JP2019505534A - 延長された持続時間の局所麻酔薬製剤 - Google Patents

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Abstract

延長された持続時間の麻酔薬は、希薄溶液中の持続時間の短い局所麻酔薬、及び持続時間の長い局所麻酔薬を含む。持続時間の長い局所麻酔薬は、投与の時間まで粉末状形態で維持される。キット中の予め測定された量の希薄溶液及び粉末状の持続時間の長い局所麻酔薬は、投与の時間における持続時間の短い局所麻酔薬及び持続時間の長い局所麻酔薬の両方の所望の濃度を有する溶液の迅速な調製を可能にする。【選択図】図５

Description

本明細書中に開示される発明概念の実施形態は、概して局所麻酔薬を対象とし、より詳細には、外科的処置の間に延長された鎮痛を生み出す持続時間の長い局所麻酔薬を対象とする。
局所麻酔は、概して局所鎮痛又は疼痛に対する局所無感覚を誘発する目的で、体の特定の部分における感覚の欠如を誘発するための任意の技術を言い表す。局部麻酔は、特定の神経の機能を遮断することによって、腕、脚、又は胴体の領域のような、体のより大きい部分に麻酔をかけることを目的とする。概して、様々な局所麻酔薬は、手術部位内に又は特定の神経に隣接した部位内に注射されて、特定の領域に鎮痛を提供する。現在使用されている薬は、概して、2時間から18時間の間に渡る鎮痛を提供する。商標エクサパレル(Exparel)の下で市販されるブピバカインリポソーマル(bupivacaine liposomal)の専売製剤は、最長72時間の表明された持続時間を有するが、そのような持続時間は概して実際には見られない。更に、エクサパレル及び他の同様の製品のある特徴は、高度に毒性であることであり、使用される用量を制限する。
局所及び局部麻酔は、全身麻酔と比較された際に、患者が疼痛及びストレスの少ない外科的処置を受けることを可能にし、手術の間及び後の麻酔薬の必要性を低減させ、改善された術後回復をもたらす。外科的処置からの疼痛が経口麻酔薬を用いて又はオピオイド(opioid)鎮痛薬を全く用いずに制御されるのに十分に解消されるまで、局所又は局部麻酔を延長された期間(36時間から48時間以上)に渡って提供して、著しい手術後の疼痛緩和を提供する、医者による要求がずっとある。更に、組織病理学による慢性の疼痛、及び末梢神経又は中枢神経系損傷による神経障害性疼痛のための十分な治療は必要とされる。
この20年の間の疼痛緩和の研究は、自律神経機能の障害が最小限で毒性が低い、持続時間の長い鎮痛を生み出す新しい局所麻酔薬製剤の特定に焦点を合わせている。鎮痛の目的のために、運動遮断が最小限であること又は少しもないことが望ましい。ブピバカイン及びエチドカイン(etidocaine)は、報告によれば、3から12時間に渡る主要神経ブロックを提供し、不幸にもこれらの局所麻酔薬の各々は、高度に心毒性でもあり、及び血管吸収から死が起こり得る。いくつかの既存の製品は、高濃度(約2%)のブピバカインを利用し、これは死という結果ももたらす。
その結果として、外科的処置のために、延長された持続時間の局所又は局部鎮痛を提供するのに適し、最小限の毒性を示す薬物又は薬物の組み合わせが存在すると、有利であろう。
従って、本明細書中に開示される発明概念の実施形態は、外科的処置のために、延長された持続時間の局所又は局部鎮痛を提供する、新規な方法及び装置を対象とする。
一態様において、本明細書中に開示される発明概念の実施形態は、外科的処置の間に、延長された持続時間の局所又は局部鎮痛を提供するキットを対象としている。キットは、溶液中の局所の短期間麻酔薬、及びテトラカイン(tetracaine)の粉末調製物を含む。溶液及び粉末調製物は、多チャンバ保存デバイスの別個のチャンバ内に維持され、別個のチャンバは、破壊可能なバリアによって分離される。溶液チャンバを絞る(squeeze)ことで、バリアを破り、溶液及び粉末調製物を所定の割合で混合する。キットは、混合物を引き出すための、鈍い針アクセス又は無針アクセスポートのいずれかを提供する。次いで、混合物は、必要に応じて、局所的又は局部的に注射される。
上述の一般的な記載及び以下の詳細な記載の両方は、単に例示的及び説明的であり、及び特許請求の範囲の範囲を制限すべきものではないことは理解されよう。明細書中に組み込まれ及び明細書の一部分を構成する添付図面は、本明細書中に開示される発明概念の例示的な実施形態を示し、及び概要と共に原理を説明するのに役立つ。
本明細書中に開示される発明概念の実施形態の多数の利点は、添付図面を参照することによって当業者によってよりよく理解され得る。
テトラカインの化学構造を示す図である。 アンブカイン(ambucaine)の化学構造を示す図である。 アミロカイン(amylocaine)の化学構造を示す図である。 アルチカイン(articaine)の化学構造を示す図である。 ベンゾカイン(benzocaine)の化学構造を示す図である。 ベンゾナテート(benzonatate)の化学構造を示す図である。 ブピバカインの化学構造を示す図である。 ブタカイン(butacaine)の化学構造を示す図である。 ブタニリカイン(butanilicaine)の化学構造を示す図である。 クロロプロカイン(chloroprocaine)の化学構造を示す図である。 シンコカイン(cinchocaine)の化学構造を示す図である。 コカイン(cocaine)の化学構造を示す図である。 シクロメチカイン(cyclomethycaine)の化学構造を示す図である。 ジペロドン(diperodon)の化学構造を示す図である。 ジメチソキン(dimethisoquin)の化学構造を示す図である。 ジメトカイン(dimethocaine)の化学構造を示す図である。 エチドカインの化学構造を示す図である。 ヘキシルカイン(hexylcaine)の化学構造を示す図である。 ヒドロキシプロカイン(hydroxyprocaine)の化学構造を示す図である。 イソブカイン(isobucaine)の化学構造を示す図である。 レボブピバカイン(levobupivacaine)の化学構造を示す図である。 リダミジン(lidamidine)の化学構造を示す図である。 リドカイン(lidocaine)の化学構造を示す図である。 メピバカイン(mepivacaine)の化学構造を示す図である。 メプリルカイン(meprylcaine)の化学構造を示す図である。 メタブトキシカイン(metabutoxycaine)の化学構造を示す図である。 オルトカイン(orthocaine)の化学構造を示す図である。 オキセタカイン(oxetacaine)の化学構造を示す図である。 