KR101942619B1 - 인자 ｘ 돌연변이체 - Google Patents

Abstract

본 발명은 SEQ ID No. 1 의 돌연변이된 서열을 포함하는 단백질에 관한 것이며, 상기 SEQ ID No. 1 의 돌연변이된 서열은 하나 이상의 돌연변이 A, A', B, C 또는 C' 를 포함하며, 여기에서:
돌연변이 A 는 DFLAEGLTPR, KATN*ATLSPR 및 KATXATLSPR 로부터 선택되는 서열에 의한 서열 SEQ ID No. 1 아미노산 43 내지 52 의 치환으로 이루어지고,
돌연변이 A' 는 TSKLTR, FNDFTR, LSSMTR, PPSLTR 및 LSCGQR 로부터 선택되는 서열에 의한 서열 SEQ ID No. 1 의 아미노산 47 내지 52 의 치환으로 이루어지고,
돌연변이 B 는 서열 SEQ ID No. 1 의 아미노산 52 와 53 사이의, DFLAEGLTPR, KATN*ATLSPR, KATXATLSPR, TSKLTR, FNDFTR, LSSMTR, PPSLTR 및 LSCGQR 로부터 선택되는 서열의 삽입으로 이루어지고,
돌연변이 C 는 서열 SEQ ID No. 1 의 아미노산 52 와 53 사이의, DFLAEGLTPR, KATN*ATLSPR 및 KATXATLSPR 로부터 선택되는 서열의 삽입, 및 서열 SEQ ID No. 1 로부터의 아미노산 4 내지 13 의 결실로 이루어지고,
돌연변이 C' 는 서열 SEQ ID No. 1 의 아미노산 52 와 53 사이의 TSKLTR, FNDFTR, LSSMTR, PPSLTR 및 LSCGQR 로부터 선택되는 서열의 삽입, 및 서열 SEQ ID No. 1 로부터의 아미노산 4 내지 9 의 결실로 이루어진다.

Description

인자 Ｘ 돌연변이체 {FACTOR X MUTANTS}

본 발명은 인자 X 돌연변이체, 및 혈액 응고 장애의 치료에 있어서 그것의 용도에 관한 것이다.

인자 X (factor X) 는 혈액에 존재하는 단백질이다. 이러한 단백질은 응고 캐스케이드에서 중요한 역할을 수행한다. 혈액 응고는 손상된 맥관을 통한 혈류를 방지하는 것을 가능하게 해주는 복합 과정이다. 맥관이 파괴되자마자, 응고를 책임지는 요소들이 서로 상호작용하여 맥관이 파괴된 자리에서 마개 (plug), 지혈전 (hemostatic plug) 을 형성한다. 지혈전을 제자리에 유지하고 응혈괴 (clot) 를 안정화시키기 위해 응고 인자가 요구된다.

정상적 응혈괴의 형성은 4 단계로 일어난다:

단계 1 혈관이 손상된다.

단계 2 혈관이 수축하여 손상된 구역으로의 혈액 공급을 제한한다.

단계 3 혈소판이 맥관의 손상 동안 노출된 내피하 공간 및 또한 자극된 혈관벽에 부착한다. 혈소판이 확산하며, 이는 "혈소판 부착" 으로 언급된다. 이들 확산된 혈소판은 다른 이웃하는 혈소판을 활성화시키는 물질을 방출하여 그들은 병변의 자리에서 응집하여 지혈전을 형성한다. 이는 "혈소판 응집" 으로 언급된다.

단계 4 이와 같이 활성화된 혈소판의 표면이 혈액 응고가 일어날 수 있는 표면을 구성한다. 혈액에서 순환하는 응고 단백질 (인자 X 를 포함함) 이 혈소판의 표면에서 활성화되고 피브린 응혈괴를 형성한다.

이들 응고 단백질 (즉, 인자 I, II, V, VIII, IX, X, XI, XII 및 XIII, 및 또한 폰 빌레브란트 인자) 은 연쇄 반응, 즉 응고 캐스케이드에서 작용한다.

활성화된 형태의 인자 X (Xa) 는, 특히 그것이 활성화된 보조인자 V 와 복합체화되어 프로트롬비나제 복합체를 형성할 때, 더욱 특히 프로트롬빈 (인자 II) 의 트롬빈 (인자 IIa) 으로의 활성화에 관여한다. 이러한 인자는 응고 캐스케이드에서 본질적 요소이다.

이러한 인자가 결여될 때, 비출혈 (코피), 혈관절증 (관절강 내로의 혈관의 삼출) 또는 위장 출혈과 같은 출혈이 발생한다. 인자 X 결핍증은 극히 드물다. 그것의 전파는 상염색체 열성이고, 그것의 유병률은 1/1 000 000 이다.

FX 활성화는 하기와 같은 때 일어난다:

- 인자 VIIa/조직 인자 복합체에 의한 응고 캐스케이드의 개시 단계 동안 매우 조기에, 극미량의 트롬빈의 형성을 초래하는 비교적 비효과적인 반응으로;

- 또는 인자 VIII 및 IX 의 활성화를 초래하는 극미량의 트롬빈에 의해 생성되는 양성 피드백으로부터 초래되는 응고 캐스케이드의 증폭 단계 동안.

뒤의 2 가지 인자는 혈우병 A 및 혈우병 B 를 앓는 개체에서 결여되어 있으며, 그에 따라 치료하지 않으면 치명적일 수 있는 출혈 장애가 야기된다. 이들 인자의 부재는 출혈을 중단시킬 정도로 충분한 양의 활성화된 인자 X 를 생성하는 것이 가능하지 않음을 의미한다.

따라서, 트롬빈에 의해 활성화될 수 있고, 응고의 개시 동안 생성되는 극미량의 트롬빈을 직접 사용하여 인자 VIII 및/또는 인자 IX 의 부재시 효율적 응고를 가능하게 해주는, 수식된 인자 X 에 대한 필요가 존재한다.

본 발명의 발명자들은 트롬빈에 의해 효율적으로 활성화되는, 따라서 인자 VIII, 인자 IX 및 심지어는 인자 X 의 부재시 응고를 회복시키는 것을 가능하게 해주는, 특수한 인자 X 돌연변이체 (또한 인자 X 변이체로 호칭됨) 를 식별했다. 실제로, 실시예에서 입증되는 바와 같이, 이들 인자 X 돌연변이체는 트롬빈에 의해 활성화될 수 있고, 심지어는 내인성 인자 VIII 및/또는 인자 IX 및/또는 인자 X 의 부재시에도, 효율적 응고를 허용한다.

이러한 인자 X 변이체에서 생성된 활성화 펩티드 절단 자리는 또한 다른 응고 프로테아제, 예컨대 인자 VIIa, 인자 IXa, 인자 Xa, 인자 XIa, 인자 XIIa 또는 칼리크레인의 표적일 수 있다.

더욱이, 인자 X 의 활성화 펩티드의 수식은, 트롬빈에 의한 단독 인지 이외에, 그것의 약리학적 특성의 부가적 변화를 초래할 수 있다. 이러한 수식은 인자 X 변이체에게 고유 활성 (specific activity), 안정성, 또는 프로테아제 저항성의 개선, 또는 그렇지 않으면 약물동력학의 증가를 부여할 수 있다. 그에 더하여, 활성화 펩티드 내로 도입된 수식에 의해, 야생형 분자와 비교시, 부가적 글리코실화 및 인산화의 존재, 또는 반대로 이들 수식의 부재가 야기될 수 있다.

그러므로 본 발명은 SEQ ID No. 1 의 돌연변이된 서열을 포함하는 단백질에 관한 것이며, 상기 SEQ ID No. 1 의 돌연변이된 서열은 하나 이상의 돌연변이 A, A', B, C 또는 C' 를 포함하며, 여기에서:

돌연변이 A 는 DFLAEGLTPR, KATN*ATLSPR 및 KATXATLSPR 로부터 선택되는 서열에 의한 서열 SEQ ID No. 1 의 아미노산 43 내지 52 의 치환으로 이루어지고,

돌연변이 A' 는 TSKLTR, FNDFTR, LSSMTR, PPSLTR 및 LSCGQR 로부터 선택되는 서열에 의한 서열 SEQ ID No. 1 의 아미노산 47 내지 52 의 치환으로 이루어지고,

돌연변이 B 는 서열 SEQ ID No. 1 의 아미노산 52 와 53 사이의, DFLAEGLTPR, KATN*ATLSPR, KATXATLSPR, TSKLTR, FNDFTR, LSSMTR, PPSLTR 및 LSCGQR 로부터 선택되는 서열의 삽입으로 이루어지고,

돌연변이 C 는 서열 SEQ ID No. 1 의 아미노산 52 와 53 사이의, DFLAEGLTPR, KATN*ATLSPR 및 KATXATLSPR 로부터 선택되는 서열의 삽입, 및 서열 SEQ ID No. 1 의 아미노산 4 내지 13 의 결실로 이루어지고,

돌연변이 C' 는 서열 SEQ ID No. 1 의 아미노산 52 와 53 사이의, TSKLTR, FNDFTR, LSSMTR, PPSLTR 및 LSCGQR 로부터 선택되는 서열의 삽입, 및 서열 SEQ ID No. 1 의 아미노산 4 내지 9 의 결실로 이루어지고,

여기에서 N* 는 임의로 글리코실화된 아스파라긴이다.

본 발명의 또다른 주제는 상기 단백질을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드이다.

본 발명의 또다른 주제는 상기 폴리뉴클레오티드를 포함하는 발현 벡터이다.

본 발명의 또다른 주제는 상기 발현 벡터 또는 상기 폴리뉴클레오티드를 포함하는 숙주 세포이다.

본 발명의 또다른 주제는 약제로서의 상기 단백질의 용도이다. 특히, 상기 단백질은 혈액 응고 장애, 특히 출혈 장애, 예컨대 혈우병 A, B 및 C (인자 XI 결핍증), 인자 X 결핍증, 또는 심지어는 인자 VIIa 를 대체하기 위한 응급 응고 필요의 치료에 사용될 수 있다. 강력하고 신속한 응혈촉진 응답이 요구될 때, 상기 단백질은 기타 지혈 분자, 예컨대 인자 VIIa 및/또는 피브리노겐과의 조합으로, 또는 심지어는 응혈촉진 화합물 (혈소판 수혈, 응혈촉진 혼합물 예컨대 FEIBA, Kaskadil, Kanokad 등) 과의 조합으로 사용될 수 있으며, 이는 치료의 효능을 강화시킬 수 있을 것이다.

본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "단백질" 및 "폴리펩티드" 는 호환되게 사용되고, 100 개 초과의 아미노산을 갖는 아미노산 서열을 언급한다. 본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "단백질" 은 100 내지 1000 개 아미노산, 바람직하게는 120 내지 500 개 아미노산을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.

본 발명은 SEQ ID No. 1 의 돌연변이된 서열을 포함하는 단백질에 관한 것이며, 상기 SEQ ID No. 1 의 돌연변이된 서열은 하나 이상의 돌연변이 A, A', B, C 또는 C' 를 포함하며, 여기에서:

돌연변이 A 는 DFLAEGLTPR, KATN*ATLSPR 및 KATXATLSPR 로부터 선택되는 서열에 의한 서열 SEQ ID No. 1 의 아미노산 43 내지 52 의 치환으로 이루어지고,

돌연변이 A' 는 TSKLTR, FNDFTR, LSSMTR, PPSLTR 및 LSCGQR 로부터 선택되는 서열에 의한 서열 SEQ ID No. 1 의 아미노산 47 내지 52 의 치환으로 이루어지고,

돌연변이 B 는 서열 SEQ ID No. 1 의 아미노산 52 와 53 사이의, DFLAEGLTPR, KATN*ATLSPR, KATXATLSPR, TSKLTR, FNDFTR, LSSMTR, PPSLTR 및 LSCGQR 로부터 선택되는 서열의 삽입으로 이루어지고,

돌연변이 C 는 서열 SEQ ID No. 1 의 아미노산 52 와 53 사이의, DFLAEGLTPR, KATN*ATLSPR 및 KATXATLSPR 로부터 선택되는 서열의 삽입, 및 서열 SEQ ID No. 1 의 아미노산 4 내지 13 의 결실로 이루어지고,

돌연변이 C' 는 서열 SEQ ID No. 1 의 아미노산 52 와 53 사이의, TSKLTR, FNDFTR, LSSMTR, PPSLTR 및 LSCGQR 로부터 선택되는 서열의 삽입, 및 서열 SEQ ID No. 1 의 아미노산 4 내지 9 의 결실로 이루어지고,

여기에서 N* 는 임의로 글리코실화된 아스파라긴이다.

바람직하게는, 상기 단백질은 위에 기재된 바와 같은 하나 이상의 돌연변이 A, A', B, C 또는 C' 를 포함하는 서열 SEQ ID No. 7 을 포함하고, 바람직하게는 그것으로 이루어진다.

서열 SEQ ID No. 7 (500 개 아미노산) 은 서열 SEQ ID No. 1 (306 개 아미노산) 을 전부 포함한다. 더욱 특히, 서열 SEQ ID No. 7 은, N-말단에서 C-말단 방향으로, 신호 펩티드 및 프로펩티드 (총 40 개 아미노산), 서열 SEQ ID No. 5, 서열 SEQ ID No. 1, 그 후 태그 (위치 489 내지 500 에서의 아미노산, 즉 12 개 아미노산의 길이), 즉 HPC4 태그를 포함한다. 서열 SEQ ID No. 103 은 신호 펩티드를 포함하지 않고 프로펩티드를 포함하지 않는 서열 SEQ ID No. 7 에 해당한다.

본 발명에 따른 상기 단백질은 응고 장애의 치료에 효과적인 돌연변이된 인자 X 이다.

인자 X 는, 스튜어트-프라워 (Stuart-Prower) 인자로도 호칭되며, F10 유전자에 의해 인코딩되고, 세린 프로테아제 EC3.4.21.6 을 언급한다. 인자 X 는 306 개 아미노산의 중쇄 및 139 개 아미노산의 경쇄로 구성된다.

인자 X 는 신호 펩티드, 프로펩티드, 및 경쇄 및 중쇄로 이루어지는 488 개 아미노산의 단백질이다.

인간 인자 X 는 UniProtKB 에서 수탁 번호 P00742 하에 찾을 수 있다. 그것의 선천 구조가 도 1 에 도시되어 있다.

상기 단백질은 프리프로펩티드 형태로 번역된다. 신호 펩티드의 절단 후에, 프로펩티드는 마지막으로 절단되어, 경쇄 및 중쇄 (각각 142 개 및 306 개 아미노산) (자이모겐) 를 초래한다. 응고의 유발 후에, 중쇄는 활성화 펩티드의 절단에 의해 마지막으로 활성화되어, 오직 254 개 아미노산 (처음 52 개 아미노산은 처리 동안 절단됨) 을 함유하게 된다: 이는 인자 Xa 의 중쇄 (SEQ ID No. 6) 이다.

인간 인자 X 의 프리프로펩티드는 SEQ ID No. 4 에 해당한다. 중쇄는 SEQ ID No. 1 에 해당하고, 경쇄는 SEQ ID No. 5 에 해당한다. 중쇄의 활성화 펩티드는 SEQ ID No. 3 에 해당하고, 52 개 아미노산을 포함한다.

SEQ ID No. 2 는 SEQ ID No. 4 의 아미노산 1 내지 182 와 동일하다.

SEQ ID No. 1 은 SEQ ID No. 4 의 아미노산 183 내지 488 과 동일하다.

인자 Xa 의 중쇄 (SEQ ID No. 6) 는 펩티드 SEQ ID No. 3 가 절단된 SEQ ID No. 1 에 해당한다.

본 발명에 따른 단백질은, 구성에 따라,

- 잔기 42 와 52 사이의 가장 넓은 곳에 포함된 동일한 자리에서 동일한 수의 잔기의 치환에 의해 수식된; 또는

- 잔기 52 와 53 사이에 잔기의 삽입을 받은; 또는

- 잔기 4 와 13 사이의 가장 넓은 곳에 동일한 수의 잔기의 결실과 연결된, 잔기 52 와 53 사이의 가장 넓은 곳에 잔기의 삽입을 받은,

활성화 펩티드를 포함하는, 자이모겐 형태의, 돌연변이된 인자 X 단백질을 포함한다.

본 발명에 따른 단백질은 SEQ ID No. 1 의 돌연변이된 서열을 포함하는 단백질일 수 있으며, 상기 SEQ ID No. 1 의 돌연변이된 서열은 하나 이상의 돌연변이 A 를 포함하며, 여기에서 돌연변이 A 는 DFLAEGLTPR, KATN*ATLSPR 및 KATXATLSPR 로부터 선택되는 서열에 의한 서열 SEQ ID No. 1 의 아미노산 43 내지 52 의 치환으로 이루어지고, 여기에서 N* 는 임의로 글리코실화된 아스파라긴이다. 바람직하게는, 상기 단백질은 하나 이상의 돌연변이 A 를 포함하는 서열 SEQ ID No. 7 을 포함한다.

추가로 바람직하게는, 이 경우에, 돌연변이된 단백질은 SEQ ID No. 9, SEQ ID No. 10 및 SEQ ID No. 11 로부터 선택되는 서열을 포함한다.

본 발명에 따른 단백질은 SEQ ID No. 1 의 돌연변이된 서열을 포함하는 단백질일 수 있으며, 상기 SEQ ID No. 1 의 돌연변이된 서열은 하나 이상의 돌연변이 A' 를 포함하며, 여기에서 돌연변이 A' 는 TSKLTR, FNDFTR, LSSMTR, PPSLTR 및 LSCGQR 로부터 선택되는 서열에 의한 서열 SEQ ID No. 1 의 아미노산 47 내지 52 의 치환으로 이루어진다. 바람직하게는, 상기 단백질은 하나 이상의 돌연변이 A' 를 포함하는 서열 SEQ ID No. 7 을 포함한다.

추가로 바람직하게는, 이 경우에, 돌연변이된 단백질은 SEQ ID No. 12, SEQ ID No. 13, SEQ ID No. 14, SEQ ID No. 15 및 SEQ ID No. 16 으로부터 선택되는 서열을 포함한다.

본 발명에 따른 단백질은 SEQ ID No. 1 의 돌연변이된 서열을 포함하는 단백질일 수 있으며, 상기 SEQ ID No. 1 의 돌연변이된 서열은 하나 이상의 돌연변이 B 를 포함하며, 여기에서 돌연변이 B 는 서열 SEQ ID No. 1 의 아미노산 52 와 53 사이의, DFLAEGLTPR, KATN*ATLSPR, KATXATLSPR, TSKLTR, FNDFTR, LSSMTR, PPSLTR 및 LSCGQR 로부터 선택되는 서열의 삽입으로 이루어지고, 여기에서 N* 는 임의로 글리코실화된 아스파라긴이다. 바람직하게는, 상기 단백질은 하나 이상의 돌연변이 B 를 포함하는 서열 SEQ ID No. 7 을 포함한다.

추가로 바람직하게는, 이 경우에, 돌연변이된 단백질은 SEQ ID No. 18, SEQ ID No. 19, SEQ ID No. 20, SEQ ID No. 21, SEQ ID No. 22, SEQ ID No. 23, SEQ ID No. 24 및 SEQ ID No. 25 로부터 선택되는 서열을 포함한다.

본 발명에 따른 단백질은 SEQ ID No. 1 의 돌연변이된 서열을 포함하는 단백질일 수 있으며, 상기 SEQ ID No. 1 의 돌연변이된 서열은 하나 이상의 돌연변이 C 를 포함하며, 여기에서 돌연변이 C 는 서열 SEQ ID No. 1 의 아미노산 52 와 53 사이의, DFLAEGLTPR, KATN*ATLSPR 및 KATXATLSPR 로부터 선택되는 서열의 삽입, 및 서열 SEQ ID No. 1 의 아미노산 4 내지 13 의 결실로 이루어지고, 여기에서 N* 는 임의로 글리코실화된 아스파라긴이다. 바람직하게는, 상기 단백질은 하나 이상의 돌연변이 C 를 포함하는 서열 SEQ ID No. 7 을 포함한다.

추가로 바람직하게는, 이 경우에, 돌연변이된 단백질은 SEQ ID No. 27, SEQ ID No. 28 및 SEQ ID No. 29 로부터 선택되는 서열을 포함한다.

본 발명에 따른 단백질은 SEQ ID No. 1 의 돌연변이된 서열을 포함하는 단백질일 수 있으며, 상기 SEQ ID No. 1 의 돌연변이된 서열은 하나 이상의 돌연변이 C' 를 포함하며, 여기에서 돌연변이 C' 는 서열 SEQ ID No. 1 의 아미노산 52 와 53 사이의, TSKLTR, FNDFTR, LSSMTR, PPSLTR 및 LSCGQR 로부터 선택되는 서열의 삽입, 및 서열 SEQ ID No. 1 의 아미노산 4 내지 9 의 결실로 이루어진다. 바람직하게는, 상기 단백질은 하나 이상의 돌연변이 C' 를 포함하는 서열 SEQ ID No. 7 을 포함한다.

추가로 바람직하게는, 이 경우에, 돌연변이된 단백질은 SEQ ID No. 30, SEQ ID No. 31, SEQ ID No. 32, SEQ ID No. 33 및 SEQ ID No. 34 로부터 선택되는 서열을 포함한다.

바람직하게는, 본 발명에 따른 단백질은 SEQ ID No. 9 내지 16, 18 내지 25, 27 내지 34, 105 내지 112, 114 내지 121 및 123 내지 130 으로부터 선택되는 서열을 포함하고, 바람직하게는 그것으로 이루어진다.

본 출원에 기재된 서열은 하기와 같이 요약될 수 있다:

본 발명의 주제는 또한 하기를 포함하는 단백질 복합체이다:

- 본 발명에 따른 SEQ ID No. 1 의 돌연변이된 서열을 포함하는 단백질, 및

- 서열 SEQ ID No. 2 의 하나 이상의 단백질,

상기 단백질은 이황 가교에 의해 서로 연결되어 있음.

본 발명의 또다른 주제는 상기 단백질을 인코딩하는 핵산 (폴리뉴클레오티드) 이다. 바람직하게는, 핵산은 서열 SEQ ID No. 77 내지 84, 86 내지 93, 95 내지 102, 133 내지 140, 142 내지 149 및 151 내지 158 로부터 선택된다.

본 발명의 또다른 주제는 상기 단백질을 인코딩하는 상기 폴리뉴클레오티드를 포함하는 발현 벡터, 또는 상기 폴리뉴클레오티드를 포함하는 발현 카세트이다. 본 발명에 따르면, 본 발명에 따라 사용하기에 적절한 발현 벡터는 핵산 서열에 기능적으로 연결된 하나 이상의 발현-제어 요소를 포함할 수 있다. 발현-제어 요소는 벡터 내로 삽입되고, 핵산 서열의 발현을 조절하는 것을 가능하게 해준다. 발현-제어 요소의 예는 특히 lac 시스템, 람다 파지 프로모터, 효모 프로모터 또는 바이러스 프로모터를 포함한다. 기타 기능적 요소, 예컨대 리더 서열, 정지 코돈, 폴리아데닐화 신호 및 숙주 시스템에서 핵산 서열의 후속 전사 및 번역에 요구되는 서열이 포함될 수 있다. 발현-제어 요소의 올바른 조합은 선택된 숙주 시스템에 따라 좌우된다는 것이 당업자에게 이해될 것이다. 또한 발현 벡터는 숙주 시스템 내로 및 내에 핵산 서열을 함유하는 발현 벡터의 후속 전달 및 복제에 요구되는 부가적 요소를 함유할 수 있다.

그러한 벡터는 종래의 또는 상업적으로 입수가능한 방법을 사용하여 용이하게 구축된다.

본 발명의 또다른 주제는 위에 기재된 바와 같은 발현 벡터, 또는 위에 기재된 바와 같은 폴리뉴클레오티드를 포함하는 재조합 세포이다. 본 발명에 따르면, 사용될 수 있는 숙주 세포의 예는 진핵 세포, 예컨대 동물, 식물, 곤충 및 효모 세포; 및 원핵 세포, 예컨대 대장균이다. 유전자를 운반하는 벡터가 세포 내로 도입될 수 있는 수단은 특히 미세주입법, 전기천공법, 형질도입법 또는 DEAE-덱스트란, 리포펙션, 칼슘 포스페이트 또는 기타 당업자에게 알려진 절차를 이용하는 트랜스펙션을 포함한다. 하나의 바람직한 구현예에서, 진핵 세포에서 기능하는 진핵생물 발현 벡터가 사용된다. 그러한 벡터의 예는 바이러스 벡터, 예컨대 레트로바이러스, 아데노바이러스, 헤르페스 바이러스, 우두 바이러스, 두창 바이러스, 폴리오바이러스 또는 렌티바이러스, 박테리아 발현 벡터 또는 플라스미드 예컨대 pcDNA5 를 포함한다. 바람직한 진핵 세포주는 COS 세포, CHO 세포, HEK 세포, BHK 세포, PerC6 세포, HeLa 세포, NIH/3T3 293 세포 (ATCC # CRL1573), T2 세포, 수지상 세포 또는 단핵구를 포함한다.

본 발명에 따른 단백질은 트랜스제닉 동물의 젖에서 생성될 수 있다.

이 경우에, 첫번째 양상에 따르면, 본 발명에 따른 단백질을 인코딩하는 유전자를 함유하는 DNA 서열의 발현은 포유류 카세인 프로모터 또는 포유류 유장 (whey) 프로모터에 의해 제어되며, 상기 프로모터는 상기 유전자의 전사를 자연적으로 제어하지 않고, DNA 서열은 단백질의 분비를 위한 서열을 또한 함유한다. 분비 서열은 유전자와 프로모터 사이에 끼어들어 있는 분비 신호를 포함한다.

사용되는 트랜스제닉 동물은 요망되는 단백질을 생성할 수 있을 뿐만 아니라, 이러한 능력을 그의 후손에게 전할 수 있다. 젖 내로의 단백질의 분비는 정제를 용이하게 하고, 혈액 산물의 사용을 회피한다. 이와 같이 동물은 염소, 암토끼, 암양, 암소로부터 선택될 수 있다.

본 발명에 따른 단백질은 약제로서 사용될 수 있다. 결과적으로, 본 발명에 따른 단백질은 약학적 조성물 내로 도입될 수 있다. 특히, 본 발명에 따른 단백질은 응고 장애, 특히 출혈 장애의 치료에 사용될 수 있다.

본 발명의 약학적 조성물은 치료 조성물을 형성하기 위해 약학적으로 수용가능한 부형제, 및 임의로 지속 방출 매트릭스, 예컨대 생분해성 고분자와 조합될 수 있다.

본 발명의 약학적 조성물은 경구, 설하, 피하, 근육내, 정맥내, 동맥내, 경 막내, 안구내, 뇌내, 경피, 국소 또는 직장 투여될 수 있다. 활성 성분은, 단독으로 또는 또다른 활성 성분과의 조합으로, 단위 투여 형태 내에, 종래의 약학적 담체와의 혼합물로서, 투여될 수 있다. 단위 투여 형태는 경구 형태, 예컨대 정제, 겔 캡슐, 분말, 과립 및 경구 용액 또는 현탁액, 설하 및 구강내 투여 형태, 에어로졸, 피하 임플란트, 경피, 국소, 복강내, 근육내, 정맥내, 피하 및 척추강내 투여 형태, 비강내 투여 형태 및 직장 투여 형태를 포함한다.

바람직하게는, 약학적 조성물은 주사될 수 있는 제형을 위한 약학적으로 수용가능한 비히클을 함유한다. 이는 특히 멸균, 등장성 포뮬러 (formula), 염류 용액 (일나트륨 또는 이나트륨 포스페이트, 나트륨 클로라이드, 칼륨 클로라이드, 칼슘 클로라이드 또는 마그네슘 클로라이드 등, 또는 그러한 염의 혼합물을 함유함), 또는 동결건조된 조성물 (이는 멸균수 또는 생리 식염수가 적절히 첨가되었을 때, 주사가능 용질의 구성을 가능하게 함) 을 수반할 수 있다.

주사 용도에 적절한 약학적 형태는 멸균 수성 용액 또는 분산물, 유성 제형, 예를 들어 참기름, 및 땅콩류, 및 멸균 주사가능 용액 또는 분산물의 즉석 제조를 위한 멸균 분말을 포함한다. 어떤 경우에도, 상기 형태는 멸균되어야 하고, 주사기를 사용하여 주사되어야 하므로 유체여야 한다. 상기 형태는 제조 및 저장 조건 하에 안정적이어야 하고, 미생물, 예컨대 박테리아 및 진균의 오염 작용에 대항하여 보존되어야 한다.

본 발명에 따른 분산물은 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜 또는 그의 혼합물 중에, 또는 오일 중에 제조될 수 있다. 저장 및 사용의 정상 조건 하에, 이들 제제는 미생물 성장을 방지하기 위한 보존제를 함유한다.

약학적으로 수용가능한 비히클은, 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리올 (예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등), 그들의 적절한 혼합물, 및/또는 식물유를 함유하는 용매 또는 분산물 매질일 수 있다. 적합한 유동성은, 예를 들어, 계면활성제, 예컨대 레시틴의 사용을 통해, 유지될 수 있다. 미생물의 작용의 방지는 다양한 항생제 및 항진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산 또는 그렇지 않으면 티메로살에 의해 달성될 수 있다. 많은 경우에, 등장화제, 예를 들어 설탕 또는 나트륨 클로라이드를 포함하는 것이 바람직할 것이다. 주사가능 조성물의 연장된 흡수는, 조성물 중에, 흡수-지연제, 예를 들어 알루미늄 모노스테아레이트 또는 겔라틴의 사용을 통해 달성될 수 있다.

멸균 주사가능 용액은 요구되는 양의 활성 물질을 위에 열거된 여러 기타 성분들과 함께 적당한 용매 내에 포함시키고, 적절한 경우에 그에 뒤이어 여과 멸균을 수행하여 제조된다. 일반적으로, 분산물은 다양한 멸균된 활성 성분을 기본 분산매 및 위에 열거된 것 중 요구되는 기타 성분을 함유하는 멸균 비히클 내에 포함시킴으로써 제조된다. 멸균 주가사능 용액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우에, 바람직한 제조 과정은 진공 하의 건조 및 동결건조이다. 조제 동안, 용액은 투여량-섭생법 제형과 양립능한 방식으로 치료적 유효량으로 투여될 것이다. 제형은 여러가지 약학적 형태, 예컨대 상기 주사가능 용액으로 용이하게 투여되나, 약물-방출 캡슐 등이 또한 사용될 수 있다. 예를 들어 수성 용액으로 비경구 투여하는 경우에, 용액은 적합하게 완충되어야 하고, 액체 희석제는 충분한 양의 염류 용액 또는 글루코스로 등장성으로 만들어져야 한다. 이들 특별한 수성 용액은 정맥내, 근육내, 피하 및 복강내 투여에 특히 적합하다. 이와 관련하여, 사용될 수 있는 멸균 수성 매질은 당업자에게 알려져 있다. 예를 들어, 투여물은 1 ㎖ 의 등장성 NaCl 용액에 용해되고, 그 후 1000 ㎖ 의 적절한 액체에 첨가되거나, 제안되는 주입 자리에 주사될 수 있다. 특정 투여량-섭생법 변화가 치료되는 대상의 상태에 따라 필수적으로 발생해야 할 것이다.

본 발명의 약학적 조성물은 투여물 당 약 0.0001 내지 1.0 ㎎, 또는 약 0.001 내지 0.1 ㎎, 또는 약 0.1 내지 1.0 ㎎, 또는 심지어는 약 10 ㎎ 또는 이상을 포함하는 치료적 혼합물로 조제될 수 있다. 복수의 투여물이 투여될 수 있다. 특별한 환자에 특정한 치료적 유효량의 수준은 치료되는 장애 및 질환의 중증도, 사용되는 특정 화합물의 활성, 사용되는 특정 조성물, 환자의 연령, 체중, 일반 건강, 성별 및 식단, 투여 시간, 투여 경로, 사용되는 특정 화합물의 배출 속도, 치료의 지속기간, 또는 그렇지 않으면 병행하여 사용되는 약제를 포함하는 여러가지 인자에 따라 좌우될 것이다.

하기 예는 본 발명의 다양한 구현예를 설명하려는 목적으로 제시된다.

도면 기호설명

도 1: 선천 인간 인자 X 의 구조

도 2: 돌연변이체 개발 전략

패밀리 1 은 돌연변이 A 또는 A' 를 포함하는 돌연변이체를 포함한다.

패밀리 2 는 돌연변이 B 를 포함하는 돌연변이체를 함께 분류한다.

패밀리 3 은 돌연변이 C 또는 C' 를 포함하는 돌연변이체를 함께 분류한다.

도 3: CHO 에서 생성된 변이체 인자의 발현의 수준

CHO 에서 트랜스펙션 후에 3 가지 FX 패밀리가 발현되었다. 제 7 일 상청액을 Zymutest FX 키트 (Hyphen) 로 3회 반복 분석했다. 농도 (㎍/㎖) 가 y-축을 따라 표시되어 있다. 표준 편차가 막대그래프 위에 표시되어 있다. 패밀리 1, 회색 막대; 패밀리 2, 검은색 막대; 패밀리 3, 흰색 막대.

도 4: HEK 에서 생성된 인자 X 및 변이체의 발현의 수준

HEK293S 에서 트랜스펙션 후에 3 가지 FX 패밀리가 발현되었다. 제 7 일 상청액을 Zymutest FX 키트 (Hyphen) 로 3회 반복 분석했다. 농도 (㎍/㎖) 가 y-축을 따라 표시되어 있다. 표준 편차가 막대그래프 위에 표시되어 있다. 패밀리 1, 회색 막대; 패밀리 2, 검은색 막대; 패밀리 3, 흰색 막대.

도 5: 인자-X-결핍 혈장에서 CHO 에서 생성된 인자 X 및 변이체의 시간측정 (chronometric) 활성

CHO-S 에서 트랜스펙션 후에 3 가지 FX 패밀리가 발현되었다. 제 7 일 상청액을 Star 자동화 장치 (Stago) 에서 TP 시험으로 2 회 이상 반복 분석했다. 응고 시간은 고유 활성 (specific activity) (단위: s/(㎍/㎖)) 을 계산하는 것을 가능하게 했고, 그 후 백분율 야생형 재조합 인자 X 활성으로 전환되었다. 이들 값은 y-축을 따라 제시되어 있다. 표준 편차가 막대그래프 위에 표시되어 있다. 패밀리 1, 회색 막대; 패밀리 2, 검은색 막대; 패밀리 3, 흰색 막대. * FX-Kal2 패밀리 3, 분석되지 않음.

도 6: RVV-X 분획에 의한 활성화 후에 CHO 에서 생성된 패밀리 1 의 인자 X 변이체의 활성

CHO-S 에서 트랜스펙션 후에 패밀리 1 의 FX 변이체가 발현되었다. 제 7 일 상청액을 러셀의 독사 독 (Russell's viper venom) 의 RVV-X 분획의 존재 하에 2 가지 FX 농도로 인큐베이션했다 (2 회 이상 반복). 405 nM 에서 pNAPEP 1025 기질의 가수분해를 모니터링함으로써 FXa 의 출현을 측정했다. 초기 전환 속도 (mODU/분/nM) 를 100% 로 고정된 FX-WT 의 경우와 비교했다. 2 가지 농도에서의 값의 평균이 확립되고, y-축에 제시되어 있다. 표준 편차가 막대그래프 위에 표시되어 있다.

도 7: 조직 인자 (1 pM) 에 의한 활성화 후에 인자 VIII-결핍 혈장의 푸울에 FX 또는 패밀리 2 의 그의 변이체를 부가하여 수득된 트롬비노그램 (thrombinograms)

- x-축을 따라: 시간 (단위: 분)

- y-축을 따라: 관찰된 트롬빈의 최대 농도 (단위: nM)

정상 혈장 푸울 샘플은 검은색 곡선 (●) 으로 표시되어 있고, 인자 FVIII-결핍 혈장 푸울 샘플은 (○) 로 표시되어 있다. 1 U/㎖ 또는 0.1 U/㎖ FVIII 로 오버로드 (overload) 된 결핍 혈장에 해당하는 곡선은 각각 기호 ■ 및 □ 로 표시되어 있다. 야생형 FX 및 변이체를 나타내는 기호는 다음과 같다: FX-WT (◆), FX-대조군+ (◇), FX-IIa (▲), FX-PAR1 (△), FX-PAR1M (× 와 실선), FX-FIXa1 (

), FX-FIXa2 (× 와 점선 곡선), FX-Kal1 (├), FX-Kal2 (

) 및 FX-Kal3 (기호 없는 실선). 인자 X 또는 그의 변이체는 5 ㎍/㎖ 로 사용했으며, 예외적으로 FX-Kal2 및 3 은, 기술적인 이유로, 각각 3.5 및 1.65 ㎍/㎖ 로 사용했다.

도 8: 세팔린에 의한 활성화 후에 인자 VIII-결핍 혈장의 푸울에 FX 또는 패밀리 2 의 그의 변이체를 부가하여 수득된 트롬비노그램

- x-축을 따라: 시간 (단위: 분)

- y-축을 따라: 관찰된 트롬빈의 최대 농도 (단위: nM)

정상 혈장 푸울 샘플은 검은색 곡선 (●) 으로 표시되어 있고, 인자 FVIII-결핍 혈장 푸울 샘플은 (○) 로 표시되어 있다. 1 U/㎖ 또는 0.1 U/㎖ 의 FVIII 로 오버로드된 결핍 혈장에 해당하는 곡선은 각각 기호 ■ 및 □ 로 표시되어 있다. 야생형 FX 및 변이체를 나타내는 기호는 다음과 같다: FX-WT (◆), FX-대조군+ (◇), FX-IIa (▲), FX-PAR1 (△), FX-PAR1M (× 와 실선), FX-FIXa1 (

), FX-FIXa2 (× 와 점선 곡선), FX-Kal1 (├), FX-Kal2 (

) 및 FX-Kal3 (기호 없는 실선). 인자 X 또는 그의 변이체는 5 ㎍/㎖ 로 사용했으며, 예외적으로 FX-Kal2 및 3 은, 기술적인 이유로, 각각 3.5 및 1.65 ㎍/㎖ 로 사용했다.

도 9: 조직 인자 또는 세팔린에 의한 활성화 후에, 인자 VIII-결핍 혈장의 푸울에 FX 또는 패밀리 2 의 그의 변이체를 부가하여 수득된 트롬비노그램의 속도

도 7 및 8 에서 얻어지는 속도의 값 (단위: 생성된 트롬빈의 nM/분) 이 제시되어 있다. 다른 FX 및 변이체에 대한 5 ㎍/㎖ 대신에 FX-Kal2 및 3 (*) 은 각각 3.5 및 1.65 ㎍/㎖ 로 사용했다는 점에 주의해야 한다. 흰색 막대, 조직 인자 (1 pM) 에 의한 활성화에 의해 수득된 값; 검은색 막대, 세팔린에 의한 활성화에 의해 수득된 값.

도 10: 조직 인자 (1 pM) 에 의한 활성화 후에, 인자 IX-결핍 혈장의 푸울에 FX 또는 패밀리 2 의 그의 변이체를 부가하여 수득된 트롬비노그램

- x-축을 따라: 시간 (단위: 분)

- y-축을 따라: 관찰된 트롬빈의 최대 농도 (단위: nM)

정상 혈장 푸울 샘플은 검은색 곡선 (●) 으로 표시되어 있고, 인자 FVIII-결핍 혈장 푸울 샘플은 (○) 로 표시되어 있다. 1 U/㎖ 또는 0.1 U/㎖ 의 FVIII 로 오버로드된 결핍 혈장에 해당하는 곡선은 각각 기호 ■ 및 □ 로 표시되어 있다. 야생형 FX 및 변이체를 나타내는 기호는 다음과 같다: FX-WT (◆), FX-대조군+ (◇), FX-IIa (▲), FX-PAR1 (△), FX-PAR1M (× 와 실선), FX-FIXa1 (

), FX-FIXa2 (× 와 점선 곡선), FX-Kal1 (├), FX-Kal2 (

) 및 FX-Kal3 (기호 없는 실선). 인자 X 또는 그의 변이체는 5 ㎍/㎖ 로 사용했으며, 예외적으로 FX-Kal2 및 3 은, 기술적인 이유로, 각각 3.5 및 1.65 ㎍/㎖ 로 사용했다.

도 11: 세팔린에 의한 활성화 후에, 인자 IX-결핍 혈장의 푸울에 FX 또는 패밀리 2 의 그의 변이체를 부가하여 수득된 트롬비노그램

- x-축을 따라: 시간 (단위: 분)

- y-축을 따라: 관찰된 트롬빈의 최대 농도 (단위: nM)

정상 혈장 푸울 샘플은 검은색 곡선 (●) 으로 표시되어 있고, 인자 FVIII-결핍 혈장 푸울 샘플은 (○) 로 표시되어 있다. 1 U/㎖ 또는 0.1 U/㎖ 의 FVIII 로 오버로드된 결핍 혈장에 해당하는 곡선은 각각 기호 ■ 및 □ 로 표시되어 있다. 야생형 FX 및 변이체를 나타내는 기호는 다음과 같다: FX-WT (◆), FX-대조군+ (◇), FX-IIa (▲), FX-PAR1 (△), FX-PAR1M (× 와 실선), FX-FIXa1 (

), FX-FIXa2 (× 와 점선 곡선), FX-Kal1 (├), FX-Kal2 (

) 및 FX-Kal3 (기호 없는 실선). 인자 X 또는 그의 변이체는 5 ㎍/㎖ 로 사용했으며, 예외적으로 FX-Kal2 및 3 은, 기술적인 이유로, 각각 3.5 및 1.65 ㎍/㎖ 로 사용했다.

