裂平均分值比较图；

图4是N1组与氢化可的松组在研究期内的红斑平均分值比较图；

图5是N1组与氢化可的松组在研究期内的渗出物平均分值比较图；

图6是N1组与氢化可的松组在研究期内的表皮脱落平均分值比较图。

具体实施方式

实施例1：

喷雾施药器中包含下列成分：

 

成分	重量百分比
		水甲缩醛乙醇α维生素E香料氨基乙醇硼酸盐二甲醚液化石油气	60％3.1％2.5％0.5％0.01％0.25％31％2.64％
20℃的压强：4.5巴微粒大小：50微米20℃喷流速率：1.3gm/s20℃喷射角度：25°pH：9.220℃下粘度：0.71	100％

下述的所有研究都遵守药品临床试验管理规范(GCP)和赫尔辛基宣言(Declaration of Helsinki)的欧盟(EU)指南方针。这些临床研究已经得到地方伦理委员会批准。如实施例(1)所述，本发明涉及一种含有组合物的喷雾装置，在临床研究中称为N1。

向参与该临床研究的患者发放本发明喷雾装置的免费工具包以及相关说明，所述相关说明中包括如下的使用方法：

1)脱下施用部位的衣服。

2)如果治疗脸部，要闭上眼睛或者戴好眼罩(婴儿或小孩子)。

3)施药部位与装置保持距离约为10-20厘米。

4)按下装置的制动器以喷射水合微粒。

5)施用几秒钟或者根据需要确定施用时间，然后不要触摸治疗部位让其干燥。根据需要重复多次直到症状减轻。

6)如果症状严重，为加快康复过程，可使用每天4次的日常疗法，就寝前要施用一次，直到症状减轻或消除。

临床研究1：

为评定N1在去除或减轻骚痒方面的效果，平均年龄32.51±21.48周岁的94个患者(n＝52名女性，n＝42名男性)参与了标记临床研究。这些患者都患有严重的骚痒，有遗传性皮肤炎(n＝22)、接触性皮肤炎(n＝6)、牛皮癣(n＝8)、风疹(n＝15)、干燥病(n＝6)、痱子(n＝8)、皮肤过敏(n＝7)、皮肤湿疹(n＝7)、毒葛(n＝3)、扁平苔藓(n＝8)和虫咬性皮炎(n＝4)。给患者发放N1的样品以及问卷，让他们带回家进行为期三天的自我监测。要求患者在第4天返回来完成问卷。所述问卷包括视觉模拟评分法(VisualAnalogue Scale，VAS)，将10厘米长分成0(不痒)到10级(很痒)。患者记录在每三次严重骚痒(Vas＝10)时施用N1后的骚痒强度；记录1至72小时(三天)中，每次施用后不再骚痒的持续时间。由患者评定N1的效果，包括去除骚痒，减轻骚痒，对睡眠状态的影响，在去除、减轻骚痒方面是否比他们以前使用的传统治疗方法更有效以及是否有不利作用。

最初所有的患者都是骚痒级(VAS＝10)。再施用N1几秒钟内82％(n＝77)的患者感受到0 VAS(不痒)，即，即刻减轻骚痒；8.5％(n＝8)感受到1-5的VAS(中下程度的骚痒)；9.5％(n＝9)的患者感受到6-10的VAS(中上程度的骚痒)。

在为期三天的监控期中，施用N1后27.6％(n＝26)的患者经受一次严重骚痒后就不再发痒，，72％(n＝68)的会经受第二次严重骚痒，64.8％(n＝61)的经受了第三次严重骚痒。

成功施用N1并打破搔痒发作周期后，其不再发痒的周期范围是2小时至72小时(整整3天的自我检测期)，平均是32.03±27.25小时。接触性皮肤病的不发痒周期最长(48±18.59小时)，接下来是痱子(47.79±26.95小时)。牛皮癣的不发痒周期最短(5.85±3小时)。这11类患者的不骚痒周期的差别具有统计显著性：F¹¹ ₁₈₆＝6.672，P＝0.0001。