オキシブプロカイン(oxybuprocaine)の化学構造を示す図である。 パラエトキシカイン(paraethoxycaine)の化学構造を示す図である。 フェナカイン(phenacaine)の化学構造を示す図である。 ピペロカイン(piperocaine)の化学構造を示す図である。 ピリドカイン(piridocaine)の化学構造を示す図である。 プラモカイン(pramocaine)の化学構造を示す図である。 プリロカイン(prilocaine)の化学構造を示す図である。 プロカインアミド(procainamide)の化学構造を示す図である。 プロカイン(procaine)の化学構造を示す図である。 プロポキシカイン(propoxycaine)の化学構造を示す図である。 ピロカイン(pyrrocaine)の化学構造を示す図である。 キニソカイン(quinisocaine)の化学構造を示す図である。 ロピバカイン(ropivicaine)の化学構造を示す図である。 トリカイン(tolycaine)の化学構造を示す図である。 タイムカイン(timecaine)の化学構造を示す図である。 トロパコカイン(tropacocaine)の化学構造を示す図である。 エピネフリン(epinephrine)の化学構造を示す図である。 本明細書中に開示される発明概念による保存パッケージの一実施形態を示す図である。 図4に示されるパッケージを示す断面図である。 混合の間の本明細書中に開示される発明概念によるキットの一実施形態の環境図である。 混合の間の図4及び図5に示されるパッケージの断面図である。 混合された内容物を含む図7に示されるパッケージの断面環境図である。 本明細書中に開示される発明概念による一実施形態の環境図である。
ここで、添付図面に示される、開示される発明の主題に対して、詳細な参照が行われる。本明細書中に開示される発明概念の範囲は、特許請求の範囲によってのみ制限され、多数の代替物、修正物、及び等価物が包含される。明確性の目的のために、実施形態に関する技術分野において知られている技術的材料は、記載を不必要に曖昧にすることを回避するために、詳細には記載されていない。
本明細書中に開示される発明概念の一態様において、テトラカイン及びそのような麻酔薬のクラスから選択される持続時間の短い局所麻酔薬の混合物は、注射後5分未満に始まり及び24時間を超えて続く局所又は局部の鎮痛を提供する。別の態様において、混合物は、持続時間の短い局所麻酔薬を含む溶液及びテトラカインの粉末調製物からの適用時に作り出される。テトラカインの粉末調製物は、冷蔵を必要としない麻酔薬の製剤を可能にする。本発明の実施形態は、手術又は負傷に由来する侵害受容器介在性疼痛に起因する限局性の疼痛を治療するために特に有用である。
図1を参照して、テトラカインの化学構造が示される。テトラカインは、持続時間の長い局所麻酔薬である。代替的な持続時間の長い局所麻酔薬は、血管内注射が生じると、発作、心停止、及び死を含む重大なリスクを伴う。テトラカインは、血液に接触すると即座に代謝され、意図的でない血管内注射に伴うリスクを改善し、従って最小限のリスクを伴う。
テトラカインは、現在、局所又は脊椎麻酔薬としての使用のために溶液として入手可能であるが、溶液とすると冷蔵を必要とする。冷蔵は、テトラカイン溶液を薬局において保存するのを困難にし、貯蔵をより高価にし、溶液が室温に戻る前に投与されない場合に、溶液を劣化のリスクにさらす。粉末状形態において、テトラカインは、室温で安定である。
図2-1から図2-43に至るまでを参照して、持続時間の短い局所麻酔薬アンブカイン、アミロカイン、アルチカイン、ベンゾカイン、ベンゾナテート、ブピバカイン、ブタカイン、ブタニリカイン、クロロプロカイン、シンコカイン、コカイン、シクロメチカイン、ジペロドン、ジメチソキン、ジメトカイン、エチドカイン、ヘキシルカイン、ヒドロキシプロカイン、イソブカイン、レボブピバカイン、リダミジン、リドカイン、メピバカイン、メプリルカイン、メタブトキシカイン、オルトカイン、オキセタカイン、オキシブプロカイン、パラエトキシカイン、フェナカイン、ピペロカイン、ピリドカイン、プラモカイン、プリロカイン、プロカインアミド、プロカイン、プロポキシカイン、ピロカイン、キニソカイン、ロピバカイン、トリカイン、トリメカイン、及びトロパコカインそれぞれの化学構造が示される。持続時間の短い局所麻酔薬は、概して、1%から2%の濃度で使用される。持続時間の短い局所麻酔薬のための現在の適用は、毒性によって決定付けられ、これらの毒性は、薬物によって変動する。最も一般的に使用される作用の短い局所麻酔薬薬物であるリドカインに関して、エピネフリンを含まない場合、kg当たり3mg又はエピネフリンを含む場合、7mg/kgの投与量は、血管内吸収の場合には毒性である。血管内注射又は毒性用量は、心臓不整脈又は発作のような潜在的合併症のリスクを伴う。最も一般的に使用されるより長作用の局所麻酔薬ブピバカインに関して、エピネフリンを含む又は含まない場合の毒性投与量は、kg当たり2.5mgである。この投与量は、心臓伝導系の持続時間の長い遮断を含む心臓律動障害を引き起こす可能性があり、これが生じるほとんどの場合、死を招く。
ブピバカインに関する固有の及び重篤な毒性の問題のために、主にブピバカインに頼る局所及び局部麻酔の技術は、任意の状況において使用される麻酔薬の総投与量を最小化して、過剰摂取の厳しい結果を最小化する。仮想上の70kgの患者は、最大70mlの0.25%ブピバカインだけを受けることができる。より濃度の高い、より長時間作用する0.5%ブピバカインに関しては、総投与量は、35mlであり得る。従って、腹横筋膜面(transversus abdominis plane)(TAP)ブロックのためのブピバカインに基づく麻酔薬の推奨される体積は、サイド当たり30から35mlである。このブロックは、腹部処置を受ける患者において一般に使用され、12から16時間の鎮痛持続時間をもたらす。本発明の実施形態を使用して、同一のTAPブロックをサイド（片側）当たり50mlで行って、(製剤の本質的な効果によって提供されるより長い持続時間に加えて)より長い持続時間をもたらすことができる。
同じことが他のタイプの局部麻酔薬についても当てはまる。腋窩及び斜角筋間ブロックは、典型的には、30ml以下のブピバカインに基づく麻酔薬で行われる。本発明の実施形態による最大50mlの麻酔薬は、安全であり、本質的なり長い持続時間及び神経血管鞘内に置かれるより大きい体積によって提供されるより長い持続時間の両方を提供する。0.2%濃度のテトラカインは、神経毒性ではなく、最小限の運動遮断を生み出し、手術後の鎮痛に理想的である、より長く、より完全な感覚遮断を可能にする。投与量は、体形依存性であり、年齢依存性ではなく、従って、小児科の人々において安全である。概して、新陳代謝がより早い人である、より若い患者は、年上の患者よりもいくらか、より短い持続時間を有する傾向がある。
