KR101956291B1 - 베르베린을 유효성분으로 포함하는 림프부종 예방, 개선 또는 치료용 조성물 및 림프관 생성 유도제 - Google Patents

베르베린을 유효성분으로 포함하는 림프부종 예방, 개선 또는 치료용 조성물 및 림프관 생성 유도제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 베르베린 또는 이의 염을 유효성분으로 포함하는 림프부종 예방, 개선 또는 치료용 조성물, 림프관 생성 유도제, 또는 림프관 생성 증진제에 관한 것으로, 본 발명은 림프부종에 대한 예방 및 개선, 치료 효과가 우수하다.

Description

베르베린을 유효성분으로 포함하는 림프부종 예방, 개선 또는 치료용 조성물 및 림프관 생성 유도제{Lymph duct formation revellent or composition for preventing, promoting or treating lymphedema comprising berberine}
본 발명은 베르베린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 림프부종 예방, 개선 또는 치료용 조성물 및 림프관 생성 유도제에 관한 것이다.
림프계는 다량의 림프구를 포함하는 특수한 망상연결조직의 형태인 림프조직을 포함하는 다수의 조직 및 기관과 함께 림프액을 운반하는 림프관으로 구성된다. 비록 여러 림프기관의 흉선성분이 상피세망조직으로 구성되어 있기는 하나 림프조직의 간질과 외곽구조는 일반적으로 망상섬유(결합조직형성세포)와 망상세포(고정대식세포)의 복잡한 망상조직으로 되어 있고 조직의 간질로부터 간질액을 조직과 혈관 사이로 이동시키고 항상성 유지, 물질대사와 면역 기능에서 중요한 기능을 담당한다. 특히, 림프관은 악성종양, 림프부종 및 염증성 질환의 병태 생리학적 기전에 있어 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다.
림프관은 구조가 혈관과 유사하나 벽이 얇고 판이 많은 대형 림프도관(림프관)에 결합하고 신체를 통하여 여러 곳에 림프절을 포함하는 림프모세관을 포함한다. 림프절이 가장 밀집한 곳은 얼굴과 목, 겨드랑이, 흉강, 내장과 서혜부, 팔꿈치와 무릎에서 찾아 볼 수 있다. 일반적으로 표피의 얕은 림프관은 정맥을 따라 연장되었지만 깊은 림프관은 동맥을 따라 연장된다. 림프관은 신체를 통하여 림프를 공급하고 단백질이 모세혈관으로부터 새어나올때 단백질을 심장혈관계로 되돌려 보내는 기능을 한다. 또한, 림프관은 위장으로부터 지방을 혈액으로 운반한다. 암환자에 있어서는 림프관조직이 이질세포, 세균 및 암세포를 감시하고 방어하는 기능을 갖는다. 어떤 림프구(T세포)가 여러 물질을 방출하여 직접 또는 간접적으로 이들 침입자를 파괴한다. 다른 림프구(B세포)는이물질을 제거하는데 도움이 되도록 이물질에 대하여 항체를 분비하는 형질세포로 분화한다. 림프절은 이들의 망상섬유조직에 의하여 림프에 의해 운반된 이물질의 필터로서 작용한다. 그리고 대식세포가 식작용으로 이물질을 파괴한다. 또한, 림프절은 림프구를 생성하고 그 일부가 림프에서 그 면역방어계의 일부로서 신체의 다른 부분으로 운반된다. 비장, 흉선 및 편도선이 림프계의 면역방어선을 완성하기 위하여 각각 항체와 함께 B-세포,T-세포 및 림프구를 생성하는 림프기관이다.
이렇듯 조직의 간질로부터 조직액을 배액시키는 역할을 하는 림프관은 면역학적 방어기전에 중요한 역할을 하며, 이러한 림프관 생성의 장애에는 악성종양, 림프부종 및 염증성 질환의 병태생리학적 기전이 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다(비특허문헌 1). 림프관의 기능 장애 중 림프부종(lymphedema)은 림프관이 손상되거나 막혀서 단백질이 비정상적으로 축적되어 부종과 염증을 유발시키는 것으로서, 림프관의 폐색으로 인해 림프액이 피하에 저류한 상태를 말하며, 세포소멸의 퇴화산물에 의한 림프조직영역의 림프배출이 폐색되는 결과이다. 대식세포에 의한 이러한 폐색조직의 침투는 상당한 시간에 걸쳐 폐색단백질의 단백질분해를 통한 림프흐름의 제거를 유도한다. 이렇듯 림프관의 기능 장애가 생기면 세포외액과 거대분자물질의 이동에 문제가 생기며, 결국 조직의 부종, 면역기능장애 및 간질조직의 섬유화가 발생하게 된다. 림프부종은 유전성 또는 이차성 원인으로 발생하고, 이차성 원인으로 발생하는 림프부종은 수술, 방사선치료 등을 동반하는 악성종양의 치료 후에 자주 발생한다. 후천성 부종은 여성암 발생률 1위인 유방암 환자의 45% 이상에게 발생하고 전체 암환자의 10% 이상에게 발생하는 것으로 보고되어 있다.
