KR101965131B1 - 연장된 지속 기간의 국소 마취제 제형 - Google Patents

연장된 지속 기간의 국소 마취제 제형 Download PDF

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Abstract

본 발명의 연장된 지속 기간의 마취제는 희석 용액 중의 단기 국소 마취제, 및 장기 국소 마취제를 포함한다. 장기 국소 마취제는 투여시까지 분말화된 형태로 유지된다. 키트 중의 소정량의 희석 용액 및 분말화된 장기 국소 마취제는, 투여시에 단기 국소 마취제 및 장기 국소 마취제 모두의 원하는 농도를 갖는 용액의 빠른 제조를 허용한다.

Description

연장된 지속 기간의 국소 마취제 제형
본원에 개시된 본 발명의 컨셉의 구현예는, 일반적으로 국소 마취제, 더욱 특히 수술 과정 동안의 연장된 진통 (analgesia) 을 발생시키기 위한 장기 국소 마취제에 관한 것이다.
국소 마취는, 일반적으로 국소 진통 또는 통증에 대한 국소적 무감각을 유도할 목적으로, 신체의 특정 부분에서의 감각의 부재를 유도하는 임의의 기술을 기재한다. 부위 마취는, 일반적으로 특이적 신경(들) 의 기능을 차단함으로써, 신체의 큰 부분, 예컨대 팔, 다리 또는 몸통 부위를 마취시키는데에 목적이 있다. 일반적으로, 다양한 국소 마취제가 특정 부위에 대한 진통을 제공하기 위해 특정 신경에 인접한 부위에 또는 수술 부위에 주사된다. 현재 사용되고 있는 의약품은 일반적으로 2 내지 18 시간 동안 진통을 제공할 것이다. 상표명 Exparel 로 시판되는 부피바카인 리포좀의 전매 제형은, 최대 72 시간의 지속 기간을 갖지만, 상기 지속 기간은 일반적으로 실제 나타나지는 않는다. 또한, Exparel 및 기타 유사 제품의 특정한 특징은 독성이 강하여, 사용되는 투여량을 제한한다.
일반적인 마취에 비하여, 국소 및 부위 마취는, 환자가 적은 통증 및 스트레스와 함께 수술 과정을 겪게 하고, 수술 도중 및 이후에 진정제 (narcotic) 에 대한 필요성을 감소시켜, 향상된 수술 후 회복을 야기한다. 연장된 지속 기간 (36 내지 48 시간 또는 그 이상) 동안 국소 또는 부위 마취를 제공하여, 수술 과정으로부터의 통증이 경구 진정제를 사용하여 또는 오피오이드 진통제를 전혀 사용하지 않고서 제어되도록 충분히 해소될 때까지 상당한 수술후 통증 완화를 제공하는 것이 의사들에 의해 오랫동안 요구되었다. 또한, 조직 병리로 인한 만성 통증 및 말초 신경 또는 중추 신경계 상해으로 인한 신경병성 통증의 충분한 치료가 요구된다.
지난 20 년간의 통증 완화 연구는, 자율 신경 기능의 최소 손상 및 낮은 독성과 함께 긴 지속 기간의 진통을 제공하기 위한 신규한 국소 마취제 제형의 발견에 집중되어 왔다. 진통 목적의 경우, 운동 봉쇄 (motor blockade) 가 없거나 최소화되는 것이 바람직하다. 부피바카인 및 에티도카인은 전하는 바에 따르면 3 내지 12 시간 동안 주요 신경 차단을 제공하나; 불행하게도, 이러한 국소 마취제 각각은 또한 심장 독성이 매우 강하고, 혈관 흡수로부터의 사망이 가능하다. 일부 기존 제품은 높은 농도 (약 2 %) 의 부피바카인을 이용하고, 이는 또한 사망을 야기하였다.
결과적으로, 최소 독성을 나타내고 수술 과정 동안 연장된 지속 기간의 국소 또는 부위 진통을 제공하는데 적합한 약물 또는 약물의 조합이 존재한다면 유리할 것이다.
따라서, 본원에서 개시되는 본 발명의 컨셉의 구현예는, 수술 과정 동안 연장된 지속 기간의 국소 또는 부위 진통을 제공하기 위한 신규한 방법 및 기구에 관한 것이다.
한 양상에서, 본원에 개시된 본 발명의 컨셉의 구현예는 수술 과정 동안 연장된 지속 기간의 국소 또는 부위 진통을 제공하기 위한 키트에 관한 것이다. 키트는 용액 중의 국소 단기 마취제, 및 분말화된 테트라카인의 제제를 포함한다. 용액 및 분말화된 제제는 다중-챔버 저장 장치의 별도의 챔버에 유지되며; 별도의 챔버는 파괴가능한 (breachable) 장벽에 의해 분리된다. 용액 챔버를 압착하는 것은 장벽을 파괴하여, 용액 및 분말화된 제제를 소정 비율로 혼합시킨다. 키트는 블런트 바늘 액세스 (blunt needle access) 또는 무바늘 액세스 포트를 제공하여, 혼합물을 배출 (withdraw) 한다. 혼합물은 이후 필요에 따라 국소적 또는 부위적으로 주사된다.
상기 일반적 상세한 설명 및 하기 상술된 상세한 설명 모두는 오로지 예시적 및 설명적이고, 청구항의 범위를 제한하지 않아야 하는 것으로 이해된다. 명세서에 포함되고 이의 일부를 구성하는 첨부 도면은, 본원에 개시된 본 발명의 컨셉의 예시적 구현예를 설명하고 일반적 상세한 설명과 함께 원리를 설명하는 역할을 한다.