親化合物の望ましくない毒性を保持するブピバカインに基づく生成物の延長された放出製剤とは異なり、本発明の実施形態は、安全であり、及び患者のスペクトルに渡って有効である。テトラカインは、その分解生成物がパラアミノ安息香酸であるエステルであるので、PABAに対する感受性を示す可能性のある集団の割合は非常に小さい。しかしながら、別のPABA同属体メチルパラベンは、多くのOTC薬物及び日焼け止めのために一般的に使用される保存料であり、そのため、テトラカインによって悪影響を受ける可能性が高い人々の数は、極めて少ない。ブピバカインの毒性の治療に伴う、費用のかかる、骨の折れる、高度にやっかいな問題とは異なり、PABAに対する明らかなアナフィラキシーでさえ、エピネフリンを用いて容易に治療可能である。
一実施形態において、持続時間の短い局所麻酔薬の希薄溶液は、実際上、血管内注射に付随するリスクを取り除く。希薄溶液は、0.5%以下の持続時間の短い局所麻酔薬を含んでいてもよい。濃度は、効果の速やかな発現を可能にするが、基本の鎮痛は持続時間の長い局所麻酔薬成分の効果であるので、希薄溶液は、有効性に影響を与えない。
図3を参照して、エピネフリンの化学構造が示される。図2-1から図2-43に至るまでに示されるような持続時間の短い局所麻酔薬の希薄溶液が使用される一実施形態において、溶液は、エピネフリンを更に含んで、潜在的な過剰摂取のリスクを最小化し又は取り除き、持続時間の短い局所麻酔薬の毒性に起因するリスクを最小化し又は取り除き、及び鎮痛の持続時間を延長してもよい。0.5%の持続時間の短い局所麻酔薬、及び250,000分の1から50,000分の1のエピネフリンを有する希薄溶液は、実際上、持続時間の短い局所麻酔薬の量は毒性レベルに達しないであろうことを保障する。
図4を参照して、本明細書中に開示される発明概念による保存パッケージ400の一実施形態が示される。パッケージ400は、破壊可能なバリア406によって分離された溶液区画(compartment)402及び粉末区画404を含む。溶液区画402は、持続時間の短い局所麻酔薬の溶液を含有するように構成されていてもよい。粉末区画404は、持続時間の長い麻酔薬の粉末調製物を含有するように構成されていてもよい。破壊可能なバリア406は、通常の取り扱いの間、溶液区画402及び粉末区画404の内容物の分離を維持するように構成されていてもよい。溶液区画402に十分な外圧が加えられたとき、破壊可能なバリア406は破られ、溶液区画402の内容物は、粉末区画404の内容物と混ざり及びこれを溶解してもよい。次いで、混合された内容物は、出口ポート408を通って、シリンジを介して、引き出されてもよい。当業者は、示されるパッケージ400は単に例示的であること、及び他のパッケージングオプションが採用されてもよいことが理解されよう。溶液及び粉末成分を分離し、そのような成分が投与の時間の直前に混合されることを可能にする任意のパッケージングオプションが使用されてもよい。
図5を参照して、図4に示されるパッケージ400の断面図が示される。一実施形態において、溶液区画402は、図2-1から図2-43に至るまでに示されるような少なくとも1種の持続時間の短い局所麻酔薬を含む、溶液502を含有する。溶液502は、0.5%以下の持続時間の短い局所麻酔薬を含む希薄溶液502であってもよい。溶液502は、エピネフリンを更に含んで、持続時間の短い局所麻酔薬の有効性を高め及び毒性を低減させてもよい。
粉末区画404は、粉末状テトラカイン組成物504を含有する。粉末状テトラカイン組成物504の量は、混合されたときに、テトラカインの所望の濃度が溶液502中に溶解されるように、溶液502の量に関連している。
図6を参照して、混合の間の、図4に示されるような一実施形態の環境図が示される。パッケージ404の溶液区画に加えられた十分な圧力によって、破壊可能なバリア406は破裂させられ、並びに溶液区画及び粉末区画は結合されて、含有される溶液及び粉末状テトラカイン組成物の混合を可能にする。
本発明の実施形態によるパッケージ400は、粉末状テトラカイン組成物の劣化のリスクを冒すことなく、室温で保存することができる。パッケージ400は、予め測定された量の持続時間の短い局所麻酔薬溶液及びテトラカイン粉末組成物の形態の持続時間の長い局所麻酔薬を含むので、最終的な混合は、使用の時に容易に行われ得る。
図7及び図8を参照して、混合の間の、図4及び図5に示されるパッケージ400の断面図が示される。溶液区画402に対する十分な圧力の適用によって、破壊可能なバリアは破られ、及び混合通路706が溶液区画402及び粉末区画404の間に形成される。溶液区画402の攪拌は、溶液502及び粉末状テトラカイン組成物504の、混合された延長された持続時間の局所麻酔薬溶液802への混合を促進する。延長された持続時間の局所麻酔薬溶液802を、シリンジ810を介して抽出し及び局所又は局部麻酔が望まれる場所どこへでも注射することができる。
一実施形態において、溶液区画402は、約30ccから100ccの持続時間の短い局所麻酔薬の0.5%溶液502及び200,000分の1のエピネフリンを含有し、一方、粉末区画404は、約60mgから240mgの粉末状テトラカイン組成物504を含有し、約0.2%のテトラカインを含む、混合された、延長された持続時間の局所麻酔薬溶液802をもたらす。溶液のテトラカインの安全範囲は、0.15%から0.55%であり、0.2%は、運動ブロックを最小化するために最適であり、1%は、神経構造に直接的に適用された場合、毒性である。延長された持続時間の局所麻酔薬溶液802を、混合した直後に、無菌の30ccから50ccのシリンジ810及び鈍い針又は無針引き出しポートを使用して引き出し、次いで、所望の場所内に注射することができる。ある実施形態は、混合された延長された持続時間の局所麻酔薬を、注射の際に、より不快でなくするために、重炭酸ナトリウム添加剤を溶液中に含んでいてもよい。
予め測定された量の持続時間の短い局所麻酔薬溶液502及び持続時間の長い粉末状テトラカイン組成物504を含むパッケージ400を含むキットは、ポイントオブケアにおける不必要な計測及び混合を回避し、時間を削減し及び投薬過誤のリスクを最小化させる。現在の技術は、多数の2ccのガラスアンプル内のテトラカイン溶液を、リドカイン溶液又は何らかの他の持続時間の短い局所麻酔薬と、使用時に使用場所で混合することを必要とするものである。そのような混合は、薬局の外で生じ、投薬過誤又は汚染の可能性を大きく上昇させる。そのような過程は、また、労力を必要とするであろう。本発明の実施形態によるキットは、混合過程を促進させ、及び正確な混合を保証し、投薬過誤及びこの過程に関連する汚染リスクを排除するであろう。