이러한 림프부종의 치료는 대부분 압박붕대를 이용하거나, 물리치료와 마사지 같은 보존적인 치료에 의존하고 있다. 이러한 림프부종의 치료를 위한 약물의 개발은 현재 미비한 수준이다. 다만 실험실적으로는 림프혈관생성을 유도하는 VEGF(vascular endothelial growth factor)-C/D, 앤지오포이에틴(Angiopoietin)과 같은 혈관생성인자가 림프혈관생성을 유도하는 강력한 물질로 알려져 있으며, 이러한 림프관생성 유도 효과로 인해 림프부종에 치료 효과가 있음이 동물실험을 통해 알려지고 있는 수준이다. 부종은 환자의 삶의 질과 재활의지를 감소시키기 때문에 증가한 암환자만큼이나 현대사회에서 후천적 림프부종에 대한접근과 타깃에 대한 연구가 절실함에도 불구하고, 이러한 치료제가 현재까지 사실상 전혀 없는 실정이다.
1. 등록특허공보 제10-1539180호 (2015.07.17.) 2. 등록특허공보 제10-1336386호 (2013.11.27) 3. 중국공개특허 제106109718호 (2016.11.16)
1. Alitalo K, Tammela T, Petrova TV. Nature 2005;438:946-953
본 발명은 림프부종에 대한 예방 및 개선, 치료 효과가 우수한 약학 조성물, 식품 조성물, 림프관 생성 유도제, 림프관 생성 증진제를 제공하고자 한다.
상기 상술한 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 베르베린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 림프부종 예방 및 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 약학 조성물은 베르베린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 0.1 내지 100 μM 포함할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 림프관 내피세포 유주 증가, 림프관 내피세포 모세관 형성 촉진, 림프관 내피세포 증식, 림프관 발아 유도 및 맵 키나아제(MAP kinase) 인산화 증진 중에서 선택된 어느 하나 이상의 작용을 하는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 일 태양에 따르면, 베르베린을 유효성분으로 포함하는 림프부종 예방 및 개선용 식품 조성물을 제공한다.
본 발명의 식품 조성물은 베르베린 또는 이의 염을 0.1 내지 100 μM 포함할 수 있다.
본 발명의 식품 조성물은 림프관 내피세포 유주 증가, 림프관 내피세포 모세관 형성 촉진, 림프관 내피세포 증식, 림프관 발아 유도 및 맵 키나아제(MAP kinase) 인산화 증진 중에서 선택된 어느 하나 이상의 작용을 하는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 일 태양에 따르면, 베르베린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 림프관 생성 유도제를 제공한다.
본 발명의 림프관 생성 유도제는 베르베린 또는 이의 염을 0.1 내지 100 μM 포함할 수 있다.
본 발명의 림프관 생성 유도제는 림프관 내피세포 유주 증가, 림프관 내피세포 모세관 형성 촉진, 림프관 내피세포 증식, 림프관 발아 유도 및 맵 키나아제(MAP kinase) 인산화 증진 중에서 선택된 어느 하나 이상의 작용을 하는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 일 태양에 따르면, 베르베린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 림프관 생성 증진제를 제공한다.
본 발명의 림프관 생성 증진제는 베르베린 또는 이의 염을 0.1 내지 100 μM 포함할 수 있다.
본 발명의 림프관 생성 증진제는 림프관 내피세포 유주 증가, 림프관 내피세포 모세관 형성 촉진, 림프관 내피세포 증식, 림프관 발아 유도 및 맵 키나아제(MAP kinase) 인산화 증진 중에서 선택된 어느 하나 이상의 작용을 하는 것을 특징으로 한다.
본 발명은 림프부종에 대한 예방 및 개선, 치료 효과가 우수한 림프부종 예방 및 치료용 약학 조성물, 림프부종 예방 및 개선용 식품 조성물, 림프관 생성 유도제, 림프관 생성 증진제를 제공한다.
본 발명에 따른 조성물 및 림프관 생성 유도제, 림프관 생성 증진제는 림프부종을 효과적으로 예방, 개선 및 치료하고, 림프관 생성을 촉진한다.
도 1은 베르베린에 의한 림프관 내피세포에서의 세포 유주 효과를 보여주는 그래프이다.
도 2는 베르베린이 림프관 내피세포에서 모세관을 형성시키는 효과가 있음을 보여주는 사진과 그래프이다.
도 3은 베르베린에 의한 림프관 내피세포에서의 세포 증식 효과를 보여주는 그래프이다.
도 4는 베르베린에 의한 림프관 내피세포에서 맵 키나아제(MAP kinase)의 ERK1/2 인산화 증가 효과를 보여주는 그림과 그래프이다.
도 5는 3차원 림프관 링 검사를 통해 베르베린에 의한 림프관 발아 유도를 확인한 실험 결과이다.
상기 상술한 목적을 달성하기 위한 본 발명은 베르베린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 림프부종 예방, 개선 또는 치료용 조성물, 림프관 생성 유도제, 또는 림프관 생성 증진제를 특징으로 한다. 이하 도면을 참조하여 본 발명을 구체적으로 설명한다.
본 발명의 유효성분인 베르베린의 구조식은 다음 화학식 1과 같다.