본원에 개시된 본 발명의 컨셉의 구현예의 수많은 이점은, 하기와 같은 첨부 도면을 참조로 하여, 당업자에 의해 더욱 잘 이해될 수 있다:
도 1 은 테트라카인의 화학 구조를 나타내고;
도 2a 는 암부카인의 화학 구조를 나타내고;
도 2b 는 아밀로카인의 화학 구조를 나타내고;
도 2c 는 아르티카인의 화학 구조를 나타내고;
도 2d 는 벤조카인의 화학 구조를 나타내고;
도 2e 는 벤조나테이트의 화학 구조를 나타내고;
도 2f 는 부피바카인의 화학 구조를 나타내고;
도 2g 는 부타카인의 화학 구조를 나타내고;
도 2h 는 부타닐리카인의 화학 구조를 나타내고;
도 2i 는 클로로프로카인의 화학 구조를 나타내고;
도 2j 는 신코카인의 화학 구조를 나타내고;
도 2k 는 코카인의 화학 구조를 나타내고;
도 2l 는 시클로메티카인의 화학 구조를 나타내고;
도 2m 는 디페로돈의 화학 구조를 나타내고;
도 2n 는 디메티소퀸의 화학 구조를 나타내고;
도 2o 는 디메토카인의 화학 구조를 나타내고;
도 2p 는 에티도카인의 화학 구조를 나타내고;
도 2q 는 헥실카인의 화학 구조를 나타내고;
도 2r 는 히드록시프로카인의 화학 구조를 나타내고;
도 2s 는 이소부카인의 화학 구조를 나타내고;
도 2t 는 레보부피바카인의 화학 구조를 나타내고;
도 2u 는 리다미딘의 화학 구조를 나타내고;
도 2v 는 리도카인의 화학 구조를 나타내고;
도 2w 는 메피바카인의 화학 구조를 나타내고;
도 2x 는 메프릴카인의 화학 구조를 나타내고;
도 2y 는 메타부톡시카인의 화학 구조를 나타내고;
도 2z 는 오르토카인의 화학 구조를 나타내고;
도 2aa 는 옥세타카인의 화학 구조를 나타내고;
도 2bb 는 옥시부프로카인의 화학 구조를 나타내고;
도 2cc 는 파라에톡시카인의 화학 구조를 나타내고;
도 2dd 는 페나카인의 화학 구조를 나타내고;
도 2ee 는 피페로카인의 화학 구조를 나타내고;
도 2ff 는 피리도카인의 화학 구조를 나타내고;
도 2gg 는 프라모카인의 화학 구조를 나타내고;
도 2hh 는 프릴로카인의 화학 구조를 나타내고;
도 2ii 는 프로카인아미드의 화학 구조를 나타내고;
도 2jj 는 프로카인의 화학 구조를 나타내고;
도 2kk 는 프로폭시카인의 화학 구조를 나타내고;
도 2ll 는 피로카인의 화학 구조를 나타내고;
도 2mm 는 퀴니소카인의 화학 구조를 나타내고;
도 2nn 는 로피비카인의 화학 구조를 나타내고;
도 2oo 는 톨리카인의 화학 구조를 나타내고;
도 2pp 는 트리메카인의 화학 구조를 나타내고;
도 2qq 는 트로파코카인의 화학 구조를 나타내고;
도 3 는 에피네프린의 화학 구조를 나타내고;
도 4 는 본원에서 개시된 본 발명의 컨셉에 따른 저장 패키지의 한 구현예를 나타내고;
도 5 는 도 4 에 나타낸 패키지의 단면도를 나타내고;
도 6 은 혼합 동안 본원에서 개시된 본 발명의 컨셉에 따른 키트의 한 구현예의 환경도 (enviromental view) 를 나타내고;
도 7 은 혼합 동안 도 4 및 5 에 나타낸 패키지의 단면도를 나타내고;
도 8 은 혼합된 내용물과 함께 도 7 에 나타낸 패키지의 단면도, 환경도를 나타내고;
도 9 는 본원에 개시된 본 발명의 컨셉에 따른 한 구현예의 환경도를 나타냄.
첨부된 도면에서 설명되는, 개시된 주제에 대한 상세한 사항이 이제 참조될 것이다. 본원에 개시된 본 발명의 컨셉의 범위는 오로지 청구항에 의해서만 제한되고; 수많은 대안, 변형 및 등가물이 포함된다. 명료함을 위해, 구현예와 관련된 기술 분야에서 공지된 기술 물질은 설명을 불필요하게 불명확하게 만드는 것을 피하기 위해 상세히 기재되지는 않았다.
본원에 개시된 본 발명의 컨셉의 한 양상에서, 테트라카인과 상기 마취제의 부류로부터 선택된 단기 국소 마취제의 혼합물은, 주사 이후 5 분 미만으로부터 시작하여 24 시간 초과로 지속되는 국소 또는 부위 진통을 제공한다. 또다른 양상에서, 혼합물은 단기 국소 마취제를 포함하는 용액 및 분말화된 테트라카인의 제제로부터 적용시에 제조된다. 테트라카인의 분말화된 제제는 냉장을 필요로 하지 않는 마취제 제형을 허용한다. 본 발명의 구현예는 수술 또는 상해로부터 야기되는 통각 수용기-매개된 통증에 기인하는 국소화 통증을 치료하는데 특히 유용하다.