도 12: 조직 인자 (1 pM) 또는 세팔린에 의한 활성화 후에, 인자 IX-결핍 혈장의 푸울에 FX 또는 패밀리 2 의 그의 변이체를 부가하여 수득된 트롬비노그램의 속도.

도 10 및 11 에서 얻어지는 속도의 값 (단위: 생성된 트롬빈의 nM/분) 이 제시되어 있다. 다른 FX 및 변이체에 대한 5 ㎍/㎖ 대신에 FX-Kal2 및 3 (*) 은 각각 3.5 및 1.65 ㎍/㎖ 로 사용했다는 점에 주의해야 한다. 결과는 대수 스케일로 제시되어 있다. 더 큰 판독성을 위해, 생성된 트롬빈의 1 nM/분 미만의 값은 표시되어 있지 않다 (+). 흰색 막대, 조직 인자 (1 pM) 에 의한 활성화에 의해 수득된 값; 검은색 막대, 세팔린에 의한 활성화에 의해 수득된 값.

도 13: 패밀리 2 의 FX-WT 및 변이체의 트롬빈 활성화.

패밀리 2 의 FX-WT 및 그의 특정 변이체의 활성화를 Pefachrome FXa 8595 기질을 함유하는 Hepes 완충액 중에서 트롬빈 (10 nM) 의 존재 하에 수행했다. 생성된 FXa 에 의해 방출되는 파라-니트로아릴리드의 출현을 시간의 흐름에 따라 405 ㎚ 에서 모니터링했다. 활성화된 인자 X 를, 다양한 농도로, 양성 대조군으로서 사용했다.

도 14: 조직 인자에 의한 활성화 후에, 인자 VIII-결핍 혈장의 푸울에 FX 또는 패밀리 1 의 그의 변이체를 부가하여 수득된 트롬비노그램

- x-축을 따라: 시간 (단위: 분)

- y-축을 따라: 관찰된 트롬빈의 최대 농도 (단위: nM)

정상 혈장 푸울 샘플은 검은색 곡선 (●) 으로 표시되어 있고, FVIII-결핍 혈장 푸울 샘플은 (○) 로 표시되어 있다. 1 U/㎖ 또는 0.1 U/㎖ 의 FVIII 로 오버로드된 결핍 혈장에 해당하는 곡선은 각각 기호 ■ 및 □ 로 표시되어 있다. 야생형 FX 및 변이체를 나타내는 기호는 다음과 같다: FX-WT (◆), FX-대조군+ (◇), FX-IIa (▲), FX-PAR1 (△), FX-PAR1M (× 와 실선), FX-FIXa1 (

), FX-FIXa2 (× 와 점선 곡선), FX-Kal1 (├), FX-Kal2 (

) 및 FX-Kal3 (기호 없는 실선). 인자 X 또는 그의 변이체는 7.5 ㎍/㎖ 로 사용했으며, 예외적으로 FX-Kal3 은, 기술적인 이유로, 1.65 ㎍/㎖ 로 사용했다.

도 15: 세팔린에 의한 활성화 후에, 인자 VIII-결핍 혈장의 푸울에 FX 또는 패밀리 1 의 그의 변이체를 부가하여 수득된 트롬비노그램

- x-축을 따라: 시간 (단위: 분)

- y-축을 따라: 관찰된 트롬빈의 최대 농도 (단위: nM)

정상 혈장 푸울 샘플은 검은색 곡선 (●) 으로 표시되어 있고, FVIII-결핍 혈장 푸울 샘플은 (○) 로 표시되어 있다. 1 U/㎖ 또는 0.1 U/㎖ 의 FVIII 로 오버로드된 결핍 혈장에 해당하는 곡선은 각각 기호 ■ 및 □ 로 표시되어 있다. 야생형 FX 및 변이체를 나타내는 기호는 다음과 같다: FX-WT (◆), FX-대조군+ (◇), FX-IIa (▲), FX-PAR1 (△), FX-PAR1M (× 와 실선), FX-FIXa1 (

), FX-FIXa2 (× 와 점선 곡선), FX-Kal1 (├), FX-Kal2 (

) 및 FX-Kal3 (기호 없는 실선). 인자 X 또는 그의 변이체는 7.5 ㎍/㎖ 로 사용했으며, 예외적으로 FX-Kal3 은, 기술적인 이유로, 1.65 ㎍/㎖ 로 사용했다.

도 16: 조직 인자 (1 pM) 또는 세팔린에 의한 활성화 후에, 인자 VIII-결핍 혈장의 푸울에 FX 또는 패밀리 1 의 그의 변이체를 부가하여 수득된 트롬비노그램의 속도.

도 14 및 15 에서 얻어지는 속도의 값 (단위: 생성된 트롬빈의 nM/분) 이 제시되어 있다. 다른 FX 및 변이체에 대한 7.5 ㎍/㎖ 대신에 FX-Kal3 (*) 은 1.65 ㎍/㎖ 로 사용했다는 점에 주의해야 한다. FX-WT 의 값은 2 회의 실험의 평균이다. 더 큰 판독성을 위해, 생성된 트롬빈의 1 nM/분 미만의 값은 표시되어 있지 않다 (+). 흰색 막대, 조직 인자 (1 pM) 에 의한 활성화에 의해 수득된 값; 검은색 막대, 세팔린에 의한 활성화에 의해 수득된 값.

도 17: 조직 인자에 의한 활성화 후에, 인자 IX-결핍 혈장의 푸울에 FX 또는 패밀리 1 의 그의 변이체를 부가하여 수득된 트롬비노그램

- x-축을 따라: 시간 (단위: 분)

- y-축을 따라: 관찰된 트롬빈의 최대 농도 (단위: nM)

정상 혈장 푸울 샘플은 검은색 곡선 (●) 으로 표시되어 있고, FIX-결핍 혈장 푸울 샘플은 (○) 로 표시되어 있다. 1 U/㎖ 또는 0.1 U/㎖ 의 FIX 로 오버로드된 결핍 혈장에 해당하는 곡선은 각각 기호 ■ 및 □ 로 표시되어 있다. 야생형 FX 및 변이체를 나타내는 기호는 다음과 같다: FX-WT (◆), FX-대조군+ (◇), FX-IIa (▲), FX-PAR1 (△), FX-PAR1M (× 와 실선), FX-FIXa1 (

), FX-FIXa2 (× 와 점선 곡선), FX-Kal1 (├), FX-Kal2 (

) 및 FX-Kal3 (기호 없는 실선). 인자 X 또는 그의 변이체는 7.5 ㎍/㎖ 로 사용했으며, 예외적으로 FX-Kal3 은, 기술적인 이유로, 1.65 ㎍/㎖ 로 사용했다.

도 18: 세팔린에 의한 활성화 후에, 인자 IX-결핍 혈장의 푸울에 FX 또는 패밀리 1 의 그의 변이체를 부가하여 수득된 트롬비노그램

- x-축을 따라: 시간 (단위: 분)

- y-축을 따라: 관찰된 트롬빈의 최대 농도 (단위: nM)

정상 혈장 푸울 샘플은 검은색 곡선 (●) 으로 표시되어 있고, FIX-결핍 혈장 푸울 샘플은 (○) 로 표시되어 있다. 1 U/㎖ 또는 0.1 U/㎖ 의 FIX 로 오버로드된 결핍 혈장에 해당하는 곡선은 각각 기호 ■ 및 □ 로 표시되어 있다. 야생형 FX 및 변이체를 나타내는 기호는 다음과 같다: FX-WT (◆), FX-대조군+ (◇), FX-IIa (▲), FX-PAR1 (△), FX-PAR1M (× 와 실선), FX-FIXa1 (

), FX-FIXa2 (× 와 점선 곡선), FX-Kal1 (├), FX-Kal2 (

) 및 FX-Kal3 (기호 없는 실선). 인자 X 또는 그의 변이체는 7.5 ㎍/㎖ 로 사용했으며, 예외적으로 FX-Kal3 은, 기술적인 이유로, 1.65 ㎍/㎖ 로 사용했다.

도 19: 조직 인자 (1 pM) 또는 세팔린에 의한 활성화 후에, 인자 IX-결핍 혈장의 푸울에 FX 또는 패밀리 1 의 그의 변이체를 부가하여 수득된 트롬비노그램의 속도.

도 17 및 18 에서 얻어지는 속도의 값 (단위: 생성된 트롬빈의 nM/분) 이 제시되어 있다. 다른 FX 및 변이체에 대한 7.5 ㎍/㎖ 대신에 FX-Kal3 (*) 은 1.65 ㎍/㎖ 로 사용했다는 점에 주의해야 한다. FX-WT 의 값은 2 회의 실험의 평균이다. 더 큰 판독성을 위해, 생성된 트롬빈의 1 nM/분 미만의 값은 표시되어 있지 않다 (+). 흰색 막대, 조직 인자 (1 pM) 에 의한 활성화에 의해 수득된 값; 검은색 막대, 세팔린에 의한 활성화에 의해 수득된 값.

도 20: 조직 인자에 의한 활성화 후에, 인자 VIII-결핍 혈장의 푸울에 FX 또는 패밀리 3 의 그의 변이체를 부가하여 수득된 트롬비노그램

- x-축을 따라: 시간 (단위: 분)

- y-축을 따라: 관찰된 트롬빈의 최대 농도 (단위: nM)

정상 혈장 푸울 샘플은 검은색 곡선 (●) 으로 표시되어 있고, FVIII-결핍 혈장 푸울 샘플은 (○) 로 표시되어 있다. 1 U/㎖ 또는 0.1 U/㎖ 의 FVIII 로 오버로드된 결핍 혈장에 해당하는 곡선은 각각 기호 ■ 및 □ 로 표시되어 있다. 야생형 FX 및 변이체를 나타내는 기호는 다음과 같다: FX-WT (◆ 와 ---), FX-대조군+ (◇), FX-IIa (▲), FX-PAR1 (△), FX-PAR1M (× 와 실선), FX-FIXa1 (

), FX-FIXa2 (× 와 점선 곡선), FX-Kal1 (├), FX-Kal2 (

) 및 FX-Kal3 (기호 없는 실선). 인자 X 또는 그의 변이체는 7.5 ㎍/㎖ 로 사용했으며, 예외적으로 FX-Kal3 은, 기술적인 이유로, 1.65 ㎍/㎖ 로 사용했다.

도 21: 세팔린에 의한 활성화 후에, 인자 VIII-결핍 혈장의 푸울에 FX 또는 패밀리 3 의 그의 변이체를 부가하여 수득된 트롬비노그램

- x-축을 따라: 시간 (단위: 분)

- y-축을 따라: 관찰된 트롬빈의 최대 농도 (단위: nM)

정상 혈장 푸울 샘플은 검은색 곡선 (●) 으로 표시되어 있고, FVIII-결핍 혈장 푸울 샘플은 (○) 로 표시되어 있다. 1 U/㎖ 또는 0.1 U/㎖ 의 FVIII 로 오버로드된 결핍 혈장에 해당하는 곡선은 각각 기호 ■ 및 □ 로 표시되어 있다. 야생형 FX 및 변이체를 나타내는 기호는 다음과 같다: FX-WT (◆ 와 ---), FX-대조군+ (◇), FX-IIa (▲), FX-PAR1 (△), FX-PAR1M (× 와 실선), FX-FIXa1 (

), FX-FIXa2 (× 와 점선 곡선), FX-Kal1 (├), FX-Kal2 (

) 및 FX-Kal3 (기호 없는 실선). 인자 X 또는 그의 변이체는 7.5 ㎍/㎖ 로 사용했으며, 예외적으로 FX-Kal3 은, 기술적인 이유로, 1.65 ㎍/㎖ 로 사용했다.

도 22: 조직 인자 (1 pM) 또는 세팔린에 의한 활성화 후에, 인자 VIII-결핍 혈장의 푸울에 FX 또는 패밀리 3 의 그의 변이체를 부가하여 수득된 트롬비노그램의 속도

도 20 및 21 에서 얻어지는 속도의 값 (단위: 생성된 트롬빈의 nM/분) 이 제시되어 있다. 다른 FX 및 변이체에 대한 7.5 ㎍/㎖ 대신에 FX-Kal3 (*) 은 1.65 ㎍/㎖ 로 사용했다는 점에 주의해야 한다. FX-WT 의 값은 2 회의 실험의 평균이다. 흰색 막대, 조직 인자 (1 pM) 에 의한 활성화에 의해 수득된 값; 검은색 막대, 세팔린에 의한 활성화에 의해 수득된 값.

도 23: 조직 인자에 의한 활성화 후에, 인자 IX-결핍 혈장의 푸울에 FX 또는 패밀리 3 의 그의 변이체를 부가하여 수득된 트롬비노그램

- x-축을 따라: 시간 (단위: 분)

- y-축을 따라: 관찰된 트롬빈의 최대 농도 (단위: nM)

정상 혈장 푸울 샘플은 검은색 곡선 (●) 으로 표시되어 있고, FIX-결핍 혈장 푸울 샘플은 (○) 로 표시되어 있다. 1 U/㎖ 또는 0.1 U/㎖ 의 FIX 로 오버로드된 결핍 혈장에 해당하는 곡선은 각각 기호 ■ 및 □ 로 표시되어 있다. 야생형 FX 및 변이체를 나타내는 기호는 다음과 같다: FX-WT (◆), FX-대조군+ (◇), FX-IIa (▲), FX-PAR1 (△), FX-PAR1M (× 와 실선), FX-FIXa1 (

), FX-FIXa2 (× 와 점선 곡선), FX-Kal1 (├), FX-Kal2 (

) 및 FX-Kal3 (기호 없는 실선). 인자 X 또는 그의 변이체는 7.5 ㎍/㎖ 로 사용했으며, 예외적으로 FX-Kal3 은, 기술적인 이유로, 1.65 ㎍/㎖ 로 사용했다.

도 24: 세팔린에 의한 활성화 후에, 인자 IX-결핍 혈장의 푸울에 FX 또는 패밀리 3 의 그의 변이체를 부가하여 수득된 트롬비노그램

- x-축을 따라: 시간 (단위: 분)

- y-축을 따라: 관찰된 트롬빈의 최대 농도 (단위: nM)

정상 혈장 푸울 샘플은 검은색 곡선 (●) 으로 표시되어 있고, FIX-결핍 혈장 푸울 샘플은 (○) 로 표시되어 있다. 1 U/㎖ 또는 0.1 U/㎖ 의 FIX 로 오버로드된 결핍 혈장에 해당하는 곡선은 각각 기호 ■ 및 □ 로 표시되어 있다. 야생형 FX 및 변이체를 나타내는 기호는 다음과 같다: FX-WT (◆), FX-대조군+ (◇), FX-IIa (▲), FX-PAR1 (△), FX-PAR1M (× 와 실선), FX-FIXa1 (

), FX-FIXa2 (× 와 점선 곡선), FX-Kal1 (├), FX-Kal2 (

) 및 FX-Kal3 (기호 없는 실선). 인자 X 또는 그의 변이체는 7.5 ㎍/㎖ 로 사용했으며, 예외적으로 FX-Kal3 은, 기술적인 이유로, 1.65 ㎍/㎖ 로 사용했다.

도 25: 조직 인자 (1 pM) 또는 세팔린에 의한 활성화 후에, 인자 IX-결핍 혈장의 푸울에 FX 또는 패밀리 3 의 그의 변이체를 부가하여 수득된 트롬비노그램의 속도

도 23 및 24 에서 얻어지는 속도의 값 (단위: 생성된 트롬빈의 nM/분) 이 제시되어 있다. 다른 FX 및 변이체에 대한 7.5 ㎍/㎖ 대신에 FX-Kal3 (*) 은 1.65 ㎍/㎖ 로 사용했다는 점에 주의해야 한다. FX-WT 의 값은 2 회의 실험의 평균이다. 흰색 막대, 조직 인자 (1 pM) 에 의한 활성화에 의해 수득된 값; 검은색 막대, 세팔린에 의한 활성화에 의해 수득된 값.

실시예

실시예 1: 인자 X 변이체의 상보성 DNA 의 생성

1- 일반적 관찰

다양한 구축물 (construct) 의 뉴클레오티드 및 단백질 서열이 서열 목록에 제공되어 있고, 명세서의 표에 요약되어 있다. 야생형 FX 분자는 FX-WT (SEQ ID No. 7) 로 호칭되며, 그것은 뉴클레오티드 서열이 최적화된 인간 FX 에 해당한다. 이러한 분자는 돌연변이된 분자의 3 가지 패밀리에 대한 대조군으로서 사용될 것이다.

돌연변이된 분자는 중쇄의 상류에 위치하는 절단 자리에 따라 명명된다. FX-대조군+ 는 피브리노겐, 또는 피브리노펩티드 A 상의 트롬빈 인지 자리에 해당한다. 본 발명에 따른 돌연변이된 분자는, 각각, FX-IIa (트롬빈 절단 공통 자리), FX-PAR1 (PAR1 수용체 상의 수식된 트롬빈 절단 자리), FX-PAR1M (글리코실화 자리를 포함하지 않는 PAR1 수용체 상의 수식된 트롬빈 절단 자리), FX-FXIa1 (FIX 상의 FXIa 절단 자리 1), FX-FXIa2 (FIX 상의 FXIa 절단 자리 2), FX-Kal1 (FXII 상의 칼리크레인 절단 자리 1), FX-Kal2 (FXII 상의 칼리크레인 절단 자리 2) 및 FX-Kal3 (FXII 상의 칼리크레인 절단 자리 3) 으로 명명된다.

도 2 에 나타난 바와 같이, 이들 자리는 각각 상이한 환경 (패밀리) 에, 즉 하기에 존재한다:

- 활성화 펩티드 절단 자리의 상류에서 6 또는 10 개 아미노산의 치환 (돌연변이 A 또는 A') 으로 이루어지는 패밀리 1 에;

- 또는 활성화 펩티드 절단 자리의 상류에서 동일한 서열의 삽입 (돌연변이 B) 으로 이루어지는 패밀리 2 에;

- 또는 활성화 펩티드 절단 자리의 상류에서 이들 서열의 삽입 (돌연변이 C 또는 C') 과, 이와 결부된 활성화 펩티드의 일부의 결실로 이루어지는 패밀리 3 에.

따라서, 서열 SEQ ID No. 9 내지 16 의 단백질은 돌연변이 A 또는 A' 가 삽입된 서열 SEQ ID No. 7 에 해당한다. 그러므로 이들 단백질은 패밀리 1 에 속한다.

서열 SEQ ID No. 18 내지 25 의 단백질은 돌연변이 B 가 삽입된 서열 SEQ ID No. 7 에 해당한다. 그러므로 이들 단백질은 패밀리 2 에 속한다.

마지막으로, 서열 SEQ ID No. 27 내지 34 의 단백질은 돌연변이 C 또는 C' 가 삽입된 서열 SEQ ID No. 7 에 해당한다. 그러므로 이들 단백질은 패밀리 3 에 속한다.

서열 SEQ ID No. 8, 17 및 26 은 FX-대조군+ 에 해당하고, 비교이다.

2- 실험 프로토콜

뉴클레오티드 서열의 삽입 및/또는 결실을 허용하도록 신중하게 디자인된 프라이머를 사용하여, 어셈블리 또는 Infusion PCR 에 의해, 인류 (Homo sapiens) 에서의 발현에 최적화된 FX 를 인코딩하는 합성 뉴클레오티드 서열 (SEQ ID No. 35) 내로, 각각의 변이체에 특이적인 서열을 도입한다.

2.1. 인간 FX 를 인코딩하는 pCEP4-FXWT4HS-gs 벡터의 제조

Genescript 에 의해 제조된 인류에서의 발현에 최적화된 합성 유전자를 함유하는 pUC57 클로닝 벡터, 예컨대 pCEP4 발현 벡터 (Life Technologies) 를 BamHI 및 HindIII 효소로 소화시킨다. FX 유전자에 해당하는 인서트 (insert) (FXWT4HSgs) 및 소화된 pCEP4 벡터를 Nucleospin extract II (Clonetech Laboratories) 를 사용하여 정제한 후, T4 리가아제를 사용하여 함께 결찰시킨다. 결찰 산물을 사용하여 Top10 박테리아 (Life Technologies) 를 형질전환시킨다. 플라스미드를 BamHI 및 HindIII 효소로 소화시키고, 소화 산물을 아가로스 겔을 통해 통과시켜 그안에서 1519 bp 의 밴드를 탐지함으로써 박테리아 콜로니 중 인서트의 존재를 확인한다. CMVs1 (5'-GGGACTTTCCTACTTGGCAGT-3' SEQ ID No. 36) 및 SV40-3'UTR (5'-TTCACTGCATTCTAGTTGTGGT-3' SEQ ID No. 37) 프라이머를 사용하여 서열분석함으로써 cDNA 를 검증한다.

2.2- 인간 FX 를 인코딩하는 OptiCHO FXWT4HS 벡터의 제조

변이체의 최적 발현을 위해, 후자 및 또한 야생형 분자를 OptiCHO 벡터 내에 제조한다.

pCEP4-FXWT4HS-gs 벡터를 사용하여, FXWT4HS 서열의 cDNA 를 5'FXWT 및 3'FX-SwaI 프라이머를 사용하여 PCR (kapa Hifi; Biosystems) 에 의해 증폭시킨다.

1551-bp PCR 산물을 Nucleospin extract 를 사용하여 정제한 후, OptiCHO 목표 벡터처럼, NheI 및 SwaI 효소로 소화시킨다. 소화 후에 그들을 다시 Nucleospin extract 로 정제한다.

인서트 및 벡터를 T4 리가아제를 사용하여 함께 결찰시킨 후, 결찰 산물을 적격 (competent) Top10 박테리아 내에 통합시킨다. 암피실린의 존재 하에 박테리아 증폭 후에, 박테리아 콜로니를 페트리 접시로부터 샘플채취하고 5'ef1a 및 3FX 프라이머를 사용하여 PCR 에 의해 스크리닝하여 296-bp 앰플리콘에 대해 검색하며, 상기 앰플리콘은 OptiCHO 벡터 내의 FX 를 인코딩하는 인서트의 존재의 신호이다. 아가로스 겔에서 1538-bp 단편에 대해 탐색하기 위해 Nhe I 및 SwaI 효소를 이용하는 효소적 소화에 의한 정제된 벡터의 스크리닝에 의해 PCR 스크리닝을 보충한다. OptiCHO-FXWT4HS 벡터를 하기 프라이머로 서열분석한다:

- 5'ef1a: 5'-GTGGAGACTGAAGTTAGGCCAG-3' (SEQ ID No. 38)

- 3FX: 5'-CTTCATTTCCTCCAGGAAAGAGTTGGC-3' (SEQ ID No. 39)

- 2BGHPA: 5'-CAGATGGCTGGCAACTAGAA-3' (SEQ ID No. 40)

2.3- 패밀리 1 변이체의 제조

패밀리 1 변이체의 cDNA 를 인코딩하는 인서트의 제조를 표 2 에 열거된 프라이머를 사용하여 어셈블리 PCR 및 결찰에 의해 또는 Infusion 기술에 의해 표 1 에 따라 수행한다. PCR1 및 2 에 사용된 주형은 OptiCHO-FXWT4HS 벡터이다. PCR 산물을 DpnI 로 처리하여 부모 DNA 를 소화시킨다. 관심의 앰플리콘을 Nucleospin extract 를 사용하여 정제한다.

OptiCHO-FX WTF1D, OptiCHO-FX WTF1G 및 OptiCHO-FX WTF1I 분자의 경우, PCR 1 및 2 로부터의 정제된 앰플리콘을 주형으로서 사용하고, 표 1 에 따라 어셈블리 PCR 에 의해 조립한다. 정제된 PCR3 앰플리콘 및 또한 NheI 및 SwaI 로 소화된 벡터를 T4 리가아제를 이용하는 결찰에 의해 조립한다.

표 1

표 2

OptiCHO-FX WTF1a, OptiCHO-FX WTF1b, OptiCHO-FX WTF1c, OptiCHO-FX WTF1e, OptiCHO-FX WTF1f 및 OptiCHO-FX WTF1h 분자의 경우, PCR 1 및 2 로부터의 정제된 앰플리콘을 표 3 의 조건에 따라 PCR 에 의해 생성했다. PCR 1 및 2 의 정제된 앰플리콘을 NheI 및 SwaI 로 전소화 (predigest) 되고 Nucleospin Extract 를 사용하여 정제된 벡터와 Infusion 에 의해 조립한다.

표 3:

각각의 변이체의 경우, 최종 벡터를 Top10 박테리아 내에 박테리아 형질전환에 의해 삽입한다. 암피실린의 존재 하에 박테리아 증폭 후에, 박테리아 콜로니를 페트리 접시로부터 샘플채취하고 5'ef1a 및 3FX 프라이머를 사용하여 PCR 에 의해 스크리닝하여 296-bp 앰플리콘에 대해 검색하며, 상기 앰플리콘은 OptiCHO 벡터 내의 FX 를 인코딩하는 인서트의 존재의 신호이다. OptiCHO-FX WTF1a 내지 OptiCHO-FX WTF1i 벡터를 하기 프라이머로 서열분석한다:

- 5'ef1a

- 2BGHPA.

2.4- 패밀리 2 변이체의 제조

패밀리 2 변이체의 cDNA 를 인코딩하는 인서트의 제조를 표 2 에 열거된 프라이머를 사용하여 Infusion 에 의한 어셈블리 및 PCR 기술을 이용하여 표 4 에 따라 수행한다. PCR1 및 2 에 사용된 주형은 OptiCHO-FXWT4HS 벡터이다. PCR 산물을 DpnI 로 처리하여 부모 DNA 를 소화시킨다. 앰플리콘을 Nucleospin extract 를 사용하여 정제한다. PCR 1 및 2 의 정제된 앰플리콘을 NheI 및 SwaI 로 전소화되고 Nucleospin Extract 를 사용하여 정제된 OptiCHO 벡터와 Infusion 에 의해 조립한다.

표 4:

각각의 변이체의 경우, 최종 벡터를 Top10 박테리아 내에 박테리아 형질전환에 의해 삽입한다. 암피실린의 존재 하에 박테리아 증폭 후에, 박테리아 콜로니를 페트리 접시로부터 샘플채취하고 5'ef1a 및 3FX 프라이머를 사용하여 PCR 에 의해 스크리닝하여 296-bp 앰플리콘에 대해 검색하며, 상기 앰플리콘은 OptiCHO 벡터 내의 FX 를 인코딩하는 인서트의 존재의 신호이다. OptiCHO-FX WTF2a 내지 OptiCHO-FX WTF2i 벡터를 하기 프라이머로 서열분석한다:

- 5'ef1a

- 2BGHPA.

2.5- 패밀리 3 변이체의 제조

패밀리 3 은 활성화 펩티드 내에 결실을 함유하며, 그안에 효소적 절단 자리를 삽입할 수 있기 전에 제조하는 것이 필수적이다. 이와 관련하여, 2 가지 매개 벡터, 즉, 패밀리 3 변이체 F3a 내지 F3d 에 대한 OptiCHO FXWT F3AD, 및 패밀리 3 변이체 F3e 내지 F3i 에 대한 OptiCHO FXWT F3EI 를 제조한다.

매개 벡터의 인서트를 주형으로서의 OptiCHO FXWT4HS-gs 벡터 및 표 2 에 열거된 5'FXWT, 3'FX-SwaI, 3FXF3, 5FXF3, 3FXF3bis 및 5FXF3bis 프라이머를 사용하여 표 5 에 따라 어셈블리 PCR 에 의해 구축한다.

표 5:

어셈블리 PCR 산물을 Nucleospin extract 를 사용하여 정제한 후에, OptiCHO 목표 벡터처럼, NheI 및 SwaI 효소로 소화시킨다. 소화 후에 그들을 다시 Nucleospin extract 로 정제한다.

인서트 및 벡터를 T4 리가아제를 사용하여 함께 결찰시킨 후, 결찰 산물을 적격 Top10 박테리아 내에 통합시킨다. 암피실린의 존재 하에 박테리아 증폭 후에, 박테리아 콜로니를 페트리 접시로부터 샘플채취하고 5'ef1a 및 3FX 프라이머를 사용하여 PCR 에 의해 스크리닝하여 296-bp 앰플리콘에 대해 검색하며, 상기 앰플리콘은 OptiCHO 벡터 내의 FX 변이체를 인코딩하는 인서트의 존재의 신호이다.

OptiCHO FXWT F3AD 및 OptiCHO FXWT F3EI 매개 벡터를 하기 프라이머로 서열분석한다:

- 5'ef1a

- 3FX

- 2BGHPA.

OptiCHO FXWT F3A 분자를 제외하고, 시리즈 3 변이체의 cDNA 를 인코딩하는 인서트의 제조를 표 2 에 열거된 프라이머를 사용하여 어셈블리 PCR 에 의해 표 6 에 따라 수행한다. PCR1 및 2 에 사용된 주형은 패밀리 3 변이체 F3a 내지 F3d 에 대한 OptiCHO FXWT F3AD 벡터, 및 패밀리 3 변이체 F3e 내지 F3i 에 대한 OptiCHO FXWT F3EI 이다. 앰플리콘을 Nucleospin extract 를 사용하여 정제한다. PCR 1 및 2 의 정제된 앰플리콘을 NheI 및 SwaI 로 전소화되고 Nucleospin extract 를 사용하여 정제된 OptiCHO 벡터와 어셈블리 PCR 에 의해 조립한다.

표 6:

어셈블리 PCR 산물을 Nucleospin extract 를 사용하여 정제한 후에, OptiCHO 목표 벡터처럼, NheI 및 SwaI 효소로 소화시킨다. 소화 후에 그들을 다시 Nucleospin extract 로 정제한다.

인서트 및 벡터를 T4 리가아제를 사용하여 함께 결찰시킨 후, 결찰 산물을 적격 Top10 박테리아 내에 삽입한다. 암피실린의 존재 하에 박테리아 증폭 후에, 박테리아 콜로니를 페트리 접시로부터 샘플채취하고 5'ef1a 및 3FX 프라이머를 사용하여 PCR 에 의해 스크리닝하여 296-bp 앰플리콘에 대해 검색하며, 상기 앰플리콘은 OptiCHO 벡터 내의 FX 변이체를 인코딩하는 인서트의 존재의 신호이다.

최종 패밀리 3 벡터를 하기 프라이머로 서열분석한다:

- 5'ef1a

- 2BGHPA

실시예 2: 재조합 인자 X 의 생성

1 - 실험 프로토콜

1.1 - 시약

ProCHO4 (Lonza) 및 Freestyle™ F17 (Gibco) 배양 배지.

L-글루타민 (Gibco).

CHO-S 세포 트랜스펙션 배지: Opti-Pro SFM (Gibco).

HEK 세포 트랜스펙션 배지: Opti-MEM (Gibco).

비타민 K1 (Sigma).

1.2 - 프로토콜

야생형 인자 X 및 그의 변이체를 CHO-S 또는 HEK-293-Freestyle 진핵 세포 (Invitrogen) 내에서 일시적 발현으로 생성한다.

CHO-S 세포를 4 mM 의 L-글루타민으로 보충된 ProCHO4 배지에서 배양하고, HEK 293F 세포를 8 mM 의 L-글루타민으로 보충된 F17 배지에서 배양한다. 2 가지 세포주를 37℃ 에서 제어되는 분위기 (8% CO₂) 에서 135 rpm 에서 진탕시키는 조건 하에 배양한다. 트랜스펙션일 전날에, 세포를 7×10⁵ 세포/㎖ 의 밀도로 시딩 (seed) 한다.

트랜스펙션일에, DNA (20-30 ㎍) 및 30 ㎍ 의 트랜스펙션제 (TA) 를 CHO-S 의 경우 Opti-Pro 배지 및 HEK 293F 의 경우 Opti-MEM 에서 5 분 동안 별도로 예비인큐베이션한 후, 혼합하고 20 분 동안 인큐베이션하여 DNA/TA 복합체의 형성을 허용한다. 이를 전부 30 ㎖ 의 부피의 1×10⁶ 세포/㎖ 의 세포 제제에 첨가한다.

천연 비타민 K 에폭시드 리덕타아제 (VKOR) 에 의한 FX 의 동시-트랜스펙션의 경우에, 2 가지 벡터를 다양한 비율로 첨가하여 20-30 ㎍ 의 DNA 의 총량을 수득한다. VKOR 효소는 HEK 에서 활성 FX 의 생성을 가능하게 하면서, 감마-카르복시화를 최적화시킨다. 트랜스펙션 직후에, 비타민 K1 (5 ㎍/㎖) 를 배지에 첨가한다. 트랜스펙션 수준을 트랜스펙션 다음날 GFP (녹색 형광 단백질) 을 발현하는 대조군 플라스미드를 사용하여 평가한다. 생성을 "뱃치 (batch)" 모드로 7 일 동안 수행한다. 생성의 마지막에, 세포 및 상청액을 원심분리에 의해 분리한다. 세포를 제거하고, 상청액을 여과한 후 동결시킨다.

실시예 3: 인자 X 농도의 측정

1- 실험 프로토콜

상업적 ELISA Zymutest Factor X (Hyphen BioMed) 를 제조사의 권고에 따라 이용하여 인자 X 농도를 측정한다. 검정의 탐지의 선형 구역에 위치하는 항원 값을 사용하여 농도를 3 회 반복 측정한다. 도입된 돌연변이가 농도의 측정을 방해하지 않는다는 것을 확실히 하기 위해, FX 를 동일한 양으로 침적시키고 ELISA 에서 사용된 것과 상이한 폴리클로날 항체 (항-인간 FX 폴리클로날 항체 (Cryopep cat No. PAHFX-S)) 를 이용하는 면역블롯팅에 의해 또는 SDS-PAGE 이후 염색에 의해 드러내 보인다 (데이타는 제시되지 않음).

2 - 결과

2.1- CHO 에서 일시적으로 발현된 인자 X 변이체의 발현

패밀리 1 내지 3 을 인코딩하는 cDNA 로 트랜스펙션된 CHO-S 세포의 상청액에 존재하는 인자 X (FX) 변이체의 농도를 상업적 ELISA Zymutest Factor X 를 사용하여 측정했다 (도 3).

예상된 바와 같이, 트랜스펙션되지 않은 (대조군) CHO 세포의 상청액은 FX 를 함유하지 않는다. 다양한 FX 를 인코딩하는 벡터에 의한 트랜스펙션은 0.5 내지 3.06 ㎍/㎖ 범위의 수준을 수득하는 것을 가능하게 해준다. 다양한 패밀리의 FX 의 발현에서 큰 차이가 존재하지 않는다. 많아 봐야, 패밀리 3 의 FX-IIa (2.64 ㎍/㎖) 는 패밀리 1 의 경우 (1.26 ㎍/㎖) 보다 2.1X 더 강하게 발현된다. 일부 구축물은 인자 X 를 야생형 인자 X 보다 더 높은 농도로 수득하는 것을 가능하게 해준다: 이들은 FX-IIa (패밀리 3) 및 FX-PAR1 (패밀리 1 및 3) 구축물이다. FX-Kal3 은 FX 생산을 감소시키는 것으로 보인다.

2.2- HEK 에서 일시적으로 발현된 인자 X 변이체의 발현

패밀리 1 내지 3 을 인코딩하는 cDNA 로 트랜스펙션된 HEK293S 세포의 상청액에 존재하는 인자 X 변이체의 농도를 상업적 ELISA Zymutest Factor X 를 사용하여 측정했다 (도 4). 예상된 바와 같이, 트랜스펙션되지 않은 (대조군) HEK293S 세포의 상청액은 FX 를 함유하지 않는다. 패밀리 1 분자는 FX-WT 의 경우와 가까운 수준으로 생성되었다 (0.14 내지 1.64 ㎍/㎖). 오직 FX-PAR1 분자만 더 높은 수준으로 생성된다. FX-Kal3 분자는 여전히 가장 적게 생성되는 분자이다. 패밀리 2 는 모든 구축물에서 유사한 방식으로 1.79 내지 2.54 ㎍/㎖ 의 발현 값으로 생성되었으며, 예외적으로 FX-Kal3 구축물은 더 낮은 수준 (0.66 ㎍/㎖) 으로 생성되었다. 패밀리 3 은 0.2 내지 1.2 ㎍/㎖ 의 더 낮은 수준으로 생성되었다.

결론적으로, 특정 인자 X 변이체 구축물은 FX-WT 보다 더 높은 수준으로 FX 를 생성하는 것을 가능하게 해준다:

- 이들은, CHO 세포에서, FX-IIa (패밀리 3) 및 FX-PAR1 (패밀리 1 및 3) 구축물이고,

- HEK 세포에서, 패밀리 1 의 FX-PAR1 이다.

실시예 4: CHO-S 에서 생성된 인자 X 변이체의 응고 활성의 측정

1 - 실험 프로토콜

CHO-S 세포에 의해 생성된 FX 변이체의 시간측정 활성을 FX-결핍 혈장의 존재 하에 Star 자동화 장치 (Stago) 를 사용하여 측정했다.

FX-결핍 혈장, 네오플라스틴 및 Owren-Koller 완충액은 Stago (Asnieres, France) 에서 입수했다.

농축된 배양 상청액을 FX-결핍 혈장에 첨가하기 전에 Owren-Koller 완충액 중에 1/10 로 희석한다. 혼합물을 240 초 동안 37℃ 에서 인큐베이션한 후, 100 ㎕ 의 네오플라스틴을 첨가함으로써 프로트롬빈 시간 (prothrombin time) (PT) 이 개시된다.

응고 시간 (단위: 초) 을 FX 의 고유 활성으로 전환시킨다.

2- 결과

CHO 에서의 다양한 트랜스펙션에서 초래되는 농축된 상청액을 인자 X 결핍증을 보상하는 능력에 대해 평가했다. 상청액을 FX-결핍 혈장에서 인큐베이션하고, PT 시험을 수행했다. 응고 시간 (단위: 초) 을 고유 활성 (SA; 단위: 단백질 1 ㎍ 당 초) 으로 전환시킨 후, 야생형 FX 와 비교되는 고유 활성의 백분율을 계산했다 (도 5). 결과가 다양한 패밀리 사이에서 일관성이 있다. 이러한 결과는 거동의 차이가 주로 절단 자리에서 기인하고, 클로닝되는 방식에서 기인하지 않는다는 것을 시사한다.

구축물을 하기 3 가지 카테고리로 분류할 수 있다: 첫번째 카테고리, SA 가 FX-WT 의 경우와 유사함 (FX-대조군+ 를 함유한다), 두번째 카테고리, SA 가 대조군에 비해 감소됨 (FX-IIa, FX-PAR1, FX-PAR1M 및 FX-Kal3 을 함유한다) 및 세번째 카테고리, FX 의 부재시의 활성이 FX-WT 의 경우보다 큼 (FX-FXIa1 및 2, FX-Kal1 및 2 를 함유한다). FX-Kal2 패밀리 3 구축물은 기술적인 이유로 분석될 수 없었다는 점에 유의해야 한다 (그래프 상의 *).

이들 결과는 패밀리 3 (FX-FXIa1 및 2, FX-Kal1 및 2) 을 형성하는 도입된 수식이, 인자 X 분자에, 내인성 인자 X 의 부재시 야생형 인자 X 보다 더욱 효과적인 응고 능력을 부여하는 것을 시사한다.

실시예 5: RVV-X 독 분획에 의한 CHO-S 에서 생성된 인자 X 변이체의 활성화의 측정

1 - 실험 프로토콜

러셀의 독사 독 항-인자 X 분획 (RVV-X) 의 존재 하에 배양물 상청액의 인큐베이션 후에 CHO-S 세포에 의해 생성된 FX 변이체의 활성화를 측정했다. 대조군 활성화된 인자 X, 독 분획 X (RVV-X) 및 pNAPEP 1025 기질은 Haematologic Technologies (Cryopep Montpellier, France) 에서 입수했다.

활성화를 하기 완충액 중에서 37℃ 에서 연구했다: 25 mM HEPES, pH 7.4, 0.175 M NaCl, 5 mM CaCl₂ 및 5 ㎎/㎖ BSA. 농도 0 내지 100 nM 의 FX 에 대해, 농도 200 mU/㎖ 의 RVV-X 를 사용했다. 5 분 동안 인큐베이션 후에, 반응을 50 mM Tris 완충액, pH 8.8, 0.475 M NaCl, 9 mM EDTA 중에서 중단시킨다. 405 ㎚ 에서 pNAPEP 1025 기질 (250 μM) 의 가수분해의 속도를 측정함으로써 생성된 FXa 의 양을 모니터링한다.