本発明の実施形態によるキットは、延長された保存期間、及び野戦病院及び第三世界又は冷蔵が実行可能なオプションではない軍隊の場所における軍隊集団への大きな利益を提供するであろう。実行可能な麻酔薬のオプションがないために、さもなければ行われないであろう多くの処置は、局所又は局部麻酔の下で行うことが可能であるので、本発明の実施形態によるキットは、特にそのような施設に利益を提供するであろう。典型的には、そのような現場では、手術後の疼痛を効果的に扱うための能力が低い。本発明の実施形態によるキットは、長く作用する局所麻酔薬製品を用いた局部麻酔技術の採用によって、深刻な四肢外傷由来の疼痛のない、負傷した軍隊の人員の根治的な施設への移送を可能にすることによって、前進作戦を取る軍隊の施設に利益を提供するであろう。
図8を参照して、本明細書中に開示される発明概念による一実施形態の環境図が示される。外科的処置の間、希薄な持続時間の短い局所麻酔薬及びテトラカインを含む延長された持続時間の局所麻酔薬は、シリンジ810を介して所望の部位内に注射されて、神経ブロックによる局所鎮痛又は局部鎮痛を生み出すことができる。
局部麻酔に適した本発明の実施形態の例は、斜角筋間(interscalene)ブロック、鎖骨下(infraclavicular)ブロック、鎖骨上(supraclavicular)ブロック、腋窩(axillary)ブロック、ハイリスト(high wrist)ブロック、尺側リスト(ulnar wrist)ブロック、橈骨神経(radial nerve)ブロック、正中神経(median nerve)ブロック、傍脊柱(paraspinous)/傍脊椎(paravertebral)神経ブロック、腹横筋膜面(transversus abdominus plane)ブロック、腰神経叢(lumbar plexus)ブロック、坐骨神経(sciatic nerve)ブロック、大腿神経(femoral nerve)ブロック、内転筋管(adductor canal)ブロック、膝窩(popliteal)ブロック、伏在(saphenous)ブロック、腹直筋鞘(rectus sheath)ブロック、尾側硬膜外注射(caudal epidural injections)、T1〜T4傍脊椎(paravertebral)ブロック、及び肋間(intercostal)ブロックを含む。同様に、幾つかの実施形態は、盲視野(blind field)ブロックに、又は指(digits)、耳(ears)、ペニス(penis)等のような局所麻酔が一般的である任意の適用において、適していてもよい。
少なくとも一実施形態において、硬膜外腔において単発注射が使用されてもよい。硬膜注射は、典型的には、20から40mlを含む。持続時間の長い感覚ブロックと組み合わされた低い運動遮断効果は、最小限の可動性妨害を伴う引き延ばされた鎮痛をもたらす。硬膜外腔における持続注入は、引き延ばされた持続時間の効果が二次的である一部の患者のために有用である可能性があるが、カテーテルを原位置に維持することは、より著しい看護を必要とする。多くの施設は、そのようなカテーテルを注意深く監視するために必要な経験豊かな看護師のタイプ及び数を提供せず、そのため、長く作用する単発注射製品は、患者のより集中的ではない看護の要求に貢献する。
更に、本発明の実施形態は、外科的処置は別とした、局所又は局部疼痛管理に適していることもある。多くの疼痛管理処置は、低毒性及び長い持続時間を有する、長く作用する局所麻酔薬製品から利益を得るであろう。そのような疼痛管理処置は、C-2神経節(ganglion)ブロック、後頭神経(occipital nerve)ブロック、トリガーポイント注射、治療的内側枝(medial branch)ブロック、全関節内ジョイント(intra-articular joint)注射、ブルサ(bursa)注射、及び腱靭帯付着部(enthesis)/腱(tendon)注射を含むことができる。疼痛管理製剤は、コルチゾン又は他のコルチゾン型の薬物のようなコルチコステロイド、又は本実施形態の治療効果を更に引き延ばすための他の薬物を含んでいてもよい。
本発明の実施形態は、より長い作用の局所湿潤麻酔のために有用である。湿潤された、提供された領域は、率直にいって血だらけではなく、テトラカイン成分によって提供されたより長い持続時間が存在することとなる。典型的には、効果の最大持続時間は、組織平面又は神経血管鞘がリザーバーとして働くように使用できるときに見られる。
適用及び量は、処置のタイプによる。外科的処置、及び特に腹部の外科的処置のために、腹部の各サイド上に30ml以上が使用されてもよい。TAPブロックは、最近の開発であり、鎮痛のための信頼できるオプションとして、腹部の手術の場に急速に取り入れられている。TAPブロックのための麻酔薬溶液の体積は、40ccから60ccの局所麻酔薬溶液に及ぶ。これは、ほとんどの他のタイプのブロックと比べて、著しく大きい合計体積を含む。溶液のこの体積を前提として、薬物濃度の計算間違い又は誤っている濃度の投与のような投薬過誤は、現在可能な投薬を用いて、毒性及び死をもたらす可能性が大幅に高い。これらのタイプの過誤は、これらの投薬が薬剤師によって投与量又は濃度に関する見直しがされない周術期直近において、起こる可能性が最も高い。この実施形態は、より高体積の投与における深刻な毒性及び死の可能性を、実際上排除するであろう。腹部処置における使用に適した、本明細書中に記載される延長された持続時間の局所麻酔薬の量は、概して安全であろう。同様の量の既存の混合物は、溶液中のリポソーマルブピバカインを維持するために必要な脂質保存料及びブピバカインの固有の毒性、又は溶液中の他の持続時間の短い局所麻酔薬の必要な濃度に起因して、毒性であるであろう。