[화학식 1]
Figure 112017091408824-pat00001
상기 베르베린은 히드라스티스 카나덴시스(Hydrastis canadensis)(히드라스티스), 콥티스 키넨시스(Coptischinensis)(콥티스 또는 황련), 베르베리스 아퀴폴리움(Berberis aquifolium)(오레곤 포도), 베르베리스 불가리스(Berberis vulgaris)(매자나무 열매), 및 베르베리스 아리스타타(Berberis aristata)(심황 나무)로부터 분리된 이소퀴놀린 알카로이드이다. 이러한 베르베린은 광범위한 생화학적 및 약물학적 활성, 예컨대 항-설사,항-부정맥, 및 항-염증성 활성을 가지고 있는 것으로 보고되고 있고, 과거 수년 동안 베르베린은 신생물 형성 방지 특성의 증거 후에 항암 활성에 대해 계속해서 조사되어 왔다.
본 발명의 유효성분인 베르베린은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 수화물, 용매화물, 이성질체 (예를 들어, 회전 입체이성질체 포함), 결정질 및 비-결정질 형태, 동형체, 및 다형체를 포함하는 해당 화학식 화합물의 모든 형태를 포함하는 것으로 정의된다.
본 명세서의 용어 "약학적으로 허용되는 염"은 통상적인 화학적 방법에 의해, 염기성 또는 산성 잔기를 함유하는 모 화합물로부터 합성된 비-독성 염을 포함하는 것으로 의도된다. 일반적으로, 이러한 염은 상기 화합물의 산 또는 염기 형태를 화학량론적 양의 적절한 염기 또는 산과 물 또는 유기 용매, 또는 이들 둘의 혼합물 중에서 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 일반적으로, 비-수성 매질, 예컨대 에터, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴이 바람직하다. 적합한 염의 목록은 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1990, p. 1445] 및 문헌[Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2-19 (1977)]에서 발견된다. 적합한 염기는 무기 염기, 예컨대 알칼리 및 알칼리토 금속 염기, 예컨대, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 등과 같은 금속성 양이온을 함유하는 것들을 포함한다. 적합한 비제한적인 예는 나트륨 하이드록사이드, 칼륨 하이드록사이드, 나트륨 카보네이트 및 칼륨 카보네이트를 포함한다. 적합한 산은 무기 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 인산 등, 및 유기 산, 예컨대 p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, 옥살산, p-브로모페닐설폰산, 카본산, 석신산, 시트르산, 벤조산, 아세트산, 말산, 타르타르산, 지방산, 장쇄 지방산 등을 포함한다. 산성 잔기를 갖는 본 발명의 화합물의 바람직한 약학적으로 허용되는 염은 나트륨 및 칼륨 염을 포함한다. 염기성 잔기(예컨대, 다이메틸아미노알킬 기)를 갖는 본 발명의 화합물의 바람직한 약학적으로 허용되는 염은 하이드로클로라이드 및 하이드로브로마이드 염을 포함한다. 산성 또는 염기성 잔기를 함유하는 본 발명의 화합물은 유리 염기 또는 산의 형태 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 형태에 유용하다.
본 발명의 임의의 염의 부분을 형성하는 구체적인 상대이온은, 염 전체가 약리학적으로 허용되고 상대이온이 염 전체에 대한 원치 않는 품질을 부여하지 않는 한, 통상적으로 중요한 성질이 아님이 인정되어야 한다.
상기 화합물 및 염이 용매화물을 형성할 수 있거나, 실질적으로 착물화되지 않은 형태, 예컨대 무수 형태로 존재할 수 있음이 또한 이해된다. 본원에 사용된 용어 "용매화물"은 용매 분자, 예컨대 결정화 용매가 결정 격자에 혼입된 분자 착물을 지칭한다. 용매화물에 혼입된 용매가 물일 때, 분자 착물은 수화물로 지칭된다. 약학적으로 허용되는 용매화물은 수화물, 알콕시화물, 예컨대 메탄올레이트 및 에탄올레이트, 아세토니트릴레이트 등을 포함한다. 이러한 화합물은 또한 다형체 형태로 존재할 수 있다.
본 발명의 베르베린은 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산부가염이 유용하다. 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산,브롬화수소산, 요드화수소산, 아질산 또는 아인산과 같은 무기산류와 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류와같은 무독성 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약학적으로 무독한 염류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트,메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트,하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트,나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트 또는 만델레이트를 포함한다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법, 예를 들면, 플라보노이드계 화합물을 산 수용액 중에 용해시키고, 이 염을 수혼화성 유기 용매, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴을 사용하여 침전시켜서 제조할 수 있다. 동량의 베르베린 및 물 중의 산 또는 알코올을 가열하고, 이어서 이 혼합물을 증발시켜서 건조하거나 또는 석출된 염을 흡입 여과시켜 제조할 수도 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용 가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 또한, 이에 대응하는 은 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 은염(예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
본 발명에 따른 부가염은 통상의 방법으로 제조할 수 있으며, 예를 들면 베르베린을 수혼화성 유기용매, 예를 들면 아세톤, 메탄올, 에탄올, 또는 아세토니트릴 등에 녹이고 과량의 유기산을 가하거나 무기산의 산 수용액을 가한 후 침전시키거나 결정화시켜서 제조할 수 있다. 이어서 이 혼합물에서 용매나 과량의 산을 증발시킨 후 건조시켜서 부가염을 얻거나 또는 석출된 염을 흡인 여과시켜 제조할 수 있다.