2 - 결과

패밀리 1 변이체를 발현하는 CHO 의 상청액을 RVV-X 와 함께 인큐베이션했다. 다양한 농도의 FX 를 사용하여 이러한 처리 후에 FXa 의 생성을 측정했다. 용액 중 pNAPEP 1025 의 산물의 출현 속도 (단위: mODU/분) 에 의해 FXa 의 존재를 정량화한다. 이러한 생성은 RVV-X 에 의한 FX 의 인지 및 절단 및 또한 생성된 FXa 가 FX 기질을 인지하는 능력을 반영한다. 출현 속도의 평균을 다양한 초기 농도의 FX 에 대해 계산하고, 이러한 값을 FX-WT 의 값의 백분율과 관련시킨다.

패밀리 1 의 분석은 부분적으로, 특히 FX-대조군+, FX-IIa, FX-Kal1, FX-Kal2 및 FX-Kal3 의 경우에, PT 에 의해 수득된 결과와 유사한 결과를 보여준다 (도 6). FX-XIa1 및 2 분자는 활성을 보이지만, 이번에는 FX-WT 보다 크지 않다. 다른 한편으로는, FX-PAR1 및 FX-PAR1M 분자는 PT 에 의해 관찰된 것보다 큰 유의한 활성을 보여준다.

이들 결과는 패밀리 1 의 FX-PAR1M 및 FX-Kal2 이 FX-WT 보다 RVV-X 에 의해 더욱 효과적으로 활성화된다는 것을 시사한다.

실시예 6: 트롬빈 생성 시간 (thrombin generation time) (TGT) 의 면에서, 패밀리 2 의 인자 X 변이체의 응혈촉진 능력의 측정: FVIII-결핍 혈장에서의 외인성 응고 경로의 활성화 (TF 1pM/PL 4 μM)

1 - 실험 프로토콜

1.1 - 시약

트롬빈 칼리브레이터, PPP 시약 로우 (low), CK-Prest, 플루카 키트 (Fluca Kit) (Fluo-완충액 + Fluo-기질), PNP 및 FIX-결핍 혈장은 Stago (Asnieres, France) 에서 입수했다. FX-결핍 혈장은 Cryopep (Montpellier, France) 에서 입수했다. FVIII-결핍 혈장은 Siemens Healthcare (Marburg, Germany) 에서 입수했다. 인간 FX (cat No. HCX-0050), 및 인간 FXa (cat No. HCXA-0060) 는 Haematologic Technologies Inc. (Burlington, Vt, USA) 에서 입수했다. 대조군 재조합 인간 인자 VIII 은 Baxter (Recombinate) (Maurepas, France) 에서 입수했다.

1.2 - 프로토콜

1 unit 의 FX (1 U/㎖) = 혈장 중 10 ㎍/㎖ (혈장 중 100% FX 수준에 해당함) 로 여겨진다.

트롬빈 생성 시험은 생체외에서 조직 인자 및 인지질의 혼합물을 이용하여 (외인성 경로의 활성화), 또는 세팔린을 이용하여 (내인성 경로의 활성화) 응고를 활성화시키고, 그 후 시간의 흐름에 따라 생성된 트롬빈의 농도를 측정하는 것으로 이루어진다.

최종 농도 1 pM 의 조직 인자 (TF) 및 4 μM 의 인지질 (PL) 을 함유하는 20 ㎕ 의 PPP 시약 (Stago) 의 존재 하에, 세포 상청액 또는 대조군을 임의로 함유하는 혈장의 푸울 80 ㎕ 에 대해 트롬빈 생성 시험을 수행한다. 다양한 혈장 (정상, 인자 X-결핍, 인자 VIII-결핍 또는 인자 IX-결핍) 을 사용할 수 있다.

20 ㎕ 의 플루카-키트 (Fluca-kit) (기질 + CaCl₂) 를 첨가하여 반응을 개시하며, 이는 트롬빈의 출현의 측정의 시작이 된다. 형광의 출현을 Fluoroskan Ascent 형광계 (ThermoLabsystems) 로 390 ㎚ 의 여기 파장에서 460 ㎚ 의 방출 길이에서 측정한다. 그 후 트롬비노그램 (시간의 함수로서 형광 강도를 나타내는 곡선) 을 비교 계산에 의해 형광 값을 트롬빈의 nM 로 전환시키는 Thrombinoscope™ 소프트웨어를 이용하여 분석한다.

2 - 결과

상청액을 Sartorius VivaSpin20-30 kDa 에서 2500 g 에서 1 시간 이상 동안 요망되는 농도가 수득될 때까지 약 20-배 농축시킨다. 유니칼리브레이터 (Unicalibrator) 혈장 및 또한 0, 0.1 또는 1 U/㎖ 로 재구성된 FVIII-결핍 혈장을 대조군으로서 사용한다.

예상된 바와 같이, 조직 인자에 의한 응고의 활성화 후에, FVIII-결핍 혈장은 실험의 배경 소음에 상응하는 가장 약한 신호를 나타낸다. 유니칼리브레이터 혈장은 FVIII 농축물 (0.1 또는 1 U/㎖) 로 재구성된 FVIII-결핍 혈장보다 약한 신호를 나타낸다. 다른 한편으로는, FX-WT 에 의한 FVIII-결핍 혈장의 재구성은 충분한 양의 트롬빈을 생성하는 것을 가능하게 하지 않는다. 이러한 재구성은 결핍 혈장 단독보다 간신히 더 크다 (도 7, 표 7).

표 7: 조직 인자 (1 pM) 에 의한 활성화 후에, 인자 VIII-결핍 혈장의 푸울에 FX 또는 패밀리 2 의 그의 변이체를 부가하여 수득된 트롬비노그램으로부터 얻어지는 동역학적 파라미터

도 7 의 트롬비노그램의 동역학적 파라미터가 표에 제시되어 있다. 지체 시간 (Lagtime) (분); ETP, 생성된 총 트롬빈 (nM); 피크, 트롬빈 피크의 높이 (nM); tt피크, 피크 최대의 시간 (분); 스타트 테일 (Start Tail), 속도 출발 시간 (분); 속도, 트롬빈 생성의 최대 속도 (nM/분).

모든 FX 변이체 분자가 FX-WT 보다 더 큰 신호를 나타내며, 이는 FVIII 의 부재시 트롬빈을 생성하는 그들의 능력이 FX-WT 에 비해 유의하게 증가된다는 것을 시사한다 (표 7). 패밀리 2 의 FX 돌연변이체의 속도는 FX-WT 의 2 내지 4.5X 사이에서 동요한다 (도 9, 표 7). 30% 더 적은 FX-Kal2 의 양 (5 ㎍/㎖ 대신 3.5 ㎍/㎖) 으로 2X 의 속도가 수득된다는 점에 주목해야 한다.

FVIII 의 부재시 최대 양의 트롬빈을 생성하는 것을 가능하게 하는 돌연변이체는, 순서대로, FX-PAR1, FX-FXIa1, FX-IIa 및 FX-Kal1 이다.

실시예 7: 트롬빈 생성 시간 (TGT) 의 면에서, 인자 X 변이체의 응혈촉진 능력의 측정: FVIII-결핍 혈장에서의 내인성 응고 경로 (세팔린 단독)

1 - 실험 프로토콜

시약, 자동화 장치 및 실험 프로토콜은 실시예 6 에 기재된 것과 동일하다.

20 ㎕ 의 세팔린 (1 ㎖ 의 증류된 H₂O 로 재구성된 CK-Prest) 및 20 ㎕ 의 플루카-키트 (기질 + CaCl₂) 의 존재 하에 세포 상청액 및 대조군을 임의로 함유하는 정상 혈장의 푸울 80 ㎕ 에 대해 트롬빈 생성 시험을 수행한다. 사용된 혈장은 정상 혈장 및 인자 VIII-결핍 혈장이다.

2 - 결과

실시예 6 에서 사용된 상청액을 동일한 대조군을 사용하여 세팔린에 의한 활성화 후에 TGT 에 의해 분석한다.

대조군은 예상한 바와 같이 거동하고, FVIII-결핍 혈장은 IIa 의 생성을 전혀 허용하지 않고, FVIII 의 용량을 증가시킬 때 효과성의 기울기가 발견된다 (표 8).

표 8: 세팔린에 의한 활성화 후에, 인자 VIII-결핍 혈장의 푸울에 FX 또는 패밀리 2 의 그의 변이체를 부가하여 수득된 트롬비노그램으로부터 얻어지는 동역학적 파라미터

도 8 의 트롬비노그램의 동역학적 파라미터가 표에 제시되어 있다. 지체 시간 (분); ETP, 생성된 총 트롬빈 (nM); 피크, 트롬빈 피크의 높이 (nM); tt피크, 피크 최대의 시간 (분); 스타트 테일, 속도 출발 시간 (분); 속도, 트롬빈 생성의 최대 속도 (nM/분).

패밀리 2 의 분석은, 예상된 바와 같이, 야생형 FX 가 가장 작은 활성 FX 분자이며, 약한 잔류 활성 (3.4 nM/s) 을 나타낸다는 것을 보여준다. 모든 다른 분자는 트롬빈을 생성하는 더 큰 능력을 보인다 (표 8). FX-Kal-1 내지 3, FX-FXI-2 및 FX-PAR1M 분자는 조금 더 강한 (6.6 내지 8.7 nM/s) 그러나 FX-대조군+, FX-PAR1 및 FX-FXI-1 구축물 (10.5-13.3 nM/s) 보다 낮은 활성을 나타낸다. 다른 한편으로는, FX-IIa 분자는 0.1 및 1 U/㎖ 의 FVIII 에 대해 수득된 값 사이에 있는 신호 (78.2 nM/s) 를 수득하는 것을 가능하게 해주며, FVIII 결핍증을 매우 효과적으로 바로잡는다. 이들 속도 차이는, 돌연변이체의, 1.8X 더 큰 (3.5 ㎍/㎖ 의 FX-Kal2 돌연변이체의 경우) 내지 22.8X 더 큰 (FX-IIa 돌연변이체의 경우) 트롬빈-생성 효과성을 보여준다.

결론적으로, 여러 FX 돌연변이체는 조직 인자 및 세팔린에 의한 혈장의 활성화 후에 FVIII 의 부재시 응고를 회복시키는 능력을 갖는다.

실시예 8: 트롬빈 생성 시간 (TGT) 의 면에서, 패밀리 2 의 인자 X 변이체의 응혈촉진 능력의 측정: FIX-결핍 혈장에서의 외인성 응고 경로의 활성화 (TF 1pM/PL 4 μM)

1 - 실험 프로토콜

시약, 자동화 장치 및 실험 프로토콜은 실시예 6 에 기재된 것과 동일하다.

1 pM 의 조직 인자 (TF) 및 4 μM 의 인지질 (PL) 및 20 ㎕ 의 플루카-키트 (기질 + CaCl₂) 의 존재 하에 세포 상청액 및 대조군을 임의로 함유하는 정상 혈장의 푸울 80 ㎕ 에 대해 트롬빈 생성 시험을 수행한다. 사용된 혈장은 정상 또는 인자 IX-결핍이다.

2 - 결과

실시예 6 에서 사용된 상청액을 정상 혈장 (유니칼리브레이터) 또는 0, 0.1 또는 1 U/㎖ 의 혈장 FIX 로 재구성된 FIX-결핍 혈장을 대조군으로서 사용하여 조직 인자에 의한 활성화 후에 TGT 에 의해 분석했다 (도 10, 표 9).

FIX-결핍 혈장은 음성 (그것은 IIa 의 생성을 전혀 가능하게 하지 않는다) 이고, FIX 에 의한 그의 재구성은 많은 양의 트롬빈을 생성하는 것을 허용한다. 그러나, 사용된 FIX 의 2 가지 농도 사이에 정량적 차이가 존재하지 않으며, 이는 둘다 최대 양의 IIa 를 형성하는 것을 가능하게 해준다는 것을 시사한다 (표 9).

표 9: 조직 인자 (1 pM) 에 의한 활성화 후에, 인자 IX-결핍 혈장의 푸울에 FX 또는 패밀리 2 의 그의 변이체를 부가하여 수득된 트롬비노그램으로부터 얻어지는 동역학적 파라미터

도 10 의 트롬비노그램의 동역학적 파라미터가 표에 제시되어 있다. 지체 시간 (분); ETP, 생성된 총 트롬빈 (nM); 피크, 트롬빈 피크의 높이 (nM); tt피크, 피크 최대의 시간 (분); 스타트 테일, 속도 출발 시간 (분); 속도, 트롬빈 생성의 최대 속도 (nM/분).

이 검정에서, 모든 돌연변이체는 FX-WT 보다 더 큰 양의 IIa 를 생성하는 것을 가능하게 해준다. 그러나, 그 차이는 FVIII 의 부재시보다 덜 상당하다: 따라서, 속도는 1.50X (3.5 ㎍/㎖ 의 FX-Kal2 의 경우) 내지 4.60X (FX-PAR1 의 경우) 범위이다. 이러한 돌연변이체에 더하여, FX-IIa, FX-PAR1M, FX-FXIa1 및 FX-Kal1 분자가 가장 효과적이다 (도 12, 표 9).

실시예 9: 트롬빈 생성 시간 (TGT) 의 면에서, 패밀리 2 의 인자 X 변이체의 응혈촉진 능력의 측정: FIX-결핍 혈장에서의 내인성 응고 경로의 활성화 (세팔린)

1 - 실험 프로토콜

시약, 자동화 장치 및 실험 프로토콜은 실시예 6 에 기재된 것과 동일하다.

세팔린 (1 ㎖ 의 증류된 H₂O 로 재구성된 CK-Prest) 및 20 ㎕ 의 플루카-키트 (기질 + CaCl₂) 의 존재 하에 세포 상청액 및 대조군을 임의로 함유하는 정상 혈장의 푸울 80 ㎕ 에 대해 트롬빈 생성 시험을 수행한다. 사용된 혈장은 정상 또는 인자 IX-결핍이다.

2 - 결과

실시예 6 에서 사용된 상청액을 정상 혈장 (유니칼리브레이터) 및 0, 0.1 또는 1 U/㎖ 의 혈장 FIX 로 재구성된 FIX-결핍 혈장을 대조군으로서 사용하여 세팔린에 의한 활성화 후에 TGT 에 의해 분석했다 (도 11, 표 10).

FIX-결핍 혈장은 음성 (그것은 IIa 의 생성을 전혀 허용하지 않는다) 이고, FIX 에 의한 그의 재구성은 많은 양의 트롬빈을 생성하는 것을 허용한다. 그러나, 사용된 FIX 의 2 가지 농도 사이에 정량적 차이가 존재하지 않으며, 이는 그들이 최대 양의 IIa 를 형성하는 것을 가능하게 해준다는 것을 시사한다 (표 10).

표 10: 세팔린에 의한 활성화 후에, 인자 IX-결핍 혈장의 푸울에 FX 또는 패밀리 2 의 그의 변이체를 부가하여 수득된 트롬비노그램으로부터 얻어지는 동역학적 파라미터

도 11 의 트롬비노그램의 동역학적 파라미터가 표에 제시되어 있다. 지체 시간 (분); ETP, 생성된 총 트롬빈 (nM); 피크, 트롬빈 피크의 높이 (nM); tt피크, 피크 최대의 시간 (분); 스타트 테일, 속도 출발 시간 (분); 속도, 트롬빈 생성의 최대 속도 (nM/분).

세팔린에 의한 응고의 유도 후에, 오직 3 가지 분자만 FX-WT 보다 더 많은 트롬빈을 유의하게 생성하는 것을 가능하게 해주며, 이들은 FX-IIa, FX-대조군+ 및 FX-PAR1 이고, 속도는 FX-WT 의 경우보다 각각 61X, 8.3X 및 3.8X 더 크다 (도 12, 표 10). 그러나, 다른 돌연변이체는 FX-WT 의 경우보다 더 큰 속도를 갖는다.

결론적으로, 연구된 모든 돌연변이체는 어떤 유도를 사용하든 FIX 의 부재시 트롬빈을 생성하는 것을 가능하게 해준다. FX-IIa, FX-대조군+ 및 FX-PAR1 이 가장 효과적이다.

실시예 10: HEK 에서 생성된 패밀리 2 의 인자 X 변이체 및 야생형 인자 Xs 의 트롬빈 활성화

1 - 실험 프로토콜

비타민 K 에폭시드 리덕타아제 (VKOR) 의 존재 하에 HEK 세포에 의해 생성된 FX 변이체의 활성화를 트롬빈의 존재 하에 배양물 상청액의 인큐베이션 후에 측정했다. 대조군 활성화된 인자 X, 트롬빈 및 Pefachrome FXa8595 기질은 Haematologic Technologies (Cryopep, Montpellier, France) 에서 입수했다.

인지질은 Diagnostica Stago (Asnieres, France) 에서 입수했다.

활성화를 하기 완충액 중에서 37℃ 에서 연구했다: 25 mM HEPES, pH 7.4, 0.175 M NaCl, 5 mM CaCl₂ 및 5 ㎎/㎖ BSA. 농도 42.5 및 85 nM 의 FX 의 경우에, 농도 10 nM 의 트롬빈 및 농도 4 μM 의 인지질을 사용했다. 37℃ 에서 1 시간 동안 인큐베이션 후에, 405 ㎚ 에서 Pefachrome FXa8595 기질 (250 μM) 의 가수분해 속도를 측정함으로써 생성된 FXa 의 양을 모니터링한다.

2 - 결과

트롬빈에 의해 절단되는 것이 의도되는 자리가 실제로 이러한 효소에 의해 인지되는지를 검증하기 위해, FX-WT, FX-대조군+ 및 FX-IIa 의 농축된 상청액을 트롬빈의 존재 하에 인큐베이션했다. 기질 붕괴 산물의 출현에 의해 FXa 의 출현을 측정했다 (도 13). 혈장 FXa 를 양성 대조군으로서 사용했다. 돌연변이체에 의한 산물의 출현의 동역학은 FXa 의 경우와 직접 비교될 수 없으며, 이는 이들 분자가 활성을 방출하기 전에 활성화될 필요가 있기 때문이다. 더욱이, 트롬빈에 대한 절단 자리는 합성물이므로, 분자의 활성화가 반드시 최적은 아니다. 실제로, 모든 분자가 절단 자리의 하류에 있는 원래의 구역을 보존했고, 오직 상류 부분만 수식되어 있다. 재조합 분자에 의한 FXa 기질 붕괴의 동역학은 FXa 에 의한 경우와 결과적으로 상이하다.

수득된 결과는 TGT 에 의해 수득된 데이타를 확증해주며, 예상된 바와 같이, 혈장 및 WT FX 는 음성이며, 이는 그들이 트롬빈 인지 자리를 갖지 않기 때문이다. 다른 한편으로는, FX-IIa 및 FX-대조군+ 은 트롬빈에 의해 활성화되고 FXa 를 방출할 수 있다. TGT 측정에서와 같이, FX-IIa 는 FX-대조군+ 보다 더욱 효과적으로 활성화된다.

실시예 11: 트롬빈 생성 시간 (TGT) 의 면에서, 패밀리 1 의 인자 X 변이체의 응혈촉진 능력의 측정: FVIII-결핍 혈장에서의 외인성 응고 경로 (TF 1pM/PL 4 μM)

1 - 실험 프로토콜

최종 농도 1 pM 의 조직 인자 (TF) 및 4 μM 의 인지질 (PL) 을 함유하는 20 ㎕ 의 PPP 시약 (Stago) 의 존재 하에, 세포 상청액 또는 대조군을 임의로 함유하는 혈장의 푸울 80 ㎕ 에 대해 트롬빈 생성 시험을 수행한다. 다양한 혈장 (정상 및 인자 VIII-결핍) 을 사용한다.

20 ㎕ 의 플루카-키트 (기질 + CaCl₂) 를 첨가하여 반응을 개시하며, 이는 트롬빈의 출현의 측정의 시작이 된다. 형광의 출현을 Fluoroskan Ascent 형광계 (ThermoLabsystems) 로 390 ㎚ 의 여기 파장에서 460 ㎚ 의 방출 길이에서 측정한다. 그 후 트롬비노그램 (시간의 함수로서 형광 강도를 나타내는 곡선) 을 비교 계산에 의해 형광 값을 트롬빈의 nM 로 전환시키는 Thrombinoscope™ 소프트웨어를 이용하여 분석한다.

2 - 결과

VKOR 의 존재 하에 HEK293F 세포의 트랜스펙션으로부터 초래되는 패밀리 1 상청액을 이미 기재된 대조군을 사용하여 조직 인자에 의한 활성화 후에 TGT 에 의해 분석했다. 대조군 (정상 혈장, 재조합 FVIII 로 재구성된 또는 재조합 FVIII 로 재구성되지 않은 FVIII-결핍 혈장) 은 예상한 바와 같이 거동한다. 다른 한편으로는, FX-WT 는 중간 정도의 그러나 예상된 것보다 더 큰 신호를 나타낸다 (도 14 및 16; 표 11). 그러나 그것의 평균 속도 (59 nM/분) 는 여러 돌연변이체에 의해 초과되며, 특히 FX-FXIa1/2, FX-Kal1/2 및 FX-대조군+ 및 FX-IIa 는 대조군의 130% 이상의 속도를 갖는다.

표 11: 조직 인자에 의한 활성화 후에, 인자 VIII-결핍 혈장의 푸울에 FX 또는 패밀리 1 의 그의 변이체를 부가하여 수득된 트롬비노그램으로부터 얻어지는 동역학적 파라미터

도 14 의 트롬비노그램의 동역학적 파라미터가 표에 제시되어 있다. 지체 시간 (분); ETP, 생성된 총 트롬빈 (nM); 피크, 트롬빈 피크의 높이 (nM); tt피크, 피크 최대의 시간 (분); 스타트 테일, 속도 출발 시간 (분); 속도, 트롬빈 생성의 최대 속도 (nM/분).

실시예 12: 트롬빈 생성 시간 (TGT) 의 면에서, 패밀리 1 의 인자 X 변이체의 응혈촉진 능력의 측정: FVIII-결핍 혈장에서의 내인성 응고 경로 (세팔린 단독)

1 - 실험 프로토콜

시약, 자동화 장치 및 실험 프로토콜은 실시예 6 에 기재된 것과 동일하다.

20 ㎕ 의 세팔린 (1 ㎖ 의 증류된 H₂O 로 재구성된 CK-Prest) 및 20 ㎕ 의 플루카-키트 (기질 + CaCl₂) 의 존재 하에 세포 상청액 및 대조군을 임의로 함유하는 혈장의 푸울 80 ㎕ 에 대해 트롬빈 생성 시험을 수행한다. 사용된 혈장은 정상 혈장 및 인자 VIII-결핍 혈장이다.

2 - 결과

VKOR 의 존재 하에 HEK293F 세포의 트랜스펙션으로부터 초래되는 패밀리 1 상청액을 이미 기재된 대조군을 사용하여 세팔린에 의한 활성화 후에 TGT 에 의해 분석했다.

대조군은 예상한 바와 같이 거동하고, FVIII-결핍 혈장은 음성 (그것은 IIa 의 생성을 전혀 허용하지 않는다) 이고, FVIII 의 용량을 증가시킬 때 효과성의 기울기가 발견된다 (도 15; 표 12). 이 검정에서, FX 에 의한 보충 (2 가지 검정을 수행했다) 은 유의한 양의 트롬빈을 생성하는 것을 가능하게 하지 않는다 (속도 6.06 및 7.65 nM/분). 다른 한편으로는, 패밀리 1 의 FX-IIa, FX-FXIa1 및 2 및 FX-대조군+ 돌연변이체는 대조군의 경우보다 3.5X 이상의 유의하게 더 큰 양의 트롬빈을 생성하는 것을 가능하게 한다 (도 15 및 16; 표 12).

표 12: 세팔린에 의한 활성화 후에, 인자 VIII-결핍 혈장의 푸울에 FX 또는 패밀리 1 의 그의 변이체를 부가하여 수득된 트롬비노그램으로부터 얻어지는 동역학적 파라미터

도 15 의 트롬비노그램의 동역학적 파라미터가 표에 제시되어 있다. 지체 시간 (분); ETP, 생성된 총 트롬빈 (nM); 피크, 트롬빈 피크의 높이 (nM); tt피크, 피크 최대의 시간 (분); 스타트 테일, 속도 출발 시간 (분); 속도, 트롬빈 생성의 최대 속도 (nM/분).

실시예 13: 트롬빈 생성 시간 (TGT) 의 면에서, 패밀리 1 의 인자 X 변이체의 응혈촉진 능력의 측정: FIX-결핍 혈장에서의 외인성 응고 경로 (TF 1pM/PL 4 μM)

1 - 실험 프로토콜

시약, 자동화 장치 및 실험 프로토콜은 실시예 6 에 기재된 바와 동일하다.

최종 농도 1 pM 의 조직 인자 (TF) 및 4 μM 의 인지질 (PL) 을 함유하는 20 ㎕ 의 PPP 시약 (Stago) 및 20 ㎕ 의 플루카-키트 (기질 + CaCl₂) 의 존재 하에 세포 상청액 및 대조군을 임의로 함유하는 혈장의 푸울 80 ㎕ 에 대해 트롬빈 생성 시험을 수행한다. 사용된 혈장은 정상 혈장 및 인자 IX-결핍 혈장이다.

1 - 결과

VKOR 의 존재 하에 HEK293F 세포의 트랜스펙션으로부터 초래되는 패밀리 1 상청액을 이미 기재된 대조군을 사용하여 조직 인자에 의한 활성화 후에 FIX-결핍 혈장에서 TGT 에 의해 분석했다. 대조군 (정상 혈장, 혈장 FIX (10% 또는 100%) 로 재구성된 또는 혈장 FIX 로 재구성되지 않은 FIX-결핍 혈장) 은 예상한 바와 같이 거동한다. 다른 한편으로는, FX-WT 는 중간 정도의 그러나 예상된 것보다 더 큰 신호를 나타낸다 (도 17; 표 13). 그러나 그것의 평균 속도 (23 nM/분) 는 FX-PAR1 을 제외한 모든 돌연변이체에 의해 초과된다. 상기 돌연변이체는, 특히, FX-FXIa1/2, FX-Kal2/3 및 FX-대조군+ 및 FX-IIa 이며, 대조군의 150% 이상의 속도를 갖는다.

표 13: 조직 인자에 의한 활성화 후에, 인자 IX-결핍 혈장의 푸울에 FX 또는 패밀리 1 의 그의 변이체를 부가하여 수득된 트롬비노그램으로부터 얻어지는 동역학적 파라미터

도 17 의 트롬비노그램의 동역학적 파라미터가 표에 제시되어 있다. 지체 시간 (분); ETP, 생성된 총 트롬빈 (nM); 피크, 트롬빈 피크의 높이 (nM); tt피크, 피크 최대의 시간 (분); 스타트 테일, 속도 출발 시간 (분); 속도, 트롬빈 생성의 최대 속도 (nM/분).

실시예 14: 트롬빈 생성 시간 (TGT) 의 면에서, 패밀리 1 의 인자 X 변이체의 응혈촉진 능력의 측정: FIX-결핍 혈장에서의 내인성 응고 경로 (세팔린)

1 - 실험 프로토콜

시약, 자동화 장치 및 실험 프로토콜은 실시예 6 에 기재된 것과 동일하다.

20 ㎕ 의 세팔린 (1 ㎖ 의 증류된 H₂O 로 재구성된 CK-Prest) 및 20 ㎕ 의 플루카-키트 (기질 + CaCl₂) 의 존재 하에 세포 상청액 및 대조군을 임의로 함유하는 혈장의 푸울 80 ㎕ 에 대해 트롬빈 생성 시험을 수행한다. 사용된 혈장은 정상 혈장 및 인자 IX-결핍 혈장이다.

2 - 결과

VKOR 의 존재 하에 HEK293F 세포의 트랜스펙션으로부터 초래되는 패밀리 1 상청액을 이미 기재된 대조군을 사용하여 세팔린에 의한 활성화 후에 TGT 에 의해 분석했다.

대조군은 예상한 바와 같이 거동하고, FIX-결핍 혈장은 음성 (그것은 IIa 의 생성을 전혀 허용하지 않는다) 이고, FIX 의 용량을 증가시킬 때 효과성의 기울기가 발견된다 (도 18; 표 14). 이 검정에서, FX 에 의한 보충 (2 가지 검정을 수행했다) 은 유의한 양의 트롬빈을 생성하는 것을 가능하게 하지 않는다 (속도 1.24 및 1.53 nM/분). 다른 한편으로는, 패밀리 1 의 FX-IIa, FX-FXIa1 및 2 및 FX-대조군+ 돌연변이체는 대조군의 4.7X 이상 내지 55X 의 유의하게 더 큰 양의 트롬빈을 생성하는 것을 가능하게 한다 (도 18 및 19; 표 14).

표 14: 세팔린에 의한 활성화 후에, 인자 IX-결핍 혈장의 푸울에 FX 또는 패밀리 1 의 그의 변이체를 부가하여 수득된 트롬비노그램으로부터 얻어지는 동역학적 파라미터

도 18 의 트롬비노그램의 동역학적 파라미터가 표에 제시되어 있다. 지체 시간 (분); ETP, 생성된 총 트롬빈 (nM)l; 피크, 트롬빈 피크의 높이 (nM); tt피크, 피크 최대의 시간 (분); 스타트 테일, 속도 출발 시간 (분); 속도, 트롬빈 생성의 최대 속도 (nM/분).

실시예 15: 트롬빈 생성 시간 (TGT) 의 면에서, 패밀리 3 의 인자 X 변이체의 응혈촉진 능력의 측정: FVIII-결핍 혈장에서의 외인성 응고 경로 (TF 1pM/PL 4 μM)

1 - 실험 프로토콜

최종 농도 1 pM 의 조직 인자 (TF) 및 4 μM 의 인지질 (PL) 을 함유하는 20 ㎕ 의 PPP 시약 (Stago) 의 존재 하에, 세포 상청액 또는 대조군을 임의로 함유하는 혈장의 푸울 80 ㎕ 에 대해 트롬빈 생성 시험을 수행한다. 다양한 혈장 (정상 및 인자 VIII-결핍) 을 사용한다.

20 ㎕ 의 플루카-키트 (기질 + CaCl₂) 를 첨가하여 반응을 개시하며, 이는 트롬빈의 출현의 측정의 시작이 된다. 형광의 출현을 Fluoroskan Ascent 형광계 (ThermoLabsystems) 로 390 ㎚ 의 여기 파장에서 460 ㎚ 의 방출 길이에서 측정한다. 그 후 트롬비노그램 (시간의 함수로서 형광 강도를 나타내는 곡선) 을 비교 계산에 의해 형광 값을 트롬빈의 nM 로 전환시키는 Thrombinoscope™ 소프트웨어를 이용하여 분석한다.

2 - 결과

VKOR 의 존재 하에 HEK293F 세포의 트랜스펙션으로부터 초래되는 패밀리 3 상청액을 이미 기재된 대조군을 사용하여 조직 인자에 의한 활성화 후에 TGT 에 의해 분석했다. 대조군 (정상 혈장, 재조합 FVIII 로 재구성된 또는 재조합 FVIII 로 재구성되지 않은 FVIII-결핍 혈장) 은 예상한 바와 같이 거동한다. 다른 한편으로는, FX-WT 는 중간 정도의 그러나 예상된 것보다 더 큰 신호를 나타낸다 (도 20 및 21; 표 15). 그러나 그것의 평균 속도 (59 nM/분) 는 여러 돌연변이체에 의해 초과되며, 특히 FX-FXIa1/2, FX-Kal1/2/3 및 FX-대조군+ 및 FX-IIa 는 속도가 78 nM/분 초과 (즉 대조군의 130% 이상) 이다.

표 15: 조직 인자에 의한 활성화 후에, 인자 VIII-결핍 혈장의 푸울에 FX 또는 패밀리 3 의 그의 변이체를 부가하여 수득된 트롬비노그램으로부터 얻어지는 동역학적 파라미터

도 20 의 트롬비노그램의 동역학적 파라미터가 표에 제시되어 있다. 지체 시간 (분); ETP, 생성된 총 트롬빈 (nM); 피크, 트롬빈 피크의 높이 (nM); tt피크, 피크 최대의 시간 (분); 스타트 테일, 속도 출발 시간 (분); 속도, 트롬빈 생성의 최대 속도 (nM/분).

실시예 16: 트롬빈 생성 시간 (TGT) 의 면에서, 패밀리 3 의 인자 X 변이체의 응혈촉진 능력의 측정: FVIII-결핍 혈장에서의 내인성 응고 경로 (세팔린 단독)

1 - 실험 프로토콜

시약, 자동화 장치 및 실험 프로토콜은 실시예 6 에 기재된 것과 동일하다. 20 ㎕ 의 세팔린 (1 ㎖ 의 증류된 H₂O 로 재구성된 CK-Prest) 및 20 ㎕ 의 플루카-키트 (기질 + CaCl₂) 의 존재 하에 세포 상청액 및 대조군을 임의로 함유하는 혈장의 푸울 80 ㎕ 에 대해 트롬빈 생성 시험을 수행한다. 사용된 혈장은 정상 혈장 및 인자 VIII-결핍 혈장이다.

2 - 결과

VKOR 의 존재 하에 HEK293F 세포의 트랜스펙션으로부터 초래되는 패밀리 3 의 상청액을 이미 기재된 대조군을 사용하여 세팔린에 의한 활성화 후에 TGT 에 의해 분석했다.

대조군은 예상한 바와 같이 거동하고, FVIII-결핍 혈장은 음성 (그것은 IIa 의 생성을 전혀 허용하지 않는다) 이고, FVIII 의 용량을 증가시킬 때 효과성의 기울기가 발견된다 (도 21; 표 16). FX 에 의한 보충 (2 가지 검정을 수행했다) 은 유의한 양의 트롬빈을 생성하는 것을 가능하게 하지 않는다 (속도 6.06 및 7.65 nM/분). 다른 한편으로는, 패밀리 3 의 FX-IIa, FX-FXIa1 및 2 및 FX-대조군+ 돌연변이체는 유의한 양의 트롬빈을 생성하는 것을 가능하게 하며, 속도는 26 nM 초과, 즉 FX-WT 보다 3.8X 이상 더 빠르다 (도 23; 표 16).

표 16: 세팔린에 의한 활성화 후에, 인자 VIII-결핍 혈장의 푸울에 FX 또는 패밀리 3 의 그의 변이체를 부가하여 수득된 트롬비노그램으로부터 얻어지는 동역학적 파라미터

도 23 의 트롬비노그램의 동역학적 파라미터가 표에 제시되어 있다. 지체 시간 (분); ETP, 생성된 총 트롬빈 (nM); 피크, 트롬빈 피크의 높이 (nM); tt피크, 피크 최대의 시간 (분); 스타트 테일, 속도 출발 시간 (분); 속도, 트롬빈 생성의 최대 속도 (nM/분).

실시예 17: 트롬빈 생성 시간 (TGT) 의 면에서, 패밀리 3 의 인자 X 변이체의 응혈촉진 능력의 측정: FIX-결핍 혈장에서의 외인성 응고 경로 (TF 1pM/PL 4 μM)

1 - 실험 프로토콜

시약, 자동화 장치 및 실험 프로토콜은 실시예 6 에 기재된 것과 동일하다.

최종 농도 1 pM 의 조직 인자 (TF) 및 4 μM 의 인지질 (PL) 을 함유하는 20 ㎕ 의 PPP 시약 (Stago) 및 20 ㎕ 의 플루카-키트 (기질 + CaCl₂) 의 존재 하에 세포 상청액 및 대조군을 임의로 함유하는 혈장의 푸울 80 ㎕ 에 대해 트롬빈 생성 시험을 수행한다. 사용된 혈장은 정상 혈장 및 인자 IX-결핍 혈장이다.

2 - 결과

VKOR 의 존재 하에 HEK293F 세포의 트랜스펙션으로부터 초래되는 패밀리 3 상청액을 이미 기재된 대조군을 사용하여 조직 인자에 의한 활성화 후에 TGT 에 의해 분석했다.

대조군은 예상한 바와 같이 거동하고, FIX-결핍 혈장은 음성 (그것은 IIa 의 생성을 전혀 허용하지 않는다) 이고, FIX 의 용량을 증가시킬 때 효과성의 기울기가 발견된다 (도 23; 표 17). FX 에 의한 보충 (2 가지 검정을 수행했다) 은 유의한 양의 트롬빈을 생성하는 것을 가능하게 하지 않는다 (평균 속도 23 nM/분). 다른 한편으로는, FX-PAR1M 을 제외한 패밀리 3 의 모든 돌연변이체는 유의한 양의 트롬빈을 생성하는 것을 가능하게 하며, 속도는 33 nM 초과, 즉 FX-WT 보다 140% 이상 더 빠르다 (도 23; 표 17).

표 17: 조직 인자에 의한 활성화 후에, 인자 IX-결핍 혈장의 푸울에 FX 또는 패밀리 3 의 그의 변이체를 부가하여 수득된 트롬비노그램으로부터 얻어지는 동역학적 파라미터

도 23 의 트롬비노그램의 동역학적 파라미터가 표에 제시되어 있다. 지체 시간 (분); ETP, 생성된 총 트롬빈 (nM); 피크, 트롬빈 피크의 높이 (nM); tt피크, 피크 최대의 시간 (분); 스타트 테일, 속도 출발 시간 (분); 속도, 트롬빈 생성의 최대 속도 (nM/분).

실시예 18: 트롬빈 생성 시간 (TGT) 의 면에서, 패밀리 3 의 인자 X 변이체의 응혈촉진 능력의 측정: FIX-결핍 혈장에서의 내인성 응고 경로의 활성화 (세팔린)

1 - 실험 프로토콜

시약, 자동화 장치 및 실험 프로토콜은 실시예 6 에 기재된 것과 동일하다. 20 ㎕ 의 세팔린 (1 ㎖ 의 증류된 H₂O 로 재구성된 CK-Prest) 및 20 ㎕ 의 플루카-키트 (기질 + CaCl₂) 의 존재 하에 세포 상청액 및 대조군을 임의로 함유하는 정상 혈장의 푸울 80 ㎕ 에 대해 트롬빈 생성 시험을 수행한다. 사용된 혈장은 정상 혈장 및 인자 IX-결핍 혈장이다.

2 - 결과

VKOR 의 존재 하에 HEK293F 세포의 트랜스펙션으로부터 초래되는 패밀리 3 상청액을 이미 기재된 대조군을 사용하여 세팔린에 의한 활성화 후에 TGT 에 의해 분석했다.

대조군은 예상한 바와 같이 거동하고, FIX-결핍 혈장은 음성 (그것은 IIa 의 생성을 전혀 허용하지 않는다) 이고, FXI 의 용량을 증가시킬 때 효과성의 기울기가 발견된다 (도 24; 표 18). 이 검정에서, FX 에 의한 보충 (2 가지 검정을 수행했다) 은 유의한 양의 트롬빈을 생성하는 것을 가능하게 하지 않는다 (속도 1.24 및 1.53 nM/분). 다른 한편으로는, 패밀리 1 의 FX-IIa, FX-FXIa1 및 2, FX-Kal 2 및 3, 및 FX-대조군+ 돌연변이체는 대조군의 3.4X 이상 내지 52X 의 유의하게 더 큰 양의 트롬빈을 생성하는 것을 가능하게 한다 (도 24 및 25; 표 18). 더욱이, FX-PAR1M 및 FX-Kal2 돌연변이체를 제외한 모든 돌연변이체는 FX-WT 보다 더욱 활성이다.

표 18: 세팔린에 의한 활성화 후에, 인자 IX-결핍 혈장의 푸울에 FX 또는 패밀리 3 의 그의 변이체를 부가하여 수득된 트롬비노그램으로부터 얻어지는 동역학적 파라미터

도 24 의 트롬비노그램의 동역학적 파라미터가 표에 제시되어 있다. 지체 시간 (분); ETP, 생성된 총 트롬빈 (nM); 피크, 트롬빈 피크의 높이 (nM); tt피크, 피크 최대의 시간 (분); 스타트 테일, 속도 출발 시간 (분); 속도, 트롬빈 생성의 최대 속도 (nM/분).