本発明の実施形態は、腸手術(bowel surgery)、ヘルニア修復(hernia repair)、虫垂切除(appendectomy)、胆嚢摘出(cholecystectomy)、子宮摘出(hysterectomy)、腎摘出(nephrectomy)、膀胱切除(cystectomy)、及び帝王切開(cesarean section)のような腹部処置に適していてもよい。本発明の実施形態は、乳腺切除(mastectomy)、肺切除(lung resection)、及び剥皮術(decortication)のような胸部の処置に適していてもよい。本発明の実施形態は、破砕管理(fracture management)、膝/臀部/肩全体の置き換え(total knee/hip/shoulder replacement)、切断術(amputations)、靭帯(ligament)/ジョイント再建、及び関節鏡検査(arthroscopy)のような整形外科(orthopedic)処置に適していてもよい。本発明の実施形態は、融合(fusion)、椎弓切除(laminectomy)、及び椎間板切除(discectomy)のような脊椎処置(spinal procedures)に適していてもよい。本発明の実施形態は、甲状腺摘出(thyroidectomy)、扁桃摘出(tonsillectomy)/アデノイド切除(adenoidectomy)、及び鼻中隔形成(septoplasty)のような頭部及び頸部処置に適していてもよい。本発明の実施形態は、脂肪吸引(liposuction)、顔形成(facial reconstruction)、及び乳房再建(breast reconstruction)のような形成外科的処置(plastic surgical procedures)に適していてもよい。
高濃度の代替物の毒性のために、所定の局部ブロックのための関連神経構造を特定するための、局部麻酔薬技術の実行のための超音波が著しく発展し、その結果、高濃度の局所麻酔薬はより少ない合計投与量で使用されることができる。ブロックの体積が小さくなった結果として、作用の持続時間は、高頻度で短い。局部麻酔の多くのタイプにおいて、組織平面において、より大体積の麻酔薬を使用することができれば、神経構造とのより良い接触に起因して、より良い質の麻酔がもたらされる。これは、腹横筋膜面、内転筋管、硬膜外腔、又は神経血管鞘のような体の解剖学的区画内部の神経構造をブロックすることに頼る技術に特に当てはまる。適切な濃度の局所麻酔薬をより大体積で利用して局所麻酔を生じさせることができれば、全体的により良い疼痛緩和が可能になる。加えて、実施形態が提供する、安全性及び予期される比較的低いコストは、患者が48から72時間でブロックの再適用を受けることを可能にするであろう。これは、ある腹部外科的処置に伴って起こるような、長期化する、疼痛を伴う回復を通した鎮痛を可能にし、麻薬性鎮痛薬の必要性を更に低減させる。
本発明の実施形態は、悪影響なしに最長36時間以上に渡る鎮痛効果を持つ、末梢の及び腹横筋膜面ブロックを示している。更に、感覚遮断は、概して最小限である運動遮断よりも、概してはるかに長く引き延ばされた。
既存の延長された持続時間の製剤は、概して、小児科の使用のために安全ではない。本明細書中に記載される実施形態は、小児科の人々に使用するために禁忌を持たない、持続時間の短い局所麻酔薬及び持続時間の長い局所麻酔薬の濃度を対象とする。本発明の実施形態は、手術後の疼痛は制御するのが困難であり及び手術後に不十分な経口摂取をもたらす扁桃摘出のような大量の苦痛を与える処置の後に、大いに小児科の人々に利益を与え得る。
本発明の実施形態は、悪心、嘔吐、頭痛、腸閉塞、便秘、精神状態変化、並びに依存及び慣れの潜在的問題を含む、著しい、有害な副作用を伴う手術中及び手術後の麻酔薬を低減又は排除する可能性がある。
治療上使用されるとき、本発明の上述の化合物は、治療上有効量で投与される。一般に、治療上有効量は、治療される特定の状態の発現を遅延させ、その進行を阻害し、又は、すっかり停止させるために必要な量を意味する。本発明の実施形態は、慢性の(例えば、神経障害性の)疼痛、並びに外傷、例えば、手術、負傷及びその他の後に生じ得る急性の疼痛(例えば、炎症性の疼痛)の治療に適用されてもよい。好ましくは、治療される状態は、例えば、手術後の鎮痛、難治性がんの疼痛、慢性の疼痛、帯状疱疹、幻疼痛(phantom pain)、関節リウマチ、及び疼痛を伴う糖尿病性神経障害と関連する、限局性の疼痛である。本明細書中において使用される際に、「局所」は、組織負傷をシグナル伝達する感覚処理(侵害受容器)をいう。
当業者は、治療量は、患者の年齢、状態、及び性別、並びに病気の性質及び程度によって変化することを、必要以上の実験なしに、理解するであろう。治療上有効量は、典型的には、1日以上の間の、1日当たり1回以上の投与量投与において、0.01mg/kgから約1000mg/kgまで、好ましくは、約0.1mg/kgから約200mg/kgまで、及び最も好ましくは、約0.2mg/kgから約20mg/kgまで、変動する。局所又は局部使用のために適切な場合は、合計用量の調整は、主として患者の体形に、並びに二次的には共存疾患及び手術のタイプに基づいていてもよい。本明細書中に記載される本発明の実施形態は、患者が疼痛を引き起こすイベントの対象となる又はそれにさらされる直前に(すなわち、先制の鎮痛として)、又は患者が疼痛を経験している間に、患者に投与されてもいい。注射、時間をかけた段階的な注入、湿潤麻酔、局部麻酔、若しくは硬膜外麻酔を含む任意の慣用の経路、又は任意の他の通例の技術が使用されてもよい。医薬的に許容されるキャリアは、当業者によって理解されるように、本発明の実施形態の生物学的特性を著しく損なわない成分を含む。
本発明の少なくとも一実施形態の10ミリリットルは、40mgのリドカイン、20mgのテトラカイン及び40mcgのエピネフリンを含有する。典型的な適用は、50から100mlの溶液、又は、合計で200から400mgのリドカイン、100から200mgのテトラカイン、及び400mcgのエピネフリンを含む。合計投与量は、局所麻酔薬投与のための特定の目的に応じて調整される。エピネフリン溶液を含むリドカインに関して一般に受け入れられる毒性投与量は、7mg毎kgの合計投与量である。70kgの患者において、それは490mgのリドカインであって、本製剤の100mlによって提供される合計よりも90mg多いであろう。毒性投与量の範囲は、テトラカインに関して文献に引用されたのが見いだされており、通常は、2.5から7.5mg毎kgまで変動する。その範囲の中央5mg/kgは、70kgの患者において350mgである。より低い範囲においてさえ、2.5mg/kgは、同一の患者に関して175mgの合計投与量になる。比較によって、本製剤の100mlは、200mgのテトラカインを含有する。薬物が血液と接触すると直ぐに加水分解すると仮定して、実際の毒性投与量は、5mg/kgよりも著しく大きい。7.5mg/kgの投与量は、70kgの患者に関して525mgになる。本発明の実施形態の臨床的適用は、70kgの患者において合計100mlの投与量を用いて何ら毒性を示していない。
剤の投与のために、付加的なモダリティを使用してもよい。本明細書中に記載される組成物を送達するために、非生分解性及び生分解性のポリマーマトリックスのいずれも使用することができる。そのようなポリマーは、天然又は合成ポリマーであってもよく、概して2〜3時間から1年以上のオーダーの放出が望まれる時間に基づいて選択することができる。典型的には、2〜3時間から3から12か月の期間に渡る放出が、最も望ましい。リポソームの(liposomal)カプセル化を含む、他の遅延発現製剤を使用してもよい。