본 발명의 일 태양에 따르면, 베르베린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 림프부종 예방 및 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명에서 부종(edema)은 조직 내에 림프액 등의 액체가 고여 과잉 존재하는 상태를 의미하는 것으로, 상기 부종은 림프부종일 수 있으나, 조직 내에 액체가 고여 과잉존재하는 병증을 보이는 질병이라면 이에 제한되는 것은 아니다.
본 명세서의 용어 "치료"는 발병된 후에 질병 또는 병리학적 상태의 징후 또는 증상을 개선하는 치료적 개재를 지칭한다. 상기 질병 또는 병리학적 상태의 징후 또는 증상과 관련한 "개선"은 치료의 관찰 가능한 이로운 효과를 지칭한다. 이로운 효과는 걸리기 쉬운 대상에서 질병의 임상적인 증상의 지연된 발병, 질병의 일부 또는 모든 임상 증상의 중증도의 감소, 질병의 보다 느린 진행, 대상의 전반적인 건강 또는 복지의 개선, 또는 특정 질병에 특이적인 것으로 당업계에 널리 공지된 다른 변수에 의해 증명될 수 있다.
본 명세서의 용어 "예방"은, 예를 들어, 질병이 생길 위험이 있는 무증상 대상체에서, 질병 또는 질병과 관련된 증상의 출현을 차단함을 지칭한다.
한편, 상기 "치료" 및 "예방"은 가장 넒은 의미로 간주되어야 한다. 따라서, "치료"는 포유류가 완전히 회복될 때까지 치료되는 것을 필수적으로 암시하는 것은 아니고, "예방"도 개체가 궁극적으로 질병에 걸리지 않는 것을 필수적으로 의미하는 것은 아니다. 따라서, 치료 및 예방은 특정 질병의 증상 완화 및 특정 질환의 발병 위험도 방지 또는 감소를 포함한다.
본 발명의 약학 조성물은 당해 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있는 방법에 따라, 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제를 이용하여 제제화함으로써 단위 용량 형태로 제조되거나 또는 다용량 용기 내에 내입시켜 제조될 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 이때 제형은 오일 또는 수성 매질중의 용액, 현탁액 또는 유화액 형태이거나 엑스제, 산제, 좌제, 분말제, 과립제, 정제 또는 캡슐제 형태일 수도 있으며, 분산제 또는 안정화제를 추가적으로 포함할 수 있다.
상기 약학적으로 허용되는 담체는 통상적으로 사용되는 것 중 어느 하나일 수 있고, 예를 들어, 비히클, 보조제, 부형제 또는 희석제는 당업자에게 널리 공지되어 있고, 공중에게 용이하게 이용가능하다. 약학적으로 허용되는 담체가 활성 화합물에 화학적으로 불활성인 것 및 사용 조건 하에 유해한 부작용 또는 독성이 없는 것이 바람직하다.
담체의 선택은 구체적인 활성제, 및 조성물을 투여하는 데 사용되는 구체적인 방법에 의해 부분적으로 결정될 것이다. 따라서, 본 발명의 약학 조성물의 광범위하고 적합한 제형이 존재한다. 경구, 에어로졸, 비경구, 피하, 정맥내, 동맥내, 근육내, 복막내, 척추강내, 직장 및 질 투여를 위한 하기 제형은 단지 예시적이고 어떠한 방식으로도 제한되지 않는다.
경구투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 추출물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성 용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 경구 또는 비경구로 투여할 수 있고, 비경구 투여인 경우에는 정맥내 주입, 피하 주입, 근육 주입, 복강 주입, 내피 투여, 국소 투여, 비내 투여, 폐내 투여 및 직장내 투여 등으로 투여할 수 있다. 경구 투여시, 단백질 또는 펩타이드는 소화가 되기 때문에 경구용 조성물은 활성 약제를 코팅하거나 위에서의 분해로부터 보호되도록 제형화 되어야 한다. 또한 상기 약학적 조성물은 활성 물질이 표적 세포로 이동할 수 있는 임의의 장치에 의해 투여될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물 형태, 투여경로, 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 본 발명의 일 구현예에 따르면, 1일 0.001 내지 100 mg/체중kg으로, 바람직하게는 0.01 내지 30 mg/체중kg으로 투여한다. 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 여러번 나누어 투여할 수도 있다. 본 발명의 유효 성분 베르베린은 전체 조성물 총 중량에 대하여 0.0001 내지 99중량%포함될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 개별 예방제 또는 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있다.
본 발명의 일 태양에 따르면, 베르베린을 포함한 약학적 조성물을 약제학적 유효량을 개체에 투여하여 부종, 특히 림프 부종을 치료하는 방법을 제공한다.
본 명세서의 용어 "개체"란 질병의 치료를 필요로 하는 대상을 의미하고, 보다 구체적으로는 인간, 또는 비-인간인 영장류, 생쥐(mouse), 쥐(rat), 개, 고양이, 말, 및 소 등의 포유류를 의미한다.
본 발명에서 ‘약제학적 유효량’은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설률, 및 질환의 중증도 등에 따라 그 범위가 다양하게 조절될 수 있음은 당업자에게 명백하다.
본 발명의 일 태양에 따르면, 플라보노이드계 화합물을 포함하는 조성물의 림프부종 치료용도를 제공할 수 있다.