<110> LFB SA <120> Mutants du facteur X <130> BCT140034 QT <160> 158 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 306 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 Ser Val Ala Gln Ala Thr Ser Ser Ser Gly Glu Ala Pro Asp Ser Ile 1 5 10 15 Thr Trp Lys Pro Tyr Asp Ala Ala Asp Leu Asp Pro Thr Glu Asn Pro 20 25 30 Phe Asp Leu Leu Asp Phe Asn Gln Thr Gln Pro Glu Arg Gly Asp Asn 35 40 45 Asn Leu Thr Arg Ile Val Gly Gly Gln Glu Cys Lys Asp Gly Glu Cys 50 55 60 Pro Trp Gln Ala Leu Leu Ile Asn Glu Glu Asn Glu Gly Phe Cys Gly 65 70 75 80 Gly Thr Ile Leu Ser Glu Phe Tyr Ile Leu Thr Ala Ala His Cys Leu 85 90 95 Tyr Gln Ala Lys Arg Phe Lys Val Arg Val Gly Asp Arg Asn Thr Glu 100 105 110 Gln Glu Glu Gly Gly Glu Ala Val His Glu Val Glu Val Val Ile Lys 115 120 125 His Asn Arg Phe Thr Lys Glu Thr Tyr Asp Phe Asp Ile Ala Val Leu 130 135 140 Arg Leu Lys Thr Pro Ile Thr Phe Arg Met Asn Val Ala Pro Ala Cys 145 150 155 160 Leu Pro Glu Arg Asp Trp Ala Glu Ser Thr Leu Met Thr Gln Lys Thr 165 170 175 Gly Ile Val Ser Gly Phe Gly Arg Thr His Glu Lys Gly Arg Gln Ser 180 185 190 Thr Arg Leu Lys Met Leu Glu Val Pro Tyr Val Asp Arg Asn Ser Cys 195 200 205 Lys Leu Ser Ser Ser Phe Ile Ile Thr Gln Asn Met Phe Cys Ala Gly 210 215 220 Tyr Asp Thr Lys Gln Glu Asp Ala Cys Gln Gly Asp Ser Gly Gly Pro 225 230 235 240 His Val Thr Arg Phe Lys Asp Thr Tyr Phe Val Thr Gly Ile Val Ser 245 250 255 Trp Gly Glu Gly Cys Ala Arg Lys Gly Lys Tyr Gly Ile Tyr Thr Lys 260 265 270 Val Thr Ala Phe Leu Lys Trp Ile Asp Arg Ser Met Lys Thr Arg Gly 275 280 285 Leu Pro Lys Ala Lys Ser His Ala Pro Glu Val Ile Thr Ser Ser Pro 290 295 300 Leu Lys 305 <210> 2 <211> 182 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 2 Met Gly Arg Pro Leu His Leu Val Leu Leu Ser Ala Ser Leu Ala Gly 1 5 10 15 Leu Leu Leu Leu Gly Glu Ser Leu Phe Ile Arg Arg Glu Gln Ala Asn 20 25 30 Asn Ile Leu Ala Arg Val Thr Arg Ala Asn Ser Phe Leu Glu Glu Met 35 40 45 Lys Lys Gly His Leu Glu Arg Glu Cys Met Glu Glu Thr Cys Ser Tyr 50 55 60 Glu Glu Ala Arg Glu Val Phe Glu Asp Ser Asp Lys Thr Asn Glu Phe 65 70 75 80 Trp Asn Lys Tyr Lys Asp Gly Asp Gln Cys Glu Thr Ser Pro Cys Gln 85 90 95 Asn Gln Gly Lys Cys Lys Asp Gly Leu Gly Glu Tyr Thr Cys Thr Cys 100 105 110 Leu Glu Gly Phe Glu Gly Lys Asn Cys Glu Leu Phe Thr Arg Lys Leu 115 120 125 Cys Ser Leu Asp Asn Gly Asp Cys Asp Gln Phe Cys His Glu Glu Gln 130 135 140 Asn Ser Val Val Cys Ser Cys Ala Arg Gly Tyr Thr Leu Ala Asp Asn 145 150 155 160 Gly Lys Ala Cys Ile Pro Thr Gly Pro Tyr Pro Cys Gly Lys Gln Thr 165 170 175 Leu Glu Arg Arg Lys Arg 180 <210> 3 <211> 52 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 3 Ser Val Ala Gln Ala Thr Ser Ser Ser Gly Glu Ala Pro Asp Ser Ile 1 5 10 15 Thr Trp Lys Pro Tyr Asp Ala Ala Asp Leu Asp Pro Thr Glu Asn Pro 20 25 30 Phe Asp Leu Leu Asp Phe Asn Gln Thr Gln Pro Glu Arg Gly Asp Asn 35 40 45 Asn Leu Thr Arg 50 <210> 4 <211> 488 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 4 Met Gly Arg Pro Leu His Leu Val Leu Leu Ser Ala Ser Leu Ala Gly 1 5 10 15 Leu Leu Leu Leu Gly Glu Ser Leu Phe Ile Arg Arg Glu Gln Ala Asn 20 25 30 Asn Ile Leu Ala Arg Val Thr Arg Ala Asn Ser Phe Leu Glu Glu Met 35 40 45 Lys Lys Gly His Leu Glu Arg Glu Cys Met Glu Glu Thr Cys Ser Tyr 50 55 60 Glu Glu Ala Arg Glu Val Phe Glu Asp Ser Asp Lys Thr Asn Glu Phe 65 70 75 80 Trp Asn Lys Tyr Lys Asp Gly Asp Gln Cys Glu Thr Ser Pro Cys Gln 85 90 95 Asn Gln Gly Lys Cys Lys Asp Gly Leu Gly Glu Tyr Thr Cys Thr Cys 100 105 110 Leu Glu Gly Phe Glu Gly Lys Asn Cys Glu Leu Phe Thr Arg Lys Leu 115 120 125 Cys Ser Leu Asp Asn Gly Asp Cys Asp Gln Phe Cys His Glu Glu Gln 130 135 140 Asn Ser Val Val Cys Ser Cys Ala Arg Gly Tyr Thr Leu Ala Asp Asn 145 150 155 160 Gly Lys Ala Cys Ile Pro Thr Gly Pro Tyr Pro Cys Gly Lys Gln Thr 165 170 175 Leu Glu Arg Arg Lys Arg Ser Val Ala Gln Ala Thr Ser Ser Ser Gly 180 185 190 Glu Ala Pro Asp Ser Ile Thr Trp Lys Pro Tyr Asp Ala Ala Asp Leu 195 200 205 Asp Pro Thr Glu Asn Pro Phe Asp Leu Leu Asp Phe Asn Gln Thr Gln 210 215 220 Pro Glu Arg Gly Asp Asn Asn Leu Thr Arg Ile Val Gly Gly Gln Glu 225 230 235 240 Cys Lys Asp Gly Glu Cys Pro Trp Gln Ala Leu Leu Ile Asn Glu Glu 245 250 255 Asn Glu Gly Phe Cys Gly Gly Thr Ile Leu Ser Glu Phe Tyr Ile Leu 260 265 270 Thr Ala Ala His Cys Leu Tyr Gln Ala Lys Arg Phe Lys Val Arg Val 275 280 285 Gly Asp Arg Asn Thr Glu Gln Glu Glu Gly Gly Glu Ala Val His Glu 290 295 300 Val Glu Val Val Ile Lys His Asn Arg Phe Thr Lys Glu Thr Tyr Asp 305 310 315 320 Phe Asp Ile Ala Val Leu Arg Leu Lys Thr Pro Ile Thr Phe Arg Met 325 330 335 Asn Val Ala Pro Ala Cys Leu Pro Glu Arg Asp Trp Ala Glu Ser Thr 340 345 350 Leu Met Thr Gln Lys Thr Gly Ile Val Ser Gly Phe Gly Arg Thr His 355 360 365 Glu Lys Gly Arg Gln Ser Thr Arg Leu Lys Met Leu Glu Val Pro Tyr 370 375 380 Val Asp Arg Asn Ser Cys Lys Leu Ser Ser Ser Phe Ile Ile Thr Gln 385 390 395 400 Asn Met Phe Cys Ala Gly Tyr Asp Thr Lys Gln Glu Asp Ala Cys Gln 405 410 415 Gly Asp Ser Gly Gly Pro His Val Thr Arg Phe Lys Asp Thr Tyr Phe 420 425 430 Val Thr Gly Ile Val Ser Trp Gly Glu Gly Cys Ala Arg Lys Gly Lys 435 440 445 Tyr Gly Ile Tyr Thr Lys Val Thr Ala Phe Leu Lys Trp Ile Asp Arg 450 455 460 Ser Met Lys Thr Arg Gly Leu Pro Lys Ala Lys Ser His Ala Pro Glu 465 470 475 480 Val Ile Thr Ser Ser Pro Leu Lys 485 <210> 5 <211> 142 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 5 Ala Asn Ser Phe Leu Glu Glu Met Lys Lys Gly His Leu Glu Arg Glu 1 5 10 15 Cys Met Glu Glu Thr Cys Ser Tyr Glu Glu Ala Arg Glu Val Phe Glu 20 25 30 Asp Ser Asp Lys Thr Asn Glu Phe Trp Asn Lys Tyr Lys Asp Gly Asp 35 40 45 Gln Cys Glu Thr Ser Pro Cys Gln Asn Gln Gly Lys Cys Lys Asp Gly 50 55 60 Leu Gly Glu Tyr Thr Cys Thr Cys Leu Glu Gly Phe Glu Gly Lys Asn 65 70 75 80 Cys Glu Leu Phe Thr Arg Lys Leu Cys Ser Leu Asp Asn Gly Asp Cys 85 90 95 Asp Gln Phe Cys His Glu Glu Gln Asn Ser Val Val Cys Ser Cys Ala 100 105 110 Arg Gly Tyr Thr Leu Ala Asp Asn Gly Lys Ala Cys Ile Pro Thr Gly 115 120 125 Pro Tyr Pro Cys Gly Lys Gln Thr Leu Glu Arg Arg Lys Arg 130 135 140 <210> 6 <211> 254 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 6 Ile Val Gly Gly Gln Glu Cys Lys Asp Gly Glu Cys Pro Trp Gln Ala 1 5 10 15 Leu Leu Ile Asn Glu Glu Asn Glu Gly Phe Cys Gly Gly Thr Ile Leu 20 25 30 Ser Glu Phe Tyr Ile Leu Thr Ala Ala His Cys Leu Tyr Gln Ala Lys 35 40 45 Arg Phe Lys Val Arg Val Gly Asp Arg Asn Thr Glu Gln Glu Glu Gly 50 55 60 Gly Glu Ala Val His Glu Val Glu Val Val Ile Lys His Asn Arg Phe 65 70 75 80 Thr Lys Glu Thr Tyr Asp Phe Asp Ile Ala Val Leu Arg Leu Lys Thr 85 90 95 Pro Ile Thr Phe Arg Met Asn Val Ala Pro Ala Cys Leu Pro Glu Arg 100 105 110 Asp Trp Ala Glu Ser Thr Leu Met Thr Gln Lys Thr Gly Ile Val Ser 115 120 125 Gly Phe Gly Arg Thr His Glu Lys Gly Arg Gln Ser Thr Arg Leu Lys 130 135 140 Met Leu Glu Val Pro Tyr Val Asp Arg Asn Ser Cys Lys Leu Ser Ser 145 150 155 160 Ser Phe Ile Ile Thr Gln Asn Met Phe Cys Ala Gly Tyr Asp Thr Lys 165 170 175 Gln Glu Asp Ala Cys Gln Gly Asp Ser Gly Gly Pro His Val Thr Arg 180 185 190 Phe Lys Asp Thr Tyr Phe Val Thr Gly Ile Val Ser Trp Gly Glu Gly 195 200 205 Cys Ala Arg Lys Gly Lys Tyr Gly Ile Tyr Thr Lys Val Thr Ala Phe 210 215 220 Leu Lys Trp Ile Asp Arg Ser Met Lys Thr Arg Gly Leu Pro Lys Ala 225 230 235 240 Lys Ser His Ala Pro Glu Val Ile Thr Ser Ser Pro Leu Lys 245 250 <210> 7 <211> 500 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 7 Met Gly Arg Pro Leu His Leu Val Leu Leu Ser Ala Ser Leu Ala Gly 1 5 10 15 Leu Leu Leu Leu Gly Glu Ser Leu Phe Ile Arg Arg Glu Gln Ala Asn 20 25 30 Asn Ile Leu Ala Arg Val Arg Arg Ala Asn Ser Phe Leu Glu Glu Met 35 40 45 Lys Lys Gly His Leu Glu Arg Glu Cys Met Glu Glu Thr Cys Ser Tyr 50 55 60 Glu Glu Ala Arg Glu Val Phe Glu Asp Ser Asp Lys Thr Asn Glu Phe 65 70 75 80 Trp Asn Lys Tyr Lys Asp Gly Asp Gln Cys Glu Thr Ser Pro Cys Gln 85 90 95 Asn Gln Gly Lys Cys Lys Asp Gly Leu Gly Glu Tyr Thr Cys Thr Cys 100 105 110 Leu Glu Gly Phe Glu Gly Lys Asn Cys Glu Leu Phe Thr Arg Lys Leu 115 120 125 Cys Ser Leu Asp Asn Gly Asp Cys Asp Gln Phe Cys His Glu Glu Gln 130 135 140 Asn Ser Val Val Cys Ser Cys Ala Arg Gly Tyr Thr Leu Ala Asp Asn 145 150 155 160 Gly Lys Ala Cys Ile Pro Thr Gly Pro Tyr Pro Cys Gly Lys Gln Thr 165 170 175 Leu Glu Arg Arg Lys Arg Ser Val Ala Gln Ala Thr Ser Ser Ser Gly 180 185 190 Glu Ala Pro Asp Ser Ile Thr Trp Lys Pro Tyr Asp Ala Ala Asp Leu 195 200 205 Asp Pro Thr Glu Asn Pro Phe Asp Leu Leu Asp Phe Asn Gln Thr Gln 210 215 220 Pro Glu Arg Gly Asp Asn Asn Leu Thr Arg Ile Val Gly Gly Gln Glu 225 230 235 240 Cys Lys Asp Gly Glu Cys Pro Trp Gln Ala Leu Leu Ile Asn Glu Glu 245 250 255 Asn Glu Gly Phe Cys Gly Gly Thr Ile Leu Ser Glu Phe Tyr Ile Leu 260 265 270 Thr Ala Ala His Cys Leu Tyr Gln Ala Lys Arg Phe Lys Val Arg Val 275 280 285 Gly Asp Arg Asn Thr Glu Gln Glu Glu Gly Gly Glu Ala Val His Glu 290 295 300 Val Glu Val Val Ile Lys His Asn Arg Phe Thr Lys Glu Thr Tyr Asp 305 310 315 320 Phe Asp Ile Ala Val Leu Arg Leu Lys Thr Pro Ile Thr Phe Arg Met 325 330 335 Asn Val Ala Pro Ala Cys Leu Pro Glu Arg Asp Trp Ala Glu Ser Thr 340 345 350 Leu Met Thr Gln Lys Thr Gly Ile Val Ser Gly Phe Gly Arg Thr His 355 360 365 Glu Lys Gly Arg Gln Ser Thr Arg Leu Lys Met Leu Glu Val Pro Tyr 370 375 380 Val Asp Arg Asn Ser Cys Lys Leu Ser Ser Ser Phe Ile Ile Thr Gln 385 390 395 400 Asn Met Phe Cys Ala Gly Tyr Asp Thr Lys Gln Glu Asp Ala Cys Gln 405 410 415 Gly Asp Ser Gly Gly Pro His Val Thr Arg Phe Lys Asp Thr Tyr Phe 420 425 430 Val Thr Gly Ile Val Ser Trp Gly Glu Gly Cys Ala Arg Lys Gly Lys 435 440 445 Tyr Gly Ile Tyr Thr Lys Val Thr Ala Phe Leu Lys Trp Ile Asp Arg 450 455 460 Ser Met Lys Thr Arg Gly Leu Pro Lys Ala Lys Ser His Ala Pro Glu 465 470 475 480 Val Ile Thr Ser Ser Pro Leu Lys Glu Asp Gln Val Asp Pro Arg Leu 485 490 495 Ile Asp Gly Lys 500 <210> 8 <211> 500 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> FX-control+ <400> 8 Met Gly Arg Pro Leu His Leu Val Leu Leu Ser Ala Ser Leu Ala Gly 1 5 10 15 Leu Leu Leu Leu Gly Glu Ser Leu Phe Ile Arg Arg Glu Gln Ala Asn 20 25 30 Asn Ile Leu Ala Arg Val Arg Arg Ala Asn Ser Phe Leu Glu Glu Met 35 40 45 Lys Lys Gly His Leu Glu Arg Glu Cys Met Glu Glu Thr Cys Ser Tyr 50 55 60 Glu Glu Ala Arg Glu Val Phe Glu Asp Ser Asp Lys Thr Asn Glu Phe 65 70 75 80 Trp Asn Lys Tyr Lys Asp Gly Asp Gln Cys Glu Thr Ser Pro Cys Gln 85 90 95 Asn Gln Gly Lys Cys Lys Asp Gly Leu Gly Glu Tyr Thr Cys Thr Cys 100 105 110 Leu Glu Gly Phe Glu Gly Lys Asn Cys Glu Leu Phe Thr Arg Lys Leu 115 120 125 Cys Ser Leu Asp Asn Gly Asp Cys Asp Gln Phe Cys His Glu Glu Gln 130 135 140 Asn Ser Val Val Cys Ser Cys Ala Arg Gly Tyr Thr Leu Ala Asp Asn 145 150 155 160 Gly Lys Ala Cys Ile Pro Thr Gly Pro Tyr Pro Cys Gly Lys Gln Thr 165 170 175 Leu Glu Arg Arg Lys Arg Ser Val Ala Gln Ala Thr Ser Ser Ser Gly 180 185 190 Glu Ala Pro Asp Ser Ile Thr Trp Lys Pro Tyr Asp Ala Ala Asp Leu 195 200 205 Asp Pro Thr Glu Asn Pro Phe Asp Leu Leu Asp Phe Asn Gln Thr Gln 210 215 220 Asp Phe Leu Ala Glu Gly Gly Gly Val Arg Ile Val Gly Gly Gln Glu 225 230 235 240 Cys Lys Asp Gly Glu Cys Pro Trp Gln Ala Leu Leu Ile Asn Glu Glu 245 250 255 Asn Glu Gly Phe Cys Gly Gly Thr Ile Leu Ser Glu Phe Tyr Ile Leu 260 265 270 Thr Ala Ala His Cys Leu Tyr Gln Ala Lys Arg Phe Lys Val Arg Val 275 280 285 Gly Asp Arg Asn Thr Glu Gln Glu Glu Gly Gly Glu Ala Val His Glu 290 295 300 Val Glu Val Val Ile Lys His Asn Arg Phe Thr Lys Glu Thr Tyr Asp 305 310 315 320 Phe Asp Ile Ala Val Leu Arg Leu Lys Thr Pro Ile Thr Phe Arg Met 325 330 335 Asn Val Ala Pro Ala Cys Leu Pro Glu Arg Asp Trp Ala Glu Ser Thr 340 345 350 Leu Met Thr Gln Lys Thr Gly Ile Val Ser Gly Phe Gly Arg Thr His 355 360 365 Glu Lys Gly Arg Gln Ser Thr Arg Leu Lys Met Leu Glu Val Pro Tyr 370 375 380 Val Asp Arg Asn Ser Cys Lys Leu Ser Ser Ser Phe Ile Ile Thr Gln 385 390 395 400 Asn Met Phe Cys Ala Gly Tyr Asp Thr Lys Gln Glu Asp Ala Cys Gln 405 410 415 Gly Asp Ser Gly Gly Pro His Val Thr Arg Phe Lys Asp Thr Tyr Phe 420 425 430 Val Thr Gly Ile Val Ser Trp Gly Glu Gly Cys Ala Arg Lys Gly Lys 435 440 445 Tyr Gly Ile Tyr Thr Lys Val Thr Ala Phe Leu Lys Trp Ile Asp Arg 450 455 460 Ser Met Lys Thr Arg Gly Leu Pro Lys Ala Lys Ser His Ala Pro Glu 465 470 475 480 Val Ile Thr Ser Ser Pro Leu Lys Glu Asp Gln Val Asp Pro Arg Leu 485 490 495 Ile Asp Gly Lys 500 <210> 9 <211> 500 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> FX-IIa selon mutation A <400> 9 Met Gly Arg Pro Leu His Leu Val Leu Leu Ser Ala Ser Leu Ala Gly 1 5 10 15 Leu Leu Leu Leu Gly Glu Ser Leu Phe Ile Arg Arg Glu Gln Ala Asn 20 25 30 Asn Ile Leu Ala Arg Val Arg Arg Ala Asn Ser Phe Leu Glu Glu Met 35 40 45 Lys Lys Gly His Leu Glu Arg Glu Cys Met Glu Glu Thr Cys Ser Tyr 50 55 60 Glu Glu Ala Arg Glu Val Phe Glu Asp Ser Asp Lys Thr Asn Glu Phe 65 70 75 80 Trp Asn Lys Tyr Lys Asp Gly Asp Gln Cys Glu Thr Ser Pro Cys Gln 85 90 95 Asn Gln Gly Lys Cys Lys Asp Gly Leu Gly Glu Tyr Thr Cys Thr Cys 100 105 110 Leu Glu Gly Phe Glu Gly Lys Asn Cys Glu Leu Phe Thr Arg Lys Leu 115 120 125 Cys Ser Leu Asp Asn Gly Asp Cys Asp Gln Phe Cys His Glu Glu Gln 130 135 140 Asn Ser Val Val Cys Ser Cys Ala Arg Gly Tyr Thr Leu Ala Asp Asn 145 150 155 160 Gly Lys Ala Cys Ile Pro Thr Gly Pro Tyr Pro Cys Gly Lys Gln Thr 165 170 175 Leu Glu Arg Arg Lys Arg Ser Val Ala Gln Ala Thr Ser Ser Ser Gly 180 185 190 Glu Ala Pro Asp Ser Ile Thr Trp Lys Pro Tyr Asp Ala Ala Asp Leu 195 200 205 Asp Pro Thr Glu Asn Pro Phe Asp Leu Leu Asp Phe Asn Gln Thr Gln 210 215 220 Asp Phe Leu Ala Glu Gly Leu Thr Pro Arg Ile Val Gly Gly Gln Glu 225 230 235 240 Cys Lys Asp Gly Glu Cys Pro Trp Gln Ala Leu Leu Ile Asn Glu Glu 245 250 255 Asn Glu Gly Phe Cys Gly Gly Thr Ile Leu Ser Glu Phe Tyr Ile Leu 260 265 270 Thr Ala Ala His Cys Leu Tyr Gln Ala Lys Arg Phe Lys Val Arg Val 275 280 285 Gly Asp Arg Asn Thr Glu Gln Glu Glu Gly Gly Glu Ala Val His Glu 290 295 300 Val Glu Val Val Ile Lys His Asn Arg Phe Thr Lys Glu Thr Tyr Asp 305 310 315 320 Phe Asp Ile Ala Val Leu Arg Leu Lys Thr Pro Ile Thr Phe Arg Met 325 330 335 Asn Val Ala Pro Ala Cys Leu Pro Glu Arg Asp Trp Ala Glu Ser Thr 340 345 350 Leu Met Thr Gln Lys Thr Gly Ile Val Ser Gly Phe Gly Arg Thr His 355 360 365 Glu Lys Gly Arg Gln Ser Thr Arg Leu Lys Met Leu Glu Val Pro Tyr 370 375 380 Val Asp Arg Asn Ser Cys Lys Leu Ser Ser Ser Phe Ile Ile Thr Gln 385 390 395 400 Asn Met Phe Cys Ala Gly Tyr Asp Thr Lys Gln Glu Asp Ala Cys Gln 405 410 415 Gly Asp Ser Gly Gly Pro His Val Thr Arg Phe Lys Asp Thr Tyr Phe 420 425 430 Val Thr Gly Ile Val Ser Trp Gly Glu Gly Cys Ala Arg Lys Gly Lys 435 440 445 Tyr Gly Ile Tyr Thr Lys Val Thr Ala Phe Leu Lys Trp Ile Asp Arg 450 455 460 Ser Met Lys Thr Arg Gly Leu Pro Lys Ala Lys Ser His Ala Pro Glu 465 470 475 480 Val Ile Thr Ser Ser Pro Leu Lys Glu Asp Gln Val Asp Pro Arg Leu 485 490 495 Ile Asp Gly Lys 500 <210> 10 <211> 500 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> FX-PAR1 selon mutation A <400> 10 Met Gly Arg Pro Leu His Leu Val Leu Leu Ser Ala Ser Leu Ala Gly 1 5 10 15 Leu Leu Leu Leu Gly Glu Ser Leu Phe Ile Arg Arg Glu Gln Ala Asn 20 25 30 Asn Ile Leu Ala Arg Val Arg Arg Ala Asn Ser Phe Leu Glu Glu Met 35 40 45 Lys Lys Gly His Leu Glu Arg Glu Cys Met Glu Glu Thr Cys Ser Tyr 50 55 60 Glu Glu Ala Arg Glu Val Phe Glu Asp Ser Asp Lys Thr Asn Glu Phe 65 70 75 80 Trp Asn Lys Tyr Lys Asp Gly Asp Gln Cys Glu Thr Ser Pro Cys Gln 85 90 95 Asn Gln Gly Lys Cys Lys Asp Gly Leu Gly Glu Tyr Thr Cys Thr Cys 100 105 110 Leu Glu Gly Phe Glu Gly Lys Asn Cys Glu Leu Phe Thr Arg Lys Leu 115 120 125 Cys Ser Leu Asp Asn Gly Asp Cys Asp Gln Phe Cys His Glu Glu Gln 130 135 140 Asn Ser Val Val Cys Ser Cys Ala Arg Gly Tyr Thr Leu Ala Asp Asn 145 150 155 160 Gly Lys Ala Cys Ile Pro Thr Gly Pro Tyr Pro Cys Gly Lys Gln Thr 165 170 175 Leu Glu Arg Arg Lys Arg Ser Val Ala Gln Ala Thr Ser Ser Ser Gly 180 185 190 Glu Ala Pro Asp Ser Ile Thr Trp Lys Pro Tyr Asp Ala Ala Asp Leu 195 200 205 Asp Pro Thr Glu Asn Pro Phe Asp Leu Leu Asp Phe Asn Gln Thr Gln 210 215 220 Lys Ala Thr Asn Ala Thr Leu Ser Pro Arg Ile Val Gly Gly Gln Glu 225 230 235 240 Cys Lys Asp Gly Glu Cys Pro Trp Gln Ala Leu Leu Ile Asn Glu Glu 245 250 255 Asn Glu Gly Phe Cys Gly Gly Thr Ile Leu Ser Glu Phe Tyr Ile Leu 260 265 270 Thr Ala Ala His Cys Leu Tyr Gln Ala Lys Arg Phe Lys Val Arg Val 275 280 285 Gly Asp Arg Asn Thr Glu Gln Glu Glu Gly Gly Glu Ala Val His Glu 290 295 300 Val Glu Val Val Ile Lys His Asn Arg Phe Thr Lys Glu Thr Tyr Asp 305 310 315 320 Phe Asp Ile Ala Val Leu Arg Leu Lys Thr Pro Ile Thr Phe Arg Met 325 330 335 Asn Val Ala Pro Ala Cys Leu Pro Glu Arg Asp Trp Ala Glu Ser Thr 340 345 350 Leu Met Thr Gln Lys Thr Gly Ile Val Ser Gly Phe Gly Arg Thr His 355 360 365 Glu Lys Gly Arg Gln Ser Thr Arg Leu Lys Met Leu Glu Val Pro Tyr 370 375 380 Val Asp Arg Asn Ser Cys Lys Leu Ser Ser Ser Phe Ile Ile Thr Gln 385 390 395 400 Asn Met Phe Cys Ala Gly Tyr Asp Thr Lys Gln Glu Asp Ala Cys Gln 405 410 415 Gly Asp Ser Gly Gly Pro His Val Thr Arg Phe Lys Asp Thr Tyr Phe 420 425 430 Val Thr Gly Ile Val Ser Trp Gly Glu Gly Cys Ala Arg Lys Gly Lys 435 440 445 Tyr Gly Ile Tyr Thr Lys Val Thr Ala Phe Leu Lys Trp Ile Asp Arg 450 455 460 Ser Met Lys Thr Arg Gly Leu Pro Lys Ala Lys Ser His Ala Pro Glu 465 470 475 480 Val Ile Thr Ser Ser Pro Leu Lys Glu Asp Gln Val Asp Pro Arg Leu 485 490 495 Ile Asp Gly Lys 500 <210> 11 <211> 500 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> FX-PAR1M selon mutation A <400> 11 Met Gly Arg Pro Leu His Leu Val Leu Leu Ser Ala Ser Leu Ala Gly 1 5 10 15 Leu Leu Leu Leu Gly Glu Ser Leu Phe Ile Arg Arg Glu Gln Ala Asn 20 25 30 Asn Ile Leu Ala Arg Val Arg Arg Ala Asn Ser Phe Leu Glu Glu Met 35 40 45 Lys Lys Gly His Leu Glu Arg Glu Cys Met Glu Glu Thr Cys Ser Tyr 50 55 60 Glu Glu Ala Arg Glu Val Phe Glu Asp Ser Asp Lys Thr Asn Glu Phe 65 70 75 80 Trp Asn Lys Tyr Lys Asp Gly Asp Gln Cys Glu Thr Ser Pro Cys Gln 85 90 95 Asn Gln Gly Lys Cys Lys Asp Gly Leu Gly Glu Tyr Thr Cys Thr Cys 100 105 110 Leu Glu Gly Phe Glu Gly Lys Asn Cys Glu Leu Phe Thr Arg Lys Leu 115 120 125 Cys Ser Leu Asp Asn Gly Asp Cys Asp Gln Phe Cys His Glu Glu Gln 130 135 140 Asn Ser Val Val Cys Ser Cys Ala Arg Gly Tyr Thr Leu Ala Asp Asn 145 150 155 160 Gly Lys Ala Cys Ile Pro Thr Gly Pro Tyr Pro Cys Gly Lys Gln Thr 165 170 175 Leu Glu Arg Arg Lys Arg Ser Val Ala Gln Ala Thr Ser Ser Ser Gly 180 185 190 Glu Ala Pro Asp Ser Ile Thr Trp Lys Pro Tyr Asp Ala Ala Asp Leu 195 200 205 Asp Pro Thr Glu Asn Pro Phe Asp Leu Leu Asp Phe Asn Gln Thr Gln 210 215 220 Lys Ala Thr Gln Ala Thr Leu Ser Pro Arg Ile Val Gly Gly Gln Glu 225 230 235 240 Cys Lys Asp Gly Glu Cys Pro Trp Gln Ala Leu Leu Ile Asn Glu Glu 245 250 255 Asn Glu Gly Phe Cys Gly Gly Thr Ile Leu Ser Glu Phe Tyr Ile Leu 260 265 270 Thr Ala Ala His Cys Leu Tyr Gln Ala Lys Arg Phe Lys Val Arg Val 275 280 285 Gly Asp Arg Asn Thr Glu Gln Glu Glu Gly Gly Glu Ala Val His Glu 290 295 300 Val Glu Val Val Ile Lys His Asn Arg Phe Thr Lys Glu Thr Tyr Asp 305 310 315 320 Phe Asp Ile Ala Val Leu Arg Leu Lys Thr Pro Ile Thr Phe Arg Met 325 330 335 Asn Val Ala Pro Ala Cys Leu Pro Glu Arg Asp Trp Ala Glu Ser Thr 340 345 350 Leu Met Thr Gln Lys Thr Gly Ile Val Ser Gly Phe Gly Arg Thr His 355 360 365 Glu Lys Gly Arg Gln Ser Thr Arg Leu Lys Met Leu Glu Val Pro Tyr 370 375 380 Val Asp Arg Asn Ser Cys Lys Leu Ser Ser Ser Phe Ile Ile Thr Gln 385 390 395 400 Asn Met Phe Cys Ala Gly Tyr Asp Thr Lys Gln Glu Asp Ala Cys Gln 405 410 415 Gly Asp Ser Gly Gly Pro His Val Thr Arg Phe Lys Asp Thr Tyr Phe 420 425 430 Val Thr Gly Ile Val Ser Trp Gly Glu Gly Cys Ala Arg Lys Gly Lys 435 440 445 Tyr Gly Ile Tyr Thr Lys Val Thr Ala Phe Leu Lys Trp Ile Asp Arg 450 455 460 Ser Met Lys Thr Arg Gly Leu Pro Lys Ala Lys Ser His Ala Pro Glu 465 470 475 480 Val Ile Thr Ser Ser Pro Leu Lys Glu Asp Gln Val Asp Pro Arg Leu 485 490 495 Ile Asp Gly Lys 500 <210> 12 <211> 500 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> FX-FXIa1 selon mutation A' <400> 12 Met Gly Arg Pro Leu His Leu Val Leu Leu Ser Ala Ser Leu Ala Gly 1 5 10 15 Leu Leu Leu Leu Gly Glu Ser Leu Phe Ile Arg Arg Glu Gln Ala Asn 20 25 30 Asn Ile Leu Ala Arg Val Arg Arg Ala Asn Ser Phe Leu Glu Glu Met 35 40 45 Lys Lys Gly His Leu Glu Arg Glu Cys Met Glu Glu Thr Cys Ser Tyr 50 55 60 Glu Glu Ala Arg Glu Val Phe Glu Asp Ser Asp Lys Thr Asn Glu Phe 65 70 75 80 Trp Asn Lys Tyr Lys Asp Gly Asp Gln Cys Glu Thr Ser Pro Cys Gln 85 90 95 Asn Gln Gly Lys Cys Lys Asp Gly Leu Gly Glu Tyr Thr Cys Thr Cys 100 105 110 Leu Glu Gly Phe Glu Gly Lys Asn Cys Glu Leu Phe Thr Arg Lys Leu 115 120 125 Cys Ser Leu Asp Asn Gly Asp Cys Asp Gln Phe Cys His Glu Glu Gln 130 135 140 Asn Ser Val Val Cys Ser Cys Ala Arg Gly Tyr Thr Leu Ala Asp Asn 145 150 155 160 Gly Lys Ala Cys Ile Pro Thr Gly Pro Tyr Pro Cys Gly Lys Gln Thr 165 170 175 Leu Glu Arg Arg Lys Arg Ser Val Ala Gln Ala Thr Ser Ser Ser Gly 180 185 190 Glu Ala Pro Asp Ser Ile Thr Trp Lys Pro Tyr Asp Ala Ala Asp Leu 195 200 205 Asp Pro Thr Glu Asn Pro Phe Asp Leu Leu Asp Phe Asn Gln Thr Gln 210 215 220 Pro Glu Arg Gly Thr Ser Lys Leu Thr Arg Ile Val Gly Gly Gln Glu 225 230 235 240 Cys Lys Asp Gly Glu Cys Pro Trp Gln Ala Leu Leu Ile Asn Glu Glu 245 250 255 Asn Glu Gly Phe Cys Gly Gly Thr Ile Leu Ser Glu Phe Tyr Ile Leu 260 265 270 Thr Ala Ala His Cys Leu Tyr Gln Ala Lys Arg Phe Lys Val Arg Val 275 280 285 Gly Asp Arg Asn Thr Glu Gln Glu Glu Gly Gly Glu Ala Val His Glu 290 295 300 Val Glu Val Val Ile Lys His Asn Arg Phe Thr Lys Glu Thr Tyr Asp 305 310 315 320 Phe Asp Ile Ala Val Leu Arg Leu Lys Thr Pro Ile Thr Phe Arg Met 325 330 335 Asn Val Ala Pro Ala Cys Leu Pro Glu Arg Asp Trp Ala Glu Ser Thr 340 345 350 Leu Met Thr Gln Lys Thr Gly Ile Val Ser Gly Phe Gly Arg Thr His 355 360 365 Glu Lys Gly Arg Gln Ser Thr Arg Leu Lys Met Leu Glu Val Pro Tyr 370 375 380 Val Asp Arg Asn Ser Cys Lys Leu Ser Ser Ser Phe Ile Ile Thr Gln 385 390 395 400 Asn Met Phe Cys Ala Gly Tyr Asp Thr Lys Gln Glu Asp Ala Cys Gln 405 410 415 Gly Asp Ser Gly Gly Pro His Val Thr Arg Phe Lys Asp Thr Tyr Phe 420 425 430 Val Thr Gly Ile Val Ser Trp Gly Glu Gly Cys Ala Arg Lys Gly Lys 435 440 445 Tyr Gly Ile Tyr Thr Lys Val Thr Ala Phe Leu Lys Trp Ile Asp Arg 450 455 460 Ser Met Lys Thr Arg Gly Leu Pro Lys Ala Lys Ser His Ala Pro Glu 465 470 475 480 Val Ile Thr Ser Ser Pro Leu Lys Glu Asp Gln Val Asp Pro Arg Leu 485 490 495 Ile Asp Gly Lys 500 <210> 13 <211> 500 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> FX-FXIa2 selon mutation A' <400> 13 Met Gly Arg Pro Leu His Leu Val Leu Leu Ser Ala Ser Leu Ala Gly 1 5 10 15 Leu Leu Leu Leu Gly Glu Ser Leu Phe Ile Arg Arg Glu Gln Ala Asn 20 25 30 Asn Ile Leu Ala Arg Val Arg Arg Ala Asn Ser Phe Leu Glu Glu Met 35 40 45 Lys Lys Gly His Leu Glu Arg Glu Cys Met Glu Glu Thr Cys Ser Tyr 50 55 60 Glu Glu Ala Arg Glu Val Phe Glu Asp Ser Asp Lys Thr Asn Glu Phe 65 70 75 80 Trp Asn Lys Tyr Lys Asp Gly Asp Gln Cys Glu Thr Ser Pro Cys Gln 85 90 95 Asn Gln Gly Lys Cys Lys Asp Gly Leu Gly Glu Tyr Thr Cys Thr Cys 100 105 110 Leu Glu Gly Phe Glu Gly Lys Asn Cys Glu Leu Phe Thr Arg Lys Leu 115 120 125 Cys Ser Leu Asp Asn Gly Asp Cys Asp Gln Phe Cys His Glu Glu Gln 130 135 140 Asn Ser Val Val Cys Ser Cys Ala Arg Gly Tyr Thr Leu Ala Asp Asn 145 150 155 160 Gly Lys Ala Cys Ile Pro Thr Gly Pro Tyr Pro Cys Gly Lys Gln Thr 165 170 175 Leu Glu Arg Arg Lys Arg Ser Val Ala Gln Ala Thr Ser Ser Ser Gly 180 185 190 Glu Ala Pro Asp Ser Ile Thr Trp Lys Pro Tyr Asp Ala Ala Asp Leu 195 200 205 Asp Pro Thr Glu Asn Pro Phe Asp Leu Leu Asp Phe Asn Gln Thr Gln 210 215 220 Pro Glu Arg Gly Phe Asn Asp Phe Thr Arg Ile Val Gly Gly Gln Glu 225 230 235 240 Cys Lys Asp Gly Glu Cys Pro Trp Gln Ala Leu Leu Ile Asn Glu Glu 245 250 255 Asn Glu Gly Phe Cys Gly Gly Thr Ile Leu Ser Glu Phe Tyr Ile Leu 260 265 270 Thr Ala Ala His Cys Leu Tyr Gln Ala Lys Arg Phe Lys Val Arg Val 275 280 285 Gly Asp Arg Asn Thr Glu Gln Glu Glu Gly Gly Glu Ala Val His Glu 290 295 300 Val Glu Val Val Ile Lys His Asn Arg Phe Thr Lys Glu Thr Tyr Asp 305 310 315 320 Phe Asp Ile Ala Val Leu Arg Leu Lys Thr Pro Ile Thr Phe Arg Met 325 330 335 Asn Val Ala Pro Ala Cys Leu Pro Glu Arg Asp Trp Ala Glu Ser Thr 340 345 350 Leu Met Thr Gln Lys Thr Gly Ile Val Ser Gly Phe Gly Arg Thr His 355 360 365 Glu Lys Gly Arg Gln Ser Thr Arg Leu Lys Met Leu Glu Val Pro Tyr 370 375 380 Val Asp Arg Asn Ser Cys Lys Leu Ser Ser Ser Phe Ile Ile Thr Gln 385 390 395 400 Asn Met Phe Cys Ala Gly Tyr Asp Thr Lys Gln Glu Asp Ala Cys Gln 405 410 415 Gly Asp Ser Gly Gly Pro His Val Thr Arg Phe Lys Asp Thr Tyr Phe 420 425 430 Val Thr Gly Ile Val Ser Trp Gly Glu Gly Cys Ala Arg Lys Gly Lys 435 440 445 Tyr Gly Ile Tyr Thr Lys Val Thr Ala Phe Leu Lys Trp Ile Asp Arg 450 455 460 Ser Met Lys Thr Arg Gly Leu Pro Lys Ala Lys Ser His Ala Pro Glu 465 470 475 480 Val Ile Thr Ser Ser Pro Leu Lys Glu Asp Gln Val Asp Pro Arg Leu 485 490 495 Ile Asp Gly Lys 500 <210> 14 <211> 500 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> FX-Kal1 selon mutation A' <400> 14 Met Gly Arg Pro Leu His Leu Val Leu Leu Ser Ala Ser Leu Ala Gly 1 5 10 15 Leu Leu Leu Leu Gly Glu Ser Leu Phe Ile Arg Arg Glu Gln Ala Asn 20 25 30 Asn Ile Leu Ala Arg Val Arg Arg Ala Asn Ser Phe Leu Glu Glu Met 35 40 45 Lys Lys Gly His Leu Glu Arg Glu Cys Met Glu Glu Thr Cys Ser Tyr 50 55 60 Glu Glu Ala Arg Glu Val Phe Glu Asp Ser Asp Lys Thr Asn Glu Phe 65 70 75 80 Trp Asn Lys Tyr Lys Asp Gly Asp Gln Cys Glu Thr Ser Pro Cys Gln 85 90 95 Asn Gln Gly Lys Cys Lys Asp Gly Leu Gly Glu Tyr Thr Cys Thr Cys 100 105 110 Leu Glu Gly Phe Glu Gly Lys Asn Cys Glu Leu Phe Thr Arg Lys Leu 115 120 125 Cys Ser Leu Asp Asn Gly Asp Cys Asp Gln Phe Cys His Glu Glu Gln 130 135 140 Asn Ser Val Val Cys Ser Cys Ala Arg Gly Tyr Thr Leu Ala Asp Asn 145 150 155 160 Gly Lys Ala Cys Ile Pro Thr Gly Pro Tyr Pro Cys Gly Lys Gln Thr 165 170 175 Leu Glu Arg Arg Lys Arg Ser Val Ala Gln Ala Thr Ser Ser Ser Gly 180 185 190 Glu Ala Pro Asp Ser Ile Thr Trp Lys Pro Tyr Asp Ala Ala Asp Leu 195 200 205 Asp Pro Thr Glu Asn Pro Phe Asp Leu Leu Asp Phe Asn Gln Thr Gln 210 215 220 Pro Glu Arg Gly Leu Ser Ser Met Thr Arg Ile Val Gly Gly Gln Glu 225 230 235 240 Cys Lys Asp Gly Glu Cys Pro Trp Gln Ala Leu Leu Ile Asn Glu Glu 245 250 255 Asn Glu Gly Phe Cys Gly Gly Thr Ile Leu Ser Glu Phe Tyr Ile Leu 260 265 270 Thr Ala Ala His Cys Leu Tyr Gln Ala Lys Arg Phe Lys Val Arg Val 275 280 285 Gly Asp Arg Asn Thr Glu Gln Glu Glu Gly Gly Glu Ala Val His Glu 290 295 300 Val Glu Val Val Ile Lys His Asn Arg Phe Thr Lys Glu Thr Tyr Asp 305 310 315 320 Phe Asp Ile Ala Val