在问卷中，施用N1的患者有89人进入了睡眠状态，其中，82.7％(n＝65)的人能安稳地睡一个晚上，19％(n＝17)的人有轻度的睡眠状态紊乱，7.8％的(n＝7)经受严重的睡眠状态紊乱。

在问卷中，87人有使用抗痒药物的偏好。其中，82.7％(n＝72)的人认为N1在即时效用与易用性方面比他们之前使用的常规药物更好。9％(n＝8)认为常规的抗痒治疗更有效。8％(n＝7)的这两者没有区别。没有录得不良事件。

临床研究2：

125名患者参与了这个比较性的、随机的、单(观察者)盲的、被控制的临床研究。该研究是比较性的，为期两星期，比较N1与1％的氢化可的松(hydrocortisone)在以下方面的效果与安全性：

(1)治疗遗传性皮肤炎；

(2)治疗遗传性皮肤炎的症状，以及常见的多种皮肤不适的症状：(i)干燥(ii)苔藓样硬化(iii)龟裂(iv)红斑(v)渗出物(vi)渗出物(vii)骚痒。

患者被随机分组，组(1)有61名患者(男性n＝25(41％)，其平均年龄31.45±14.95周岁；女性n＝36(59％)，平均年龄29.73±16.47周岁)，组1用N1治疗，为期两星期。组(2)有64名患者(男性n＝26(40％)，其平均年龄30.26±14.65周岁；女性n＝38(59％)，平均年龄29.48±14.64周岁)，组2用1％的氢化可的松治疗，为期两星期。男性组与女性组的年龄差别在统计学上可忽略，分别是t＝0.551，P＝0.582和t＝1.037，P＝0.194。N1组的年龄范围是6至59，平均年龄30.44±17.96；氢化可的松组的年龄范围也是6到59，平均年龄是28.03±18.1，(这两组的平均年龄差别)在统计学上可忽略，t＝0.197，P＝0.844。这两个组中，男性与女性的分布是相似的，在每个组中，男性都占40％左右。这种相似的分布为没有统计差异的匹配分析所许可，卡方试验(Chi-square test)＝0.001，P＝0.976。

用于评估这两组(治疗)结果的打分系统是“六个部位、六种症候异位性皮炎”(Six area，six sign atopic dermatitis，SASSAD)严格打分法[Jones JB.Sixarea，six sign atopic dermatitis(SASSAD)severity score：A simple System formonitoring disease activity in topic dermatitis.Br J Dermatol.1996；135(Suppl48)：25-30]。在N1组和氢化可的松组的每个患者身体的六个部位上，评估六种症候异位性皮炎。所述六种症候是：干燥、苔藓样硬化、龟裂、红斑、渗出物和表皮脱落。所述身体的六个部位是头部、颈部、躯干、手臂、腿部和脚部。身体每个区域上每种症候对身体的损害的严重程度分别用0、1、2和3评定，各自代表没有感染、轻度感染、中等感染和严重感染，因此每种标记的最大分值是18。

所述六种症候由调查医生客观地评定。骚痒是主观性的症状，由患者评定。

异位性皮炎诊断是基于[Hanifin J.M.，Rajka G.Diagnostic Features ofAtopic Dermatitis，Acta Derma(Stock)Suppl.92：44-47，1980]。在使用N1或1％的氢化可的松治疗的第一周开始时、第一周结束时以及第二周结束时评定每位患者的SASSAD分值。

表1示出了使用N1与使用氢化可的松治疗两个研究组在开始时、一周结束时、两周结束时的平均SASSAD分值。使用N1与使用氢化可的松组开始的SASSAD平均分值分别是17.53±7.85和17.52±7.37，t＝0.132，P＝0.99，没有统计差异性。但是，在正常使用药物治疗一星期后，N1组的平均SASSAD分值明显低于氢化可的松组的分值(分别是4.04±±6.1和12.82±8.34)，出现了统计显著性，t＝-9.15，P＝0.0001。