아울러, 본 발명은 플라보노이드계 화합물(flavonoid)을 유효성분으로 포함하는 식품 조성물을 제공할 수 있다.
본 발명은 베르베린을 유효성분으로 포함하는 림프부종 예방 및 개선용 식품 조성물을 제공한다.
상기 베르베린 외에 식품 조성물에 포함되는 다른 성분에는 특별한 제한이 없으며, 통상적으로 식품용 조성물에 사용 가능한 여러 가지 향미제, 천연 탄수화물, 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그밖에 본 발명의 조성물은 천연 과일 쥬스 및 과일 쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수도 있다. 이러한 성분들은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있고, 함량에 제한이 없으나, 예를 들면 본 발명의 조성물 100 중량부 당 0.001 내지 약 20 중량부의 범위로 첨가될 수 있다.
본 발명의 베르베린 또는 그 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물은 림프부종을 치료, 예방, 및 개선할 수 있다는 것을 림프관 내피세포 유주 검사, 모세관 유사관 형성 검사, 세포 증식 검사, MAPK 인산화 및 3차원 림프관 링 검사를 통하여 확인하였다.
본 발명은 베르베린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 림프관 생성 유도제를 제공한다.
본 발명은 베르베린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 림프관 생성 증진제를 제공한다.
본 발명에 따른 림프부종 예방 및 치료용 약학 조성물, 림프부종 예방 및 개선 식품 조성물, 림프관 생성 유도제, 림프관 생성 증진제는 베르베린을 포함하는 것이라면 그 함량을 특별히 제한하지 않고, 일례로 베르베린을 0.001 μM 내지 1 M, 바람직하게는 0.01 μM 내지 10 mM , 더욱 바람직하게는 0.1 내지 100 μM로 포함할 수 있다. 베르베린을 0.001 μM 미만 포함하는 경우 림프부종 예방 또는 치료 효과를 실질적으로 수득하기 어려운 문제점이 발생할 수 있으며, 1 M 초과 포함하는 경우 베르베린 함량 증가에 따른 림프 부종 예방 또는 치료 효과가 농도 의존적으로 증가하지 않아 비경제적인 문제가 발생할 수 있다.
본 발명에 따른 림프부종 예방 및 치료용 약학 조성물, 림프부종 예방 및 개선 식품 조성물, 림프관 생성 유도제, 림프관 생성 증진제는 림프관 내피세포의 세포 유주 증진, 모세관 형성 촉진, 림프관 내피세포 증식, 림프관 발아 유도 및 및 맵 키나아제(MAP kinase) 인산화 증진 중에서 선택된 어느 하나 이상의 작용을 할 수 있다.
이하, 실시 예를 통해서 본 발명을 보다 상세히 설명하기로 한다. 하지만, 이들은 본 발명을 보다 상세하게 설명하기 위한 것일 뿐 본 발명의 권리범위가 이에 한정되는 것은 아니다.
[준비예 1] 실험 재료의 수득 및 세포 배양
사람 림프관 내피세포를 Promocell 회사에서 구입하여 직경 100 ㎜ 배양 접시에 우태아 혈청(fetal bovine calf serum, FBS) 및 각종 세포성장인자(EGF, bFGF, IGF-1, VEGF)를 포함하는 EBM-2배지(Promocell)에 1 ×105개로 분주하였다. 이후 37 ℃, 5% 이산화탄소 배양기에서 3일 동안 배양하여 배양접시의 80 ~ 90%로 세포가 배양되면 2.5 × 트립신-에틸렌디아민테트라아세트산 (EDTA; ethylenediaminetetraacetic acid) 용액 0.5 ㎖로 처리하여 세포를 분리하였다. 이후 분리한 세포의 일부는 우태아 혈청 및 EBM-2 배지를 포함하는 배양 접시에 계대배양하여 유지하였으며, 사람 림프관 내피세포 페시지 2 ~ 5 사이의 세포를 실험에 사용하였다.
베르베린(Berberine)은 시그마알드리치(세인트 루이스, 미조리주, 미국)에서 구입하여 사용하였다. 또한 사람 혈관내피성장인자(Vascular endothelial growth factor, VEGF-A) 165는 R&D 시스템(미니애폴리스, 미네소타주, 미국)에서 구입하여 사용하였다.
[실시예 1] 세포 유주 검사(Migration assay)
인간 림프관 내피세포의 세포 유주 검사는 화학주성 세포 유주 검사(8μm) 키트(Chemotaxis cell migration assay(8μm) kit)를 이용하였다.