Leu Arg Leu Lys Thr Pro Ile Thr Phe Arg Met 325 330 335 Asn Val Ala Pro Ala Cys Leu Pro Glu Arg Asp Trp Ala Glu Ser Thr 340 345 350 Leu Met Thr Gln Lys Thr Gly Ile Val Ser Gly Phe Gly Arg Thr His 355 360 365 Glu Lys Gly Arg Gln Ser Thr Arg Leu Lys Met Leu Glu Val Pro Tyr 370 375 380 Val Asp Arg Asn Ser Cys Lys Leu Ser Ser Ser Phe Ile Ile Thr Gln 385 390 395 400 Asn Met Phe Cys Ala Gly Tyr Asp Thr Lys Gln Glu Asp Ala Cys Gln 405 410 415 Gly Asp Ser Gly Gly Pro His Val Thr Arg Phe Lys Asp Thr Tyr Phe 420 425 430 Val Thr Gly Ile Val Ser Trp Gly Glu Gly Cys Ala Arg Lys Gly Lys 435 440 445 Tyr Gly Ile Tyr Thr Lys Val Thr Ala Phe Leu Lys Trp Ile Asp Arg 450 455 460 Ser Met Lys Thr Arg Gly Leu Pro Lys Ala Lys Ser His Ala Pro Glu 465 470 475 480 Val Ile Thr Ser Ser Pro Leu Lys Glu Asp Gln Val Asp Pro Arg Leu 485 490 495 Ile Asp Gly Lys 500 <210> 15 <211> 500 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> FX-Kal2 selon mutation A' <400> 15 Met Gly Arg Pro Leu His Leu Val Leu Leu Ser Ala Ser Leu Ala Gly 1 5 10 15 Leu Leu Leu Leu Gly Glu Ser Leu Phe Ile Arg Arg Glu Gln Ala Asn 20 25 30 Asn Ile Leu Ala Arg Val Arg Arg Ala Asn Ser Phe Leu Glu Glu Met 35 40 45 Lys Lys Gly His Leu Glu Arg Glu Cys Met Glu Glu Thr Cys Ser Tyr 50 55 60 Glu Glu Ala Arg Glu Val Phe Glu Asp Ser Asp Lys Thr Asn Glu Phe 65 70 75 80 Trp Asn Lys Tyr Lys Asp Gly Asp Gln Cys Glu Thr Ser Pro Cys Gln 85 90 95 Asn Gln Gly Lys Cys Lys Asp Gly Leu Gly Glu Tyr Thr Cys Thr Cys 100 105 110 Leu Glu Gly Phe Glu Gly Lys Asn Cys Glu Leu Phe Thr Arg Lys Leu 115 120 125 Cys Ser Leu Asp Asn Gly Asp Cys Asp Gln Phe Cys His Glu Glu Gln 130 135 140 Asn Ser Val Val Cys Ser Cys Ala Arg Gly Tyr Thr Leu Ala Asp Asn 145 150 155 160 Gly Lys Ala Cys Ile Pro Thr Gly Pro Tyr Pro Cys Gly Lys Gln Thr 165 170 175 Leu Glu Arg Arg Lys Arg Ser Val Ala Gln Ala Thr Ser Ser Ser Gly 180 185 190 Glu Ala Pro Asp Ser Ile Thr Trp Lys Pro Tyr Asp Ala Ala Asp Leu 195 200 205 Asp Pro Thr Glu Asn Pro Phe Asp Leu Leu Asp Phe Asn Gln Thr Gln 210 215 220 Pro Glu Arg Gly Pro Pro Ser Leu Thr Arg Ile Val Gly Gly Gln Glu 225 230 235 240 Cys Lys Asp Gly Glu Cys Pro Trp Gln Ala Leu Leu Ile Asn Glu Glu 245 250 255 Asn Glu Gly Phe Cys Gly Gly Thr Ile Leu Ser Glu Phe Tyr Ile Leu 260 265 270 Thr Ala Ala His Cys Leu Tyr Gln Ala Lys Arg Phe Lys Val Arg Val 275 280 285 Gly Asp Arg Asn Thr Glu Gln Glu Glu Gly Gly Glu Ala Val His Glu 290 295 300 Val Glu Val Val Ile Lys His Asn Arg Phe Thr Lys Glu Thr Tyr Asp 305 310 315 320 Phe Asp Ile Ala Val Leu Arg Leu Lys Thr Pro Ile Thr Phe Arg Met 325 330 335 Asn Val Ala Pro Ala Cys Leu Pro Glu Arg Asp Trp Ala Glu Ser Thr 340 345 350 Leu Met Thr Gln Lys Thr Gly Ile Val Ser Gly Phe Gly Arg Thr His 355 360 365 Glu Lys Gly Arg Gln Ser Thr Arg Leu Lys Met Leu Glu Val Pro Tyr 370 375 380 Val Asp Arg Asn Ser Cys Lys Leu Ser Ser Ser Phe Ile Ile Thr Gln 385 390 395 400 Asn Met Phe Cys Ala Gly Tyr Asp Thr Lys Gln Glu Asp Ala Cys Gln 405 410 415 Gly Asp Ser Gly Gly Pro His Val Thr Arg Phe Lys Asp Thr Tyr Phe 420 425 430 Val Thr Gly Ile Val Ser Trp Gly Glu Gly Cys Ala Arg Lys Gly Lys 435 440 445 Tyr Gly Ile Tyr Thr Lys Val Thr Ala Phe Leu Lys Trp Ile Asp Arg 450 455 460 Ser Met Lys Thr Arg Gly Leu Pro Lys Ala Lys Ser His Ala Pro Glu 465 470 475 480 Val Ile Thr Ser Ser Pro Leu Lys Glu Asp Gln Val Asp Pro Arg Leu 485 490 495 Ile Asp Gly Lys 500 <210> 16 <211> 500 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> FX-Kal3 selon mutation A' <400> 16 Met Gly Arg Pro Leu His Leu Val Leu Leu Ser Ala Ser Leu Ala Gly 1 5 10 15 Leu Leu Leu Leu Gly Glu Ser Leu Phe Ile Arg Arg Glu Gln Ala Asn 20 25 30 Asn Ile Leu Ala Arg Val Arg Arg Ala Asn Ser Phe Leu Glu Glu Met 35 40 45 Lys Lys Gly His Leu Glu Arg Glu Cys Met Glu Glu Thr Cys Ser Tyr 50 55 60 Glu Glu Ala Arg Glu Val Phe Glu Asp Ser Asp Lys Thr Asn Glu Phe 65 70 75 80 Trp Asn Lys Tyr Lys Asp Gly Asp Gln Cys Glu Thr Ser Pro Cys Gln 85 90 95 Asn Gln Gly Lys Cys Lys Asp Gly Leu Gly Glu Tyr Thr Cys Thr Cys 100 105 110 Leu Glu Gly Phe Glu Gly Lys Asn Cys Glu Leu Phe Thr Arg Lys Leu 115 120 125 Cys Ser Leu Asp Asn Gly Asp Cys Asp Gln Phe Cys His Glu Glu Gln 130 135 140 Asn Ser Val Val Cys Ser Cys Ala Arg Gly Tyr Thr Leu Ala Asp Asn 145 150 155 160 Gly Lys Ala Cys Ile Pro Thr Gly Pro Tyr Pro Cys Gly Lys Gln Thr 165 170 175 Leu Glu Arg Arg Lys Arg Ser Val Ala Gln Ala Thr Ser Ser Ser Gly 180 185 190 Glu Ala Pro Asp Ser Ile Thr Trp Lys Pro Tyr Asp Ala Ala Asp Leu 195 200 205 Asp Pro Thr Glu Asn Pro Phe Asp Leu Leu Asp Phe Asn Gln Thr Gln 210 215 220 Pro Glu Arg Gly Leu Ser Cys Gly Gln Arg Ile Val Gly Gly Gln Glu 225 230 235 240 Cys Lys Asp Gly Glu Cys Pro Trp Gln Ala Leu Leu Ile Asn Glu Glu 245 250 255 Asn Glu Gly Phe Cys Gly Gly Thr Ile Leu Ser Glu Phe Tyr Ile Leu 260 265 270 Thr Ala Ala His Cys Leu Tyr Gln Ala Lys Arg Phe Lys Val Arg Val 275 280 285 Gly Asp Arg Asn Thr Glu Gln Glu Glu Gly Gly Glu Ala Val His Glu 290 295 300 Val Glu Val Val Ile Lys His Asn Arg Phe Thr Lys Glu Thr Tyr Asp 305 310 315 320 Phe Asp Ile Ala Val Leu Arg Leu Lys Thr Pro Ile Thr Phe Arg Met 325 330 335 Asn Val Ala Pro Ala Cys Leu Pro Glu Arg Asp Trp Ala Glu Ser Thr 340 345 350 Leu Met Thr Gln Lys Thr Gly Ile Val Ser Gly Phe Gly Arg Thr His 355 360 365 Glu Lys Gly Arg Gln Ser Thr Arg Leu Lys Met Leu Glu Val Pro Tyr 370 375 380 Val Asp Arg Asn Ser Cys Lys Leu Ser Ser Ser Phe Ile Ile Thr Gln 385 390 395 400 Asn Met Phe Cys Ala Gly Tyr Asp Thr Lys Gln Glu Asp Ala Cys Gln 405 410 415 Gly Asp Ser Gly Gly Pro His Val Thr Arg Phe Lys Asp Thr Tyr Phe 420 425 430 Val Thr Gly Ile Val Ser Trp Gly Glu Gly Cys Ala Arg Lys Gly Lys 435 440 445 Tyr Gly Ile Tyr Thr Lys Val Thr Ala Phe Leu Lys Trp Ile Asp Arg 450 455 460 Ser Met Lys Thr Arg Gly Leu Pro Lys Ala Lys Ser His Ala Pro Glu 465 470 475 480 Val Ile Thr Ser Ser Pro Leu Lys Glu Asp Gln Val Asp Pro Arg Leu 485 490 495 Ile Asp Gly Lys 500 <210> 17 <211> 510 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> FX-control+ <400> 17 Met Gly Arg Pro Leu His Leu Val Leu Leu Ser Ala Ser Leu Ala Gly 1 5 10 15 Leu Leu Leu Leu Gly Glu Ser Leu Phe Ile Arg Arg Glu Gln Ala Asn 20 25 30 Asn Ile Leu Ala Arg Val Arg Arg Ala Asn Ser Phe Leu Glu Glu Met 35 40 45 Lys Lys Gly His Leu Glu Arg Glu Cys Met Glu Glu Thr Cys Ser Tyr 50 55 60 Glu Glu Ala Arg Glu Val Phe Glu Asp Ser Asp Lys Thr Asn Glu Phe 65 70 75 80 Trp Asn Lys Tyr Lys Asp Gly Asp Gln Cys Glu Thr Ser Pro Cys Gln 85 90 95 Asn Gln Gly Lys Cys Lys Asp Gly Leu Gly Glu Tyr Thr Cys Thr Cys 100 105 110 Leu Glu Gly Phe Glu Gly Lys Asn Cys Glu Leu Phe Thr Arg Lys Leu 115 120 125 Cys Ser Leu Asp Asn Gly Asp Cys Asp Gln Phe Cys His Glu Glu Gln 130 135 140 Asn Ser Val Val Cys Ser Cys Ala Arg Gly Tyr Thr Leu Ala Asp Asn 145 150 155 160 Gly Lys Ala Cys Ile Pro Thr Gly Pro Tyr Pro Cys Gly Lys Gln Thr 165 170 175 Leu Glu Arg Arg Lys Arg Ser Val Ala Gln Ala Thr Ser Ser Ser Gly 180 185 190 Glu Ala Pro Asp Ser Ile Thr Trp Lys Pro Tyr Asp Ala Ala Asp Leu 195 200 205 Asp Pro Thr Glu Asn Pro Phe Asp Leu Leu Asp Phe Asn Gln Thr Gln 210 215 220 Pro Glu Arg Gly Asp Asn Asn Leu Thr Arg Asp Phe Leu Ala Glu Gly 225 230 235 240 Gly Gly Val Arg Ile Val Gly Gly Gln Glu Cys Lys Asp Gly Glu Cys 245 250 255 Pro Trp Gln Ala Leu Leu Ile Asn Glu Glu Asn Glu Gly Phe Cys Gly 260 265 270 Gly Thr Ile Leu Ser Glu Phe Tyr Ile Leu Thr Ala Ala His Cys Leu 275 280 285 Tyr Gln Ala Lys Arg Phe Lys Val Arg Val Gly Asp Arg Asn Thr Glu 290 295 300 Gln Glu Glu Gly Gly Glu Ala Val His Glu Val Glu Val Val Ile Lys 305 310 315 320 His Asn Arg Phe Thr Lys Glu Thr Tyr Asp Phe Asp Ile Ala Val Leu 325 330 335 Arg Leu Lys Thr Pro Ile Thr Phe Arg Met Asn Val Ala Pro Ala Cys 340 345 350 Leu Pro Glu Arg Asp Trp Ala Glu Ser Thr Leu Met Thr Gln Lys Thr 355 360 365 Gly Ile Val Ser Gly Phe Gly Arg Thr His Glu Lys Gly Arg Gln Ser 370 375 380 Thr Arg Leu Lys Met Leu Glu Val Pro Tyr Val Asp Arg Asn Ser Cys 385 390 395 400 Lys Leu Ser Ser Ser Phe Ile Ile Thr Gln Asn Met Phe Cys Ala Gly 405 410 415 Tyr Asp Thr Lys Gln Glu Asp Ala Cys Gln Gly Asp Ser Gly Gly Pro 420 425 430 His Val Thr Arg Phe Lys Asp Thr Tyr Phe Val Thr Gly Ile Val Ser 435 440 445 Trp Gly Glu Gly Cys Ala Arg Lys Gly Lys Tyr Gly Ile Tyr Thr Lys 450 455 460 Val Thr Ala Phe Leu Lys Trp Ile Asp Arg Ser Met Lys Thr Arg Gly 465 470 475 480 Leu Pro Lys Ala Lys Ser His Ala Pro Glu Val Ile Thr Ser Ser Pro 485 490 495 Leu Lys Glu Asp Gln Val Asp Pro Arg Leu Ile Asp Gly Lys 500 505 510 <210> 18 <211> 510 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> FX-IIa selon mutation B <400> 18 Met Gly Arg Pro Leu His Leu Val Leu Leu Ser Ala Ser Leu Ala Gly 1 5 10 15 Leu Leu Leu Leu Gly Glu Ser Leu Phe Ile Arg Arg Glu Gln Ala Asn 20 25 30 Asn Ile Leu Ala Arg Val Arg Arg Ala Asn Ser Phe Leu Glu Glu Met 35 40 45 Lys Lys Gly His Leu Glu Arg Glu Cys Met Glu Glu Thr Cys Ser Tyr 50 55 60 Glu Glu Ala Arg Glu Val Phe Glu Asp Ser Asp Lys Thr Asn Glu Phe 65 70 75 80 Trp Asn Lys Tyr Lys Asp Gly Asp Gln Cys Glu Thr Ser Pro Cys Gln 85 90 95 Asn Gln Gly Lys Cys Lys Asp Gly Leu Gly Glu Tyr Thr Cys Thr Cys 100 105 110 Leu Glu Gly Phe Glu Gly Lys Asn Cys Glu Leu Phe Thr Arg Lys Leu 115 120 125 Cys Ser Leu Asp Asn Gly Asp Cys Asp Gln Phe Cys His Glu Glu Gln 130 135 140 Asn Ser Val Val Cys Ser Cys Ala Arg Gly Tyr Thr Leu Ala Asp Asn 145 150 155 160 Gly Lys Ala Cys Ile Pro Thr Gly Pro Tyr Pro Cys Gly Lys Gln Thr 165 170 175 Leu Glu Arg Arg Lys Arg Ser Val Ala Gln Ala Thr Ser Ser Ser Gly 180 185 190 Glu Ala Pro Asp Ser Ile Thr Trp Lys Pro Tyr Asp Ala Ala Asp Leu 195 200 205 Asp Pro Thr Glu Asn Pro Phe Asp Leu Leu Asp Phe Asn Gln Thr Gln 210 215 220 Pro Glu Arg Gly Asp Asn Asn Leu Thr Arg Asp Phe Leu Ala Glu Gly 225 230 235 240 Leu Thr Pro Arg Ile Val Gly Gly Gln Glu Cys Lys Asp Gly Glu Cys 245 250 255 Pro Trp Gln Ala Leu Leu Ile Asn Glu Glu Asn Glu Gly Phe Cys Gly 260 265 270 Gly Thr Ile Leu Ser Glu Phe Tyr Ile Leu Thr Ala Ala His Cys Leu 275 280 285 Tyr Gln Ala Lys Arg Phe Lys Val Arg Val Gly Asp Arg Asn Thr Glu 290 295 300 Gln Glu Glu Gly Gly Glu Ala Val His Glu Val Glu Val Val Ile Lys 305 310 315 320 His Asn Arg Phe Thr Lys Glu Thr Tyr Asp Phe Asp Ile Ala Val Leu 325 330 335 Arg Leu Lys Thr Pro Ile Thr Phe Arg Met Asn Val Ala Pro Ala Cys 340 345 350 Leu Pro Glu Arg Asp Trp Ala Glu Ser Thr Leu Met Thr Gln Lys Thr 355 360 365 Gly Ile Val Ser Gly Phe Gly Arg Thr His Glu Lys Gly Arg Gln Ser 370 375 380 Thr Arg Leu Lys Met Leu Glu Val Pro Tyr Val Asp Arg Asn Ser Cys 385 390 395 400 Lys Leu Ser Ser Ser Phe Ile Ile Thr Gln Asn Met Phe Cys Ala Gly 405 410 415 Tyr Asp Thr Lys Gln Glu Asp Ala Cys Gln Gly Asp Ser Gly Gly Pro 420 425 430 His Val Thr Arg Phe Lys Asp Thr Tyr Phe Val Thr Gly Ile Val Ser 435 440 445 Trp Gly Glu Gly Cys Ala Arg Lys Gly Lys Tyr Gly Ile Tyr Thr Lys 450 455 460 Val Thr Ala Phe Leu Lys Trp Ile Asp Arg Ser Met Lys Thr Arg Gly 465 470 475 480 Leu Pro Lys Ala Lys Ser His Ala Pro Glu Val Ile Thr Ser Ser Pro 485 490 495 Leu Lys Glu Asp Gln Val Asp Pro Arg Leu Ile Asp Gly Lys 500 505 510 <210> 19 <211> 510 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> FX-PAR1 selon mutation B <400> 19 Met Gly Arg Pro Leu His Leu Val Leu Leu Ser Ala Ser Leu Ala Gly 1 5 10 15 Leu Leu Leu Leu Gly Glu Ser Leu Phe Ile Arg Arg Glu Gln Ala Asn 20 25 30 Asn Ile Leu Ala Arg Val Arg Arg Ala Asn Ser Phe Leu Glu Glu Met 35 40 45 Lys Lys Gly His Leu Glu Arg Glu Cys Met Glu Glu Thr Cys Ser Tyr 50 55 60 Glu Glu Ala Arg Glu Val Phe Glu Asp Ser Asp Lys Thr Asn Glu Phe 65 70 75 80 Trp Asn Lys Tyr Lys Asp Gly Asp Gln Cys Glu Thr Ser Pro Cys Gln 85 90 95 Asn Gln Gly Lys Cys Lys Asp Gly Leu Gly Glu Tyr Thr Cys Thr Cys 100 105 110 Leu Glu Gly Phe Glu Gly Lys Asn Cys Glu Leu Phe Thr Arg Lys Leu 115 120 125 Cys Ser Leu Asp Asn Gly Asp Cys Asp Gln Phe Cys His Glu Glu Gln 130 135 140 Asn Ser Val Val Cys Ser Cys Ala Arg Gly Tyr Thr Leu Ala Asp Asn 145 150 155 160 Gly Lys Ala Cys Ile Pro Thr Gly Pro Tyr Pro Cys Gly Lys Gln Thr 165 170 175 Leu Glu Arg Arg Lys Arg Ser Val Ala Gln Ala Thr Ser Ser Ser Gly 180 185 190 Glu Ala Pro Asp Ser Ile Thr Trp Lys Pro Tyr Asp Ala Ala Asp Leu 195 200 205 Asp Pro Thr Glu Asn Pro Phe Asp Leu Leu Asp Phe Asn Gln Thr Gln 210 215 220 Pro Glu Arg Gly Asp Asn Asn Leu Thr Arg Lys Ala Thr Asn Ala Thr 225 230 235 240 Leu Ser Pro Arg Ile Val Gly Gly Gln Glu Cys Lys Asp Gly Glu Cys 245 250 255 Pro Trp Gln Ala Leu Leu Ile Asn Glu Glu Asn Glu Gly Phe Cys Gly 260 265 270 Gly Thr Ile Leu Ser Glu Phe Tyr Ile Leu Thr Ala Ala His Cys Leu 275 280 285 Tyr Gln Ala Lys Arg Phe Lys Val Arg Val Gly Asp Arg Asn Thr Glu 290 295 300 Gln Glu Glu Gly Gly Glu Ala Val His Glu Val Glu Val Val Ile Lys 305 310 315 320 His Asn Arg Phe Thr Lys Glu Thr Tyr Asp Phe Asp Ile Ala Val Leu 325 330 335 Arg Leu Lys Thr Pro Ile Thr Phe Arg Met Asn Val Ala Pro Ala Cys 340 345 350 Leu Pro Glu Arg Asp Trp Ala Glu Ser Thr Leu Met Thr Gln Lys Thr 355 360 365 Gly Ile Val Ser Gly Phe Gly Arg Thr His Glu Lys Gly Arg Gln Ser 370 375 380 Thr Arg Leu Lys Met Leu Glu Val Pro Tyr Val Asp Arg Asn Ser Cys 385 390 395 400 Lys Leu Ser Ser Ser Phe Ile Ile Thr Gln Asn Met Phe Cys Ala Gly 405 410 415 Tyr Asp Thr Lys Gln Glu Asp Ala Cys Gln Gly Asp Ser Gly Gly Pro 420 425 430 His Val Thr Arg Phe Lys Asp Thr Tyr Phe Val Thr Gly Ile Val Ser 435 440 445 Trp Gly Glu Gly Cys Ala Arg Lys Gly Lys Tyr Gly Ile Tyr Thr Lys 450 455 460 Val Thr Ala Phe Leu Lys Trp Ile Asp Arg Ser Met Lys Thr Arg Gly 465 470 475 480 Leu Pro Lys Ala Lys Ser His Ala Pro Glu Val Ile Thr Ser Ser Pro 485 490 495 Leu Lys Glu Asp Gln Val Asp Pro Arg Leu Ile Asp Gly Lys 500 505 510 <210> 20 <211> 510 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> FX-PAR1M selon mutation B <400> 20 Met Gly Arg Pro Leu His Leu Val Leu Leu Ser Ala Ser Leu Ala Gly 1 5 10 15 Leu Leu Leu Leu Gly Glu Ser Leu Phe Ile Arg Arg Glu Gln Ala Asn 20 25 30 Asn Ile Leu Ala Arg Val Arg Arg Ala Asn Ser Phe Leu Glu Glu Met 35 40 45 Lys Lys Gly His Leu Glu Arg Glu Cys Met Glu Glu Thr Cys Ser Tyr 50 55 60 Glu Glu Ala Arg Glu Val Phe Glu Asp Ser Asp Lys Thr Asn Glu Phe 65 70 75 80 Trp Asn Lys Tyr Lys Asp Gly Asp Gln Cys Glu Thr Ser Pro Cys Gln 85 90 95 Asn Gln Gly Lys Cys Lys Asp Gly Leu Gly Glu Tyr Thr Cys Thr Cys 100 105 110 Leu Glu Gly Phe Glu Gly Lys Asn Cys Glu Leu Phe Thr Arg Lys Leu 115 120 125 Cys Ser Leu Asp Asn Gly Asp Cys Asp Gln Phe Cys His Glu Glu Gln 130 135 140 Asn Ser Val Val Cys Ser Cys Ala Arg Gly Tyr Thr Leu Ala Asp Asn 145 150 155 160 Gly Lys Ala Cys Ile Pro Thr Gly Pro Tyr Pro Cys Gly Lys Gln Thr 165 170 175 Leu Glu Arg Arg Lys Arg Ser Val Ala Gln Ala Thr Ser Ser Ser Gly 180 185 190 Glu Ala Pro Asp Ser Ile Thr Trp Lys Pro Tyr Asp Ala Ala Asp Leu 195 200 205 Asp Pro Thr Glu Asn Pro Phe Asp Leu Leu Asp Phe Asn Gln Thr Gln 210 215 220 Pro Glu Arg Gly Asp Asn Asn Leu Thr Arg Lys Ala Thr Gln Ala Thr 225 230 235 240 Leu Ser Pro Arg Ile Val Gly Gly Gln Glu Cys Lys Asp Gly Glu Cys 245 250 255 Pro Trp Gln Ala Leu Leu Ile Asn Glu Glu Asn Glu Gly Phe Cys Gly 260 265 270 Gly Thr Ile Leu Ser Glu Phe Tyr Ile Leu Thr Ala Ala His Cys Leu 275 280 285 Tyr Gln Ala Lys Arg Phe Lys Val Arg Val Gly Asp Arg Asn Thr Glu 290 295 300 Gln Glu Glu Gly Gly Glu Ala Val His Glu Val Glu Val Val Ile Lys 305 310 315 320 His Asn Arg Phe Thr Lys Glu Thr Tyr Asp Phe Asp Ile Ala Val Leu 325 330 335 Arg Leu Lys Thr Pro Ile Thr Phe Arg Met Asn Val Ala Pro Ala Cys 340 345 350 Leu Pro Glu Arg Asp Trp Ala Glu Ser Thr Leu Met Thr Gln Lys Thr 355 360 365 Gly Ile Val Ser Gly Phe Gly Arg Thr His Glu Lys Gly Arg Gln Ser 370 375 380 Thr Arg Leu Lys Met Leu Glu Val Pro Tyr Val Asp Arg Asn Ser Cys 385 390 395 400 Lys Leu Ser Ser Ser Phe Ile Ile Thr Gln Asn Met Phe Cys Ala Gly 405 410 415 Tyr Asp Thr Lys Gln Glu Asp Ala Cys Gln Gly Asp Ser Gly Gly Pro 420 425 430 His Val Thr Arg Phe Lys Asp Thr Tyr Phe Val Thr Gly Ile Val Ser 435 440 445 Trp Gly Glu Gly Cys Ala Arg Lys Gly Lys Tyr Gly Ile Tyr Thr Lys 450 455 460 Val Thr Ala Phe Leu Lys Trp Ile Asp Arg Ser Met Lys Thr Arg Gly 465 470 475 480 Leu Pro Lys Ala Lys Ser His Ala Pro Glu Val Ile Thr Ser Ser Pro 485 490 495 Leu Lys Glu Asp Gln Val Asp Pro Arg Leu Ile Asp Gly Lys 500 505 510 <210> 21 <211> 506 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> FX-FXIa1 selon mutation B <400> 21 Met Gly Arg Pro Leu His Leu Val Leu Leu Ser Ala Ser Leu Ala Gly 1 5 10 15 Leu Leu Leu Leu Gly Glu Ser Leu Phe Ile Arg Arg Glu Gln Ala Asn 20 25 30 Asn Ile Leu Ala Arg Val Arg Arg Ala Asn Ser Phe Leu Glu Glu Met 35 40 45 Lys Lys Gly His Leu Glu Arg Glu Cys Met Glu Glu Thr Cys Ser Tyr 50 55 60 Glu Glu Ala Arg Glu Val Phe Glu Asp Ser Asp Lys Thr Asn Glu Phe 65 70 75 80 Trp Asn Lys Tyr Lys Asp Gly Asp Gln Cys Glu Thr Ser Pro Cys Gln 85 90 95 Asn Gln Gly Lys Cys Lys Asp Gly Leu Gly Glu Tyr Thr Cys Thr Cys 100 105 110 Leu Glu Gly Phe Glu Gly Lys Asn Cys Glu Leu Phe Thr Arg Lys Leu 115 120 125 Cys Ser Leu Asp Asn Gly Asp Cys Asp Gln Phe Cys His Glu Glu Gln 130 135 140 Asn Ser Val Val Cys Ser Cys Ala Arg Gly Tyr Thr Leu Ala Asp Asn 145 150 155 160 Gly Lys Ala Cys Ile Pro Thr Gly Pro Tyr Pro Cys Gly Lys Gln Thr 165 170 175 Leu Glu Arg Arg Lys Arg Ser Val Ala Gln Ala Thr Ser Ser Ser Gly 180 185 190 Glu Ala Pro Asp Ser Ile Thr Trp Lys Pro Tyr Asp Ala Ala Asp Leu 195 200 205 Asp Pro Thr Glu Asn Pro Phe Asp Leu Leu Asp Phe Asn Gln Thr Gln 210 215 220 Pro Glu Arg Gly Asp Asn Asn Leu Thr Arg Thr Ser Lys Leu Thr Arg 225 230 235 240 Ile Val Gly Gly Gln Glu Cys Lys Asp Gly Glu Cys Pro Trp Gln Ala 245 250 255 Leu Leu Ile Asn Glu Glu Asn Glu Gly Phe Cys Gly Gly Thr Ile Leu 260 265 270 Ser Glu Phe Tyr Ile Leu Thr Ala Ala His Cys Leu Tyr Gln Ala Lys 275 280 285 Arg Phe Lys Val Arg Val Gly Asp Arg Asn Thr Glu Gln Glu Glu Gly 290 295 300 Gly Glu Ala Val His Glu Val Glu Val Val Ile Lys His Asn Arg Phe 305 310 315 320 Thr Lys Glu Thr Tyr Asp Phe Asp Ile Ala Val Leu Arg Leu Lys Thr 325 330 335 Pro Ile Thr Phe Arg Met Asn Val Ala Pro Ala Cys Leu Pro Glu Arg 340 345 350 Asp Trp Ala Glu Ser Thr Leu Met Thr Gln Lys Thr Gly Ile Val Ser 355 360 365 Gly Phe Gly Arg Thr His Glu Lys Gly Arg Gln Ser Thr Arg Leu Lys 370 375 380 Met Leu Glu Val Pro Tyr Val Asp Arg Asn Ser Cys Lys Leu Ser Ser 385 390 395 400 Ser Phe Ile Ile Thr Gln Asn Met Phe Cys Ala Gly Tyr Asp Thr Lys 405 410 415 Gln Glu Asp Ala Cys Gln Gly Asp Ser Gly Gly Pro His Val Thr Arg 420 425 430 Phe Lys Asp Thr Tyr Phe Val Thr Gly Ile Val Ser Trp Gly Glu Gly 435 440 445 Cys Ala Arg Lys Gly Lys Tyr Gly Ile Tyr Thr Lys Val Thr Ala Phe 450 455 460 Leu Lys Trp Ile Asp Arg Ser Met Lys Thr Arg Gly Leu Pro Lys Ala 465 470 475 480 Lys Ser His Ala Pro Glu Val Ile Thr Ser Ser Pro Leu Lys Glu Asp 485 490 495 Gln Val Asp Pro Arg Leu Ile Asp Gly Lys 500 505 <210> 22 <211> 506 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> FX-FXIa2 selon mutation B <400> 22 Met Gly Arg Pro Leu His Leu Val Leu Leu Ser Ala Ser Leu Ala Gly 1 5 10 15 Leu Leu Leu Leu Gly Glu Ser Leu Phe Ile Arg Arg Glu Gln Ala Asn 20 25 30 Asn Ile Leu Ala Arg Val Arg Arg Ala Asn Ser Phe Leu Glu Glu Met 35 40 45 Lys Lys Gly His Leu Glu Arg Glu Cys Met Glu Glu Thr Cys Ser Tyr 50 55 60 Glu Glu Ala Arg Glu Val Phe Glu Asp Ser Asp Lys Thr Asn Glu Phe 65 70 75 80 Trp Asn Lys Tyr Lys Asp Gly Asp Gln Cys Glu Thr Ser Pro Cys Gln 85 90 95 Asn Gln Gly Lys Cys Lys Asp Gly Leu Gly Glu Tyr Thr Cys Thr Cys 100 105 110 Leu Glu Gly Phe Glu Gly Lys Asn Cys Glu Leu Phe Thr Arg Lys Leu 115 120 125 Cys Ser Leu Asp Asn Gly Asp Cys Asp Gln Phe Cys His Glu Glu Gln 130 135 140 Asn Ser Val Val Cys Ser Cys Ala Arg Gly Tyr Thr Leu Ala Asp Asn 145 150 155 160 Gly Lys Ala Cys Ile Pro Thr Gly Pro Tyr Pro Cys Gly Lys Gln Thr 165 170 175 Leu Glu Arg Arg Lys Arg Ser Val Ala Gln Ala Thr Ser Ser Ser Gly 180 185 190 Glu Ala Pro Asp Ser Ile Thr Trp Lys Pro Tyr Asp Ala Ala Asp Leu 195 200 205 Asp Pro Thr Glu Asn Pro Phe Asp Leu Leu Asp Phe Asn Gln Thr Gln 210 215 220 Pro Glu Arg Gly Asp Asn Asn Leu Thr Arg Phe Asn Asp Phe Thr Arg 225 230 235 240 Ile Val Gly Gly Gln Glu Cys Lys Asp Gly Glu Cys Pro Trp Gln Ala 245 250 255 Leu Leu Ile Asn Glu Glu Asn Glu Gly Phe Cys Gly Gly Thr Ile Leu 260 265 270 Ser Glu Phe Tyr Ile Leu Thr Ala Ala His Cys Leu Tyr Gln Ala Lys 275 280 285 Arg Phe Lys Val Arg Val Gly Asp Arg Asn Thr Glu Gln Glu Glu Gly 290 295 300 Gly Glu Ala Val His Glu Val Glu Val Val Ile Lys His Asn Arg Phe 305 310 315 320 Thr Lys Glu Thr Tyr Asp Phe Asp Ile Ala Val Leu Arg Leu Lys Thr 325 330 335 Pro Ile Thr Phe Arg Met Asn Val Ala Pro Ala Cys Leu Pro Glu Arg 340 345 350 Asp Trp Ala Glu Ser Thr Leu Met Thr Gln Lys Thr Gly Ile Val Ser 355 360 365 Gly Phe Gly Arg Thr His Glu Lys Gly Arg Gln Ser Thr Arg Leu Lys 370 375 380 Met Leu Glu Val Pro Tyr Val Asp Arg Asn Ser Cys Lys Leu Ser Ser 385 390 395 400 Ser Phe Ile Ile Thr Gln Asn Met Phe Cys Ala Gly Tyr Asp Thr Lys 405 410 415 Gln Glu Asp Ala Cys Gln Gly Asp Ser Gly Gly Pro His Val Thr Arg 420 425 430 Phe Lys Asp Thr Tyr Phe Val Thr Gly Ile Val Ser Trp Gly Glu Gly 435 440 445 Cys Ala Arg Lys Gly Lys Tyr Gly Ile Tyr Thr Lys Val Thr Ala Phe 450 455 460 Leu Lys Trp Ile Asp Arg Ser Met Lys Thr Arg Gly Leu Pro Lys Ala 465 470 475 480 Lys Ser His Ala Pro Glu Val Ile Thr Ser Ser Pro Leu Lys Glu Asp 485 490 495 Gln Val Asp Pro Arg Leu Ile Asp Gly Lys 500 505 <210> 23 <211> 506 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> FX-Kal1 selon mutation B <400> 23 Met Gly Arg Pro Leu His Leu Val Leu Leu Ser Ala Ser Leu Ala Gly 1 5 10 15 Leu Leu Leu Leu Gly Glu Ser Leu Phe Ile Arg Arg Glu Gln Ala Asn 20 25 30 Asn Ile Leu Ala Arg Val Arg Arg Ala Asn Ser Phe Leu Glu Glu Met 35 40 45 Lys Lys Gly His Leu Glu Arg Glu Cys Met Glu Glu Thr Cys Ser Tyr 50 55 60 Glu Glu Ala Arg Glu Val Phe Glu Asp Ser Asp Lys Thr Asn Glu Phe 65 70 75 80 Trp Asn Lys Tyr Lys Asp Gly Asp Gln Cys Glu Thr Ser Pro Cys Gln 85 90 95 Asn Gln Gly Lys Cys Lys Asp Gly Leu Gly Glu Tyr Thr Cys Thr Cys 100 105 110 Leu Glu Gly Phe Glu Gly Lys Asn Cys Glu Leu Phe Thr Arg Lys Leu 115 120 125 Cys Ser Leu Asp Asn Gly Asp Cys Asp Gln Phe Cys His Glu Glu Gln 130 135 140 Asn Ser Val Val Cys Ser Cys Ala Arg Gly Tyr Thr Leu Ala Asp Asn 145 150 155 160 Gly Lys Ala Cys Ile Pro Thr Gly Pro Tyr Pro Cys Gly Lys Gln Thr 165 170 175 Leu Glu Arg Arg Lys Arg Ser Val Ala Gln Ala Thr Ser Ser Ser Gly 180 185 190 Glu Ala Pro Asp Ser Ile Thr Trp Lys Pro Tyr Asp Ala Ala Asp Leu 195 200 205 Asp Pro Thr Glu Asn Pro Phe Asp Leu Leu Asp Phe Asn Gln Thr Gln 210 215 220 Pro Glu Arg Gly Asp Asn Asn Leu Thr Arg Leu Ser Ser Met Thr Arg 225 230 235 240 Ile Val Gly Gly Gln Glu Cys Lys Asp Gly Glu Cys Pro Trp Gln Ala 245 250 255 Leu Leu Ile Asn Glu Glu Asn Glu Gly Phe Cys Gly Gly Thr Ile Leu 260 265 270 Ser Glu Phe Tyr Ile Leu Thr Ala Ala His Cys Leu Tyr Gln Ala Lys 275 280 285 Arg Phe Lys Val Arg Val Gly Asp Arg Asn Thr Glu Gln Glu Glu Gly 290 295 300 Gly Glu Ala Val His Glu Val Glu Val Val Ile Lys His Asn Arg Phe 305 310 315 320 Thr Lys Glu Thr Tyr Asp Phe Asp Ile Ala Val Leu Arg Leu Lys Thr 325 330 335 Pro Ile Thr Phe Arg Met Asn Val Ala Pro Ala Cys Leu Pro Glu Arg 340 345 350 Asp Trp Ala Glu Ser Thr Leu Met Thr Gln Lys Thr Gly Ile Val Ser 355 360 365 Gly Phe Gly Arg Thr His Glu Lys Gly Arg Gln Ser Thr Arg Leu Lys 370 375 380 Met Leu Glu Val Pro Tyr Val Asp Arg Asn Ser Cys Lys Leu Ser Ser 385 390 395 400 Ser Phe Ile Ile Thr Gln Asn Met Phe Cys Ala Gly Tyr Asp Thr Lys 405 410 415 Gln Glu Asp Ala Cys Gln Gly Asp Ser Gly Gly Pro His Val Thr Arg 420 425 430 Phe Lys Asp Thr Tyr Phe Val Thr Gly Ile Val Ser Trp Gly Glu Gly 435 440 445 Cys Ala Arg Lys Gly Lys Tyr Gly Ile Tyr Thr Lys Val Thr Ala Phe 450 455 460 Leu Lys Trp Ile Asp Arg Ser Met Lys Thr Arg Gly Leu Pro Lys Ala 465 470 475 480 Lys Ser His Ala Pro Glu Val Ile Thr Ser Ser Pro Leu Lys Glu Asp 485 490 495 Gln Val Asp Pro Arg Leu Ile Asp Gly Lys 500 505 <210> 24 <211> 506 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> FX-Kal2 selon mutation B <400> 24 Met Gly Arg Pro Leu His Leu Val Leu Leu Ser Ala Ser Leu Ala Gly 1 5 10 15 Leu Leu Leu Leu Gly Glu Ser Leu Phe Ile Arg Arg Glu Gln Ala Asn 20 25 30 Asn Ile Leu Ala Arg Val Arg Arg Ala Asn Ser Phe Leu Glu Glu Met 35 40 45 Lys Lys Gly His Leu Glu Arg Glu Cys Met Glu Glu Thr Cys Ser Tyr 50 55 60 Glu Glu Ala Arg Glu Val Phe Glu Asp Ser Asp Lys Thr Asn Glu Phe 65 70 75 80 Trp Asn Lys Tyr Lys Asp Gly Asp Gln Cys Glu Thr Ser Pro Cys Gln 85 90 95 Asn Gln Gly Lys Cys Lys Asp Gly Leu Gly Glu Tyr Thr Cys Thr Cys 100 105 110 Leu Glu Gly Phe Glu Gly Lys Asn Cys Glu Leu Phe Thr Arg Lys Leu 115 120 125 Cys Ser Leu Asp Asn Gly Asp Cys Asp Gln Phe Cys His Glu Glu Gln 130 135 140 Asn Ser Val Val Cys Ser Cys Ala Arg Gly Tyr Thr Leu Ala Asp Asn 145 150 155 160 Gly Lys Ala Cys Ile Pro Thr Gly Pro Tyr Pro Cys Gly Lys Gln Thr 165 170 175 Leu Glu Arg Arg Lys Arg Ser Val Ala Gln Ala Thr Ser Ser Ser Gly 180 185 190 Glu Ala Pro Asp Ser Ile Thr Trp Lys Pro Tyr Asp Ala Ala Asp Leu 195 200 205 Asp Pro Thr Glu Asn Pro Phe Asp Leu Leu Asp Phe Asn Gln Thr Gln 210 215 220 Pro Glu Arg Gly Asp Asn Asn Leu Thr Arg Pro Pro Ser Leu Thr Arg 225 230 235 240 Ile Val Gly Gly Gln Glu Cys Lys Asp Gly Glu Cys Pro Trp Gln Ala 245 250 255 Leu Leu Ile Asn Glu Glu Asn Glu Gly Phe Cys Gly Gly Thr Ile Leu 260 265 270 Ser Glu Phe Tyr Ile Leu Thr Ala Ala His Cys Leu Tyr Gln Ala Lys 275 280 285 Arg Phe Lys Val Arg Val Gly Asp Arg Asn Thr Glu Gln Glu Glu Gly 290 295 300 Gly Glu Ala Val His Glu Val Glu Val Val Ile Lys His Asn Arg Phe 305 310 315 320 Thr Lys Glu Thr Tyr Asp Phe Asp Ile Ala Val Leu Arg Leu Lys Thr 325 330 335 Pro Ile Thr Phe Arg Met Asn Val Ala Pro Ala Cys Leu Pro Glu Arg 340 345 350 Asp Trp Ala Glu Ser Thr Leu Met Thr Gln Lys Thr Gly Ile Val Ser 355 360 365 Gly Phe Gly Arg Thr His Glu Lys Gly Arg Gln Ser Thr Arg Leu Lys 370 375 380 Met Leu Glu Val Pro Tyr Val Asp Arg Asn Ser Cys Lys Leu Ser Ser 385 390 395 400 Ser Phe Ile Ile Thr Gln Asn Met Phe Cys Ala Gly Tyr Asp Thr Lys 405 410 415 Gln Glu Asp Ala Cys Gln Gly Asp Ser Gly Gly Pro His Val Thr Arg 420 425 430 Phe Lys Asp Thr Tyr Phe Val Thr Gly Ile Val Ser Trp Gly Glu Gly 435 440 445 Cys Ala Arg Lys Gly Lys Tyr Gly Ile Tyr Thr Lys Val Thr Ala Phe 450 455 460 Leu Lys Trp Ile Asp Arg Ser Met Lys Thr Arg Gly Leu Pro Lys Ala 465 470 475 480 Lys Ser His Ala Pro Glu Val Ile Thr Ser Ser Pro Leu Lys Glu Asp 485 490 495 Gln Val Asp Pro Arg Leu Ile Asp Gly Lys 500 505 <210> 25 <211> 506 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> FX-Kal3 selon mutation B <400> 25 Met Gly Arg Pro Leu His Leu Val Leu Leu Ser Ala Ser Leu Ala Gly 1 5 10 15 Leu Leu Leu Leu Gly Glu Ser Leu Phe Ile Arg Arg Glu Gln Ala Asn 20 25 30 Asn Ile Leu