本発明の実施形態は、疼痛の治療に関し、及び、特に、テトラカイン及び/又は持続時間の短い局所麻酔薬混合物の、エピネフリン又はコルチゾン型の薬物を含む又は含まない、様々な方法での投与による、手術の疼痛及びその変形、例えば、神経障害性疼痛、及び激しい持続性の疼痛の緩和に関する。
本明細書中に開示される発明概念及びそれらに付随する利点の多くは、開示される発明概念の実施形態の上述の記載によって理解されることとなり、及び本明細書中に開示される発明概念の広い範囲から逸脱することなく又はそれらの材料の利点の全てを犠牲にすることなく、その構成要素の形態、構成及び配置に、様々な変更がなされてもよいことは明らかになる、と考えられる。本明細書中に前に記載された形態は、単に、その説明的な実施形態であり、そのような変更を包含し及び含むことは、以下の特許請求の範囲の意図である。
本明細書中に開示される発明概念及びそれらに付随する利点の多くは、開示される発明概念の実施形態の上述の記載によって理解されることとなり、及び本明細書中に開示される発明概念の広い範囲から逸脱することなく又はそれらの材料の利点の全てを犠牲にすることなく、その構成要素の形態、構成及び配置に、様々な変更がなされてもよいことは明らかになる、と考えられる。本明細書中に前に記載された形態は、単に、その説明的な実施形態であり、そのような変更を包含し及び含むことは、以下の特許請求の範囲の意図である。
本発明の実施形態として例えば以下を挙げることができる。
［実施形態１］
アンブカイン、アミロカイン、アルチカイン、ベンゾカイン、ベンゾナテート、ブピバカイン、ブタカイン、ブタニリカイン、クロロプロカイン、シンコカイン、コカイン、シクロメチカイン、ジペロドン、ジメチソキン、ジメトカイン、エチドカイン、ヘキシルカイン、ヒドロキシプロカイン、イソブカイン、レボブピバカイン、リダミジン、リドカイン、メピバカイン、メプリルカイン、メタブトキシカイン、オルトカイン、オキセタカイン、オキシブプロカイン、パラエトキシカイン、フェナカイン、ピペロカイン、ピリドカイン、プラモカイン、プリロカイン、プロカインアミド、プロカイン、プロポキシカイン、ピロカイン、キニソカイン、ロピバカイン、トリカイン、タイムカイン、及びトロパコカインのうちの少なくとも1種を含む流体溶液、並びに
テトラカインを含む粉体混合物
を含むキット。
［実施形態２］
前記流体溶液は、0.25%から5%のアンブカイン、アミロカイン、アルチカイン、ベンゾカイン、ベンゾナテート、ブピバカイン、ブタカイン、ブタニリカイン、クロロプロカイン、シンコカイン、コカイン、シクロメチカイン、ジペロドン、ジメチソキン、ジメトカイン、エチドカイン、ヘキシルカイン、ヒドロキシプロカイン、イソブカイン、レボブピバカイン、リダミジン、リドカイン、メピバカイン、メプリルカイン、メタブトキシカイン、オルトカイン、オキセタカイン、オキシブプロカイン、パラエトキシカイン、フェナカイン、ピペロカイン、ピリドカイン、プラモカイン、プリロカイン、プロカインアミド、プロカイン、プロポキシカイン、ピロカイン、キニソカイン、ロピバカイン、トリカイン、タイムカイン、及びトロパコカインを含む、実施形態1に記載のキット。
［実施形態３］
前記流体溶液は、エピネフリンを更に含む、実施形態1に記載のキット。
［実施形態４］
エピネフリンは、前記流体溶液の50,000分の1以下を構成する、実施形態3に記載のキット。
［実施形態５］
エピネフリンは、前記流体溶液の250,000分の1から150,000分の1を構成する、実施形態3に記載のキット。
［実施形態６］
前記流体溶液は、実質的に30ccから100ccを構成し、及び
前記粉体混合物は、実質的に60mgから240mgを構成する、
実施形態5に記載のキット。
［実施形態７］
前記流体溶液は、コルチゾン型の薬物を更に含む、実施形態1に記載のキット。
［実施形態８］
前記流体溶液を保存するための第1の区画、前記粉体混合物を保存するための第2の区画、並びに前記第1の区画及び前記第2の区画を分離する破壊可能なバリアを有するパッケージを更に含み、前記破壊可能なバリアは、十分な圧力が前記第1の区画に加えられたときに、前記第1の区画の攪拌が前記流体溶液及び粉体混合物の混合を引き起こすように前記第1の区画及び第2の区画の間に流体通路を形成して、機能しなくなるように構成されている、実施形態1に記載のキット。
［実施形態９］
アンブカイン、アミロカイン、アルチカイン、ベンゾカイン、ベンゾナテート、ブピバカイン、ブタカイン、ブタニリカイン、クロロプロカイン、シンコカイン、コカイン、シクロメチカイン、ジペロドン、ジメチソキン、ジメトカイン、エチドカイン、ヘキシルカイン、ヒドロキシプロカイン、イソブカイン、レボブピバカイン、リダミジン、リドカイン、メピバカイン、メプリルカイン、メタブトキシカイン、オルトカイン、オキセタカイン、オキシブプロカイン、パラエトキシカイン、フェナカイン、ピペロカイン、ピリドカイン、プラモカイン、プリロカイン、プロカインアミド、プロカイン、プロポキシカイン、ピロカイン、キニソカイン、ロピバカイン、トリカイン、タイムカイン、及びトロパコカインのうちの少なくとも1種、並びに
テトラカイン、
を含む溶液。
［実施形態１０］
アンブカイン、アミロカイン、アルチカイン、ベンゾカイン、ベンゾナテート、ブピバカイン、ブタカイン、ブタニリカイン、クロロプロカイン、シンコカイン、コカイン、シクロメチカイン、ジペロドン、ジメチソキン、ジメトカイン、エチドカイン、ヘキシルカイン、ヒドロキシプロカイン、イソブカイン、レボブピバカイン、リダミジン、リドカイン、メピバカイン、メプリルカイン、メタブトキシカイン、オルトカイン、オキセタカイン、オキシブプロカイン、パラエトキシカイン、フェナカイン、ピペロカイン、ピリドカイン、プラモカイン、プリロカイン、プロカインアミド、プロカイン、プロポキシカイン、ピロカイン、キニソカイン、ロピバカイン、トリカイン、タイムカイン、及びトロパコカインのうちの前記少なくとも1種は、前記溶液の0.25%から5.0%を構成し、
前記テトラカインは、前記溶液の0.15%から0.55%を構成する、
実施形態9に記載の溶液。
［実施形態１１］
エピネフリンを更に含む、実施形態9に記載の溶液。
［実施形態１２］