구체적으로, 상기 준비예 1에서 배양하여 수득한 림프관 내피세포를 트립신 0.5 ㎖ 처리 후 EBM-2 배양액으로 두 차례 씻고 0.1% 소 혈청 알부민(bovine serum albumin; BSA, 시그마알드리치, 세인트 루이스, 미조리주, 미국)를 포함하는 EBM-2 배양액으로 림프관 내피세포를 재현탁한 후 Chemotaxis cell migration assay(8μm) kit의 웰(well) 내의 위쪽에 2×104개의 림프관 내피세포를 넣었다. 이후 시료로 0(음성대조군), 0.1, 1, 10 μM 농도의 베르베린(Berberine, BBR) 또는 50ng/㎖ 혈관내피성장인자(VEGF)-A를 0.1% BSA 포함하는 EBM-2 배양액과 함께 챔버의 아래쪽에 넣었다. 가습된 5% CO2를 포함하는 37 ℃ 이산화탄소 배양기에서 16시간 동안 배양하여 림프관 내피세포가 챔버의 아래쪽으로의 유주 정도를 관찰하였다. 배양 후, 트립판 블루(trypan blue) 염색을 하여 필터의 위쪽에 남아있는 유주되지 않은 림프관 내피세포는 면봉으로 조심스럽게 제거하였으며, 유주된 림프관 내피세포는 200배 현미경(Zeiss Z1, 칼짜이스, 독일)하에서 관찰하고 추출버퍼로 녹여낸 세포들을 마이크로 플레이트 560㎚ 파장에서 측정하였다. 유주된 림프관 내피세포의 개수 정도는 흡광도를 통해 나온 결과로 하기 표 1 및 도 1에 나타냈다.
처리 측정값 (평균±표준편차)
BBR 0uM
(음성대조군)		 0.101±0.0013
BBR 0.1uM 0.104±0.0085
BBR 1uM 0.100±0.0052
BBR 10uM* 0.126±0.0036
VEGF-A 50ng/mL** 0.130±0.0045
상기 표 1 및 도 1에서 확인되는 바와 같이, 첨가한 베르베린의 농도 의존적으로 림프관 내피세포의 세포 유주가 됨을 확인할 수 있으며, 10 μM 농도의 베르베린(Berberine) 농도에서 통계적으로 유의하게 림프관 내피세포의 유주가 증가하였다. 이를 통해, 베르베린은 림프관 내피세포의 세포 유주를 증진시키는 것을 알 수 있었다.
[실시예 2] 모세관 유사관 형성 검사
모세관 유사관 형성 검사(capillary-like tube formation assay)는 Matrigel에서 3차원 배양검사를 통하여 실시하였다.
구체적으로, 매트리겔(Matrigel Growth Factor Reduced(GFR) Basement Membrane Matrix, BD회사, 매샤추세츠주, 미국) 0.2 ㎖씩을 48-웰 디쉬(48-well dish)에 넣은 후 가습된 5% CO2를 포함하는 37 ℃ 이산화탄소 배양기에서 2시간 동안 배양하여 매트리겔이 굳도록 하였다. 상기 준비예 1에서 배양 및 수득한 림프혈관 내피세포 2×104 세포/㎖를 굳혀진 매트리겔 위에 놓고 30분 정도 세포를 안정화한 이후, 배지에 베르베린(Berberine, BBR)을 0(음성대조군), 0.1 μM, 10 μM 농도와 혈관내피성장인자(VEGF)-A(50ng/㎖, 양성대조군)로 처리하여 관 형성을 유도하고, 관 형성 유도 16시간 후 위상차 현미경으로 관찰하였다. 관찰 결과는 하기 표 2 및 도 2에 나타냈다.
처리 관 형성 유도 정도(평균±표준편차)
BBR 0uM
(음성대조군)		 1.860±0.2320
BBR 0.1uM** 4.224±0.8895
BBR 10uM*** 10.634±2.1312
VEGF-A 50ng/mL*** 15.326±1.9958
상기 표 2 및 도 2에서 확인되는 바와 같이, 베르베린이 림프관 내피세포의 모세관을 형성하며, 첨가한 베르베린(BBR)의 농도를 0.1, 10 μM 로 달리하였을 때 모세관 형성이 농도 의존적으로 증가하는 것을 확인할 수 있었다. 구체적으로는 베르베린을 10 μM 로 처리하였을 때 베르베린을 처리하지 않은 것과 비교하여 모세관 형성이 약 5배 증가한 것을 알 수 있었다. 이를 통해, 베르베린은 림프관 내피세포의 모세관 형성을 촉진함을 알 수 있었다.
[실시예 3] 세포 증식 검사(Cell proliferation assay)
세포 증식 검사는 세포 계수 키트(Cell counting kit, CCK)-8 assay를 통해 실시하였다.
구체적으로, 상기 준비예에서 수득한 림프관 내피세포를 트립신 0.5 ㎖ 처리 후 EBM-2 배양액으로 두 차례 씻고 0.1% 소 혈청 알부민(bovine serum albumin; BSA, 시그마알드리치, 세인트 루이스, 미조리주, 미국)를 포함하는 EBM-2 배양액으로 림프관 내피세포를 재현탁한 후 96 well에 seeding 후, 베르베린(BBR) 농도 0(음성대조군), 0.1, 1, 10, 50, 100 μM 또는 혈관내피성장인자(VEGF)-A(50ng/㎖, 양성대조군)로 처리하여 가습된 5% CO2를 포함하는 37℃ 이산화탄소 배양기에서 48시간 동안 배양하였다. 48시간 이후, 세포의 증식된 정도를 확인하기 위하여 CCK-8 용액을 10 ㎕/well 처리하여 6시간 후에 450㎚ 흡광도의 마이크로 플레이트 리더기에서 측정하였다. 측정된 결과는 하기 표 3 및 도 3에 나타냈다.