도 1 을 참조로 하여, 테트라카인의 화학 구조가 나타나 있다. 테트라카인은 테트라카인은 장기 국소 마취제이다. 대안적인 장기 국소 마취제는 상당한 위험성을 수반하는데; 예컨대 발작, 심정지 및 사망이 혈관내 주사 발생할 것이다. 테트라카인은 혈액과 접촉되어 즉시 대사되어, 비의도된 혈관내 주사와 관련된 위험성을 완화시키므로, 위험성이 최소화된다.
테트라카인은 현재 국소 또는 척추 마취제로서 사용하기 위한 용액으로 이용가능하나, 용액이 되면 냉장을 필요로 한다. 냉장은 테트라카인 용액을 약국에 보관하기 어렵고, 비축하기 더 비싸고, 용액이 실온으로 되돌아 가기 전에 투여되지 않는 경우 용액이 분해될 위험이 있게 만든다. 분말화된 형태에서, 테트라카인은 실온에서 안정하다.
도 2a 부터 2qq 를 참조로 하여, 단기 국소 마취제, 암부카인; 아밀로카인; 아르티카인; 벤조카인; 벤조나테이트; 부피바카인; 부타카인; 부타닐리카인; 클로로프로카인; 신코카인; 코카인; 시클로메티카인; 디페로돈; 디메티소퀸; 디메토카인; 에티도카인; 헥실카인; 히드록시프로카인; 이소부카인; 레보부피바카인; 리다미딘; 리도카인; 메피바카인; 메프릴카인; 메타부톡시카인; 오르토카인; 옥세타카인; 옥시부프로카인; 파라에톡시카인; 페나카인; 피페로카인; 피리도카인; 프라모카인; 프릴로카인; 프로카인아미드; 프로카인; 프로폭시카인; 피로카인; 퀴니소카인; 로피비카인; 톨리카인; 트리메카인; 및 트로파코카인의 화학 구조가 각각 나타나 있다. 단기 국소 마취제는 일반적으로 1~2 % 농도로 사용된다. 단기 국소 마취제에 대한 현재의 적용은 독성에 의해 지시되고; 이러한 독성은 약물에 따라 다르다. 가장 통상적으로 사용된 짧은 작용성의 국소 마취제 약물, 리도카인의 경우, 에피네프린 없이 1 kg 당 3 mg 의 투여량, 또는 에피네프린과 함께 1 kg 당 7 mg 이 혈관내 흡수 발생시에 독성이다. 혈관내 주사 또는 중독량 (toxic dosage) 은, 심장 부정맥 또는 발작과 같은 잠재적 합병증의 위험성을 수반한다. 가장 통상적으로 사용된 더 긴 작용성의 국소 마취제, 부피바카인의 경우, 에피네프린과 함께 또는 없이 중독량 (toxic dose) 은 1 kg 당 2.5 mg 이다. 이러한 투여량은 심장 전도 시스템의 장기 봉쇄를 비롯한 심장 리듬 장애 (이는 발생하는 대부분의 사례에서 사망을 발생시킴) 를 야기할 수 있다.
부피바카인에 의한 고유한 및 심각한 독성 문제로 인하여, 부피바카인에 주로 의존하는 국소 및 부위 마취의 기술은 임의의 상황에서 이용되는 마취제의 총 투여량을 최소화시켜, 과다투여량의 심각한 결과를 최소화한다. 가상의 70 kg 환자는 오로지 최대 70 ml 의 0.25 % 부피바카인을 수여받을 수 있다. 더 농축되고 더 긴 작용성의 0.5 % 부피바카인의 경우, 총 투여량은 35 ml 일 것이다. 가로배면 (TAP: transversus abdominis plane) 차단을 위한 부피바카인 기반 마취제의 권고된 부피는 이에 따라 측면 당 30-35 ml 이다. 이러한 차단은 복부 수술을 받는 환자에서 통상적으로 사용되어, 12-16 시간의 진통제 지속 기간을 야기한다. 본 발명의 구현예를 사용하여, 동일한 TAP 차단이 측면 당 50 ml 를 사용해 수행되어, (제형의 고유한 효과에 의해 제공된 더 긴 지속 기간 이외에) 더 긴 지속 기간을 야기할 수 있다.
이는 다른 유형의 부위 마취제를 사용해서도 마찬가지이다. 겨드랑이 및 목갈비근간 차단은 전형적으로 30 ml 이하의 부피바카인 기반 마취제를 사용해 수행된다. 50 ml 이하의 본 발명의 구현예에 따른 마취제는 안전하며, 고유하게 더 긴 지속 기간, 및 신경혈관 외피에 침착된 더 큰 부피에 의해 제공된 더 긴 지속 기간 모두를 제공한다. 0.2 % 농도의 테트라카인은 신경독성이 없고, 최소 운동 차단을 제공하여, 더 길고 더 완전한 감각 봉쇄를 허용하고, 이는 수술후 진통에 이상적이다. 투여량은 신체 체질 (body habitus) 의존적이고 연령 의존적이지 않고, 이에 따라 소아 집단에서 안전하다. 일반적으로 신진 대사가 더 빠른 젊은 환자는, 노인 환자 보다 어느 정도 더 짧은 효과 지속 기간을 갖는 경향이 있다.
모 화합물의 원치 않는 독성을 유지하는 부피바카인 기반 생성물의 연장 방출 제형과 달리, 본 발명의 구현예는 폭넓은 환자에 걸쳐 안전하고 효과적이다. 테트라카인은 그 분해 생성물이 파라-아미노벤조산인 에스테르이기 때문에, PABA 에 대한 민감성을 나타낼 수 있는 매우 적은 비율의 인구가 존재한다. 그러나, 또다른 PABA 동족물 (congener), 메틸파라벤은 많은 OTC 약물 및 자외선차단제를 위한 보존제로 통상 사용되므로, 테트라카인에 의해 악영향을 받을 가능성이 있는 사람의 수는 극히 적다. 심지어 PABA 에 대한 명백한 과민증은, 부피바카인 독성의 치료와 관련된 고비용의, 힘든, 그리고 매우 문제가 되는 사안과는 달리, 에피네프린에 의해 쉽게 치료될 수 있다.