アンブカイン、アミロカイン、アルチカイン、ベンゾカイン、ベンゾナテート、ブピバカイン、ブタカイン、ブタニリカイン、クロロプロカイン、シンコカイン、コカイン、シクロメチカイン、ジペロドン、ジメチソキン、ジメトカイン、エチドカイン、ヘキシルカイン、ヒドロキシプロカイン、イソブカイン、レボブピバカイン、リダミジン、リドカイン、メピバカイン、メプリルカイン、メタブトキシカイン、オルトカイン、オキセタカイン、オキシブプロカイン、パラエトキシカイン、フェナカイン、ピペロカイン、ピリドカイン、プラモカイン、プリロカイン、プロカインアミド、プロカイン、プロポキシカイン、ピロカイン、キニソカイン、ロピバカイン、トリカイン、タイムカイン、及びトロパコカインのうちの前記少なくとも1種は、前記溶液の0.25%から5.0%を構成し、
前記テトラカインは、前記溶液の0.15%から0.55%を構成する、
実施形態11に記載の溶液。
［実施形態１３］
コルチゾン型の薬物を更に含む、実施形態9に記載の溶液。
［実施形態１４］
第1の区画、第2の区画、及び前記第1の区画及び第2の区画を分離する破壊可能なバリアを有するパッケージ、
前記第1の区画内に維持された、アンブカイン、アミロカイン、アルチカイン、ベンゾカイン、ベンゾナテート、ブピバカイン、ブタカイン、ブタニリカイン、クロロプロカイン、シンコカイン、コカイン、シクロメチカイン、ジペロドン、ジメチソキン、ジメトカイン、エチドカイン、ヘキシルカイン、ヒドロキシプロカイン、イソブカイン、レボブピバカイン、リダミジン、リドカイン、メピバカイン、メプリルカイン、メタブトキシカイン、オルトカイン、オキセタカイン、オキシブプロカイン、パラエトキシカイン、フェナカイン、ピペロカイン、ピリドカイン、プラモカイン、プリロカイン、プロカインアミド、プロカイン、プロポキシカイン、ピロカイン、キニソカイン、ロピバカイン、トリカイン、タイムカイン、及びトロパコカインのうちの少なくとも1種を含む溶液、並びに
前記第2の区画内に維持された、テトラカインの粉末状組成物、
を含む装置。
［実施形態１５］
アンブカイン、アミロカイン、アルチカイン、ベンゾカイン、ベンゾナテート、ブピバカイン、ブタカイン、ブタニリカイン、クロロプロカイン、シンコカイン、コカイン、シクロメチカイン、ジペロドン、ジメチソキン、ジメトカイン、エチドカイン、ヘキシルカイン、ヒドロキシプロカイン、イソブカイン、レボブピバカイン、リダミジン、リドカイン、メピバカイン、メプリルカイン、メタブトキシカイン、オルトカイン、オキセタカイン、オキシブプロカイン、パラエトキシカイン、フェナカイン、ピペロカイン、ピリドカイン、プラモカイン、プリロカイン、プロカインアミド、プロカイン、プロポキシカイン、ピロカイン、キニソカイン、ロピバカイン、トリカイン、タイムカイン、及びトロパコカインのうちの前記少なくとも1種は、前記溶液の0.25%から5.0%を構成する、実施形態14に記載の装置。
［実施形態１６］
前記溶液は、エピネフリンを更に含む、実施形態14に記載の装置。
［実施形態１７］
エピネフリンは、前記溶液の250,000分の1から50,000分の1を構成する、実施形態16に記載の装置。
［実施形態１８］
前記第1の区画は、実質的に30ccから100ccの前記溶液を含有し、
前記第2の区画は、実質的に60mgから240mgの前記粉末状組成物を含有する、
実施形態17に記載の装置。
［実施形態１９］
アンブカイン、アミロカイン、アルチカイン、ベンゾカイン、ベンゾナテート、ブピバカイン、ブタカイン、ブタニリカイン、クロロプロカイン、シンコカイン、コカイン、シクロメチカイン、ジペロドン、ジメチソキン、ジメトカイン、エチドカイン、ヘキシルカイン、ヒドロキシプロカイン、イソブカイン、レボブピバカイン、リダミジン、リドカイン、メピバカイン、メプリルカイン、メタブトキシカイン、オルトカイン、オキセタカイン、オキシブプロカイン、パラエトキシカイン、フェナカイン、ピペロカイン、ピリドカイン、プラモカイン、プリロカイン、プロカインアミド、プロカイン、プロポキシカイン、ピロカイン、キニソカイン、ロピバカイン、トリカイン、タイムカイン、及びトロパコカインのうちの前記少なくとも1種は、前記溶液の0.25%から5%を構成する、実施形態16に記載の装置。
［実施形態２０］
前記溶液は、コルチゾン型の薬物を更に含む、実施形態14に記載の装置。
［実施形態２１］
前記溶液は、重炭酸ナトリウムを更に含む、実施形態14に記載の装置。

Claims (21)

  1. アンブカイン、アミロカイン、アルチカイン、ベンゾカイン、ベンゾナテート、ブピバカイン、ブタカイン、ブタニリカイン、クロロプロカイン、シンコカイン、コカイン、シクロメチカイン、ジペロドン、ジメチソキン、ジメトカイン、エチドカイン、ヘキシルカイン、ヒドロキシプロカイン、イソブカイン、レボブピバカイン、リダミジン、リドカイン、メピバカイン、メプリルカイン、メタブトキシカイン、オルトカイン、オキセタカイン、オキシブプロカイン、パラエトキシカイン、フェナカイン、ピペロカイン、ピリドカイン、プラモカイン、プリロカイン、プロカインアミド、プロカイン、プロポキシカイン、ピロカイン、キニソカイン、ロピバカイン、トリカイン、タイムカイン、及びトロパコカインのうちの少なくとも1種を含む流体溶液、並びに
    テトラカインを含む粉体混合物
    を含むキット。
  2. 前記流体溶液は、0.25%から5%のアンブカイン、アミロカイン、アルチカイン、ベンゾカイン、ベンゾナテート、ブピバカイン、ブタカイン、ブタニリカイン、クロロプロカイン、シンコカイン、コカイン、シクロメチカイン、ジペロドン、ジメチソキン、ジメトカイン、エチドカイン、ヘキシルカイン、ヒドロキシプロカイン、イソブカイン、レボブピバカイン、リダミジン、リドカイン、メピバカイン、メプリルカイン、メタブトキシカイン、オルトカイン、オキセタカイン、オキシブプロカイン、パラエトキシカイン、フェナカイン、ピペロカイン、ピリドカイン、プラモカイン、プリロカイン、プロカインアミド、プロカイン、プロポキシカイン、ピロカイン、キニソカイン、ロピバカイン、トリカイン、タイムカイン、及びトロパコカインを含む、請求項1に記載のキット。
  3. 前記流体溶液は、エピネフリンを更に含む、請求項1に記載のキット。
  4. エピネフリンは、前記流体溶液の50,000分の1以下を構成する、請求項3に記載のキット。
  5. エピネフリンは、前記流体溶液の250,000分の1から150,000分の1を構成する、請求項3に記載のキット。
  6. 前記流体溶液は、実質的に30ccから100ccを構成し、及び
    前記粉体混合物は、実質的に60mgから240mgを構成する、
    請求項5に記載のキット。
  7. 前記流体溶液は、コルチゾン型の薬物を更に含む、請求項1に記載のキット。