表1：两个组在使用N1与氢化可的松之前、之后的平均SASSAD分值

N1组中，有25人祛除了异位性皮炎(SASSAD评分＝0)，而氢化可的松组只有9位患者(3.81％)祛除了异位性皮炎。剩下的患者继续第二星期的治疗，N1组与氢化可的松组的SASSAD分值分别降低了2.86±5.73和8.4±6。这两组数据的差异性的统计显著性是t＝-6.27和P＝0.0001。

表2中示出了该两组在整个治疗周期(两星期)内SASSAD分值的下降。N1组的SASSAD分值治疗前是17.53±7.85，治疗一星期后降到4.04±6.16，这种下降的统计显著性是t＝20.12，P＝0.0001。

在氢化可的松组中也观察到类似的结果，该组在进行治疗前分值是17.51±7.37，一星期的治疗结束时，显著地降低到12.52±8.34，t＝8.83，P＝0.0001。有55个患者继续进行第二星期的治疗，他们的分值进一步降到8.4±6，该下降的统计显著性是t＝10.39，P＝0.0001。

SASSAD为0和1被认为是祛除感染。N1组进行一星期的治疗后，有23名患者(37.7％)分值是0，有2名患者(3.2％)分值是1。因此，N1组在进行一星期的治疗后有42.7％的患者祛除了异位性皮炎；而氢化可的松组中是14％。第二周之后，N1组有24名患者(39％)祛除了异位性皮炎；而氢化可的松组的有4名患者(6.3％)。

该研究清晰地表明，在两个星期的治疗后，N1组有81.4％祛除了异位性皮炎；而氢化可的松组是11％。

表2：为期两星期的追踪期内N1组和氢化可的松组组的SASSAD均值变化

^*配对试验根据起始点的分值与第一周结束时的分值计算。

^**配对试验根据起始点的分值与第二周结束时的分值计算。

对该两个组在为期两周的追踪期内异位性皮炎的每个症候进行分析，可得到以下的发现。

干燥

表3详述了该两个组的平均干燥分值比较。这两个组在开始有细微的差别，但是，在一星期和两星期的治疗之后，这种差别增大了。N1组的分值均值有更大的下降，一星期后从3.66±2.56降到1.31±1.8，两星期后降到0.76±1.4，这种下降具有统计显著性，在一星期与两星期后，分别是Wilcoxon符号秩检验(Wilcoxon signed rank test)＝—0.94，P＝0.000和Wilcoxon符号秩检验＝—5.87，P＝0.000。图1示出了这两个组的平均干燥分值比较。

表3：每个组在使用N1和氢化可的松组之前和之后的平均干燥分值

苔藓样硬化

表4中详述了在N1组和氢化可的松组中苔藓样硬化分值的变化。这两个组的分值都从起始分数显著下降，但是N1组的下降更显著，平均分值从治疗前的1.83±2.1降到一星期后的0.65±1.3以及两星期后的0.46±0.91。第二组的分值从治疗前的2.44±1.7降到一星期后的1.55±1.9以及两星期后的0.82±1.3。

第一组在第一星期和第二星期分别是Wilcoxon符号秩检验＝-7.54，P＝0.000和Wilcoxon符号秩检验＝-3.86，P＝0.000。第二组在第一星期和第二星期分别是Wilcoxon符号秩检验＝-6.27，P＝0.000和Wilcoxon符号秩检验＝-4.27，P＝0.000。图2示出了在研究期内每个组的苔藓样硬化平均分值。