Ala Arg Val Arg Arg Ala Asn Ser Phe Leu Glu Glu Met 35 40 45 Lys Lys Gly His Leu Glu Arg Glu Cys Met Glu Glu Thr Cys Ser Tyr 50 55 60 Glu Glu Ala Arg Glu Val Phe Glu Asp Ser Asp Lys Thr Asn Glu Phe 65 70 75 80 Trp Asn Lys Tyr Lys Asp Gly Asp Gln Cys Glu Thr Ser Pro Cys Gln 85 90 95 Asn Gln Gly Lys Cys Lys Asp Gly Leu Gly Glu Tyr Thr Cys Thr Cys 100 105 110 Leu Glu Gly Phe Glu Gly Lys Asn Cys Glu Leu Phe Thr Arg Lys Leu 115 120 125 Cys Ser Leu Asp Asn Gly Asp Cys Asp Gln Phe Cys His Glu Glu Gln 130 135 140 Asn Ser Val Val Cys Ser Cys Ala Arg Gly Tyr Thr Leu Ala Asp Asn 145 150 155 160 Gly Lys Ala Cys Ile Pro Thr Gly Pro Tyr Pro Cys Gly Lys Gln Thr 165 170 175 Leu Glu Arg Arg Lys Arg Ser Val Ala Gln Ala Thr Ser Ser Ser Gly 180 185 190 Glu Ala Pro Asp Ser Ile Thr Trp Lys Pro Tyr Asp Ala Ala Asp Leu 195 200 205 Asp Pro Thr Glu Asn Pro Phe Asp Leu Leu Asp Phe Asn Gln Thr Gln 210 215 220 Pro Glu Arg Gly Asp Asn Asn Leu Thr Arg Leu Ser Cys Gly Gln Arg 225 230 235 240 Ile Val Gly Gly Gln Glu Cys Lys Asp Gly Glu Cys Pro Trp Gln Ala 245 250 255 Leu Leu Ile Asn Glu Glu Asn Glu Gly Phe Cys Gly Gly Thr Ile Leu 260 265 270 Ser Glu Phe Tyr Ile Leu Thr Ala Ala His Cys Leu Tyr Gln Ala Lys 275 280 285 Arg Phe Lys Val Arg Val Gly Asp Arg Asn Thr Glu Gln Glu Glu Gly 290 295 300 Gly Glu Ala Val His Glu Val Glu Val Val Ile Lys His Asn Arg Phe 305 310 315 320 Thr Lys Glu Thr Tyr Asp Phe Asp Ile Ala Val Leu Arg Leu Lys Thr 325 330 335 Pro Ile Thr Phe Arg Met Asn Val Ala Pro Ala Cys Leu Pro Glu Arg 340 345 350 Asp Trp Ala Glu Ser Thr Leu Met Thr Gln Lys Thr Gly Ile Val Ser 355 360 365 Gly Phe Gly Arg Thr His Glu Lys Gly Arg Gln Ser Thr Arg Leu Lys 370 375 380 Met Leu Glu Val Pro Tyr Val Asp Arg Asn Ser Cys Lys Leu Ser Ser 385 390 395 400 Ser Phe Ile Ile Thr Gln Asn Met Phe Cys Ala Gly Tyr Asp Thr Lys 405 410 415 Gln Glu Asp Ala Cys Gln Gly Asp Ser Gly Gly Pro His Val Thr Arg 420 425 430 Phe Lys Asp Thr Tyr Phe Val Thr Gly Ile Val Ser Trp Gly Glu Gly 435 440 445 Cys Ala Arg Lys Gly Lys Tyr Gly Ile Tyr Thr Lys Val Thr Ala Phe 450 455 460 Leu Lys Trp Ile Asp Arg Ser Met Lys Thr Arg Gly Leu Pro Lys Ala 465 470 475 480 Lys Ser His Ala Pro Glu Val Ile Thr Ser Ser Pro Leu Lys Glu Asp 485 490 495 Gln Val Asp Pro Arg Leu Ile Asp Gly Lys 500 505 <210> 26 <211> 500 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> FX-control+ <400> 26 Met Gly Arg Pro Leu His Leu Val Leu Leu Ser Ala Ser Leu Ala Gly 1 5 10 15 Leu Leu Leu Leu Gly Glu Ser Leu Phe Ile Arg Arg Glu Gln Ala Asn 20 25 30 Asn Ile Leu Ala Arg Val Arg Arg Ala Asn Ser Phe Leu Glu Glu Met 35 40 45 Lys Lys Gly His Leu Glu Arg Glu Cys Met Glu Glu Thr Cys Ser Tyr 50 55 60 Glu Glu Ala Arg Glu Val Phe Glu Asp Ser Asp Lys Thr Asn Glu Phe 65 70 75 80 Trp Asn Lys Tyr Lys Asp Gly Asp Gln Cys Glu Thr Ser Pro Cys Gln 85 90 95 Asn Gln Gly Lys Cys Lys Asp Gly Leu Gly Glu Tyr Thr Cys Thr Cys 100 105 110 Leu Glu Gly Phe Glu Gly Lys Asn Cys Glu Leu Phe Thr Arg Lys Leu 115 120 125 Cys Ser Leu Asp Asn Gly Asp Cys Asp Gln Phe Cys His Glu Glu Gln 130 135 140 Asn Ser Val Val Cys Ser Cys Ala Arg Gly Tyr Thr Leu Ala Asp Asn 145 150 155 160 Gly Lys Ala Cys Ile Pro Thr Gly Pro Tyr Pro Cys Gly Lys Gln Thr 165 170 175 Leu Glu Arg Arg Lys Arg Ser Val Ala Asp Ser Ile Thr Trp Lys Pro 180 185 190 Tyr Asp Ala Ala Asp Leu Asp Pro Thr Glu Asn Pro Phe Asp Leu Leu 195 200 205 Asp Phe Asn Gln Thr Gln Pro Glu Arg Gly Asp Asn Asn Leu Thr Arg 210 215 220 Asp Phe Leu Ala Glu Gly Gly Gly Val Arg Ile Val Gly Gly Gln Glu 225 230 235 240 Cys Lys Asp Gly Glu Cys Pro Trp Gln Ala Leu Leu Ile Asn Glu Glu 245 250 255 Asn Glu Gly Phe Cys Gly Gly Thr Ile Leu Ser Glu Phe Tyr Ile Leu 260 265 270 Thr Ala Ala His Cys Leu Tyr Gln Ala Lys Arg Phe Lys Val Arg Val 275 280 285 Gly Asp Arg Asn Thr Glu Gln Glu Glu Gly Gly Glu Ala Val His Glu 290 295 300 Val Glu Val Val Ile Lys His Asn Arg Phe Thr Lys Glu Thr Tyr Asp 305 310 315 320 Phe Asp Ile Ala Val Leu Arg Leu Lys Thr Pro Ile Thr Phe Arg Met 325 330 335 Asn Val Ala Pro Ala Cys Leu Pro Glu Arg Asp Trp Ala Glu Ser Thr 340 345 350 Leu Met Thr Gln Lys Thr Gly Ile Val Ser Gly Phe Gly Arg Thr His 355 360 365 Glu Lys Gly Arg Gln Ser Thr Arg Leu Lys Met Leu Glu Val Pro Tyr 370 375 380 Val Asp Arg Asn Ser Cys Lys Leu Ser Ser Ser Phe Ile Ile Thr Gln 385 390 395 400 Asn Met Phe Cys Ala Gly Tyr Asp Thr Lys Gln Glu Asp Ala Cys Gln 405 410 415 Gly Asp Ser Gly Gly Pro His Val Thr Arg Phe Lys Asp Thr Tyr Phe 420 425 430 Val Thr Gly Ile Val Ser Trp Gly Glu Gly Cys Ala Arg Lys Gly Lys 435 440 445 Tyr Gly Ile Tyr Thr Lys Val Thr Ala Phe Leu Lys Trp Ile Asp Arg 450 455 460 Ser Met Lys Thr Arg Gly Leu Pro Lys Ala Lys Ser His Ala Pro Glu 465 470 475 480 Val Ile Thr Ser Ser Pro Leu Lys Glu Asp Gln Val Asp Pro Arg Leu 485 490 495 Ile Asp Gly Lys 500 <210> 27 <211> 500 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> FX-IIa selon mutation C <400> 27 Met Gly Arg Pro Leu His Leu Val Leu Leu Ser Ala Ser Leu Ala Gly 1 5 10 15 Leu Leu Leu Leu Gly Glu Ser Leu Phe Ile Arg Arg Glu Gln Ala Asn 20 25 30 Asn Ile Leu Ala Arg Val Arg Arg Ala Asn Ser Phe Leu Glu Glu Met 35 40 45 Lys Lys Gly His Leu Glu Arg Glu Cys Met Glu Glu Thr Cys Ser Tyr 50 55 60 Glu Glu Ala Arg Glu Val Phe Glu Asp Ser Asp Lys Thr Asn Glu Phe 65 70 75 80 Trp Asn Lys Tyr Lys Asp Gly Asp Gln Cys Glu Thr Ser Pro Cys Gln 85 90 95 Asn Gln Gly Lys Cys Lys Asp Gly Leu Gly Glu Tyr Thr Cys Thr Cys 100 105 110 Leu Glu Gly Phe Glu Gly Lys Asn Cys Glu Leu Phe Thr Arg Lys Leu 115 120 125 Cys Ser Leu Asp Asn Gly Asp Cys Asp Gln Phe Cys His Glu Glu Gln 130 135 140 Asn Ser Val Val Cys Ser Cys Ala Arg Gly Tyr Thr Leu Ala Asp Asn 145 150 155 160 Gly Lys Ala Cys Ile Pro Thr Gly Pro Tyr Pro Cys Gly Lys Gln Thr 165 170 175 Leu Glu Arg Arg Lys Arg Ser Val Ala Asp Ser Ile Thr Trp Lys Pro 180 185 190 Tyr Asp Ala Ala Asp Leu Asp Pro Thr Glu Asn Pro Phe Asp Leu Leu 195 200 205 Asp Phe Asn Gln Thr Gln Pro Glu Arg Gly Asp Asn Asn Leu Thr Arg 210 215 220 Asp Phe Leu Ala Glu Gly Leu Thr Pro Arg Ile Val Gly Gly Gln Glu 225 230 235 240 Cys Lys Asp Gly Glu Cys Pro Trp Gln Ala Leu Leu Ile Asn Glu Glu 245 250 255 Asn Glu Gly Phe Cys Gly Gly Thr Ile Leu Ser Glu Phe Tyr Ile Leu 260 265 270 Thr Ala Ala His Cys Leu Tyr Gln Ala Lys Arg Phe Lys Val Arg Val 275 280 285 Gly Asp Arg Asn Thr Glu Gln Glu Glu Gly Gly Glu Ala Val His Glu 290 295 300 Val Glu Val Val Ile Lys His Asn Arg Phe Thr Lys Glu Thr Tyr Asp 305 310 315 320 Phe Asp Ile Ala Val Leu Arg Leu Lys Thr Pro Ile Thr Phe Arg Met 325 330 335 Asn Val Ala Pro Ala Cys Leu Pro Glu Arg Asp Trp Ala Glu Ser Thr 340 345 350 Leu Met Thr Gln Lys Thr Gly Ile Val Ser Gly Phe Gly Arg Thr His 355 360 365 Glu Lys Gly Arg Gln Ser Thr Arg Leu Lys Met Leu Glu Val Pro Tyr 370 375 380 Val Asp Arg Asn Ser Cys Lys Leu Ser Ser Ser Phe Ile Ile Thr Gln 385 390 395 400 Asn Met Phe Cys Ala Gly Tyr Asp Thr Lys Gln Glu Asp Ala Cys Gln 405 410 415 Gly Asp Ser Gly Gly Pro His Val Thr Arg Phe Lys Asp Thr Tyr Phe 420 425 430 Val Thr Gly Ile Val Ser Trp Gly Glu Gly Cys Ala Arg Lys Gly Lys 435 440 445 Tyr Gly Ile Tyr Thr Lys Val Thr Ala Phe Leu Lys Trp Ile Asp Arg 450 455 460 Ser Met Lys Thr Arg Gly Leu Pro Lys Ala Lys Ser His Ala Pro Glu 465 470 475 480 Val Ile Thr Ser Ser Pro Leu Lys Glu Asp Gln Val Asp Pro Arg Leu 485 490 495 Ile Asp Gly Lys 500 <210> 28 <211> 500 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> FX-PAR1 selon mutation C <400> 28 Met Gly Arg Pro Leu His Leu Val Leu Leu Ser Ala Ser Leu Ala Gly 1 5 10 15 Leu Leu Leu Leu Gly Glu Ser Leu Phe Ile Arg Arg Glu Gln Ala Asn 20 25 30 Asn Ile Leu Ala Arg Val Arg Arg Ala Asn Ser Phe Leu Glu Glu Met 35 40 45 Lys Lys Gly His Leu Glu Arg Glu Cys Met Glu Glu Thr Cys Ser Tyr 50 55 60 Glu Glu Ala Arg Glu Val Phe Glu Asp Ser Asp Lys Thr Asn Glu Phe 65 70 75 80 Trp Asn Lys Tyr Lys Asp Gly Asp Gln Cys Glu Thr Ser Pro Cys Gln 85 90 95 Asn Gln Gly Lys Cys Lys Asp Gly Leu Gly Glu Tyr Thr Cys Thr Cys 100 105 110 Leu Glu Gly Phe Glu Gly Lys Asn Cys Glu Leu Phe Thr Arg Lys Leu 115 120 125 Cys Ser Leu Asp Asn Gly Asp Cys Asp Gln Phe Cys His Glu Glu Gln 130 135 140 Asn Ser Val Val Cys Ser Cys Ala Arg Gly Tyr Thr Leu Ala Asp Asn 145 150 155 160 Gly Lys Ala Cys Ile Pro Thr Gly Pro Tyr Pro Cys Gly Lys Gln Thr 165 170 175 Leu Glu Arg Arg Lys Arg Ser Val Ala Asp Ser Ile Thr Trp Lys Pro 180 185 190 Tyr Asp Ala Ala Asp Leu Asp Pro Thr Glu Asn Pro Phe Asp Leu Leu 195 200 205 Asp Phe Asn Gln Thr Gln Pro Glu Arg Gly Asp Asn Asn Leu Thr Arg 210 215 220 Lys Ala Thr Asn Ala Thr Leu Ser Pro Arg Ile Val Gly Gly Gln Glu 225 230 235 240 Cys Lys Asp Gly Glu Cys Pro Trp Gln Ala Leu Leu Ile Asn Glu Glu 245 250 255 Asn Glu Gly Phe Cys Gly Gly Thr Ile Leu Ser Glu Phe Tyr Ile Leu 260 265 270 Thr Ala Ala His Cys Leu Tyr Gln Ala Lys Arg Phe Lys Val Arg Val 275 280 285 Gly Asp Arg Asn Thr Glu Gln Glu Glu Gly Gly Glu Ala Val His Glu 290 295 300 Val Glu Val Val Ile Lys His Asn Arg Phe Thr Lys Glu Thr Tyr Asp 305 310 315 320 Phe Asp Ile Ala Val Leu Arg Leu Lys Thr Pro Ile Thr Phe Arg Met 325 330 335 Asn Val Ala Pro Ala Cys Leu Pro Glu Arg Asp Trp Ala Glu Ser Thr 340 345 350 Leu Met Thr Gln Lys Thr Gly Ile Val Ser Gly Phe Gly Arg Thr His 355 360 365 Glu Lys Gly Arg Gln Ser Thr Arg Leu Lys Met Leu Glu Val Pro Tyr 370 375 380 Val Asp Arg Asn Ser Cys Lys Leu Ser Ser Ser Phe Ile Ile Thr Gln 385 390 395 400 Asn Met Phe Cys Ala Gly Tyr Asp Thr Lys Gln Glu Asp Ala Cys Gln 405 410 415 Gly Asp Ser Gly Gly Pro His Val Thr Arg Phe Lys Asp Thr Tyr Phe 420 425 430 Val Thr Gly Ile Val Ser Trp Gly Glu Gly Cys Ala Arg Lys Gly Lys 435 440 445 Tyr Gly Ile Tyr Thr Lys Val Thr Ala Phe Leu Lys Trp Ile Asp Arg 450 455 460 Ser Met Lys Thr Arg Gly Leu Pro Lys Ala Lys Ser His Ala Pro Glu 465 470 475 480 Val Ile Thr Ser Ser Pro Leu Lys Glu Asp Gln Val Asp Pro Arg Leu 485 490 495 Ile Asp Gly Lys 500 <210> 29 <211> 500 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> FX-PAR1M selon mutation C <400> 29 Met Gly Arg Pro Leu His Leu Val Leu Leu Ser Ala Ser Leu Ala Gly 1 5 10 15 Leu Leu Leu Leu Gly Glu Ser Leu Phe Ile Arg Arg Glu Gln Ala Asn 20 25 30 Asn Ile Leu Ala Arg Val Arg Arg Ala Asn Ser Phe Leu Glu Glu Met 35 40 45 Lys Lys Gly His Leu Glu Arg Glu Cys Met Glu Glu Thr Cys Ser Tyr 50 55 60 Glu Glu Ala Arg Glu Val Phe Glu Asp Ser Asp Lys Thr Asn Glu Phe 65 70 75 80 Trp Asn Lys Tyr Lys Asp Gly Asp Gln Cys Glu Thr Ser Pro Cys Gln 85 90 95 Asn Gln Gly Lys Cys Lys Asp Gly Leu Gly Glu Tyr Thr Cys Thr Cys 100 105 110 Leu Glu Gly Phe Glu Gly Lys Asn Cys Glu Leu Phe Thr Arg Lys Leu 115 120 125 Cys Ser Leu Asp Asn Gly Asp Cys Asp Gln Phe Cys His Glu Glu Gln 130 135 140 Asn Ser Val Val Cys Ser Cys Ala Arg Gly Tyr Thr Leu Ala Asp Asn 145 150 155 160 Gly Lys Ala Cys Ile Pro Thr Gly Pro Tyr Pro Cys Gly Lys Gln Thr 165 170 175 Leu Glu Arg Arg Lys Arg Ser Val Ala Asp Ser Ile Thr Trp Lys Pro 180 185 190 Tyr Asp Ala Ala Asp Leu Asp Pro Thr Glu Asn Pro Phe Asp Leu Leu 195 200 205 Asp Phe Asn Gln Thr Gln Pro Glu Arg Gly Asp Asn Asn Leu Thr Arg 210 215 220 Lys Ala Thr Gln Ala Thr Leu Ser Pro Arg Ile Val Gly Gly Gln Glu 225 230 235 240 Cys Lys Asp Gly Glu Cys Pro Trp Gln Ala Leu Leu Ile Asn Glu Glu 245 250 255 Asn Glu Gly Phe Cys Gly Gly Thr Ile Leu Ser Glu Phe Tyr Ile Leu 260 265 270 Thr Ala Ala His Cys Leu Tyr Gln Ala Lys Arg Phe Lys Val Arg Val 275 280 285 Gly Asp Arg Asn Thr Glu Gln Glu Glu Gly Gly Glu Ala Val His Glu 290 295 300 Val Glu Val Val Ile Lys His Asn Arg Phe Thr Lys Glu Thr Tyr Asp 305 310 315 320 Phe Asp Ile Ala Val Leu Arg Leu Lys Thr Pro Ile Thr Phe Arg Met 325 330 335 Asn Val Ala Pro Ala Cys Leu Pro Glu Arg Asp Trp Ala Glu Ser Thr 340 345 350 Leu Met Thr Gln Lys Thr Gly Ile Val Ser Gly Phe Gly Arg Thr His 355 360 365 Glu Lys Gly Arg Gln Ser Thr Arg Leu Lys Met Leu Glu Val Pro Tyr 370 375 380 Val Asp Arg Asn Ser Cys Lys Leu Ser Ser Ser Phe Ile Ile Thr Gln 385 390 395 400 Asn Met Phe Cys Ala Gly Tyr Asp Thr Lys Gln Glu Asp Ala Cys Gln 405 410 415 Gly Asp Ser Gly Gly Pro His Val Thr Arg Phe Lys Asp Thr Tyr Phe 420 425 430 Val Thr Gly Ile Val Ser Trp Gly Glu Gly Cys Ala Arg Lys Gly Lys 435 440 445 Tyr Gly Ile Tyr Thr Lys Val Thr Ala Phe Leu Lys Trp Ile Asp Arg 450 455 460 Ser Met Lys Thr Arg Gly Leu Pro Lys Ala Lys Ser His Ala Pro Glu 465 470 475 480 Val Ile Thr Ser Ser Pro Leu Lys Glu Asp Gln Val Asp Pro Arg Leu 485 490 495 Ile Asp Gly Lys 500 <210> 30 <211> 500 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> FX-FXIa1 selon mutation C' <400> 30 Met Gly Arg Pro Leu His Leu Val Leu Leu Ser Ala Ser Leu Ala Gly 1 5 10 15 Leu Leu Leu Leu Gly Glu Ser Leu Phe Ile Arg Arg Glu Gln Ala Asn 20 25 30 Asn Ile Leu Ala Arg Val Arg Arg Ala Asn Ser Phe Leu Glu Glu Met 35 40 45 Lys Lys Gly His Leu Glu Arg Glu Cys Met Glu Glu Thr Cys Ser Tyr 50 55 60 Glu Glu Ala Arg Glu Val Phe Glu Asp Ser Asp Lys Thr Asn Glu Phe 65 70 75 80 Trp Asn Lys Tyr Lys Asp Gly Asp Gln Cys Glu Thr Ser Pro Cys Gln 85 90 95 Asn Gln Gly Lys Cys Lys Asp Gly Leu Gly Glu Tyr Thr Cys Thr Cys 100 105 110 Leu Glu Gly Phe Glu Gly Lys Asn Cys Glu Leu Phe Thr Arg Lys Leu 115 120 125 Cys Ser Leu Asp Asn Gly Asp Cys Asp Gln Phe Cys His Glu Glu Gln 130 135 140 Asn Ser Val Val Cys Ser Cys Ala Arg Gly Tyr Thr Leu Ala Asp Asn 145 150 155 160 Gly Lys Ala Cys Ile Pro Thr Gly Pro Tyr Pro Cys Gly Lys Gln Thr 165 170 175 Leu Glu Arg Arg Lys Arg Ser Val Ala Gln Ala Thr Ser Asp Ser Ile 180 185 190 Thr Trp Lys Pro Tyr Asp Ala Ala Asp Leu Asp Pro Thr Glu Asn Pro 195 200 205 Phe Asp Leu Leu Asp Phe Asn Gln Thr Gln Pro Glu Arg Gly Asp Asn 210 215 220 Asn Leu Thr Arg Thr Ser Lys Leu Thr Arg Ile Val Gly Gly Gln Glu 225 230 235 240 Cys Lys Asp Gly Glu Cys Pro Trp Gln Ala Leu Leu Ile Asn Glu Glu 245 250 255 Asn Glu Gly Phe Cys Gly Gly Thr Ile Leu Ser Glu Phe Tyr Ile Leu 260 265 270 Thr Ala Ala His Cys Leu Tyr Gln Ala Lys Arg Phe Lys Val Arg Val 275 280 285 Gly Asp Arg Asn Thr Glu Gln Glu Glu Gly Gly Glu Ala Val His Glu 290 295 300 Val Glu Val Val Ile Lys His Asn Arg Phe Thr Lys Glu Thr Tyr Asp 305 310 315 320 Phe Asp Ile Ala Val Leu Arg Leu Lys Thr Pro Ile Thr Phe Arg Met 325 330 335 Asn Val Ala Pro Ala Cys Leu Pro Glu Arg Asp Trp Ala Glu Ser Thr 340 345 350 Leu Met Thr Gln Lys Thr Gly Ile Val Ser Gly Phe Gly Arg Thr His 355 360 365 Glu Lys Gly Arg Gln Ser Thr Arg Leu Lys Met Leu Glu Val Pro Tyr 370 375 380 Val Asp Arg Asn Ser Cys Lys Leu Ser Ser Ser Phe Ile Ile Thr Gln 385 390 395 400 Asn Met Phe Cys Ala Gly Tyr Asp Thr Lys Gln Glu Asp Ala Cys Gln 405 410 415 Gly Asp Ser Gly Gly Pro His Val Thr Arg Phe Lys Asp Thr Tyr Phe 420 425 430 Val Thr Gly Ile Val Ser Trp Gly Glu Gly Cys Ala Arg Lys Gly Lys 435 440 445 Tyr Gly Ile Tyr Thr Lys Val Thr Ala Phe Leu Lys Trp Ile Asp Arg 450 455 460 Ser Met Lys Thr Arg Gly Leu Pro Lys Ala Lys Ser His Ala Pro Glu 465 470 475 480 Val Ile Thr Ser Ser Pro Leu Lys Glu Asp Gln Val Asp Pro Arg Leu 485 490 495 Ile Asp Gly Lys 500 <210> 31 <211> 500 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> FX-FXIa2 selon mutation C' <400> 31 Met Gly Arg Pro Leu His Leu Val Leu Leu Ser Ala Ser Leu Ala Gly 1 5 10 15 Leu Leu Leu Leu Gly Glu Ser Leu Phe Ile Arg Arg Glu Gln Ala Asn 20 25 30 Asn Ile Leu Ala Arg Val Arg Arg Ala Asn Ser Phe Leu Glu Glu Met 35 40 45 Lys Lys Gly His Leu Glu Arg Glu Cys Met Glu Glu Thr Cys Ser Tyr 50 55 60 Glu Glu Ala Arg Glu Val Phe Glu Asp Ser Asp Lys Thr Asn Glu Phe 65 70 75 80 Trp Asn Lys Tyr Lys Asp Gly Asp Gln Cys Glu Thr Ser Pro Cys Gln 85 90 95 Asn Gln Gly Lys Cys Lys Asp Gly Leu Gly Glu Tyr Thr Cys Thr Cys 100 105 110 Leu Glu Gly Phe Glu Gly Lys Asn Cys Glu Leu Phe Thr Arg Lys Leu 115 120 125 Cys Ser Leu Asp Asn Gly Asp Cys Asp Gln Phe Cys His Glu Glu Gln 130 135 140 Asn Ser Val Val Cys Ser Cys Ala Arg Gly Tyr Thr Leu Ala Asp Asn 145 150 155 160 Gly Lys Ala Cys Ile Pro Thr Gly Pro Tyr Pro Cys Gly Lys Gln Thr 165 170 175 Leu Glu Arg Arg Lys Arg Ser Val Ala Gln Ala Thr Ser Asp Ser Ile 180 185 190 Thr Trp Lys Pro Tyr Asp Ala Ala Asp Leu Asp Pro Thr Glu Asn Pro 195 200 205 Phe Asp Leu Leu Asp Phe Asn Gln Thr Gln Pro Glu Arg Gly Asp Asn 210 215 220 Asn Leu Thr Arg Phe Asn Asp Phe Thr Arg Ile Val Gly Gly Gln Glu 225 230 235 240 Cys Lys Asp Gly Glu Cys Pro Trp Gln Ala Leu Leu Ile Asn Glu Glu 245 250 255 Asn Glu Gly Phe Cys Gly Gly Thr Ile Leu Ser Glu Phe Tyr Ile Leu 260 265 270 Thr Ala Ala His Cys Leu Tyr Gln Ala Lys Arg Phe Lys Val Arg Val 275 280 285 Gly Asp Arg Asn Thr Glu Gln Glu Glu Gly Gly Glu Ala Val His Glu 290 295 300 Val Glu Val Val Ile Lys His Asn Arg Phe Thr Lys Glu Thr Tyr Asp 305 310 315 320 Phe Asp Ile Ala Val Leu Arg Leu Lys Thr Pro Ile Thr Phe Arg Met 325 330 335 Asn Val Ala Pro Ala Cys Leu Pro Glu Arg Asp Trp Ala Glu Ser Thr 340 345 350 Leu Met Thr Gln Lys Thr Gly Ile Val Ser Gly Phe Gly Arg Thr His 355 360 365 Glu Lys Gly Arg Gln Ser Thr Arg Leu Lys Met Leu Glu Val Pro Tyr 370 375 380 Val Asp Arg Asn Ser Cys Lys Leu Ser Ser Ser Phe Ile Ile Thr Gln 385 390 395 400 Asn Met Phe Cys Ala Gly Tyr Asp Thr Lys Gln Glu Asp Ala Cys Gln 405 410 415 Gly Asp Ser Gly Gly Pro His Val Thr Arg Phe Lys Asp Thr Tyr Phe 420 425 430 Val Thr Gly Ile Val Ser Trp Gly Glu Gly Cys Ala Arg Lys Gly Lys 435 440 445 Tyr Gly Ile Tyr Thr Lys Val Thr Ala Phe Leu Lys Trp Ile Asp Arg 450 455 460 Ser Met Lys Thr Arg Gly Leu Pro Lys Ala Lys Ser His Ala Pro Glu 465 470 475 480 Val Ile Thr Ser Ser Pro Leu Lys Glu Asp Gln Val Asp Pro Arg Leu 485 490 495 Ile Asp Gly Lys 500 <210> 32 <211> 500 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> FX-Kal1 selon mutation C' <400> 32 Met Gly Arg Pro Leu His Leu Val Leu Leu Ser Ala Ser Leu Ala Gly 1 5 10 15 Leu Leu Leu Leu Gly Glu Ser Leu Phe Ile Arg Arg Glu Gln Ala Asn 20 25 30 Asn Ile Leu Ala Arg Val Arg Arg Ala Asn Ser Phe Leu Glu Glu Met 35 40 45 Lys Lys Gly His Leu Glu Arg Glu Cys Met Glu Glu Thr Cys Ser Tyr 50 55 60 Glu Glu Ala Arg Glu Val Phe Glu Asp Ser Asp Lys Thr Asn Glu Phe 65 70 75 80 Trp Asn Lys Tyr Lys Asp Gly Asp Gln Cys Glu Thr Ser Pro Cys Gln 85 90 95 Asn Gln Gly Lys Cys Lys Asp Gly Leu Gly Glu Tyr Thr Cys Thr Cys 100 105 110 Leu Glu Gly Phe Glu Gly Lys Asn Cys Glu Leu Phe Thr Arg Lys Leu 115 120 125 Cys Ser Leu Asp Asn Gly Asp Cys Asp Gln Phe Cys His Glu Glu Gln 130 135 140 Asn Ser Val Val Cys Ser Cys Ala Arg Gly Tyr Thr Leu Ala Asp Asn 145 150 155 160 Gly Lys Ala Cys Ile Pro Thr Gly Pro Tyr Pro Cys Gly Lys Gln Thr 165 170 175 Leu Glu Arg Arg Lys Arg Ser Val Ala Gln Ala Thr Ser Asp Ser Ile 180 185 190 Thr Trp Lys Pro Tyr Asp Ala Ala Asp Leu Asp Pro Thr Glu Asn Pro 195 200 205 Phe Asp Leu Leu Asp Phe Asn Gln Thr Gln Pro Glu Arg Gly Asp Asn 210 215 220 Asn Leu Thr Arg Leu Ser Ser Met Thr Arg Ile Val Gly Gly Gln Glu 225 230 235 240 Cys Lys Asp Gly Glu Cys Pro Trp Gln Ala Leu Leu Ile Asn Glu Glu 245 250 255 Asn Glu Gly Phe Cys Gly Gly Thr Ile Leu Ser Glu Phe Tyr Ile Leu 260 265 270 Thr Ala Ala His Cys Leu Tyr Gln Ala Lys Arg Phe Lys Val Arg Val 275 280 285 Gly Asp Arg Asn Thr Glu Gln Glu Glu Gly Gly Glu Ala Val His Glu 290 295 300 Val Glu Val Val Ile Lys His Asn Arg Phe Thr Lys Glu Thr Tyr Asp 305 310 315 320 Phe Asp Ile Ala Val Leu Arg Leu Lys Thr Pro Ile Thr Phe Arg Met 325 330 335 Asn Val Ala Pro Ala Cys Leu Pro Glu Arg Asp Trp Ala Glu Ser Thr 340 345 350 Leu Met Thr Gln Lys Thr Gly Ile Val Ser Gly Phe Gly Arg Thr His 355 360 365 Glu Lys Gly Arg Gln Ser Thr Arg Leu Lys Met Leu Glu Val Pro Tyr 370 375 380 Val Asp Arg Asn Ser Cys Lys Leu Ser Ser Ser Phe Ile Ile Thr Gln 385 390 395 400 Asn Met Phe Cys Ala Gly Tyr Asp Thr Lys Gln Glu Asp Ala Cys Gln 405 410 415 Gly Asp Ser Gly Gly Pro His Val Thr Arg Phe Lys Asp Thr Tyr Phe 420 425 430 Val Thr Gly Ile Val Ser Trp Gly Glu Gly Cys Ala Arg Lys Gly Lys 435 440 445 Tyr Gly Ile Tyr Thr Lys Val Thr Ala Phe Leu Lys Trp Ile Asp Arg 450 455 460 Ser Met Lys Thr Arg Gly Leu Pro Lys Ala Lys Ser His Ala Pro Glu 465 470 475 480 Val Ile Thr Ser Ser Pro Leu Lys Glu Asp Gln Val Asp Pro Arg Leu 485 490 495 Ile Asp Gly Lys 500 <210> 33 <211> 500 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> FX-Kal2 selon mutation C' <400> 33 Met Gly Arg Pro Leu His Leu Val Leu Leu Ser Ala Ser Leu Ala Gly 1 5 10 15 Leu Leu Leu Leu Gly Glu Ser Leu Phe Ile Arg Arg Glu Gln Ala Asn 20 25 30 Asn Ile Leu Ala Arg Val Arg Arg Ala Asn Ser Phe Leu Glu Glu Met 35 40 45 Lys Lys Gly His Leu Glu Arg Glu Cys Met Glu Glu Thr Cys Ser Tyr 50 55 60 Glu Glu Ala Arg Glu Val Phe Glu Asp Ser Asp Lys Thr Asn Glu Phe 65 70 75 80 Trp Asn Lys Tyr Lys Asp Gly Asp Gln Cys Glu Thr Ser Pro Cys Gln 85 90 95 Asn Gln Gly Lys Cys Lys Asp Gly Leu Gly Glu Tyr Thr Cys Thr Cys 100 105 110 Leu Glu Gly Phe Glu Gly Lys Asn Cys Glu Leu Phe Thr Arg Lys Leu 115 120 125 Cys Ser Leu Asp Asn Gly Asp Cys Asp Gln Phe Cys His Glu Glu Gln 130 135 140 Asn Ser Val Val Cys Ser Cys Ala Arg Gly Tyr Thr Leu Ala Asp Asn 145 150 155 160 Gly Lys Ala Cys Ile Pro Thr Gly Pro Tyr Pro Cys Gly Lys Gln Thr 165 170 175 Leu Glu Arg Arg Lys Arg Ser Val Ala Gln Ala Thr Ser Asp Ser Ile 180 185 190 Thr Trp Lys Pro Tyr Asp Ala Ala Asp Leu Asp Pro Thr Glu Asn Pro 195 200 205 Phe Asp Leu Leu Asp Phe Asn Gln Thr Gln Pro Glu Arg Gly Asp Asn 210 215 220 Asn Leu Thr Arg Pro Pro Ser Leu Thr Arg Ile Val Gly Gly Gln Glu 225 230 235 240 Cys Lys Asp Gly Glu Cys Pro Trp Gln Ala Leu Leu Ile Asn Glu Glu 245 250 255 Asn Glu Gly Phe Cys Gly Gly Thr Ile Leu Ser Glu Phe Tyr Ile Leu 260 265 270 Thr Ala Ala His Cys Leu Tyr Gln Ala Lys Arg Phe Lys Val Arg Val 275 280 285 Gly Asp Arg Asn Thr Glu Gln Glu Glu Gly Gly Glu Ala Val His Glu 290 295 300 Val Glu Val Val Ile Lys His Asn Arg Phe Thr Lys Glu Thr Tyr Asp 305 310 315 320 Phe Asp Ile Ala Val Leu Arg Leu Lys Thr Pro Ile Thr Phe Arg Met 325 330 335 Asn Val Ala Pro Ala Cys Leu Pro Glu Arg Asp Trp Ala Glu Ser Thr 340 345 350 Leu Met Thr Gln Lys Thr Gly Ile Val Ser Gly Phe Gly Arg Thr His 355 360 365 Glu Lys Gly Arg Gln Ser Thr Arg Leu Lys Met Leu Glu Val Pro Tyr 370 375 380 Val Asp Arg Asn Ser Cys Lys Leu Ser Ser Ser Phe Ile Ile Thr Gln 385 390 395 400 Asn Met Phe Cys Ala Gly Tyr Asp Thr Lys Gln Glu Asp Ala Cys Gln 405 410 415 Gly Asp Ser Gly Gly Pro His Val Thr Arg Phe Lys Asp Thr Tyr Phe 420 425 430 Val Thr Gly Ile Val Ser Trp Gly Glu Gly Cys Ala Arg Lys Gly Lys 435 440 445 Tyr Gly Ile Tyr Thr Lys Val Thr Ala Phe Leu Lys Trp Ile Asp Arg 450 455 460 Ser Met Lys Thr Arg Gly Leu Pro Lys Ala Lys Ser His Ala Pro Glu 465 470 475 480 Val Ile Thr Ser Ser Pro Leu Lys Glu Asp Gln Val Asp Pro Arg Leu 485 490 495 Ile Asp Gly Lys 500 <210> 34 <211> 500 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> FX-Kal3 selon mutation C' <400> 34 Met Gly Arg Pro Leu His Leu Val Leu Leu Ser Ala Ser Leu Ala Gly 1 5 10 15 Leu Leu Leu Leu Gly Glu Ser Leu Phe Ile Arg Arg Glu Gln Ala Asn 20 25 30 Asn Ile Leu Ala Arg Val Arg Arg Ala Asn Ser Phe Leu Glu Glu Met 35 40 45 Lys Lys Gly His Leu Glu Arg Glu Cys Met Glu Glu Thr Cys Ser Tyr 50 55 60 Glu Glu Ala Arg Glu Val Phe Glu Asp Ser Asp Lys Thr Asn Glu Phe 65 70 75 80 Trp Asn Lys Tyr Lys Asp Gly Asp Gln Cys Glu Thr Ser Pro Cys Gln 85 90 95 Asn Gln Gly Lys Cys Lys Asp Gly Leu Gly Glu Tyr Thr Cys Thr Cys 100 105 110 Leu Glu Gly Phe Glu Gly Lys Asn Cys Glu Leu Phe Thr Arg Lys Leu 115 120 125 Cys Ser Leu Asp Asn Gly Asp Cys Asp Gln Phe Cys His Glu Glu Gln 130 135 140 Asn Ser Val Val Cys Ser Cys Ala Arg Gly Tyr Thr Leu Ala Asp Asn 145 150 155 160 Gly Lys Ala Cys Ile Pro Thr Gly Pro Tyr Pro Cys Gly Lys Gln Thr 165 170 175 Leu Glu Arg Arg Lys Arg Ser Val Ala Gln Ala Thr Ser Asp Ser Ile 180 185 190 Thr Trp Lys Pro Tyr Asp Ala Ala Asp Leu Asp Pro Thr Glu Asn Pro 195 200 205 Phe Asp Leu Leu Asp Phe Asn Gln Thr Gln Pro Glu Arg Gly Asp Asn 210 215 220 Asn Leu Thr Arg Leu Ser Cys Gly Gln Arg Ile Val Gly Gly Gln Glu 225 230 235 240 Cys Lys Asp Gly Glu Cys Pro Trp Gln Ala Leu Leu Ile Asn Glu Glu 245 250 255 Asn Glu Gly Phe Cys Gly Gly Thr Ile Leu Ser Glu Phe Tyr Ile Leu 260 265 270 Thr Ala Ala His Cys Leu Tyr Gln Ala Lys Arg Phe Lys Val Arg Val 275 280 285 Gly Asp Arg Asn Thr Glu Gln Glu Glu Gly Gly Glu Ala Val His Glu 290 295 300 Val Glu Val Val Ile Lys His Asn Arg Phe Thr Lys Glu Thr Tyr Asp 305 310 315 320 Phe Asp Ile Ala Val Leu Arg Leu Lys Thr Pro Ile Thr Phe Arg Met 325 330 335 Asn Val Ala Pro Ala Cys Leu Pro Glu Arg Asp Trp Ala Glu Ser Thr 340 345 350 Leu Met Thr Gln Lys Thr Gly Ile Val Ser Gly Phe Gly Arg Thr His 355 360 365 Glu Lys Gly Arg Gln Ser Thr Arg Leu Lys Met Leu Glu Val Pro Tyr 370 375 380 Val Asp Arg Asn Ser Cys Lys Leu Ser Ser Ser Phe Ile Ile Thr Gln 385 390 395 400 Asn Met Phe Cys Ala Gly Tyr Asp Thr Lys Gln Glu Asp Ala Cys Gln 405 410 415 Gly Asp Ser Gly Gly Pro His Val Thr Arg Phe Lys Asp Thr Tyr Phe 420 425 430 Val Thr Gly Ile Val Ser Trp Gly Glu Gly Cys Ala Arg Lys Gly Lys 435 440 445 Tyr Gly Ile Tyr Thr Lys Val Thr Ala Phe Leu Lys Trp Ile Asp Arg 450 455 460 Ser Met Lys Thr Arg Gly Leu Pro Lys Ala Lys Ser His Ala Pro Glu 465 470 475 480 Val Ile Thr Ser Ser Pro Leu Lys Glu Asp Gln Val Asp Pro Arg Leu 485 490 495 Ile Asp Gly Lys 500 <210> 35 <211> 1500 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> s?uence optimis? codant pour FX-WT <400> 35 atgggaagac ccctgcatct ggtgctgctg tccgcctcac tggctgggct gctgctgctg 60 ggagaatctc tgtttatccg acgggagcag gctaacaata tcctggcaag agtgcggaga 120 gccaactctt tcctggagga aatgaagaaa ggccacctgg agcgggaatg catggaggaa 180 acctgtagtt acgaggaagc cagagaggtg ttcgaagact cagataagac aaacgagttt 240 tggaataagt acaaagacgg cgatcagtgc gaaactagcc catgtcagaa ccaggggaag 300 tgcaaagatg gactgggcga gtacacctgc acatgtctgg agggattcga aggcaagaat 360 tgcgaactgt ttaccagaaa gctgtgctcc ctggataacg gcgactgcga tcagttttgt 420 catgaggaac agaattccgt ggtctgctct tgtgccaggg gatacacact ggctgacaat 480 ggcaaggcat gcatccccac cggcccctat ccttgtggga agcagacact ggagaggcgc 540 aaaaggtcag tggctcaggc aactagctcc tctggcgagg cccccgatag cattacctgg 600 aaaccttatg acgccgctga cctggacccc acagagaacc cctttgacct gctggacttc 660 aaccagacac agcctgaaag aggcgataac aatctgacta ggatcgtggg aggacaggag 720 tgcaaggacg gagaatgtcc atggcaggcc ctgctgatta acgaggaaaa tgagggattc 780 tgcggaggca ctatcctgag cgagttctac attctgaccg cagcccactg tctgtatcag 840 gctaagcgat tcaaagtgcg ggtcggcgac agaaacaccg agcaggagga agggggagaa 900 gcagtgcacg aggtcgaagt ggtcatcaag cataatcgct tcactaaaga gacctacgac 960 tttgatatcg ctgtgctgcg cctgaagaca cctattactt tccgaatgaa cgtcgcccct 1020 gcttgcctgc cagagcgaga ttgggccgaa agcaccctga tgacacagaa aactggcatc 1080 gtgagcgggt ttggacggac acatgagaag ggcaggcagt ccactcgcct gaaaatgctg 1140 gaagtgccct acgtcgaccg gaactcttgt aagctgagta gcagcttcat cattacccag 1200 aatatgtttt gcgccgggta tgacacaaag caggaggatg cttgtcaggg agacagtggc 1260 gggcctcacg tgactaggtt caaagatact tattttgtga ccggcatcgt