한 구현예에서, 단기 국소 마취제의 희석 용액은 혈관내 주사와 관련된 위험성을 사실상 제거한다. 희석 용액은 0.5 % 이하의 단기 국소 마취제를 포함할 수 있다. 희석 용액은, 농축이 효과의 빠른 개시를 허용하나, 1차 진통은 장기 국소 마취제 성분의 결과이기 때문에 효능에 영향을 주지 않는다.
도 3 을 참조로 하여, 에피네프린의 화학 구조가 나타내어진다. 도 2a 부터 2qq 까지에서 나타낸 바와 같은 단기 국소 마취제의 희석 용액이 사용되는 한 구현예에서, 용액은 에피네프린을 추가로 포함하여, 잠재적인 과다투여량의 위험성을 최소화 또는 제거하고, 단기 국소 마취제의 독성으로 인한 위험성을 최소화 또는 제거하고, 진통의 기간을 연장할 수 있다. 0.5 % 의 단기 국소 마취제 및 250,000 당 1 부 내지 50,000 당 1 부의 에피네프린을 갖는 희석 용액은 사실상 단기 국소 마취제의 양이 독성 수준을 달성하지 못하게 하는 것을 보장한다.
도 4 를 참조로 하여, 본원에 개시된 본 발명의 컨셉에 따른 저장 패키지 (400) 의 한 구현예가 나타내어진다. 패키지 (400) 은 파괴가능한 장벽 (406) 에 의해 분리된 용액 구획 (402) 및 분말 구획 (404) 을 포함한다. 용액 구획 (402) 은 단기 국소 마취제의 용액을 함유하도록 구성될 수 있다. 분말 구획 (404) 는 장기 마취제의 분말화된 제제를 함유하도록 구성될 수 있다. 파괴가능한 장벽 (406) 은 정상적인 취급 동안 용액 구획 (402) 및 분말 구획 (404) 의 내용물의 분리를 유지하도록 구성될 수 있다. 충분한 외부 압력이 용액 구획 (402) 에 적용될 때, 파괴가능한 장벽 (406) 이 파괴되고, 용액 구획 (402) 의 내용물이 분말 구획 (404) 의 내용물과 혼합되고 이를 용해시킬 수 있다. 혼합된 내용물이 이후 배출구 포트 (408) 를 통하여 주사기를 통해 배출될 수 있다. 당업자는, 나타낸 패키지 (400) 이 오로지 예시적이고, 다른 패키징 옵션이 이용될 수 있음을 이해할 수 있다. 용액 및 분말 구성성분을 분리하고 상기 구성성분이 투여 시간 직전에 혼합되는 것을 허용하는 임의의 패키징 옵션이 이용될 수 있다.
도 5 를 참조로 하여, 도 4 에 나타낸 패키지 (400) 의 단면도가 나타내어진다. 한 구현예에서, 용액 구획 (402) 는 도 2a 부터 2qq 까지 나타낸 바와 바와 같은 단기 국소 마취제 하나 이상을 포함하는 용액 (502) 을 함유한다. 용액 (502) 는 0.5% 이하의 단기 국소 마취제를 포함하는 희석 용액 (502) 일 수 있다. 용액 (502) 는 추가로 에피네프린을 포함하여, 단기 국소 마취제의 효능을 향상시키고 독성을 감소시킬 수 있다.
분말 구획 (404) 는 분말화된 테트라카인 조성물 (504) 를 함유한다. 분말화된 테트라카인 조성물 (504) 의 양은, 혼합될 때 테트라카인의 원하는 농도가 용액 (502) 에 용해되도록 하는 용액 (502) 의 양에 연관된다.
도 6 을 참조로 하여, 혼합 동안 도 4 에 나타낸 바와 같은 한 구현예의 환경도가 나타내어진다. 패키지 (404) 의 용액 구획에 적용된 충분한 압력에 의해, 파괴가능한 장벽 (406) 이 파열되고, 용액 구획 및 분말 구획이 연결되어, 함유된 용액 및 분말화된 테트라카인 조성물의 혼합을 허용한다.
본 발명의 구현예에 따른 패키지 (400) 은 분말화된 테트라카인 조성물의 분해의 위험성 없이 실온에서 저장될 수 있다. 패키지 (400) 이 소정량의 단기 국소 마취제 용액 및 테트라카인 분말 조성물의 형태의 장기 국소 마취제를 포함하기 때문에, 최종 혼합은 사용시에 쉽게 수행될 수 있다.
도 7 및 도 8 을 참조로 하여, 혼합 동안의 도 4 및 도 5 에 나타낸 패키지 (400) 의 단면도가 나타내어진다. 용액 구획 (402) 에 대한 충분한 압력의 적용에 의해, 파괴가능한 장벽이 파괴되고, 혼합 채널 (706) 이 용액 구획 (402) 과 분말 구획 (404) 사이에 형성된다. 용액 구획 (402) 의 진탕은, 혼합된, 연장된 지속 기간의 국소 마취제 용액 (802) 으로의, 용액 (502) 및 분말화된 테트라카인 조성물 (504) 의 혼합을 용이하게 한다. 연장된 지속 기간의 국소 마취제 용액 (802) 은 주사기 (810) 을 통해 추출될 수 있고, 국소 또는 부위 마취를 원하는 곳에 주사될 수 있다.