表4：每个组在使用N1和氢化可的松组之前和之后的平均苔藓样硬化分值

龟裂

N1和氢化可的松对龟裂都起作用(。这两组在起始点的分值差异小。但是，一周结束以及两周结束后，N1组的分值是氢化可的松组的一半(这两组在一周结束时分值分别是0.21±0.78和0.44±0.84，两周结束时分别是0.1±1.6和0.21±0.61)。如表5所示，这两组在治疗期间的分值下降都有统计显著性(N1组在一星期结束和两星期结束时分别是Wilcoxon符号秩检验＝-6.15，P＝0.000和Wilcoxon符号秩检验＝-2.97，P＝0.003。氢化可的松组在第一星期和结束第二星期结束分别是Wilcoxon符号秩检验＝-6.29，P＝0.000和Wilcoxon符号秩检验＝-3.59，P＝0.000。)图3示出了在研究期内每个组的龟裂平均分值。

表5：每个组在使用N1和氢化可的松组之前和之后的平均苔藓样硬化分值

红斑

在起始点，N1组的红斑的平均分值要显著大于氢化可的松组(N1的和氢化可的松的分别是4.6±2.3和3.6±2.5)，但是在一周结束以及两周结束后，N1的分值要显著更低，在第一周结束和第二周结束时，分别是曼-惠特尼U检验(Mann-Whitney U test)＝-8.21，P＝0.000和曼-惠特尼U检验＝-5.17，P＝0.000。如表6所示，每个组在一周结束和第二周结束时的分值下降都具有统计显著性。一星期结束和两星期结束时，N1组分别是Wilcoxon符号秩检验＝-8.96，P＝0.000和Wilcoxon符号秩检验＝-3.04，P＝0.000；氢化可的松组分别是Wilcoxon符号秩检验＝-4.98，P＝0.000和Wilcoxon符号秩检验＝-6.46，P＝0.000。图4示出了在研究期内每个组的红斑平均分值。

表6：每个组在使用N1和氢化可的松组之前和之后的平均红斑分值

渗出物

两个组在起始点的渗出物分值差别没有统计显著性，曼-惠特尼U检验＝0.626，P＝0.531。一星期结束后，N1的平均分值显著地比氢化可的松组的小(分别是0.54±1.3和2.5±±2.4)。第二星期结束时，如表7所示，这两个组之间依然有显著的差异(分别是0.55±1.4和1.67±1.79)。这两个组在一周结束和第二周结束时的分值下降都具有统计显著性。一星期结束和两星期结束时，N1组分别是Wilcoxon符号秩检验＝-8.58，P＝0.000和Wilcoxon符号秩检验＝-2.21，P＝0.027；氢化可的松组分别是Wilcoxon符号秩检验＝-4.98，P＝0.000和Wilcoxon符号秩检验＝-6.64，P＝0.000。图5示出了在研究期内每个组的渗出物平均分值。

表6：每个组在使用N1和氢化可的松组之前和之后的平均红斑分值

表皮脱落

如表8所示，两个组在起始点的平均表皮脱落分值的差别有统计显著性，曼-惠特尼U检验＝-1.31，P＝0.191。但是，在一星期与第二星期结束时，这种差别变得显著了，分别是曼-惠特尼U检验＝-6.34，P＝0.000和曼-惠特尼U检验＝-5.81，P＝0.000。N1的平均分值有显著的下降，从起始点的3.16±2.4到一星期结束时的0.54±1.16，以及第二星期结束时的0.51±1.3，这种下降具有统计显著性，一星期结束时，Wilcoxon符号秩检验＝-8.01，P＝0.000，第二星期结束时，Wilcoxon符号秩检验＝-2.85，P＝0.005。氢化可的松组的下降也类似，在一星期结束时与第二星期结束时分别是Wilcoxon符号秩检验＝-5.51，P＝0.000和Wilcoxon符号秩检验＝-3.62，P＝0.000。图6示出了在研究期内每个组的表皮脱落平均分值。