cagctgggga 1320 gagggatgcg cacgcaaggg gaaatacgga atctatacca aggtgacagc ctttctgaaa 1380 tggattgacc gatctatgaa gacccggggg ctgccaaagg caaaaagtca tgcccccgag 1440 gtcattacca gttcccctct gaaagaagac caggtggacc caaggctgat tgacggcaag 1500 1500 <210> 36 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> amorce CMVs1 <400> 36 gggactttcc tacttggcag t 21 <210> 37 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> amorce SV40-3' UTR <400> 37 ttcactgcat tctagttgtg gt 22 <210> 38 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> amorce 5'efla <400> 38 gtggagactg aagttaggcc ag 22 <210> 39 <211> 27 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> amorce 3FX <400> 39 cttcatttcc tccaggaaag agttggc 27 <210> 40 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> 2BGHPA <400> 40 cagatggctg gcaactagaa 20 <210> 41 <211> 46 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> amorce 3'FX1a <400> 41 tccttctgcc aggaagtcct gtgtctggtt gaagtccagc aggtca 46 <210> 42 <211> 50 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> amorce 3'FX1b <400> 42 tcaggccctc ggccaggaag tcctgtgtct ggttgaagtc cagcaggtca 50 <210> 43 <211> 45 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> amorce 3'FX1c <400> 43 tggcgttggt ggccttctgt gtctggttga agtccagcag gtcaa 45 <210> 44 <211> 48 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> amorce 3'FX1d <400> 44 agggtggcct gggtggcctt ctgtgtctgg ttgaagtcca gcaggtca 48 <210> 45 <211> 42 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> amorce 3'FX1e <400> 45 tggtcagctt gctggtgcct ctttcaggct gtgtctggtt ga 42 <210> 46 <211> 44 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> amorce 3'FX1f <400> 46 tggtgaagtc gttgaagcct ctttcaggct gtgtctggtt gaag 44 <210> 47 <211> 45 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> amorce 3'FX1g <400> 47 tggtcatgct gctcaggcct ctttcaggct gtgtctggtt gaagt 45 <210> 48 <211> 44 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> amorce 3'FX1h <400> 48 tggtcaggct gggagggcct ctttcaggct gtgtctggtt gaag 44 <210> 49 <211> 44 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> amorce 3'FX1i <400> 49 tctggccgca ggacaggcct ctttcaggct gtgtctggtt gaag 44 <210> 50 <211> 50 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> amorce 3FX-2a <400> 50 ctccttctgc caggaagtcc ctagtcagat tgttatcgcc tctttcaggc 50 <210> 51 <211> 54 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> amorce 3FX-2b <400> 51 gtcaggccct cggccaggaa gtccctagtc agattgttat cgcctctttc aggc 54 <210> 52 <211> 51 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> amorce 3FX-2c <400> 52 agggtggcgt tggtggcctt cctagtcaga ttgttatcgc ctctttcagg c 51 <210> 53 <211> 51 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> amorce 3FX-2d <400> 53 agggtggcct gggtggcctt cctagtcaga ttgttatcgc ctctttcagg c 51 <210> 54 <211> 44 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> amorce 3FX-2e <400> 54 tcagcttgct ggtcctagtc agattgttat cgcctctttc aggc 44 <210> 55 <211> 46 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> amorce 3FX-2f <400> 55 ggtgaagtcg ttgaacctag tcagattgtt atcgcctctt tcaggc 46 <210> 56 <211> 42 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> amorce 3FX-2g <400> 56 atgctgctca gcctagtcag attgttatcg cctctttcag gc 42 <210> 57 <211> 45 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> amorce 3FX-2h <400> 57 gtcaggctgg gaggcctagt cagattgtta tcgcctcttt caggc 45 <210> 58 <211> 47 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> amorce 3FX-2i <400> 58 tctggccgca ggacagccta gtcagattgt tatcgcctct ttcaggc 47 <210> 59 <211> 43 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> amorce 5'FX1a <400> 59 gcagaaggag gaggagtgag gatcgtggga ggacaggagt gca 43 <210> 60 <211> 43 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> amorce 5'FX1b <400> 60 agggcctgac ccctaggatc gtgggaggac aggagtgcaa gga 43 <210> 61 <211> 55 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> amorce 5'FX1cbis <400> 61 aggccaccaa cgccaccctg tcccctagga tcgtgggagg acaggagtgc aagga 55 <210> 62 <211> 45 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> amorce 5'FX1d <400> 62 caggccaccc tgagccctag gatcgtggga ggacaggagt gcaag 45 <210> 63 <211> 44 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> amorce 5'FX1e <400> 63 accagcaagc tgaccaggat cgtgggagga caggagtgca agga 44 <210> 64 <211> 42 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> amorce 5'FX1f <400> 64 caacgacttc accaggatcg tgggaggaca ggagtgcaag ga 42 <210> 65 <211> 43 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> amorce 5'FX1g <400> 65 tgagcagcat gaccaggatc gtgggaggac aggagtgcaa gga 43 <210> 66 <211> 44 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> amorce 5'FX1h <400> 66 cctcccagcc tgaccaggat cgtgggagga caggagtgca agga 44 <210> 67 <211> 43 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> amorce 5'FX1i <400> 67 tgtcctgcgg ccagaggatc gtgggaggac aggagtgcaa gga 43 <210> 68 <211> 32 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> amorce 5'fusion FX <400> 68 tcttccattt cagctagcaa gcttgccgcc ac 32 <210> 69 <211> 41 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> amorce 3 fusion FX <400> 69 agctctagac aattgattta aatggatcct cacttgccgt c 41 <210> 70 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> amorce 5'FXWT <400> 70 accagctgct agcaagcttg ccg 23 <210> 71 <211> 39 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> amorce 3'FX-SwaI <400> 71 gaaactattt aaatggatcc tcacttgccg tcaatcagc 39 <210> 72 <211> 39 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> amorce 3 FXF3 <400> 72 ccaggtaatg ctatcagcca ctgacctttt gcgcctctc 39 <210> 73 <211> 38 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> amorce 5 FXF3 <400> 73 tcagtggctg atagcattac ctggaaacct tatgacgc 38 <210> 74 <211> 28 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> amorce 3 FXF3 bis <400> 74 gctagttgcc tgagccactg accttttg 28 <210> 75 <211> 44 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> amorce 5 FXF3 bis <400> 75 gctcaggcaa ctagcgatag cattacctgg aaaccttatg acgc 44 <210> 76 <211> 1500 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> s?uence nucl?que codant SEQ ID NO:8 <400> 76 atgggaagac ccctgcatct ggtgctgctg tccgcctcac tggctgggct gctgctgctg 60 ggagaatctc tgtttatccg acgggagcag gctaacaata tcctggcaag agtgcggaga 120 gccaactctt tcctggagga aatgaagaaa ggccacctgg agcgggaatg catggaggaa 180 acctgtagtt acgaggaagc cagagaggtg ttcgaagact cagataagac aaacgagttt 240 tggaataagt acaaagacgg cgatcagtgc gaaactagcc catgtcagaa ccaggggaag 300 tgcaaagatg gactgggcga gtacacctgc acatgtctgg agggattcga aggcaagaat 360 tgcgaactgt ttaccagaaa gctgtgctcc ctggataacg gcgactgcga tcagttttgt 420 catgaggaac agaattccgt ggtctgctct tgtgccaggg gatacacact ggctgacaat 480 ggcaaggcat gcatccccac cggcccctat ccttgtggga agcagacact ggagaggcgc 540 aaaaggtcag tggctcaggc aactagctcc tctggcgagg cccccgatag cattacctgg 600 aaaccttatg acgccgctga cctggacccc acagagaacc cctttgacct gctggacttc 660 aaccagacac aggacttcct ggcagaagga ggaggagtga ggatcgtggg aggacaggag 720 tgcaaggacg gagaatgtcc atggcaggcc ctgctgatta acgaggaaaa tgagggattc 780 tgcggaggca ctatcctgag cgagttctac attctgaccg cagcccactg tctgtatcag 840 gctaagcgat tcaaagtgcg ggtcggcgac agaaacaccg agcaggagga agggggagaa 900 gcagtgcacg aggtcgaagt ggtcatcaag cataatcgct tcactaaaga gacctacgac 960 tttgatatcg ctgtgctgcg cctgaagaca cctattactt tccgaatgaa cgtcgcccct 1020 gcttgcctgc cagagcgaga ttgggccgaa agcaccctga tgacacagaa aactggcatc 1080 gtgagcgggt ttggacggac acatgagaag ggcaggcagt ccactcgcct gaaaatgctg 1140 gaagtgccct acgtcgaccg gaactcttgt aagctgagta gcagcttcat cattacccag 1200 aatatgtttt gcgccgggta tgacacaaag caggaggatg cttgtcaggg agacagtggc 1260 gggcctcacg tgactaggtt caaagatact tattttgtga ccggcatcgt cagctgggga 1320 gagggatgcg cacgcaaggg gaaatacgga atctatacca aggtgacagc ctttctgaaa 1380 tggattgacc gatctatgaa gacccggggg ctgccaaagg caaaaagtca tgcccccgag 1440 gtcattacca gttcccctct gaaagaagac caggtggacc caaggctgat tgacggcaag 1500 1500 <210> 77 <211> 1500 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> s?uence nucl?que codant SEQ ID NO:9 <400> 77 atgggaagac ccctgcatct ggtgctgctg tccgcctcac tggctgggct gctgctgctg 60 ggagaatctc tgtttatccg acgggagcag gctaacaata tcctggcaag agtgcggaga 120 gccaactctt tcctggagga aatgaagaaa ggccacctgg agcgggaatg catggaggaa 180 acctgtagtt acgaggaagc cagagaggtg ttcgaagact cagataagac aaacgagttt 240 tggaataagt acaaagacgg cgatcagtgc gaaactagcc catgtcagaa ccaggggaag 300 tgcaaagatg gactgggcga gtacacctgc acatgtctgg agggattcga aggcaagaat 360 tgcgaactgt ttaccagaaa gctgtgctcc ctggataacg gcgactgcga tcagttttgt 420 catgaggaac agaattccgt ggtctgctct tgtgccaggg gatacacact ggctgacaat 480 ggcaaggcat gcatccccac cggcccctat ccttgtggga agcagacact ggagaggcgc 540 aaaaggtcag tggctcaggc aactagctcc tctggcgagg cccccgatag cattacctgg 600 aaaccttatg acgccgctga cctggacccc acagagaacc cctttgacct gctggacttc 660 aaccagacac aggacttcct ggccgagggc ctgaccccta ggatcgtggg aggacaggag 720 tgcaaggacg gagaatgtcc atggcaggcc ctgctgatta acgaggaaaa tgagggattc 780 tgcggaggca ctatcctgag cgagttctac attctgaccg cagcccactg tctgtatcag 840 gctaagcgat tcaaagtgcg ggtcggcgac agaaacaccg agcaggagga agggggagaa 900 gcagtgcacg aggtcgaagt ggtcatcaag cataatcgct tcactaaaga gacctacgac 960 tttgatatcg ctgtgctgcg cctgaagaca cctattactt tccgaatgaa cgtcgcccct 1020 gcttgcctgc cagagcgaga ttgggccgaa agcaccctga tgacacagaa aactggcatc 1080 gtgagcgggt ttggacggac acatgagaag ggcaggcagt ccactcgcct gaaaatgctg 1140 gaagtgccct acgtcgaccg gaactcttgt aagctgagta gcagcttcat cattacccag 1200 aatatgtttt gcgccgggta tgacacaaag caggaggatg cttgtcaggg agacagtggc 1260 gggcctcacg tgactaggtt caaagatact tattttgtga ccggcatcgt cagctgggga 1320 gagggatgcg cacgcaaggg gaaatacgga atctatacca aggtgacagc ctttctgaaa 1380 tggattgacc gatctatgaa gacccggggg ctgccaaagg caaaaagtca tgcccccgag 1440 gtcattacca gttcccctct gaaagaagac caggtggacc caaggctgat tgacggcaag 1500 1500 <210> 78 <211> 1500 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> s?uence nucl?que codant SEQ ID NO:10 <400> 78 atgggaagac ccctgcatct ggtgctgctg tccgcctcac tggctgggct gctgctgctg 60 ggagaatctc tgtttatccg acgggagcag gctaacaata tcctggcaag agtgcggaga 120 gccaactctt tcctggagga aatgaagaaa ggccacctgg agcgggaatg catggaggaa 180 acctgtagtt acgaggaagc cagagaggtg ttcgaagact cagataagac aaacgagttt 240 tggaataagt acaaagacgg cgatcagtgc gaaactagcc catgtcagaa ccaggggaag 300 tgcaaagatg gactgggcga gtacacctgc acatgtctgg agggattcga aggcaagaat 360 tgcgaactgt ttaccagaaa gctgtgctcc ctggataacg gcgactgcga tcagttttgt 420 catgaggaac agaattccgt ggtctgctct tgtgccaggg gatacacact ggctgacaat 480 ggcaaggcat gcatccccac cggcccctat ccttgtggga agcagacact ggagaggcgc 540 aaaaggtcag tggctcaggc aactagctcc tctggcgagg cccccgatag cattacctgg 600 aaaccttatg acgccgctga cctggacccc acagagaacc cctttgacct gctggacttc 660 aaccagacac agaaggccac caacgccacc ctgtccccta ggatcgtggg aggacaggag 720 tgcaaggacg gagaatgtcc atggcaggcc ctgctgatta acgaggaaaa tgagggattc 780 tgcggaggca ctatcctgag cgagttctac attctgaccg cagcccactg tctgtatcag 840 gctaagcgat tcaaagtgcg ggtcggcgac agaaacaccg agcaggagga agggggagaa 900 gcagtgcacg aggtcgaagt ggtcatcaag cataatcgct tcactaaaga gacctacgac 960 tttgatatcg ctgtgctgcg cctgaagaca cctattactt tccgaatgaa cgtcgcccct 1020 gcttgcctgc cagagcgaga ttgggccgaa agcaccctga tgacacagaa aactggcatc 1080 gtgagcgggt ttggacggac acatgagaag ggcaggcagt ccactcgcct gaaaatgctg 1140 gaagtgccct acgtcgaccg gaactcttgt aagctgagta gcagcttcat cattacccag 1200 aatatgtttt gcgccgggta tgacacaaag caggaggatg cttgtcaggg agacagtggc 1260 gggcctcacg tgactaggtt caaagatact tattttgtga ccggcatcgt cagctgggga 1320 gagggatgcg cacgcaaggg gaaatacgga atctatacca aggtgacagc ctttctgaaa 1380 tggattgacc gatctatgaa gacccggggg ctgccaaagg caaaaagtca tgcccccgag 1440 gtcattacca gttcccctct gaaagaagac caggtggacc caaggctgat tgacggcaag 1500 1500 <210> 79 <211> 1500 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> s?uence nucl?que codant SEQ ID NO:11 <400> 79 atgggaagac ccctgcatct ggtgctgctg tccgcctcac tggctgggct gctgctgctg 60 ggagaatctc tgtttatccg acgggagcag gctaacaata tcctggcaag agtgcggaga 120 gccaactctt tcctggagga aatgaagaaa ggccacctgg agcgggaatg catggaggaa 180 acctgtagtt acgaggaagc cagagaggtg ttcgaagact cagataagac aaacgagttt 240 tggaataagt acaaagacgg cgatcagtgc gaaactagcc catgtcagaa ccaggggaag 300 tgcaaagatg gactgggcga gtacacctgc acatgtctgg agggattcga aggcaagaat 360 tgcgaactgt ttaccagaaa gctgtgctcc ctggataacg gcgactgcga tcagttttgt 420 catgaggaac agaattccgt ggtctgctct tgtgccaggg gatacacact ggctgacaat 480 ggcaaggcat gcatccccac cggcccctat ccttgtggga agcagacact ggagaggcgc 540 aaaaggtcag tggctcaggc aactagctcc tctggcgagg cccccgatag cattacctgg 600 aaaccttatg acgccgctga cctggacccc acagagaacc cctttgacct gctggacttc 660 aaccagacac agaaggccac ccaggccacc ctgagcccta ggatcgtggg aggacaggag 720 tgcaaggacg gagaatgtcc atggcaggcc ctgctgatta acgaggaaaa tgagggattc 780 tgcggaggca ctatcctgag cgagttctac attctgaccg cagcccactg tctgtatcag 840 gctaagcgat tcaaagtgcg ggtcggcgac agaaacaccg agcaggagga agggggagaa 900 gcagtgcacg aggtcgaagt ggtcatcaag cataatcgct tcactaaaga gacctacgac 960 tttgatatcg ctgtgctgcg cctgaagaca cctattactt tccgaatgaa cgtcgcccct 1020 gcttgcctgc cagagcgaga ttgggccgaa agcaccctga tgacacagaa aactggcatc 1080 gtgagcgggt ttggacggac acatgagaag ggcaggcagt ccactcgcct gaaaatgctg 1140 gaagtgccct acgtcgaccg gaactcttgt aagctgagta gcagcttcat cattacccag 1200 aatatgtttt gcgccgggta tgacacaaag caggaggatg cttgtcaggg agacagtggc 1260 gggcctcacg tgactaggtt caaagatact tattttgtga ccggcatcgt cagctgggga 1320 gagggatgcg cacgcaaggg gaaatacgga atctatacca aggtgacagc ctttctgaaa 1380 tggattgacc gatctatgaa gacccggggg ctgccaaagg caaaaagtca tgcccccgag 1440 gtcattacca gttcccctct gaaagaagac caggtggacc caaggctgat tgacggcaag 1500 1500 <210> 80 <211> 1500 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> s?uence nucl?que codant SEQ ID NO:12 <400> 80 atgggaagac ccctgcatct ggtgctgctg tccgcctcac tggctgggct gctgctgctg 60 ggagaatctc tgtttatccg acgggagcag gctaacaata tcctggcaag agtgcggaga 120 gccaactctt tcctggagga aatgaagaaa ggccacctgg agcgggaatg catggaggaa 180 acctgtagtt acgaggaagc cagagaggtg ttcgaagact cagataagac aaacgagttt 240 tggaataagt acaaagacgg cgatcagtgc gaaactagcc catgtcagaa ccaggggaag 300 tgcaaagatg gactgggcga gtacacctgc acatgtctgg agggattcga aggcaagaat 360 tgcgaactgt ttaccagaaa gctgtgctcc ctggataacg gcgactgcga tcagttttgt 420 catgaggaac agaattccgt ggtctgctct tgtgccaggg gatacacact ggctgacaat 480 ggcaaggcat gcatccccac cggcccctat ccttgtggga agcagacact ggagaggcgc 540 aaaaggtcag tggctcaggc aactagctcc tctggcgagg cccccgatag cattacctgg 600 aaaccttatg acgccgctga cctggacccc acagagaacc cctttgacct gctggacttc 660 aaccagacac agcctgaaag aggcaccagc aagctgacca ggatcgtggg aggacaggag 720 tgcaaggacg gagaatgtcc atggcaggcc ctgctgatta acgaggaaaa tgagggattc 780 tgcggaggca ctatcctgag cgagttctac attctgaccg cagcccactg tctgtatcag 840 gctaagcgat tcaaagtgcg ggtcggcgac agaaacaccg agcaggagga agggggagaa 900 gcagtgcacg aggtcgaagt ggtcatcaag cataatcgct tcactaaaga gacctacgac 960 tttgatatcg ctgtgctgcg cctgaagaca cctattactt tccgaatgaa cgtcgcccct 1020 gcttgcctgc cagagcgaga ttgggccgaa agcaccctga tgacacagaa aactggcatc 1080 gtgagcgggt ttggacggac acatgagaag ggcaggcagt ccactcgcct gaaaatgctg 1140 gaagtgccct acgtcgaccg gaactcttgt aagctgagta gcagcttcat cattacccag 1200 aatatgtttt gcgccgggta tgacacaaag caggaggatg cttgtcaggg agacagtggc 1260 gggcctcacg tgactaggtt caaagatact tattttgtga ccggcatcgt cagctgggga 1320 gagggatgcg cacgcaaggg gaaatacgga atctatacca aggtgacagc ctttctgaaa 1380 tggattgacc gatctatgaa gacccggggg ctgccaaagg caaaaagtca tgcccccgag 1440 gtcattacca gttcccctct gaaagaagac caggtggacc caaggctgat tgacggcaag 1500 1500 <210> 81 <211> 1500 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> s?uence nucl?que codant SEQ ID NO:13 <400> 81 atgggaagac ccctgcatct ggtgctgctg tccgcctcac tggctgggct gctgctgctg 60 ggagaatctc tgtttatccg acgggagcag gctaacaata tcctggcaag agtgcggaga 120 gccaactctt tcctggagga aatgaagaaa ggccacctgg agcgggaatg catggaggaa 180 acctgtagtt acgaggaagc cagagaggtg ttcgaagact cagataagac aaacgagttt 240 tggaataagt acaaagacgg cgatcagtgc gaaactagcc catgtcagaa ccaggggaag 300 tgcaaagatg gactgggcga gtacacctgc acatgtctgg agggattcga aggcaagaat 360 tgcgaactgt ttaccagaaa gctgtgctcc ctggataacg gcgactgcga tcagttttgt 420 catgaggaac agaattccgt ggtctgctct tgtgccaggg gatacacact ggctgacaat 480 ggcaaggcat gcatccccac cggcccctat ccttgtggga agcagacact ggagaggcgc 540 aaaaggtcag tggctcaggc aactagctcc tctggcgagg cccccgatag cattacctgg 600 aaaccttatg acgccgctga cctggacccc acagagaacc cctttgacct gctggacttc 660 aaccagacac agcctgaaag aggcttcaac gacttcacca ggatcgtggg aggacaggag 720 tgcaaggacg gagaatgtcc atggcaggcc ctgctgatta acgaggaaaa tgagggattc 780 tgcggaggca ctatcctgag cgagttctac attctgaccg cagcccactg tctgtatcag 840 gctaagcgat tcaaagtgcg ggtcggcgac agaaacaccg agcaggagga agggggagaa 900 gcagtgcacg aggtcgaagt ggtcatcaag cataatcgct tcactaaaga gacctacgac 960 tttgatatcg ctgtgctgcg cctgaagaca cctattactt tccgaatgaa cgtcgcccct 1020 gcttgcctgc cagagcgaga ttgggccgaa agcaccctga tgacacagaa aactggcatc 1080 gtgagcgggt ttggacggac acatgagaag ggcaggcagt ccactcgcct gaaaatgctg 1140 gaagtgccct acgtcgaccg gaactcttgt aagctgagta gcagcttcat cattacccag 1200 aatatgtttt gcgccgggta tgacacaaag caggaggatg cttgtcaggg agacagtggc 1260 gggcctcacg tgactaggtt caaagatact tattttgtga ccggcatcgt cagctgggga 1320 gagggatgcg cacgcaaggg gaaatacgga atctatacca aggtgacagc ctttctgaaa 1380 tggattgacc gatctatgaa gacccggggg ctgccaaagg caaaaagtca tgcccccgag 1440 gtcattacca gttcccctct gaaagaagac caggtggacc caaggctgat tgacggcaag 1500 1500 <210> 82 <211> 1500 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> s?uence nucl?que codant SEQ ID NO:14 <400> 82 atgggaagac ccctgcatct ggtgctgctg tccgcctcac tggctgggct gctgctgctg 60 ggagaatctc tgtttatccg acgggagcag gctaacaata tcctggcaag agtgcggaga 120 gccaactctt tcctggagga aatgaagaaa ggccacctgg agcgggaatg catggaggaa 180 acctgtagtt acgaggaagc cagagaggtg ttcgaagact cagataagac aaacgagttt 240 tggaataagt acaaagacgg cgatcagtgc gaaactagcc catgtcagaa ccaggggaag 300 tgcaaagatg gactgggcga gtacacctgc acatgtctgg agggattcga aggcaagaat 360 tgcgaactgt ttaccagaaa gctgtgctcc ctggataacg gcgactgcga tcagttttgt 420 catgaggaac agaattccgt ggtctgctct tgtgccaggg gatacacact ggctgacaat 480 ggcaaggcat gcatccccac cggcccctat ccttgtggga agcagacact ggagaggcgc 540 aaaaggtcag tggctcaggc aactagctcc tctggcgagg cccccgatag cattacctgg 600 aaaccttatg acgccgctga cctggacccc acagagaacc cctttgacct gctggacttc 660 aaccagacac agcctgaaag aggcctgagc agcatgacca ggatcgtggg aggacaggag 720 tgcaaggacg gagaatgtcc atggcaggcc ctgctgatta acgaggaaaa tgagggattc 780 tgcggaggca ctatcctgag cgagttctac attctgaccg cagcccactg tctgtatcag 840 gctaagcgat tcaaagtgcg ggtcggcgac agaaacaccg agcaggagga agggggagaa 900 gcagtgcacg aggtcgaagt ggtcatcaag cataatcgct tcactaaaga gacctacgac 960 tttgatatcg ctgtgctgcg cctgaagaca cctattactt tccgaatgaa cgtcgcccct 1020 gcttgcctgc cagagcgaga ttgggccgaa agcaccctga tgacacagaa aactggcatc 1080 gtgagcgggt ttggacggac acatgagaag ggcaggcagt ccactcgcct gaaaatgctg 1140 gaagtgccct acgtcgaccg gaactcttgt aagctgagta gcagcttcat cattacccag 1200 aatatgtttt gcgccgggta tgacacaaag caggaggatg cttgtcaggg agacagtggc 1260 gggcctcacg tgactaggtt caaagatact tattttgtga ccggcatcgt cagctgggga 1320 gagggatgcg cacgcaaggg gaaatacgga atctatacca aggtgacagc ctttctgaaa 1380 tggattgacc gatctatgaa gacccggggg ctgccaaagg caaaaagtca tgcccccgag 1440 gtcattacca gttcccctct gaaagaagac caggtggacc caaggctgat tgacggcaag 1500 1500 <210> 83 <211> 1500 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> s?uence nucl?que codant SEQ ID NO:15 <400> 83 atgggaagac ccctgcatct ggtgctgctg tccgcctcac tggctgggct gctgctgctg 60 ggagaatctc tgtttatccg acgggagcag gctaacaata tcctggcaag agtgcggaga 120 gccaactctt tcctggagga aatgaagaaa ggccacctgg agcgggaatg catggaggaa 180 acctgtagtt acgaggaagc cagagaggtg ttcgaagact cagataagac aaacgagttt 240 tggaataagt acaaagacgg cgatcagtgc gaaactagcc catgtcagaa ccaggggaag 300 tgcaaagatg gactgggcga gtacacctgc acatgtctgg agggattcga aggcaagaat 360 tgcgaactgt ttaccagaaa gctgtgctcc ctggataacg gcgactgcga tcagttttgt 420 catgaggaac agaattccgt ggtctgctct tgtgccaggg gatacacact ggctgacaat 480 ggcaaggcat gcatccccac cggcccctat ccttgtggga agcagacact ggagaggcgc 540 aaaaggtcag tggctcaggc aactagctcc tctggcgagg cccccgatag cattacctgg 600 aaaccttatg acgccgctga cctggacccc acagagaacc cctttgacct gctggacttc 660 aaccagacac agcctgaaag aggccctccc agcctgacca ggatcgtggg aggacaggag 720 tgcaaggacg gagaatgtcc atggcaggcc ctgctgatta acgaggaaaa tgagggattc 780 tgcggaggca ctatcctgag cgagttctac attctgaccg cagcccactg tctgtatcag 840 gctaagcgat tcaaagtgcg ggtcggcgac agaaacaccg agcaggagga agggggagaa 900 gcagtgcacg aggtcgaagt ggtcatcaag cataatcgct tcactaaaga gacctacgac 960 tttgatatcg ctgtgctgcg cctgaagaca cctattactt tccgaatgaa cgtcgcccct 1020 gcttgcctgc cagagcgaga ttgggccgaa agcaccctga tgacacagaa aactggcatc 1080 gtgagcgggt ttggacggac acatgagaag ggcaggcagt ccactcgcct gaaaatgctg 1140 gaagtgccct acgtcgaccg gaactcttgt aagctgagta gcagcttcat cattacccag 1200 aatatgtttt gcgccgggta tgacacaaag caggaggatg cttgtcaggg agacagtggc 1260 gggcctcacg tgactaggtt caaagatact tattttgtga ccggcatcgt cagctgggga 1320 gagggatgcg cacgcaaggg gaaatacgga atctatacca aggtgacagc ctttctgaaa 1380 tggattgacc gatctatgaa gacccggggg ctgccaaagg caaaaagtca tgcccccgag 1440 gtcattacca gttcccctct gaaagaagac caggtggacc caaggctgat tgacggcaag 1500 1500 <210> 84 <211> 1500 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> s?uence nucl?que codant SEQ ID NO:16 <400> 84 atgggaagac ccctgcatct ggtgctgctg tccgcctcac tggctgggct gctgctgctg 60 ggagaatctc tgtttatccg acgggagcag gctaacaata tcctggcaag agtgcggaga 120 gccaactctt tcctggagga aatgaagaaa ggccacctgg agcgggaatg catggaggaa 180 acctgtagtt acgaggaagc cagagaggtg ttcgaagact cagataagac aaacgagttt 240 tggaataagt acaaagacgg cgatcagtgc gaaactagcc catgtcagaa ccaggggaag 300 tgcaaagatg gactgggcga gtacacctgc acatgtctgg agggattcga aggcaagaat 360 tgcgaactgt ttaccagaaa gctgtgctcc ctggataacg gcgactgcga tcagttttgt 420 catgaggaac agaattccgt ggtctgctct tgtgccaggg gatacacact ggctgacaat 480 ggcaaggcat gcatccccac cggcccctat ccttgtggga agcagacact ggagaggcgc 540 aaaaggtcag tggctcaggc aactagctcc tctggcgagg cccccgatag cattacctgg 600 aaaccttatg acgccgctga cctggacccc acagagaacc cctttgacct gctggacttc 660 aaccagacac agcctgaaag aggcctgtcc tgcggccaga ggatcgtggg aggacaggag 720 tgcaaggacg gagaatgtcc atggcaggcc ctgctgatta acgaggaaaa tgagggattc 780 tgcggaggca ctatcctgag cgagttctac attctgaccg cagcccactg tctgtatcag 840 gctaagcgat tcaaagtgcg ggtcggcgac agaaacaccg agcaggagga agggggagaa 900 gcagtgcacg aggtcgaagt ggtcatcaag cataatcgct tcactaaaga gacctacgac 960 tttgatatcg ctgtgctgcg cctgaagaca cctattactt tccgaatgaa cgtcgcccct 1020 gcttgcctgc cagagcgaga ttgggccgaa agcaccctga tgacacagaa aactggcatc 1080 gtgagcgggt ttggacggac acatgagaag ggcaggcagt ccactcgcct gaaaatgctg 1140 gaagtgccct acgtcgaccg gaactcttgt aagctgagta gcagcttcat cattacccag 1200 aatatgtttt gcgccgggta tgacacaaag caggaggatg cttgtcaggg agacagtggc 1260 gggcctcacg tgactaggtt caaagatact tattttgtga ccggcatcgt cagctgggga 1320 gagggatgcg cacgcaaggg gaaatacgga atctatacca aggtgacagc ctttctgaaa 1380 tggattgacc gatctatgaa gacccggggg ctgccaaagg caaaaagtca tgcccccgag 1440 gtcattacca gttcccctct gaaagaagac caggtggacc caaggctgat tgacggcaag 1500 1500 <210> 85 <211> 1530 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> s?uence nucl?que codant SEQ ID NO:17 <400> 85 atgggaagac ccctgcatct ggtgctgctg tccgcctcac tggctgggct gctgctgctg 60 ggagaatctc tgtttatccg acgggagcag gctaacaata tcctggcaag agtgcggaga 120 gccaactctt tcctggagga aatgaagaaa ggccacctgg agcgggaatg catggaggaa 180 acctgtagtt acgaggaagc cagagaggtg ttcgaagact cagataagac aaacgagttt 240 tggaataagt acaaagacgg cgatcagtgc gaaactagcc catgtcagaa ccaggggaag 300 tgcaaagatg gactgggcga gtacacctgc acatgtctgg agggattcga aggcaagaat 360 tgcgaactgt ttaccagaaa gctgtgctcc ctggataacg gcgactgcga tcagttttgt 420 catgaggaac agaattccgt ggtctgctct tgtgccaggg gatacacact ggctgacaat 480 ggcaaggcat gcatccccac cggcccctat ccttgtggga agcagacact ggagaggcgc 540 aaaaggtcag tggctcaggc aactagctcc tctggcgagg cccccgatag cattacctgg 600 aaaccttatg acgccgctga cctggacccc acagagaacc cctttgacct gctggacttc 660 aaccagacac agcctgaaag aggcgataac aatctgacta gggacttcct ggcagaagga 720 ggaggagtga ggatcgtggg aggacaggag tgcaaggacg gagaatgtcc atggcaggcc 780 ctgctgatta acgaggaaaa tgagggattc tgcggaggca ctatcctgag cgagttctac 840 attctgaccg cagcccactg tctgtatcag gctaagcgat tcaaagtgcg ggtcggcgac 900 agaaacaccg agcaggagga agggggagaa gcagtgcacg aggtcgaagt ggtcatcaag 960 cataatcgct tcactaaaga gacctacgac tttgatatcg ctgtgctgcg cctgaagaca 1020 cctattactt tccgaatgaa cgtcgcccct gcttgcctgc cagagcgaga ttgggccgaa 1080 agcaccctga tgacacagaa aactggcatc gtgagcgggt ttggacggac acatgagaag 1140 ggcaggcagt ccactcgcct gaaaatgctg gaagtgccct acgtcgaccg gaactcttgt 1200 aagctgagta gcagcttcat cattacccag aatatgtttt gcgccgggta tgacacaaag 1260 caggaggatg cttgtcaggg agacagtggc gggcctcacg tgactaggtt caaagatact 1320 tattttgtga ccggcatcgt cagctgggga gagggatgcg cacgcaaggg gaaatacgga 1380 atctatacca aggtgacagc ctttctgaaa tggattgacc gatctatgaa gacccggggg 1440 ctgccaaagg caaaaagtca tgcccccgag gtcattacca gttcccctct gaaagaagac 1500 caggtggacc caaggctgat tgacggcaag 1530 <210> 86 <211> 1530 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> s?uence nucl?que codant SEQ ID NO:18 <400> 86 atgggaagac ccctgcatct ggtgctgctg tccgcctcac tggctgggct gctgctgctg 60 ggagaatctc tgtttatccg acgggagcag gctaacaata tcctggcaag agtgcggaga 120 gccaactctt tcctggagga aatgaagaaa ggccacctgg agcgggaatg catggaggaa 180 acctgtagtt acgaggaagc cagagaggtg ttcgaagact cagataagac aaacgagttt 240 tggaataagt acaaagacgg cgatcagtgc gaaactagcc catgtcagaa ccaggggaag 300 tgcaaagatg gactgggcga gtacacctgc acatgtctgg agggattcga aggcaagaat 360 tgcgaactgt ttaccagaaa gctgtgctcc ctggataacg gcgactgcga tcagttttgt 420 catgaggaac agaattccgt ggtctgctct tgtgccaggg gatacacact ggctgacaat 480 ggcaaggcat gcatccccac cggcccctat ccttgtggga agcagacact ggagaggcgc 540 aaaaggtcag tggctcaggc aactagctcc tctggcgagg cccccgatag cattacctgg 600 aaaccttatg acgccgctga cctggacccc acagagaacc cctttgacct gctggacttc 660 aaccagacac agcctgaaag aggcgataac aatctgacta gggacttcct ggccgagggc 720 ctgaccccta ggatcgtggg aggacaggag tgcaaggacg gagaatgtcc atggcaggcc 780 ctgctgatta acgaggaaaa tgagggattc tgcggaggca ctatcctgag cgagttctac 840 attctgaccg cagcccactg tctgtatcag gctaagcgat tcaaagtgcg ggtcggcgac 900 agaaacaccg agcaggagga agggggagaa gcagtgcacg aggtcgaagt ggtcatcaag 960 cataatcgct tcactaaaga gacctacgac tttgatatcg ctgtgctgcg cctgaagaca 1020 cctattactt tccgaatgaa cgtcgcccct gcttgcctgc cagagcgaga ttgggccgaa 1080 agcaccctga tgacacagaa aactggcatc gtgagcgggt ttggacggac acatgagaag 