한 구현예에서, 용액 구획 (402) 는 약 30cc 내지 100cc 의 단기 국소 마취제의 0.5 % 용액 (502) 및 200,000 당 1 부의 에피네프린을 함유하는 한편, 분말 구획 (404) 는 약 60mg 내지 240mg 의 분말화된 테트라카인 조성물 (504) 를 함유하여, 약 0.2% 테트라카인을 포함하는 혼합된, 연장된 지속 기간의 국소 마취제 용액 (802) 을 야기한다. 용액 중 테트라카인의 안전한 범위는 0.15% 내지 0.55% 이고; 0.2 % 가 운동 차단을 최소화하는데 최적이고; 1 % 는 신경 구조에 직접 적용되는 경우에 독성이다. 연장된 지속 기간의 국소 마취제 용액 (802) 는 혼합되면 즉시 멸균 30cc-50cc 주사기 (810) 및 블런트 바늘 또는 무바늘 배출 포트를 사용하여 배출되고, 이후 원하는 위치에 주사될 수 있다. 특정 구현예는 용액에 나트륨 바이카르보네이트 첨가제를 포함시켜, 혼합된, 연장된 지속 기간의 국소 마취제를 주사시에 덜 불쾌하게 만들 수 있다.
소정량의 단기 국소 마취제 용액 (502) 및 장기 분말화된 테트라카인 조성물 (504) 를 갖는 패키지 (400) 을 포함하는 키트는, 케어의 시점에서 불필요한 계량 및 혼합을 회피하여, 시간을 절약하고, 투약 오류 (medication error) 의 위험성을 최소화시킨다. 현재의 기술은 리도카인, 또는 일부 기타 단기 국소 마취체와 다중 2cc 유리 앰플 중의 테트라카인 용액을, 사용시에 및 사용 부위에서 혼합하는 것을 필요로 할 것이다. 상기 혼합은 조제실 밖에서 발생할 것이고, 투약 오류 또는 오염의 가능성을 크게 증가시킨다. 상기 방법은 또한 노동 집약적일 것이다. 본 발명의 구현예에 따른 키트는 혼합 과정을 신속하게 이루어지게 하고, 정확한 혼합을 보장하여, 이러한 과정과 관련된 투약 오류 및 오염 위험성을 제거한다.
본 발명의 구현예에 따른 키트는, 연장된 수명, 및 전투 병원 및 제 3 세계 또는 냉장이 실행가능한 옵션이 아닌 군사 지역에서 군사 집단에 대한 상당한 이점을 제공할 것이다. 본 발명의 구현예에 따른 키트는, 특히 실행가능한 마취제 옵션의 부족으로 그렇지 않으면 수행되지 않을 많은 수술이 국소 또는 부위 마취 하에 수행될 수 있기 때문에, 상기 시설에 유익할 것이다. 전형적으로 상기 지역은 수술후 통증을 효과적으로 관리하는 능력이 저하되어 있다. 본 발명의 구현예에 따른 키트는, 긴 작용성의 국소 마취제 생성물에 의한 부위 마취 기술의 사용을 통해 중증의 극심한 외상으로부터의 통증 없이, 상해를 입은 군인을 최종적인 시설 (definitive facility) 까지 수송함으로써, 군사 시설을 운영하는데 유익할 것이다.
도 8 을 참조로 하여, 본원에 개시된 본 발명의 컨셉에 따른 한 구현예의 환경도가 나타내어진다. 수술 과정 동안, 희석된 단기 국소 마취제 및 테트라카인을 포함하는 연장된 지속 기간의 국소 마취제는 주사기 (810) 을 통해 원하는 부위에 주사되어, 국소 진통, 또는 신경 차단을 통한 부위 진통을 발생시킬 수 있다.
본 발명의 구현예에 적합한 부위 마취의 예는 하기를 포함한다: 목갈비근간 차단; 쇄골하 차단; 쇄골위 차단; 겨드랑이 차단; 윗 손목 차단 (high wrist block); 척골 손목 차단 (ulnar wrist block); 노신경 차단 (radial nerve blocks); 정중신경 차단 (median nerve block); 척추옆의/척추옆 신경 차단 (paraspinous/paravertebral nerve block); 가로배면 차단 (transversus abdominus plane block); 요신경총 차단 (lumbar plexus block); 좌골신경 차단 (sciatic nerve block); 대퇴신경 차단 (femoral nerve blocks); 내전근관 차단 (adductor canal block); 슬와 차단 (popliteal block); 복재 차단 (saphenous block); 복직근 차단 (rectus sheath block); 미추 경막외 주사 (caudal epidural injection); T1-T4 척추옆 차단; 및 늑간 차단 (intercostal block). 마찬가지로, 특정 구현예는 블라인드 필드 차단 (blind field block) 또는 국소 마취가 통상적인 임의의 적용부, 예컨대 손가락 (digit), 귀, 음경 등에 적합할 수 있다.
적어도 한 구현예에서, 싱글샷 주사가 경막외 공간에 사용될 수 있다. 경막외 주사는 전형적으로 20-40ml 를 포함한다. 긴 지속 기간의 감각 차단과 조합된 낮은 운동 봉쇄는, 최소 이동도 간섭과 함께 장기적인 진통을 야기한다. 경막외 공간에서의 연속 인퓨전이 효과의 장기적인 지속 기간이 2차적인 일부 환자에게 유용할 수 있는 한편, 카테터를 제자리에서 (in situ) 유지하는 것은 상당히 더 많은 간호 케어를 필요로 한다. 많은 시설은 상기 카테터를 면밀이 모니터링하는데 필요한 경험있는 간호사의 유형 및 수를 제공하지 못하므로, 긴-작용성의 싱글샷 제품은 환자에서의 집중적인 간호 케어를 줄이는데 기여한다.