처리 세포 증식 정도(평균±표준편차)
BBR 0uM
(음성대조군)		 0.390±0.0079
BBR 0.1uM 0.377±0.0079
BBR 10uM** 0.393±0.0093
BBR 50uM 0.438±0.0084
BBR 100uM 0.409±0.0081
VEGF-A 50ng/mL*** 0.379±0.0050
상기 표 3 및 도 3에서 확인되는 바와 같이, 첨가한 베르베린(BBR)의 농도 10 μM 에서 림프관 내피세포의 증식이 베르베린을 처리하지 않은 군에 비해 증가함을 확인할 수 있었다. 이를 통해, 베르베린은 림프관 내피세포의 증식을 증진함을 알 수 있었다.
[실시예 4] 림프관 내피세포에서 MAP 키나아제 인산화 증가 활성 측정
일반적으로 혈관내피세포에서 혈관생성(angiogenesis)에 관여하는 신호 전달계로 맵 키나아제(MAP kinase) 신호전달계가 있다. 이러한 신호전달계가 베르베린(Berberine)에 의한 림프관생성에도 활성화되는지 확인하기 위해, 맵 키나아제이며 신호 전달물질인 ERK1(p44MAPK)와 ERK2(p42MAPK)의 인산화 정도를 웨스턴 블럿을 통하여 확인하였다.
구체적으로, 준비예 1와 동일한 림프관 내피세포를 0.1% 우태아혈청이 포함된 EBM-2 배지(Promocell)에서 16 시간 동안 배양 후, 베르베린(BBR) 10 μM로 처리하고, 처리 0분, 5 분, 10 분, 15 분 또는 30분 후에 림프혈관 내피세포로부터 세포와 조직 용해 완충액으로 알려진 방사선 면역침전 분석 버퍼(Radioimmunoprecipitation assay buffer, RIPA buffer)와 단백질분해효소 억제제(protease inhibitor), 인산화효소 억제제(Sodium orthovanadate)를 첨가하여 만든 세포 용해 완충액으로 세포 pellet을 반응시켰다. 이후 반응시킨 세포 펠렛이 들어있는 튜브 2개를 볼텍서를 이용하여 60 ㎐, 서로 마찰시키며 30분 동안 볼텍싱하였다. 이후 원심분리기 13,200 rpm, 15분 원심분리 후 얻은 세포 상층액으로부터 단백질을 얻어 웨스턴 블럿을 시행하여 ERK1/2의 인산화를 확인하였다.
상기 웨스턴블럿 분석은 단백질의 정량분석을 위해 50mM 트리스-염화수소(Tris-HCl), pH 7.4, 150mM 염화나트륨, 1% 노니뎃(Nonidet) P-40 및 0.1% 소듐 도데실설페이트(Sodium dodecylsulfate; SDS)가 함유된 완충액(buffer)에 단백질 억제제(10g/㎖ 아프로티닌, 10g/㎖ 류펩틴, 10g/㎖ 펩스타틴 A 및 1mM 4-(2-아미노에틸)벤젠셀포닐 플루오라이드)와 포스파타아제 억제제(1mM Na3VO4 및 1mM NaF)를 첨가하여 전체 세포 용해물을 준비하였다. 상기 용해물은 SDS-폴리아크릴아미드 겔 전기 영동하여 단백질을 크기별로 분리하였으며, 이를 니트로 셀룰로오즈 막으로 이동시켰다. 상기 분리된 단백질의 발현 분석을 위하여 각 분리된 단백질에 특이적인 항체인 anti-p-2ERK1/2(Cell Signaling Technology사, 댄버스, 매샤추세츠, 미국), anti-ERK1 (산타 크루즈 바이오 테크놀로지사, 산타 크루즈시, 캘리포니아주, 미국)을 사용하여 항체반응을 수행했다. 상기 웨스턴블럿 분석 결과를 이미지 J 프로그램으로 정량화하였다. 상기 웨스턴블럿 분석 결과는 하기 표 4 및 도 4에 나타냈다.
처리 측정값(평균±표준편차)
BBR 10uM 0min 1.000±0.0000
BBR 10uM 5min 0.999±0.0085
BBR 10uM 10min 0.900±0.0052
BBR 10uM 15min 1.032±0.0036
BBR 10uM 30min** 1.652±0.0232
상기 표 4 및 도 4에서 확인되는 바와 같이, 림프관 내피세포에 베르베린(BBR)을 10 μM 처리하였을 때 MAP 키나아제의 인산화는 처리 30분에서 최대로 나타났다. 이를 통해, 베르베린에 의한 림프혈관 내피세포의 증식은 맵 키나아제(MAP kinase)신호전달계가 관여함을 확인할 수 있었다.
[실시예 5] 3차원 림프관 링 검사를 통한 림프관 발아 유도 확인
3차원 림프관 링 검사(Thoracic duct collection and three-dimensional lymphatic ring assay)는 림프관으로부터 림프혈관내피세포(lymphatic endothelial cell)의 발아, 세포 증식, 세포 유주 및 림프혈관으로 분화 여부를 확인하는 검사로, 쥐의 흉관에서 베르베린에 의해 나타나는 림프관의 발아(sprouting)를 관찰하였다.