表8：每个组在使用N1和氢化可的松组之前和之后的平均表皮脱落分值

骚痒

因为该症状的主观性质，所以让患者在家里使用VAS(从0＝不痒到10＝严重骚痒)记录，在4天的(药物)排除期后，即第5、第6、第7天每天两次，早晨一次，傍晚一次。表9清楚地显示两个组在他们对应的治疗后的平均VAS分值。N1组的VAS分值在第5、第6和第7天有显著的下降，在第5、第6、第7天下降的配对t校验分别是t＝6.96，P＝0.001和t＝6.74，P＝0.001以及t＝2.76，P＝0.006。氢化可的松组在第5天的VAS分值从早上的8.01±1.65降到傍晚的7.69±1.76，配对t检验t＝7.69，P＝0.001；第6天的配对t＝2.35，P＝0.020；第7天VAS分值从6.63±1.93降到6.58±1.97，该下降没有统计显著性，配对t＝0.86，P＝0.386。

表10中示出了N1和氢化可的松的在这两个组中的抗痒治疗效果比较。N1组的平均VAS在使用N1治疗的第5天早上降到2.53±1.26，在第7天的傍晚降到0.92±1.57，这种下降具有统计显著性，配对t检验＝20.998，P＝0.0001。但是，在氢化可的松组中，平均VAS分值在使用氢化可的松治疗的第5天早晨是8.01±1.65，接着(在第7天傍晚)降到6.58±1.97，这种下降也具有类似的统计显著性，配对t＝20.07，P＝0.001。但是，第一组与第二组的VAS在第5天时，t＝-32.79，P＝0.0001，在第7天时，t＝-27.95，P＝0.001，可认为第二组取得的VAS显著地比第一组的差。

在使用N1后的为期3天的自我监控期内，无骚痒周期平均是12.01±11.89小时。氢化可的松组的对应结果是1.76±1.21小时。

表9：每个组在第5、第6和第7的早晨与傍晚记录的视觉模拟分值(VAS)

表10：两个组在第5天早晨与第7天傍晚记录的VAS比较

实施例2：

喷雾施药器中包含下列成分：

 

成分

重量百分比

 

水甲缩醛乙醇薄荷醇α维生素E香料二甲醚液化石油气	57.0％4.69％3.3％1.7％0.05％0.01％26.25％7.0％
		20℃的压强：4.8巴微粒大小：70微米20℃喷流速率：0.9gm/s20℃喷射角度：30°pH：6.920℃下粘度：0.73	100％

临床研究3：

正如将要在实施例2中详述的，本发明喷雾装置的这种新介质，在临床研究中称为N2。

为评定N2在去除或减轻疼痛的效果，平均年龄29.87±19.64周岁的94位患者(n＝47名女性，n＝40名男性)参与了开放标记临床研究。这些患者都患有严重的疼痛，有骨关节炎(n＝26)、腰痛(n＝20)、带状疱疹(n＝9)、灼痛(n＝10)、多发性硬化(n＝7)、韧带拉伤(n＝7)、术后疼痛(n＝8)。给患者发放N2的样品以及问卷，让他们带回家进行为期三天的自我监测。要求患者在第4天返回来完成问卷。所述问卷包括等级从0(不痒)到10(很痒)的10厘米视觉模拟评分法(Visual Analogue Scale，VAS)。患者记录在发生三次严重骚痒(Vas＝10)时施用N2后的骚痒强度；以及记录1至72小时(三天)中，每次施用后不再骚痒的持续时间。由患者评定N2的效果，包括去除疼痛骚痒，减轻疼痛，对睡眠状态的影响，在去除、减轻疼痛方面是否比他们以前使用的传统治疗方法更有效以及是否有不利作用。

最初所有的患者都是疼痛级(VAS＝10)。在施用N2几秒钟内78％(n＝68)的患者感受到0 VAS(不痛)，即，即时减轻疼痛(VAS＝10)；11.4％(n＝10)感受到1-5的VAS(中下程度的疼痛)；10.3％(n＝9)的患者感受到6-10的VAS(中上程度的疼痛)。