또한, 본 발명의 구현예는 수술 과정 이외에, 국소 또는 부위 통증 관리에 적합할 수 있다. 많은 통증 관리 과정은 낮은 독성 및 긴 지속 기간을 갖는 긴 작용성의 국소 마취제 제품으로부터 이익을 얻을 것이다. 상기 통증 관리 과정은 하기를 포함할 수 있다: C-2 신경절 차단; 후두 신경 차단; 발통점 주사; 치료적 내측지 차단 (therapeutic medial branch block); 모든 관절내 주사; 관절강내 주사; 및 활액낭/힘줄 주사. 통증 관리 제형은 코르티코스테로이드 예컨대 코르티손 또는 기타 코르티손-유형 약물, 또는 구현예의 치료 효과를 추가로 연장시키기 위한 기타 약물을 포함할 수 있다.
본 발명의 구현예는 더 긴 작용성 국소 침윤 마취에 유용하다. 침윤된 영역이 피가 나지 (frankly bloody) 않으면, 테트라카인 구성성분에 의해 제공된 더 긴 지속 기간이 존재할 것이다. 전형적으로 효과의 최대 지속 기간은, 조직 면 또는 신경혈관 외피가 저장소로서 역할을 하도록 이용가능할 때 나타난다.
적용 및 양은 과정의 유형에 가변적이다. 수술 과정, 및 특히 복부 수술 과정의 경우, 복부의 측면 각각에 30 ml 이상이 사용될 수 있다. TAP 차단은 최근 개발되었고, 진통을 위한 신뢰할 수 있는 옵션으로서 복부 수술 분야에서 빠르게 채택되고 있다. TAP 차단을 위한 마취제 용액의 부피는 40 cc 내지 60 cc 의 국소 마취제 용액 범위이다. 이는 대부분의 다른 유형의 차단보다 상당히 더 많은 총 부피를 포함한다. 이러한 용액의 부피를 고려하여, 투약 오류 예컨대 약물 농도의 계산착오 또는 잘못된 농도의 투여는 현재 이용가능한 약품을 사용하여 독성 및 사망을 초래할 가능성이 훨씬 더 크다. 이러한 유형의 오류는 이러한 약품이 약사에 의해 투여량 또는 농도에 관해 검토되지 않는, 즉각적인 수술전후 기간에 발생할 가능성이 가장 크다. 이러한 구현예는 더 높은 부피의 투여시에 심각한 독성 및 죽음의 가능성을 사실상 제거할 것이다. 복부 수술에서 사용하기에 적합한 본원에 기재된 연장된 지속 기간의 국소 마취제의 양은 일반적으로 안전할 것이다. 유사한 양의 기존 혼합물은, 용액 중에 리포좀 부피바카인을 유지하는데 필요한 지질 보존제 및 부피바카인의 고유한 독성, 또는 용액 중의 기타 단기 국소 마취제의 필요한 농도로 인해 독성일 것이다.
본 발명의 구현예는 복부 수술 예컨대: 장 수술; 탈장 치료; 충수 절제; 담당 절제; 자궁 절제; 신장 절제; 방광 적출; 및 제왕 절개에 적합할 수 있다. 본 발명의 구현예는 흉부 수술 예컨대: 유방 절제; 폐 절제; 및 박피 (decortication) 에 적합할 수 있다. 본 발명의 구현예는 정형외과적 수술 예컨대: 골절 관리: 인공 무릎/엉덩이/어깨 관절 치환; 절단; 인대/관절 재건; 및 관절경 검사에 적합할 수 있다. 본 발명의 구현예는 척추 수술 예컨대: 고정술 (fusion); 척추후궁절제; 및 추간판절제에 적합할 수 있다. 본 발명의 구현예는 머리 및 목 수술 예컨대: 갑상선 절제; 편도선 절제/아데노이드 절제; 및 비중격성형에 적합할 수 있다. 본 발명의 구현예는 성형 수술 예컨대: 지방 흡입; 안면 재건; 및 유방 재건에 적합할 수 있다.
고농도 대안의 독성으로 인해, 더 적은 총 투여량의 고농도 국소 마취제가 사용될 수 있도록, 주어진 부위 차단을 위한 관련 신경 구조를 식별하기 위하여 부위 마취제 기술의 수행을 위한 초음파가 상당히 성장되었다. 더 작은 부피 차단의 결과는 흔히 더 짧은 작용의 지속 기간이다. 많은 유형의 부위 마취에서, 조직 면에서 마취제의 더 큰 부피를 사용할 수 있는 것은, 신경 구조와의 더 양호한 접촉으로 인해 더 양호한 품질의 마취를 야기한다. 이는 특히 신체의 해부 구획, 예컨대 가로배면, 내전근관, 경막외 공간 또는 신경혈관 외피 내의 신경 구조를 차단하는 것에 따른 기술에 대해서도 마찬가지이다. 국소 마취를 제공하기 위해 적절한 농도의 국소 마취제의 더 큰 부피를 이용할 수 있는 것은, 전반적인 더 양호한 통증 완화를 허용한다. 또한, 구현예가 제공할 안전성 및 예상되는 비교적 낮은 비용은, 환자가 잠재적으로 48-72 시간에서 차단의 재적용을 받는 것을 허용할 것이다. 이는 특정 복부 수술 과정에 의해 발생하는 것과 같은 장기간의 고통스러운 회복 전반에 걸쳐 진통을 허용하여, 진정성 진통제의 필요를 추가로 감소시킨다.