구체적으로, C57BL/6J 마우스의 흉관 조직을 미세수술기법을 통하여 얻은 후 얼음 위에서 혈청이 없는 EBM-2 배지상에 1 ㎜ 길이로 잘라서 검사에 이용하였다. 미리 굳힌 ECM gel위에 1 mm 길이의 마우스 흉관 조직을 넣고, 다시 젤을 부어 굳힌 후, 배양액을 무처리(0μM, 음성대조군), 베르베린(BBR) 10μM, VEGF-A 50ng/㎖(양성대조군)을 처리하고, 가습된 5% CO2, 95% air, 37 ℃ 상태에서 7일 동안 배양하여 흉관에서 림프관이 자라나오는 정도를 현미경하에서 관찰하였다.
실험 결과, 도 5a는 3차원 림프관 링 검사에서 베르베린이 림프관 발아를 유도한 것을 보여주는 사진이다. 실험 결과의 정량적인 측정값은 표 5 및 도 5b에 나타내었다.
처리 측정값(평균±표준편차)
BBR 0uM
(음성대조군)		 9.325±0.2320
BBR 10uM** 38.223±11.2356
VEGF-A 50ng/mL*** 64.226±8.5360
상기 결과에서 확인되는 바와 같이, 림프관 발아 정도를 음성대조군과 대비시 양성 대조군인 VEGF-A 처리군은 약 6배 이상 증가하였으며 베르베린 처리군에서는 약 3배 정도로 유의적인 차이를 확인할 수 있었다.
이와 더불어 베르베린 처리군에서 림프관 발아 정도가 양성대조군인 VEGF-A 처리군과 대비하여서 유의적으로 차이나지 않는 것을 확인하였다.
[통계학적 분석]
데이터를 평균±표준편차로 나타내었다. 일원분산분석(One-way ANOVA)를 이용한 유의차로 다중 비교하여 Tukey’s HSD 검정을 이용한 개별 비교를 하였으며, 통계적 유의성은 *, p<0.05 vs. 베르베린 0μM; **, p<0.01 vs. 베르베린 0μM; ***, p<0.001 vs. 베르베린 0μM로 수행하였다.
이상에서, 출원인은 본 발명의 바람직한 실시 예들을 설명하였지만, 이와 같은 실시예들은 본 발명의 기술적 사상을 구현하는 일 실시예일 뿐이며 본 발명의 기술적 사상을 구현하는 한 어떠한 변경예 또는 수정예도 본 발명의 범위에 속하는 것으로 해석되어야 한다.

Claims (12)

  1. 베르베린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 림프부종 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 약학 조성물은 베르베린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 0.1 내지 100 μM 포함하는 것을 특징으로 하는 림프부종 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 약학 조성물은 림프관 내피세포 유주 증가, 림프관 내피세포 모세관 형성 촉진, 림프관 내피세포 증식, 림프관 발아 유도 및 맵 키나아제(MAP kinase) 인산화 증진 중에서 선택된 어느 하나 이상의 작용을 하는 것을 특징으로 하는 림프부종 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  4. 베르베린 또는 이의 염을 유효성분으로 포함하는 림프부종 예방 또는 개선용 식품 조성물.
  5. 제4항에 있어서,
    상기 식품 조성물은 베르베린 또는 이의 염을 0.1 내지 100 μM 포함하는 것을 특징으로 하는 림프부종 예방 또는 개선용 식품 조성물.
  6. 제4항에 있어서,
    상기 식품 조성물은 림프관 내피세포 유주 증가, 림프관 내피세포 모세관 형성 촉진, 림프관 내피세포 증식, 림프관 발아 유도 및 맵 키나아제(MAP kinase) 인산화 증진 중에서 선택된 어느 하나 이상의 작용을 하는 것을 특징으로 하는 림프부종 예방 또는 개선용 식품 조성물.
  7. 베르베린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 림프관 생성 유도제.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 림프관 생성 유도제는 베르베린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 0.1 내지 100 μM 포함하는 것을 특징으로 하는 림프관 생성 유도제.
  9. 제7항에 있어서,
    상기 림프관 생성 유도제는 림프관 내피세포 유주 증가, 림프관 내피세포 모세관 형성 촉진, 림프관 내피세포 증식, 림프관 발아 유도 및 맵 키나아제(MAP kinase) 인산화 증진 중에서 선택된 어느 하나 이상의 작용을 하는 것을 특징으로 하는 림프관 생성 유도제.
  10. 베르베린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 림프관 생성 증진제.
  11. 제10항에 있어서,
    상기 림프관 생성 증진제는 베르베린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 0.1 내지 100 μM 포함하는 것을 특징으로 하는 림프관 생성 증진제.
  12. 제10항에 있어서,
    상기 림프관 생성 증진제는 림프관 내피세포 유주 증가, 림프관 내피세포 모세관 형성 촉진, 림프관 내피세포 증식, 림프관 발아 유도 및 및 맵 키나아제(MAP kinase) 인산화 증진 중에서 선택된 어느 하나 이상의 작용을 하는 것을 특징으로 하는 림프관 생성 증진제.
KR1020170120683A 2017-09-19 2017-09-19 베르베린을 유효성분으로 포함하는 림프부종 예방, 개선 또는 치료용 조성물 및 림프관 생성 유도제 KR101956291B1 (ko)

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KR20210023164A (ko) 2019-08-22 2021-03-04 (주)에스원바이오 림프부종 진단 방법
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