在为期三天的监控期中，施用N1后13.8％(n＝12)的患者经受一次严重骚痒后就不再发痒，86.2％(n＝75)的会经受第二次严重骚痒，71％(n＝62)的经受了第三次严重骚痒。

施用N2后1小时至72小时(整整3天的自我检测期)内，不疼痛的周期平均是26.02±16.26小时。术后疼痛的不疼痛周期最长(52±14.32小时)，接下来是带状疱疹的(46.02±24.34小时)。韧带拉伤的不疼痛期最短(2.87±1.56小时)。这7类患者的中断骚痒周期的差别具有统计显著性P＝0.0001。

在问卷中，施用N1的有70位患者进入了睡眠状态，其中，68％(n＝48)的人能安稳地睡一个晚上，24.5％(n＝17)的人有轻度的睡眠状态紊乱，7.0％的(n＝5)经受严重的睡眠状态紊乱。

在问卷中，68人有使用止痛药物的偏好。其中，75％(n＝51)的人认为N2在即时效用与易用性方面比他们之前使用的常规药物更好。10.3％(n＝7)认为常规的止痛药物更有效。14.7％(n＝10)的这两者没有区别。没有录得不良事件。

实施例3：

喷雾施药器中包含下列成分：

 

成分	重量百分比
		水甲缩醛乙醇薄荷醇茚甲新	59％6.2％5.1％1.5％0.2％

 

二甲醚	28％
		20℃的压强：4.1巴微粒大小：30微米20℃喷流速率：0.8gm/s20℃喷射角度：33°PH：7.820℃下粘度：0.82	100％

临床研究4：

喷雾施药器中包含下列成分：

 

成分	重量百分比
		水甲缩醛乙醇薄荷醇水杨酸甲酯苯甲酸钠/十二烯基磺酰丁二酸二钠(Disodium dodecenyl-sulfo-succinate)二甲醚	59％6.2％5.1％1.5％0.2％28％25％
20℃的压强：4.5巴微粒大小：60微米20℃喷流速率：0.85gm/s20℃喷射角度：31°PH：8.220℃下粘度：0.77	100％

为比较单独地与连续地作用的每一种刺激如冷却、机械的和化学的作用，使用市场上可用的产品如皮肤冷却产品、TENS或者如上所述的家庭治疗，以及使用如实施例1或实施例2中所述的喷雾装置进行试验，其中，这三种刺激(冷却、机械、化学)或两种刺激(冷却与机械的)分别同时作用在相同患者的相同部位。这三种刺激或两种刺激的同时作用获得意想不到的效果，比单独地与连续地使用该三种或该两种独立刺激作用更有效。施用这种同时刺激时，患者包括孩子的依从性更高，因为其便利性、易用性和便携性。在实施例与实施例2中所述的本发明的装置是非类固醇的，其微粒不会玷污衣物。在这三次临床研究中，没有录得不良事件。

本发明的喷雾装置不仅能够消除症状，还能够治疗慢性疾病如异位性皮炎，上述的单独作用的刺激是不能治疗异位性皮炎的，这在临床研究2中得到了证实。在临床试验2中，本发明的实施例中包含有组合物的喷雾装置的作用是显著的，比常规的1％的氢化可的松治疗的效果要好。此外，在上面详述的临床研究1、2以及3中，本发明的喷雾装置没有副作用，且患者依从性高于常规的治疗方法如类固醇的1％的氢化可的松或者已知的冷却产品或家庭疗法。