  8. 前記流体溶液を保存するための第1の区画、前記粉体混合物を保存するための第2の区画、並びに前記第1の区画及び前記第2の区画を分離する破壊可能なバリアを有するパッケージを更に含み、前記破壊可能なバリアは、十分な圧力が前記第1の区画に加えられたときに、前記第1の区画の攪拌が前記流体溶液及び粉体混合物の混合を引き起こすように前記第1の区画及び第2の区画の間に流体通路を形成して、機能しなくなるように構成されている、請求項1に記載のキット。
  9. アンブカイン、アミロカイン、アルチカイン、ベンゾカイン、ベンゾナテート、ブピバカイン、ブタカイン、ブタニリカイン、クロロプロカイン、シンコカイン、コカイン、シクロメチカイン、ジペロドン、ジメチソキン、ジメトカイン、エチドカイン、ヘキシルカイン、ヒドロキシプロカイン、イソブカイン、レボブピバカイン、リダミジン、リドカイン、メピバカイン、メプリルカイン、メタブトキシカイン、オルトカイン、オキセタカイン、オキシブプロカイン、パラエトキシカイン、フェナカイン、ピペロカイン、ピリドカイン、プラモカイン、プリロカイン、プロカインアミド、プロカイン、プロポキシカイン、ピロカイン、キニソカイン、ロピバカイン、トリカイン、タイムカイン、及びトロパコカインのうちの少なくとも1種、並びに
    テトラカイン、
    を含む溶液。
  10. アンブカイン、アミロカイン、アルチカイン、ベンゾカイン、ベンゾナテート、ブピバカイン、ブタカイン、ブタニリカイン、クロロプロカイン、シンコカイン、コカイン、シクロメチカイン、ジペロドン、ジメチソキン、ジメトカイン、エチドカイン、ヘキシルカイン、ヒドロキシプロカイン、イソブカイン、レボブピバカイン、リダミジン、リドカイン、メピバカイン、メプリルカイン、メタブトキシカイン、オルトカイン、オキセタカイン、オキシブプロカイン、パラエトキシカイン、フェナカイン、ピペロカイン、ピリドカイン、プラモカイン、プリロカイン、プロカインアミド、プロカイン、プロポキシカイン、ピロカイン、キニソカイン、ロピバカイン、トリカイン、タイムカイン、及びトロパコカインのうちの前記少なくとも1種は、前記溶液の0.25%から5.0%を構成し、
    前記テトラカインは、前記溶液の0.15%から0.55%を構成する、
    請求項9に記載の溶液。
  11. エピネフリンを更に含む、請求項9に記載の溶液。
  12. アンブカイン、アミロカイン、アルチカイン、ベンゾカイン、ベンゾナテート、ブピバカイン、ブタカイン、ブタニリカイン、クロロプロカイン、シンコカイン、コカイン、シクロメチカイン、ジペロドン、ジメチソキン、ジメトカイン、エチドカイン、ヘキシルカイン、ヒドロキシプロカイン、イソブカイン、レボブピバカイン、リダミジン、リドカイン、メピバカイン、メプリルカイン、メタブトキシカイン、オルトカイン、オキセタカイン、オキシブプロカイン、パラエトキシカイン、フェナカイン、ピペロカイン、ピリドカイン、プラモカイン、プリロカイン、プロカインアミド、プロカイン、プロポキシカイン、ピロカイン、キニソカイン、ロピバカイン、トリカイン、タイムカイン、及びトロパコカインのうちの前記少なくとも1種は、前記溶液の0.25%から5.0%を構成し、
    前記テトラカインは、前記溶液の0.15%から0.55%を構成する、
    請求項11に記載の溶液。
  13. コルチゾン型の薬物を更に含む、請求項9に記載の溶液。
  14. 第1の区画、第2の区画、及び前記第1の区画及び第2の区画を分離する破壊可能なバリアを有するパッケージ、
    前記第1の区画内に維持された、アンブカイン、アミロカイン、アルチカイン、ベンゾカイン、ベンゾナテート、ブピバカイン、ブタカイン、ブタニリカイン、クロロプロカイン、シンコカイン、コカイン、シクロメチカイン、ジペロドン、ジメチソキン、ジメトカイン、エチドカイン、ヘキシルカイン、ヒドロキシプロカイン、イソブカイン、レボブピバカイン、リダミジン、リドカイン、メピバカイン、メプリルカイン、メタブトキシカイン、オルトカイン、オキセタカイン、オキシブプロカイン、パラエトキシカイン、フェナカイン、ピペロカイン、ピリドカイン、プラモカイン、プリロカイン、プロカインアミド、プロカイン、プロポキシカイン、ピロカイン、キニソカイン、ロピバカイン、トリカイン、タイムカイン、及びトロパコカインのうちの少なくとも1種を含む溶液、並びに
    前記第2の区画内に維持された、テトラカインの粉末状組成物、
    を含む装置。
  15. アンブカイン、アミロカイン、アルチカイン、ベンゾカイン、ベンゾナテート、ブピバカイン、ブタカイン、ブタニリカイン、クロロプロカイン、シンコカイン、コカイン、シクロメチカイン、ジペロドン、ジメチソキン、ジメトカイン、エチドカイン、ヘキシルカイン、ヒドロキシプロカイン、イソブカイン、レボブピバカイン、リダミジン、リドカイン、メピバカイン、メプリルカイン、メタブトキシカイン、オルトカイン、オキセタカイン、オキシブプロカイン、パラエトキシカイン、フェナカイン、ピペロカイン、ピリドカイン、プラモカイン、プリロカイン、プロカインアミド、プロカイン、プロポキシカイン、ピロカイン、キニソカイン、ロピバカイン、トリカイン、タイムカイン、及びトロパコカインのうちの前記少なくとも1種は、前記溶液の0.25%から5.0%を構成する、請求項14に記載の装置。
  16. 前記溶液は、エピネフリンを更に含む、請求項14に記載の装置。
  17. エピネフリンは、前記溶液の250,000分の1から50,000分の1を構成する、請求項16に記載の装置。
  18. 前記第1の区画は、実質的に30ccから100ccの前記溶液を含有し、
    前記第2の区画は、実質的に60mgから240mgの前記粉末状組成物を含有する、
    請求項17に記載の装置。
  19. アンブカイン、アミロカイン、アルチカイン、ベンゾカイン、ベンゾナテート、ブピバカイン、ブタカイン、ブタニリカイン、クロロプロカイン、シンコカイン、コカイン、シクロメチカイン、ジペロドン、ジメチソキン、ジメトカイン、エチドカイン、ヘキシルカイン、ヒドロキシプロカイン、イソブカイン、レボブピバカイン、リダミジン、リドカイン、メピバカイン、メプリルカイン、メタブトキシカイン、オルトカイン、オキセタカイン、オキシブプロカイン、パラエトキシカイン、フェナカイン、ピペロカイン、ピリドカイン、プラモカイン、プリロカイン、プロカインアミド、プロカイン、プロポキシカイン、ピロカイン、キニソカイン、ロピバカイン、トリカイン、タイムカイン、及びトロパコカインのうちの前記少なくとも1種は、前記溶液の0.25%から5%を構成する、請求項16に記載の装置。
  20. 前記溶液は、コルチゾン型の薬物を更に含む、請求項14に記載の装置。
  21. 前記溶液は、重炭酸ナトリウムを更に含む、請求項14に記載の装置。
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