본 발명의 구현예는 부작용 없이 36 시간 이상까지 동안 진통 효과를 갖는 말초신경 차단 및 가로배면 차단을 입증하였다. 또한, 일반적으로 감각 봉쇄는 일반적으로 최소인 운동 봉쇄보다 더 큰 정도로 연장되었다.
기존의 연장된 지속 기간의 제형은 일반적으로 소아 용도로 안전하지 않다. 본원에 기재된 구현예는 소아 집단에서 사용하기에 사용금지 사유가 없는, 단기 국소 마취제 및 장기 국소 마취제의 농도에 관한 것이다. 본 발명의 구현예는 수술후 통증이 조절하기 어렵고 수술후에 불량한 경구 섭취를 야기하는 매우 고통스러운 수술 예컨대 편도절제술을 받은 소아 집단에게 매우 유익할 것이다.
본 발명의 구현예는, 메스꺼움, 구토, 두통, 장폐색, 변비, 정신 상태 변화, 및 의존 및 습관화의 잠재적 문제를 포함하는 상당한 해로운 부작용을 수반하는 수술중 및 수술후 진정제를 감소 또는 제거할 수 있다.
치료적으로 사용되는 경우, 상기 기재된 본 발명의 화합물은 치료적 유효량으로 투여된다. 일반적으로, 치료적 유효량은 치료되는 특정한 병상의 개시를 지연시키거나, 이의 진행을 저해하거나, 이를 완전히 중단시키는데 필요한 양을 의미한다. 본 발명의 구현예는 외상, 예를 들어 수술, 상해 등의 이후에 발생할 수 있는 급성 통증 (예를 들어, 염증성 통증) 뿐만 아니라 만성 (예를 들어 신경 병성) 통증의 치료에 적용될 수 있다. 바람직하게는, 치료되는 병상은, 예를 들어 수술후 진통, 난치성 암 통증, 만성 통증, 대상포진, 환상 통증, 류마티스성 관절염, 및 통증이 있는 당뇨병성 신경병증과 연관되는 국소화된 통증이다. 본원에서 사용되는 바와 같은, "국소" 는 조직 손상을 신호전달하는 감각과정을 나타낸다 (통각 수용기).
당업자는, 치료량이 환자 연령, 병상 및 성별, 뿐만 아니라 질환의 성질 및 정도에 따라 과도한 실험 없이 변화할 것임을 이해할 것이다. 치료적 유효량은 전형적으로 1 일 이상 동안 매일 1 회 이상의 투여 관리에서, 0.01mg/kg 내지 약 1000mg/kg, 바람직하게는 약 0.1mg/kg 내지 약 200mg/kg, 가장 바람직하게는 약 0.2mg/kg 내지 약 20mg/kg 에서 변화한다. 국소 또는 부위 사용에 적절한 경우, 총 투여량에 대한 조정은 주로 환자 체질을 기반으로 할 수 있고, 2차적으로는 합병증 및 수술의 유형을 기반으로 할 수 있다. 본원에 기재된 본 발명의 본 발명의 구현예는, 환자가 통증-유발 사건을 겪거나 이에 노출되기 직전에 (즉, 선제 진통제로서), 또는 환자가 통증을 경험하는 동안에 환자에게 투여될 수 있다. 임의의 통상적인 경로, 예컨대 주사, 시간에 걸친 점진적인 인퓨전, 침윤 마취, 부위 마취 또는 경막외 마취, 또는 임의의 기타 일반적 기술이 사용될 수 있다. 약학적으로 허용가능한 담체는, 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 본 발명의 구현예의 생물학적 특성을 유의하게 손상시키지 않을 구성성분을 포함한다.
10 ml 의 본 발명의 하나 이상의 구현예는, 40mg 의 리도카인, 20mg 의 테트라카인 및 40mcg 의 에피네프린을 함유한다. 전형적인 적용은 50 내지 100ml 의 용액, 또는 총 200-400mg의 리도카인, 100-200mg의 테트라카인, 및 400mcg 의 에피네프린을 포함한다. 총 투여량은 국소 마취제 투여의 특정 목적을 위해 조정된다. 일반적으로 에피네프린 용액과 함께 리도카인에 대해 허용된 중독량은, 총 투여량 1 kg 당 7 mg 이다. 70 kg 환자에서, 이는 490mg 의 리도카인일 것이고; 본 발명의 제형 100 ml 에 의해 제공된 총량보다 90 mg 더 많다. 테트라카인에 관하여 문헌에서 인용된 중독량의 범위는 일반적으로 1 kg 당 2.5 내지 7.5 mg 에서 변화함이 밝혀졌다. 이 범위의 중간인 5 mg/kg 은 70 kg 환자에서 350 mg 이다. 심지어 더 낮은 범위에서, 2.5 mg/kg 은 동일한 환자에 대해 175 mg 의 총 투여량이다. 그에 비해, 100 ml 의 본 발명의 제형은 200 mg 의 테트라카인을 함유한다. 약물이 혈액과의 접촉시에 즉시 가수분해된다면, 실제 중독량은 5 mg/kg 보다 상당히 더 높다. 7.5mg/kg 투여량은 70 kg 환자의 경우 525 mg 이다. 본 발명의 구현예의 임상적 적용은, 100 ml 총 투여량을 사용하여 70 kg 환자에서 어떠한 독성도 보이지 않았다.