根据本发明的喷雾装置与组合物对下面的任何一种或多种疾病和症状有效果，但本发明不局限于它们：

与风湿相关的慢性或极性疼痛和肌肉疼痛，关节炎，风湿症关节炎，骨关节炎，贝尔氏麻痹(也称颜面神经麻痹，面瘫)，上背痛或下背痛，腰痛，肌纤维痛，丛发性、紧张性或其他类型头疼，偏头痛，经痛(痛经)，颈痛，坐骨神经痛，带状疱疹(疱疹后神经痛)，产前阵痛，三叉神经痛，颈椎过度屈伸损伤，颈部损伤，牙疼，运动损伤，末梢神经损伤，关节疼痛(，幻肢痛，术后痛，肌肉酸痛，灼伤，刺痛或阵痛，全身酸痛如滑囊炎、灼痛、多发性硬化、纤维组织炎、三叉神经痛、雷诺氏症、关节膜炎、糖尿病周边神经病变，头部与颈部痛如牙齿疾病、椎关节强硬、扭伤/拉伤，下枕部头痛、颔关节综合病症、斜颈，腹部酸痛如憩室病，背痛如关节综合症、腰骶痛、炎、胸痛，下肢痛如足踝痛、脚痛、骨折、坐骨神经痛、膝盖痛、被动牵拉痛、肌腱炎、血栓性静脉炎、韧带牵拉、痛风、脚痛，上肢痛如上髁炎、肩周炎(五十肩)、手部疼痛、手腕关节痛。

骚痒症一般包括皮肤干燥、苔藓样硬化、龟裂、红斑、渗出物、表皮脱落、水疱、鳞屑、溃疡、丘疹、水疱疹、水肿、痂、疥疮、风疹、湿疹、异位性皮炎和神经性皮肤炎、扁平苔癣、周边皮炎、疱疹样皮肤炎、牛皮癣、玫瑰糠疹、干燥病，与全身酸痛有关的骚痒如药物反应、过敏、胆汁郁积。大疱性类疱疮、细菌和病毒感染、疱疹、晒斑、虫咬、漆树皮肤炎。接触性皮肤炎、痱子、手部湿疹、皮肤皮疹、皮肤发炎、皮肤出诊、皮肤发红、水痘、带状疱疹、海绵肿、感染，与怀孕及养育有关的皮肤状况，更年期综合症。

上面与本发明相关的临床研究的结果主要是在优选的实施例与实践中取得的。但是本领域的技术人员显然能意识到，在实际的应用中可进行另外的变化与修改，这不脱离本发明在权利要求中所定义的实质与范围。

Claims (9)

1、一种含有非易燃水基组合物的喷雾装置，所述组合物在20℃下的粘度是0.2至30mPa.s，所述装置用于在20℃下以0.5—11巴的压强喷射冷的水合微粒以施加局部的热刺激和机械动能刺激，以分别对皮肤或身体组织实施冷却和对人体产生脉冲；所述压强系采用二甲醚、液化石油气或二者的混合物而产生，并用于在20℃下以0.0°—145°的喷射角以0.1—8gm/sec的喷流率喷射温度高于0℃低于室温、颗粒直径10—600微米的水合微粒。

2、根据权利要求1所述的喷雾装置，其特征在于，该喷雾装置内还包括压缩气体。

3、根据以上任意一项权利要求所述的喷雾装置，其特征在于，所述冷的水合微粒的pH值范围是7.01—12.6，所述微粒对皮肤或身体组织也施加化学刺激。

4、根据权利要求3所述的喷雾装置，其特征在于，该喷雾装置适用于在20℃下以1.0—8.0巴的压强喷射冷的水合微粒。

5、根据权利要求3所述的喷雾装置，其特征在于，该喷雾装置适用于喷射直径为15—300微米的冷的水合微粒。

6、根据权利要求3所述的喷雾装置，其特征在于，该喷雾装置适用于喷射直径为10—250微米的冷的水合微粒。

7、根据权利要求3所述的喷雾装置，其特征在于，该喷雾装置适用于在20℃下以0.4—3gm/sec的喷流率喷射冷的水合微粒。

8、根据权利要求3所述的喷雾装置，其特征在于，该喷雾装置适用于在20℃下以0.2—5gm/sec的喷流率喷射冷的水合微粒。

9、根据权利要求所述3的喷雾装置，其特征在于，该喷雾装置适用于在20℃下以5—60°的喷射角度喷射冷的水合微粒。

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