추가 양상이 작용제의 투여에 사용될 수 있다. 비생분해성 및 생분해성 중합체성 매트릭스가 본원에 기재된 조성물을 전달하는데 사용될 수 있다. 상기 중합체는 천연 또는 합성 중합체일 수 있고, 일반적으로 수 시간 내지 1 년 또는 그 이상의 정도로의, 방출이 바람직한 기간을 기준으로 선택된다. 전형적으로, 수 시간 내지 3~12 개월 범위의 기간에 걸친 방출이 가장 바람직하다. 리포좀 캡슐화를 포함한 기타 지연된 개시 제형이 이용될 수 있다.
본 발명의 구현예는, 에피네프린 또는 코르티손-유형 약물 없이 또는 이와 함께, 테트라카인 및/또는 단기 국소 마취제 혼합물의 다양한 방식으로의 투여에 의한, 통증의 치료, 및 특히 수술 통증 및 이의 변형, 예를 들어 신경병성 통증, 및 급성 지속적 통증의 경감에 관한 것이다.
본원에 개시된 본 발명의 컨셉 및 많은 이의 부수적 이점은 개시된 본 발명의 컨셉의 구현예의 상기 상세한 설명에 의해 이해될 것임이 믿어질 것이며, 본원에 개시된 본 발명의 컨셉의 넓은 범위로부터 벗어나지 않으면서 또는 이의 물질 이점 모두를 희생시키지 않으면서 구성성분의 형태, 구성 및 배열의 다양한 변화가 이루어질 수 있음이 명백할 것이다. 본원에서 앞서 기재된 형태는 단지 이의 설명적 구현예이고, 이는 상기 변화를 포괄 및 포함하는 것이 하기 청구항의 의도이다.

Claims (21)

  1. 하기를 포함하는, 키트:
    리도카인 및 에피네프린을 포함하는 유체 용액;
    테트라카인을 포함하는 분말 혼합물; 및
    리도카인 및 에피네프린을 포함하는 유체 용액과 재구성된 테트라카인 (reconstituted tetracaine) 의 혼합물의 피하 주사에 적합한 주사기.
  2. 제 1 항에 있어서, 유체 용액이 0.25 중량% 내지 5 중량% 의 리도카인을 포함하는, 키트.
  3. 제 1 항에 있어서, 에피네프린이 유체 용액 50,000 당 1 중량부 이하를 포함하는, 키트.
  4. 제 1 항에 있어서, 에피네프린이 유체 용액 250,000 당 1 중량부 내지 유체 용액 150,000 당 1 중량부를 포함하는, 키트.
  5. 제 4 항에 있어서,
    유체 용액이 실질적으로 30cc-100cc 를 포함하고;
    분말 혼합물이 실질적으로 60mg-240mg 를 포함하는,
    키트.
  6. 제 1 항에 있어서, 유체 용액이 코르티손-유형 약물을 추가로 포함하는, 키트.
  7. 제 1 항에 있어서, 유체 용액을 저장하기 위한 제 1 구획, 분말 혼합물을 저장하기 위한 제 2 구획, 및 제 1 구획과 제 2 구획을 분리하는 파괴가능한 장벽을 갖는 패키지를 추가로 포함하고, 파괴가능한 장벽이 충분한 압력이 제 1 구획에 적용될 때 파괴되어, 제 1 구획과 제 2 구획 사이에 유체 채널을 형성하여, 제 1 구획의 진탕이 유체 용액과 분말 혼합물의 혼합을 야기하도록 구성되는, 키트.
  8. 하기를 포함하는, 환자에의 주사를 위해 제형화된, 용액:
    리도카인 및 에피네프린; 및
    테트라카인.
  9. 제 8 항에 있어서,
    리도카인이 용액의 0.25 중량% 내지 5.0 중량% 를 포함하고;
    테트라카인이 용액의 0.15 중량% 내지 0.55 중량% 를 포함하는,
    용액.
  10. 제 8 항에 있어서, 코르티손-유형 약물을 추가로 포함하는, 용액.
  11. 하기를 포함하는, 기구:
    적어도 30 ml 의 제 1 구획, 제 2 구획, 및 제 1 구획과 제 2 구획을 분리하는 파괴가능한 장벽을 갖는 패키지;
    제 1 구획에 유지되는, 에피네프린 및 적어도 0.25 중량% 및 0.5 중량% 이하의 리도카인을 포함하는 용액; 및
    제 2 구획에서 유지되는, 테트라카인의 분말화된 조성물, 여기서 분말화된 조성물은 제 1 구획에서 유지되는 용액과 혼합될 때 용액 중에 0.2 중량% 농도의 테트라카인을 생성하도록 제형화됨.
  12. 제 11 항에 있어서, 에피네프린이 용액 250,000 당 1 중량부 내지 용액 50,000 당 1 중량부를 포함하는, 기구.
  13. 제 12 항에 있어서,
    제 1 구획이 실질적으로 30cc-100cc 의 용액을 함유하고;
    제 2 구획이 실질적으로 60mg-240mg 의 분말화된 조성물을 함유하는,
    기구.
  14. 제 11 항에 있어서, 용액이 코르티손-유형 약물을 추가로 포함하는, 기구.
  15. 제 11 항에 있어서, 용액이 나트륨 바이카르보네이트를 추가로 포함하는, 기구.
  16. 제 8 항에 있어서, 가로배면 (TAP: transversus abdominis plane) 차단을 발생시키도록, 환자의 복부에 주사하기 위해 제형화되는, 용액.
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