1140 ggcaggcagt ccactcgcct gaaaatgctg gaagtgccct acgtcgaccg gaactcttgt 1200 aagctgagta gcagcttcat cattacccag aatatgtttt gcgccgggta tgacacaaag 1260 caggaggatg cttgtcaggg agacagtggc gggcctcacg tgactaggtt caaagatact 1320 tattttgtga ccggcatcgt cagctgggga gagggatgcg cacgcaaggg gaaatacgga 1380 atctatacca aggtgacagc ctttctgaaa tggattgacc gatctatgaa gacccggggg 1440 ctgccaaagg caaaaagtca tgcccccgag gtcattacca gttcccctct gaaagaagac 1500 caggtggacc caaggctgat tgacggcaag 1530 <210> 87 <211> 1530 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> s?uence nucl?que codant SEQ ID NO:19 <400> 87 atgggaagac ccctgcatct ggtgctgctg tccgcctcac tggctgggct gctgctgctg 60 ggagaatctc tgtttatccg acgggagcag gctaacaata tcctggcaag agtgcggaga 120 gccaactctt tcctggagga aatgaagaaa ggccacctgg agcgggaatg catggaggaa 180 acctgtagtt acgaggaagc cagagaggtg ttcgaagact cagataagac aaacgagttt 240 tggaataagt acaaagacgg cgatcagtgc gaaactagcc catgtcagaa ccaggggaag 300 tgcaaagatg gactgggcga gtacacctgc acatgtctgg agggattcga aggcaagaat 360 tgcgaactgt ttaccagaaa gctgtgctcc ctggataacg gcgactgcga tcagttttgt 420 catgaggaac agaattccgt ggtctgctct tgtgccaggg gatacacact ggctgacaat 480 ggcaaggcat gcatccccac cggcccctat ccttgtggga agcagacact ggagaggcgc 540 aaaaggtcag tggctcaggc aactagctcc tctggcgagg cccccgatag cattacctgg 600 aaaccttatg acgccgctga cctggacccc acagagaacc cctttgacct gctggacttc 660 aaccagacac agcctgaaag aggcgataac aatctgacta ggaaggccac caacgccacc 720 ctgtccccta ggatcgtggg aggacaggag tgcaaggacg gagaatgtcc atggcaggcc 780 ctgctgatta acgaggaaaa tgagggattc tgcggaggca ctatcctgag cgagttctac 840 attctgaccg cagcccactg tctgtatcag gctaagcgat tcaaagtgcg ggtcggcgac 900 agaaacaccg agcaggagga agggggagaa gcagtgcacg aggtcgaagt ggtcatcaag 960 cataatcgct tcactaaaga gacctacgac tttgatatcg ctgtgctgcg cctgaagaca 1020 cctattactt tccgaatgaa cgtcgcccct gcttgcctgc cagagcgaga ttgggccgaa 1080 agcaccctga tgacacagaa aactggcatc gtgagcgggt ttggacggac acatgagaag 1140 ggcaggcagt ccactcgcct gaaaatgctg gaagtgccct acgtcgaccg gaactcttgt 1200 aagctgagta gcagcttcat cattacccag aatatgtttt gcgccgggta tgacacaaag 1260 caggaggatg cttgtcaggg agacagtggc gggcctcacg tgactaggtt caaagatact 1320 tattttgtga ccggcatcgt cagctgggga gagggatgcg cacgcaaggg gaaatacgga 1380 atctatacca aggtgacagc ctttctgaaa tggattgacc gatctatgaa gacccggggg 1440 ctgccaaagg caaaaagtca tgcccccgag gtcattacca gttcccctct gaaagaagac 1500 caggtggacc caaggctgat tgacggcaag 1530 <210> 88 <211> 1530 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> s?uence nucl?que codant SEQ ID NO:20 <400> 88 atgggaagac ccctgcatct ggtgctgctg tccgcctcac tggctgggct gctgctgctg 60 ggagaatctc tgtttatccg acgggagcag gctaacaata tcctggcaag agtgcggaga 120 gccaactctt tcctggagga aatgaagaaa ggccacctgg agcgggaatg catggaggaa 180 acctgtagtt acgaggaagc cagagaggtg ttcgaagact cagataagac aaacgagttt 240 tggaataagt acaaagacgg cgatcagtgc gaaactagcc catgtcagaa ccaggggaag 300 tgcaaagatg gactgggcga gtacacctgc acatgtctgg agggattcga aggcaagaat 360 tgcgaactgt ttaccagaaa gctgtgctcc ctggataacg gcgactgcga tcagttttgt 420 catgaggaac agaattccgt ggtctgctct tgtgccaggg gatacacact ggctgacaat 480 ggcaaggcat gcatccccac cggcccctat ccttgtggga agcagacact ggagaggcgc 540 aaaaggtcag tggctcaggc aactagctcc tctggcgagg cccccgatag cattacctgg 600 aaaccttatg acgccgctga cctggacccc acagagaacc cctttgacct gctggacttc 660 aaccagacac agcctgaaag aggcgataac aatctgacta ggaaggccac ccaggccacc 720 ctgagcccta ggatcgtggg aggacaggag tgcaaggacg gagaatgtcc atggcaggcc 780 ctgctgatta acgaggaaaa tgagggattc tgcggaggca ctatcctgag cgagttctac 840 attctgaccg cagcccactg tctgtatcag gctaagcgat tcaaagtgcg ggtcggcgac 900 agaaacaccg agcaggagga agggggagaa gcagtgcacg aggtcgaagt ggtcatcaag 960 cataatcgct tcactaaaga gacctacgac tttgatatcg ctgtgctgcg cctgaagaca 1020 cctattactt tccgaatgaa cgtcgcccct gcttgcctgc cagagcgaga ttgggccgaa 1080 agcaccctga tgacacagaa aactggcatc gtgagcgggt ttggacggac acatgagaag 1140 ggcaggcagt ccactcgcct gaaaatgctg gaagtgccct acgtcgaccg gaactcttgt 1200 aagctgagta gcagcttcat cattacccag aatatgtttt gcgccgggta tgacacaaag 1260 caggaggatg cttgtcaggg agacagtggc gggcctcacg tgactaggtt caaagatact 1320 tattttgtga ccggcatcgt cagctgggga gagggatgcg cacgcaaggg gaaatacgga 1380 atctatacca aggtgacagc ctttctgaaa tggattgacc gatctatgaa gacccggggg 1440 ctgccaaagg caaaaagtca tgcccccgag gtcattacca gttcccctct gaaagaagac 1500 caggtggacc caaggctgat tgacggcaag 1530 <210> 89 <211> 1518 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> s?uence nucl?que codant SEQ ID NO:21 <400> 89 atgggaagac ccctgcatct ggtgctgctg tccgcctcac tggctgggct gctgctgctg 60 ggagaatctc tgtttatccg acgggagcag gctaacaata tcctggcaag agtgcggaga 120 gccaactctt tcctggagga aatgaagaaa ggccacctgg agcgggaatg catggaggaa 180 acctgtagtt acgaggaagc cagagaggtg ttcgaagact cagataagac aaacgagttt 240 tggaataagt acaaagacgg cgatcagtgc gaaactagcc catgtcagaa ccaggggaag 300 tgcaaagatg gactgggcga gtacacctgc acatgtctgg agggattcga aggcaagaat 360 tgcgaactgt ttaccagaaa gctgtgctcc ctggataacg gcgactgcga tcagttttgt 420 catgaggaac agaattccgt ggtctgctct tgtgccaggg gatacacact ggctgacaat 480 ggcaaggcat gcatccccac cggcccctat ccttgtggga agcagacact ggagaggcgc 540 aaaaggtcag tggctcaggc aactagctcc tctggcgagg cccccgatag cattacctgg 600 aaaccttatg acgccgctga cctggacccc acagagaacc cctttgacct gctggacttc 660 aaccagacac agcctgaaag aggcgataac aatctgacta ggaccagcaa gctgaccagg 720 atcgtgggag gacaggagtg caaggacgga gaatgtccat ggcaggccct gctgattaac 780 gaggaaaatg agggattctg cggaggcact atcctgagcg agttctacat tctgaccgca 840 gcccactgtc tgtatcaggc taagcgattc aaagtgcggg tcggcgacag aaacaccgag 900 caggaggaag ggggagaagc agtgcacgag gtcgaagtgg tcatcaagca taatcgcttc 960 actaaagaga cctacgactt tgatatcgct gtgctgcgcc tgaagacacc tattactttc 1020 cgaatgaacg tcgcccctgc ttgcctgcca gagcgagatt gggccgaaag caccctgatg 1080 acacagaaaa ctggcatcgt gagcgggttt ggacggacac atgagaaggg caggcagtcc 1140 actcgcctga aaatgctgga agtgccctac gtcgaccgga actcttgtaa gctgagtagc 1200 agcttcatca ttacccagaa tatgttttgc gccgggtatg acacaaagca ggaggatgct 1260 tgtcagggag acagtggcgg gcctcacgtg actaggttca aagatactta ttttgtgacc 1320 ggcatcgtca gctggggaga gggatgcgca cgcaagggga aatacggaat ctataccaag 1380 gtgacagcct ttctgaaatg gattgaccga tctatgaaga cccgggggct gccaaaggca 1440 aaaagtcatg cccccgaggt cattaccagt tcccctctga aagaagacca ggtggaccca 1500 aggctgattg acggcaag 1518 <210> 90 <211> 1518 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> s?uence nucl?que codant SEQ ID NO:22 <400> 90 atgggaagac ccctgcatct ggtgctgctg tccgcctcac tggctgggct gctgctgctg 60 ggagaatctc tgtttatccg acgggagcag gctaacaata tcctggcaag agtgcggaga 120 gccaactctt tcctggagga aatgaagaaa ggccacctgg agcgggaatg catggaggaa 180 acctgtagtt acgaggaagc cagagaggtg ttcgaagact cagataagac aaacgagttt 240 tggaataagt acaaagacgg cgatcagtgc gaaactagcc catgtcagaa ccaggggaag 300 tgcaaagatg gactgggcga gtacacctgc acatgtctgg agggattcga aggcaagaat 360 tgcgaactgt ttaccagaaa gctgtgctcc ctggataacg gcgactgcga tcagttttgt 420 catgaggaac agaattccgt ggtctgctct tgtgccaggg gatacacact ggctgacaat 480 ggcaaggcat gcatccccac cggcccctat ccttgtggga agcagacact ggagaggcgc 540 aaaaggtcag tggctcaggc aactagctcc tctggcgagg cccccgatag cattacctgg 600 aaaccttatg acgccgctga cctggacccc acagagaacc cctttgacct gctggacttc 660 aaccagacac agcctgaaag aggcgataac aatctgacta ggttcaacga cttcaccagg 720 atcgtgggag gacaggagtg caaggacgga gaatgtccat ggcaggccct gctgattaac 780 gaggaaaatg agggattctg cggaggcact atcctgagcg agttctacat tctgaccgca 840 gcccactgtc tgtatcaggc taagcgattc aaagtgcggg tcggcgacag aaacaccgag 900 caggaggaag ggggagaagc agtgcacgag gtcgaagtgg tcatcaagca taatcgcttc 960 actaaagaga cctacgactt tgatatcgct gtgctgcgcc tgaagacacc tattactttc 1020 cgaatgaacg tcgcccctgc ttgcctgcca gagcgagatt gggccgaaag caccctgatg 1080 acacagaaaa ctggcatcgt gagcgggttt ggacggacac atgagaaggg caggcagtcc 1140 actcgcctga aaatgctgga agtgccctac gtcgaccgga actcttgtaa gctgagtagc 1200 agcttcatca ttacccagaa tatgttttgc gccgggtatg acacaaagca ggaggatgct 1260 tgtcagggag acagtggcgg gcctcacgtg actaggttca aagatactta ttttgtgacc 1320 ggcatcgtca gctggggaga gggatgcgca cgcaagggga aatacggaat ctataccaag 1380 gtgacagcct ttctgaaatg gattgaccga tctatgaaga cccgggggct gccaaaggca 1440 aaaagtcatg cccccgaggt cattaccagt tcccctctga aagaagacca ggtggaccca 1500 aggctgattg acggcaag 1518 <210> 91 <211> 1518 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> s?uence nucl?que codant SEQ ID NO:23 <400> 91 atgggaagac ccctgcatct ggtgctgctg tccgcctcac tggctgggct gctgctgctg 60 ggagaatctc tgtttatccg acgggagcag gctaacaata tcctggcaag agtgcggaga 120 gccaactctt tcctggagga aatgaagaaa ggccacctgg agcgggaatg catggaggaa 180 acctgtagtt acgaggaagc cagagaggtg ttcgaagact cagataagac aaacgagttt 240 tggaataagt acaaagacgg cgatcagtgc gaaactagcc catgtcagaa ccaggggaag 300 tgcaaagatg gactgggcga gtacacctgc acatgtctgg agggattcga aggcaagaat 360 tgcgaactgt ttaccagaaa gctgtgctcc ctggataacg gcgactgcga tcagttttgt 420 catgaggaac agaattccgt ggtctgctct tgtgccaggg gatacacact ggctgacaat 480 ggcaaggcat gcatccccac cggcccctat ccttgtggga agcagacact ggagaggcgc 540 aaaaggtcag tggctcaggc aactagctcc tctggcgagg cccccgatag cattacctgg 600 aaaccttatg acgccgctga cctggacccc acagagaacc cctttgacct gctggacttc 660 aaccagacac agcctgaaag aggcgataac aatctgacta ggctgagcag catgaccagg 720 atcgtgggag gacaggagtg caaggacgga gaatgtccat ggcaggccct gctgattaac 780 gaggaaaatg agggattctg cggaggcact atcctgagcg agttctacat tctgaccgca 840 gcccactgtc tgtatcaggc taagcgattc aaagtgcggg tcggcgacag aaacaccgag 900 caggaggaag ggggagaagc agtgcacgag gtcgaagtgg tcatcaagca taatcgcttc 960 actaaagaga cctacgactt tgatatcgct gtgctgcgcc tgaagacacc tattactttc 1020 cgaatgaacg tcgcccctgc ttgcctgcca gagcgagatt gggccgaaag caccctgatg 1080 acacagaaaa ctggcatcgt gagcgggttt ggacggacac atgagaaggg caggcagtcc 1140 actcgcctga aaatgctgga agtgccctac gtcgaccgga actcttgtaa gctgagtagc 1200 agcttcatca ttacccagaa tatgttttgc gccgggtatg acacaaagca ggaggatgct 1260 tgtcagggag acagtggcgg gcctcacgtg actaggttca aagatactta ttttgtgacc 1320 ggcatcgtca gctggggaga gggatgcgca cgcaagggga aatacggaat ctataccaag 1380 gtgacagcct ttctgaaatg gattgaccga tctatgaaga cccgggggct gccaaaggca 1440 aaaagtcatg cccccgaggt cattaccagt tcccctctga aagaagacca ggtggaccca 1500 aggctgattg acggcaag 1518 <210> 92 <211> 1518 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> s?uence nucl?que codant SEQ ID NO:24 <400> 92 atgggaagac ccctgcatct ggtgctgctg tccgcctcac tggctgggct gctgctgctg 60 ggagaatctc tgtttatccg acgggagcag gctaacaata tcctggcaag agtgcggaga 120 gccaactctt tcctggagga aatgaagaaa ggccacctgg agcgggaatg catggaggaa 180 acctgtagtt acgaggaagc cagagaggtg ttcgaagact cagataagac aaacgagttt 240 tggaataagt acaaagacgg cgatcagtgc gaaactagcc catgtcagaa ccaggggaag 300 tgcaaagatg gactgggcga gtacacctgc acatgtctgg agggattcga aggcaagaat 360 tgcgaactgt ttaccagaaa gctgtgctcc ctggataacg gcgactgcga tcagttttgt 420 catgaggaac agaattccgt ggtctgctct tgtgccaggg gatacacact ggctgacaat 480 ggcaaggcat gcatccccac cggcccctat ccttgtggga agcagacact ggagaggcgc 540 aaaaggtcag tggctcaggc aactagctcc tctggcgagg cccccgatag cattacctgg 600 aaaccttatg acgccgctga cctggacccc acagagaacc cctttgacct gctggacttc 660 aaccagacac agcctgaaag aggcgataac aatctgacta ggcctcccag cctgaccagg 720 atcgtgggag gacaggagtg caaggacgga gaatgtccat ggcaggccct gctgattaac 780 gaggaaaatg agggattctg cggaggcact atcctgagcg agttctacat tctgaccgca 840 gcccactgtc tgtatcaggc taagcgattc aaagtgcggg tcggcgacag aaacaccgag 900 caggaggaag ggggagaagc agtgcacgag gtcgaagtgg tcatcaagca taatcgcttc 960 actaaagaga cctacgactt tgatatcgct gtgctgcgcc tgaagacacc tattactttc 1020 cgaatgaacg tcgcccctgc ttgcctgcca gagcgagatt gggccgaaag caccctgatg 1080 acacagaaaa ctggcatcgt gagcgggttt ggacggacac atgagaaggg caggcagtcc 1140 actcgcctga aaatgctgga agtgccctac gtcgaccgga actcttgtaa gctgagtagc 1200 agcttcatca ttacccagaa tatgttttgc gccgggtatg acacaaagca ggaggatgct 1260 tgtcagggag acagtggcgg gcctcacgtg actaggttca aagatactta ttttgtgacc 1320 ggcatcgtca gctggggaga gggatgcgca cgcaagggga aatacggaat ctataccaag 1380 gtgacagcct ttctgaaatg gattgaccga tctatgaaga cccgggggct gccaaaggca 1440 aaaagtcatg cccccgaggt cattaccagt tcccctctga aagaagacca ggtggaccca 1500 aggctgattg acggcaag 1518 <210> 93 <211> 1518 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> s?uence nucl?que codant SEQ ID NO:25 <400> 93 atgggaagac ccctgcatct ggtgctgctg tccgcctcac tggctgggct gctgctgctg 60 ggagaatctc tgtttatccg acgggagcag gctaacaata tcctggcaag agtgcggaga 120 gccaactctt tcctggagga aatgaagaaa ggccacctgg agcgggaatg catggaggaa 180 acctgtagtt acgaggaagc cagagaggtg ttcgaagact cagataagac aaacgagttt 240 tggaataagt acaaagacgg cgatcagtgc gaaactagcc catgtcagaa ccaggggaag 300 tgcaaagatg gactgggcga gtacacctgc acatgtctgg agggattcga aggcaagaat 360 tgcgaactgt ttaccagaaa gctgtgctcc ctggataacg gcgactgcga tcagttttgt 420 catgaggaac agaattccgt ggtctgctct tgtgccaggg gatacacact ggctgacaat 480 ggcaaggcat gcatccccac cggcccctat ccttgtggga agcagacact ggagaggcgc 540 aaaaggtcag tggctcaggc aactagctcc tctggcgagg cccccgatag cattacctgg 600 aaaccttatg acgccgctga cctggacccc acagagaacc cctttgacct gctggacttc 660 aaccagacac agcctgaaag aggcgataac aatctgacta ggctgtcctg cggccagagg 720 atcgtgggag gacaggagtg caaggacgga gaatgtccat ggcaggccct gctgattaac 780 gaggaaaatg agggattctg cggaggcact atcctgagcg agttctacat tctgaccgca 840 gcccactgtc tgtatcaggc taagcgattc aaagtgcggg tcggcgacag aaacaccgag 900 caggaggaag ggggagaagc agtgcacgag gtcgaagtgg tcatcaagca taatcgcttc 960 actaaagaga cctacgactt tgatatcgct gtgctgcgcc tgaagacacc tattactttc 1020 cgaatgaacg tcgcccctgc ttgcctgcca gagcgagatt gggccgaaag caccctgatg 1080 acacagaaaa ctggcatcgt gagcgggttt ggacggacac atgagaaggg caggcagtcc 1140 actcgcctga aaatgctgga agtgccctac gtcgaccgga actcttgtaa gctgagtagc 1200 agcttcatca ttacccagaa tatgttttgc gccgggtatg acacaaagca ggaggatgct 1260 tgtcagggag acagtggcgg gcctcacgtg actaggttca aagatactta ttttgtgacc 1320 ggcatcgtca gctggggaga gggatgcgca cgcaagggga aatacggaat ctataccaag 1380 gtgacagcct ttctgaaatg gattgaccga tctatgaaga cccgggggct gccaaaggca 1440 aaaagtcatg cccccgaggt cattaccagt tcccctctga aagaagacca ggtggaccca 1500 aggctgattg acggcaag 1518 <210> 94 <211> 1500 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> s?uence nucl?que codant SEQ ID NO:26 <400> 94 atgggaagac ccctgcatct ggtgctgctg tccgcctcac tggctgggct gctgctgctg 60 ggagaatctc tgtttatccg acgggagcag gctaacaata tcctggcaag agtgcggaga 120 gccaactctt tcctggagga aatgaagaaa ggccacctgg agcgggaatg catggaggaa 180 acctgtagtt acgaggaagc cagagaggtg ttcgaagact cagataagac aaacgagttt 240 tggaataagt acaaagacgg cgatcagtgc gaaactagcc catgtcagaa ccaggggaag 300 tgcaaagatg gactgggcga gtacacctgc acatgtctgg agggattcga aggcaagaat 360 tgcgaactgt ttaccagaaa gctgtgctcc ctggataacg gcgactgcga tcagttttgt 420 catgaggaac agaattccgt ggtctgctct tgtgccaggg gatacacact ggctgacaat 480 ggcaaggcat gcatccccac cggcccctat ccttgtggga agcagacact ggagaggcgc 540 aaaaggtcag tggctgatag cattacctgg aaaccttatg acgccgctga cctggacccc 600 acagagaacc cctttgacct gctggacttc aaccagacac agcctgaaag aggcgataac 660 aatctgacta gggacttcct ggcagaagga ggaggagtga ggatcgtggg aggacaggag 720 tgcaaggacg gagaatgtcc atggcaggcc ctgctgatta acgaggaaaa tgagggattc 780 tgcggaggca ctatcctgag cgagttctac attctgaccg cagcccactg tctgtatcag 840 gctaagcgat tcaaagtgcg ggtcggcgac agaaacaccg agcaggagga agggggagaa 900 gcagtgcacg aggtcgaagt ggtcatcaag cataatcgct tcactaaaga gacctacgac 960 tttgatatcg ctgtgctgcg cctgaagaca cctattactt tccgaatgaa cgtcgcccct 1020 gcttgcctgc cagagcgaga ttgggccgaa agcaccctga tgacacagaa aactggcatc 1080 gtgagcgggt ttggacggac acatgagaag ggcaggcagt ccactcgcct gaaaatgctg 1140 gaagtgccct acgtcgaccg gaactcttgt aagctgagta gcagcttcat cattacccag 1200 aatatgtttt gcgccgggta tgacacaaag caggaggatg cttgtcaggg agacagtggc 1260 gggcctcacg tgactaggtt caaagatact tattttgtga ccggcatcgt cagctgggga 1320 gagggatgcg cacgcaaggg gaaatacgga atctatacca aggtgacagc ctttctgaaa 1380 tggattgacc gatctatgaa gacccggggg ctgccaaagg caaaaagtca tgcccccgag 1440 gtcattacca gttcccctct gaaagaagac caggtggacc caaggctgat tgacggcaag 1500 1500 <210> 95 <211> 1500 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> s?uence nucl?que codant SEQ ID NO:27 <400> 95 atgggaagac ccctgcatct ggtgctgctg tccgcctcac tggctgggct gctgctgctg 60 ggagaatctc tgtttatccg acgggagcag gctaacaata tcctggcaag agtgcggaga 120 gccaactctt tcctggagga aatgaagaaa ggccacctgg agcgggaatg catggaggaa 180 acctgtagtt acgaggaagc cagagaggtg ttcgaagact cagataagac aaacgagttt 240 tggaataagt acaaagacgg cgatcagtgc gaaactagcc catgtcagaa ccaggggaag 300 tgcaaagatg gactgggcga gtacacctgc acatgtctgg agggattcga aggcaagaat 360 tgcgaactgt ttaccagaaa gctgtgctcc ctggataacg gcgactgcga tcagttttgt 420 catgaggaac agaattccgt ggtctgctct tgtgccaggg gatacacact ggctgacaat 480 ggcaaggcat gcatccccac cggcccctat ccttgtggga agcagacact ggagaggcgc 540 aaaaggtcag tggctgatag cattacctgg aaaccttatg acgccgctga cctggacccc 600 acagagaacc cctttgacct gctggacttc aaccagacac agcctgaaag aggcgataac 660 aatctgacta gggacttcct ggccgagggc ctgaccccta ggatcgtggg aggacaggag 720 tgcaaggacg gagaatgtcc atggcaggcc ctgctgatta acgaggaaaa tgagggattc 780 tgcggaggca ctatcctgag cgagttctac attctgaccg cagcccactg tctgtatcag 840 gctaagcgat tcaaagtgcg ggtcggcgac agaaacaccg agcaggagga agggggagaa 900 gcagtgcacg aggtcgaagt ggtcatcaag cataatcgct tcactaaaga gacctacgac 960 tttgatatcg ctgtgctgcg cctgaagaca cctattactt tccgaatgaa cgtcgcccct 1020 gcttgcctgc cagagcgaga ttgggccgaa agcaccctga tgacacagaa aactggcatc 1080 gtgagcgggt ttggacggac acatgagaag ggcaggcagt ccactcgcct gaaaatgctg 1140 gaagtgccct acgtcgaccg gaactcttgt aagctgagta gcagcttcat cattacccag 1200 aatatgtttt gcgccgggta tgacacaaag caggaggatg cttgtcaggg agacagtggc 1260 gggcctcacg tgactaggtt caaagatact tattttgtga ccggcatcgt cagctgggga 1320 gagggatgcg cacgcaaggg gaaatacgga atctatacca aggtgacagc ctttctgaaa 1380 tggattgacc gatctatgaa gacccggggg ctgccaaagg caaaaagtca tgcccccgag 1440 gtcattacca gttcccctct gaaagaagac caggtggacc caaggctgat tgacggcaag 1500 1500 <210> 96 <211> 1500 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> s?uence nucl?que codant SEQ ID NO:28 <400> 96 atgggaagac ccctgcatct ggtgctgctg tccgcctcac tggctgggct gctgctgctg 60 ggagaatctc tgtttatccg acgggagcag gctaacaata tcctggcaag agtgcggaga 120 gccaactctt tcctggagga aatgaagaaa ggccacctgg agcgggaatg catggaggaa 180 acctgtagtt acgaggaagc cagagaggtg ttcgaagact cagataagac aaacgagttt 240 tggaataagt acaaagacgg cgatcagtgc gaaactagcc catgtcagaa ccaggggaag 300 tgcaaagatg gactgggcga gtacacctgc acatgtctgg agggattcga aggcaagaat 360 tgcgaactgt ttaccagaaa gctgtgctcc ctggataacg gcgactgcga tcagttttgt 420 catgaggaac agaattccgt ggtctgctct tgtgccaggg gatacacact ggctgacaat 480 ggcaaggcat gcatccccac cggcccctat ccttgtggga agcagacact ggagaggcgc 540 aaaaggtcag tggctgatag cattacctgg aaaccttatg acgccgctga cctggacccc 600 acagagaacc cctttgacct gctggacttc aaccagacac agcctgaaag aggcgataac 660 aatctgacta ggaaggccac caacgccacc ctgtccccta ggatcgtggg aggacaggag 720 tgcaaggacg gagaatgtcc atggcaggcc ctgctgatta acgaggaaaa tgagggattc 780 tgcggaggca ctatcctgag cgagttctac attctgaccg cagcccactg tctgtatcag 840 gctaagcgat tcaaagtgcg ggtcggcgac agaaacaccg agcaggagga agggggagaa 900 gcagtgcacg aggtcgaagt ggtcatcaag cataatcgct tcactaaaga gacctacgac 960 tttgatatcg ctgtgctgcg cctgaagaca cctattactt tccgaatgaa cgtcgcccct 1020 gcttgcctgc cagagcgaga ttgggccgaa agcaccctga tgacacagaa aactggcatc 1080 gtgagcgggt ttggacggac acatgagaag ggcaggcagt ccactcgcct gaaaatgctg 1140 gaagtgccct acgtcgaccg gaactcttgt aagctgagta gcagcttcat cattacccag 1200 aatatgtttt gcgccgggta tgacacaaag caggaggatg cttgtcaggg agacagtggc 1260 gggcctcacg tgactaggtt caaagatact tattttgtga ccggcatcgt cagctgggga 1320 gagggatgcg cacgcaaggg gaaatacgga atctatacca aggtgacagc ctttctgaaa 1380 tggattgacc gatctatgaa gacccggggg ctgccaaagg caaaaagtca tgcccccgag 1440 gtcattacca gttcccctct gaaagaagac caggtggacc caaggctgat tgacggcaag 1500 1500 <210> 97 <211> 1500 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> s?uence nucl?que codant SEQ ID NO:29 <400> 97 atgggaagac ccctgcatct ggtgctgctg tccgcctcac tggctgggct gctgctgctg 60 ggagaatctc tgtttatccg acgggagcag gctaacaata tcctggcaag agtgcggaga 120 gccaactctt tcctggagga aatgaagaaa ggccacctgg agcgggaatg catggaggaa 180 acctgtagtt acgaggaagc cagagaggtg ttcgaagact cagataagac aaacgagttt 240 tggaataagt acaaagacgg cgatcagtgc gaaactagcc catgtcagaa ccaggggaag 300 tgcaaagatg gactgggcga gtacacctgc acatgtctgg agggattcga aggcaagaat 360 tgcgaactgt ttaccagaaa gctgtgctcc ctggataacg gcgactgcga tcagttttgt 420 catgaggaac agaattccgt ggtctgctct tgtgccaggg gatacacact ggctgacaat 480 ggcaaggcat gcatccccac cggcccctat ccttgtggga agcagacact ggagaggcgc 540 aaaaggtcag tggctgatag cattacctgg aaaccttatg acgccgctga cctggacccc 600 acagagaacc cctttgacct gctggacttc aaccagacac agcctgaaag aggcgataac 660 aatctgacta ggaaggccac ccaggccacc ctgagcccta ggatcgtggg aggacaggag 720 tgcaaggacg gagaatgtcc atggcaggcc ctgctgatta acgaggaaaa tgagggattc 780 tgcggaggca ctatcctgag cgagttctac attctgaccg cagcccactg tctgtatcag 840 gctaagcgat tcaaagtgcg ggtcggcgac agaaacaccg agcaggagga agggggagaa 900 gcagtgcacg aggtcgaagt ggtcatcaag cataatcgct tcactaaaga gacctacgac 960 tttgatatcg ctgtgctgcg cctgaagaca cctattactt tccgaatgaa cgtcgcccct 1020 gcttgcctgc cagagcgaga ttgggccgaa agcaccctga tgacacagaa aactggcatc 1080 gtgagcgggt ttggacggac acatgagaag ggcaggcagt ccactcgcct gaaaatgctg 1140 gaagtgccct acgtcgaccg gaactcttgt aagctgagta gcagcttcat cattacccag 1200 aatatgtttt gcgccgggta tgacacaaag caggaggatg cttgtcaggg agacagtggc 1260 gggcctcacg tgactaggtt caaagatact tattttgtga ccggcatcgt cagctgggga 1320 gagggatgcg cacgcaaggg gaaatacgga atctatacca aggtgacagc ctttctgaaa 1380 tggattgacc gatctatgaa gacccggggg ctgccaaagg caaaaagtca tgcccccgag 1440 gtcattacca gttcccctct gaaagaagac caggtggacc caaggctgat tgacggcaag 1500 1500 <210> 98 <211> 1500 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> s?uence nucl?que codant SEQ ID NO:30 <400> 98 atgggaagac ccctgcatct ggtgctgctg tccgcctcac tggctgggct gctgctgctg 60 ggagaatctc tgtttatccg acgggagcag gctaacaata tcctggcaag agtgcggaga 120 gccaactctt tcctggagga aatgaagaaa ggccacctgg agcgggaatg catggaggaa 180 acctgtagtt acgaggaagc cagagaggtg ttcgaagact cagataagac aaacgagttt 240 tggaataagt acaaagacgg cgatcagtgc gaaactagcc catgtcagaa ccaggggaag 300 tgcaaagatg gactgggcga gtacacctgc acatgtctgg agggattcga aggcaagaat 360 tgcgaactgt ttaccagaaa gctgtgctcc ctggataacg gcgactgcga tcagttttgt 420 catgaggaac agaattccgt ggtctgctct tgtgccaggg gatacacact ggctgacaat 480 ggcaaggcat gcatccccac cggcccctat ccttgtggga agcagacact ggagaggcgc 540 aaaaggtcag tggctcaggc aactagcgat agcattacct ggaaacctta tgacgccgct 600 gacctggacc ccacagagaa cccctttgac ctgctggact tcaaccagac acagcctgaa 660 agaggcgata acaatctgac taggaccagc aagctgacca ggatcgtggg aggacaggag 720 tgcaaggacg gagaatgtcc atggcaggcc ctgctgatta acgaggaaaa tgagggattc 780 tgcggaggca ctatcctgag cgagttctac attctgaccg cagcccactg tctgtatcag 840 gctaagcgat tcaaagtgcg ggtcggcgac agaaacaccg agcaggagga agggggagaa 900 gcagtgcacg aggtcgaagt ggtcatcaag cataatcgct tcactaaaga gacctacgac 960 tttgatatcg ctgtgctgcg cctgaagaca cctattactt tccgaatgaa cgtcgcccct 1020 gcttgcctgc cagagcgaga ttgggccgaa agcaccctga tgacacagaa aactggcatc 1080 gtgagcgggt ttggacggac acatgagaag ggcaggcagt ccactcgcct gaaaatgctg 1140 gaagtgccct acgtcgaccg gaactcttgt aagctgagta gcagcttcat cattacccag 1200 aatatgtttt gcgccgggta tgacacaaag caggaggatg cttgtcaggg agacagtggc 1260 gggcctcacg tgactaggtt caaagatact tattttgtga ccggcatcgt cagctgggga 1320 gagggatgcg cacgcaaggg gaaatacgga atctatacca aggtgacagc ctttctgaaa 1380 tggattgacc gatctatgaa gacccggggg ctgccaaagg caaaaagtca tgcccccgag 1440 gtcattacca gttcccctct gaaagaagac caggtggacc caaggctgat tgacggcaag 1500 1500 <210> 99 <211> 1500 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> s?uence nucl?que codant SEQ ID NO:31 <400> 99 atgggaagac ccctgcatct ggtgctgctg tccgcctcac tggctgggct gctgctgctg 60 ggagaatctc tgtttatccg acgggagcag gctaacaata tcctggcaag agtgcggaga 120 gccaactctt tcctggagga aatgaagaaa ggccacctgg agcgggaatg catggaggaa 180 acctgtagtt acgaggaagc cagagaggtg ttcgaagact cagataagac aaacgagttt 240 tggaataagt acaaagacgg cgatcagtgc gaaactagcc catgtcagaa ccaggggaag 300 tgcaaagatg gactgggcga gtacacctgc acatgtctgg agggattcga aggcaagaat 360 tgcgaactgt ttaccagaaa gctgtgctcc ctggataacg gcgactgcga tcagttttgt 420 catgaggaac agaattccgt ggtctgctct tgtgccaggg gatacacact ggctgacaat 480 ggcaaggcat gcatccccac cggcccctat ccttgtggga agcagacact ggagaggcgc 540 aaaaggtcag tggctcaggc aactagcgat agcattacct ggaaacctta tgacgccgct 600 gacctggacc ccacagagaa cccctttgac ctgctggact tcaaccagac acagcctgaa 660 agaggcgata acaatctgac taggttcaac gacttcacca ggatcgtggg aggacaggag 720 tgcaaggacg gagaatgtcc atggcaggcc ctgctgatta acgaggaaaa tgagggattc 780 tgcggaggca ctatcctgag cgagttctac attctgaccg cagcccactg tctgtatcag 840 gctaagcgat tcaaagtgcg ggtcggcgac agaaacaccg agcaggagga agggggagaa 900 gcagtgcacg aggtcgaagt ggtcatcaag cataatcgct tcactaaaga gacctacgac 960 tttgatatcg ctgtgctgcg cctgaagaca cctattactt tccgaatgaa cgtcgcccct 1020 gcttgcctgc cagagcgaga ttgggccgaa agcaccctga tgacacagaa aactggcatc 1080 gtgagcgggt ttggacggac acatgagaag ggcaggcagt ccactcgcct gaaaatgctg 1140 gaagtgccct acgtcgaccg gaactcttgt aagctgagta gcagcttcat cattacccag 1200 aatatgtttt gcgccgggta tgacacaaag caggaggatg cttgtcaggg agacagtggc 1260 gggcctcacg tgactaggtt caaagatact tattttgtga ccggcatcgt cagctgggga 1320 gagggatgcg cacgcaaggg gaaatacgga atctatacca aggtgacagc ctttctgaaa 1380 tggattgacc gatctatgaa gacccggggg ctgccaaagg caaaaagtca tgcccccgag 1440 gtcattacca gttcccctct gaaagaagac caggtggacc caaggctgat tgacggcaag 1500 1500 <210> 100 <211> 1500 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> s?uence nucl?que codant SEQ ID NO:32 <400> 100 atgggaagac ccctgcatct ggtgctgctg tccgcctcac tggctgggct gctgctgctg 60 ggagaatctc tgtttatccg acgggagcag gctaacaata tcctggcaag agtgcggaga 120 gccaactctt tcctggagga aatgaagaaa ggccacctgg agcgggaatg catggaggaa 180 acctgtagtt acgaggaagc cagagaggtg ttcgaagact cagataagac aaacgagttt 240 tggaataagt acaaagacgg cgatcagtgc gaaactagcc catgtcagaa ccaggggaag 300 tgcaaagatg gactgggcga gtacacctgc acatgtctgg agggattcga aggcaagaat 360 tgcgaactgt ttaccagaaa gctgtgctcc ctggataacg gcgactgcga tcagttttgt 420 catgaggaac agaattccgt ggtctgctct tgtgccaggg gatacacact ggctgacaat 480 ggcaaggcat gcatccccac cggcccctat ccttgtggga agcagacact ggagaggcgc 540 aaaaggtcag tggctcaggc aactagcgat agcattacct ggaaacctta tgacgccgct 600 gacctggacc ccacagagaa cccctttgac ctgctggact tcaaccagac acagcctgaa 660 agaggcgata acaatctgac taggctgagc agcatgacca ggatcgtggg aggacaggag 720 tgcaaggacg gagaatgtcc atggcaggcc ctgctgatta acgaggaaaa tgagggattc 780 tgcggaggca ctatcctgag cgagttctac attctgaccg cagcccactg tctgtatcag 840 gctaagcgat tcaaagtgcg ggtcggcgac agaaacaccg agcaggagga agggggagaa 900 gcagtgcacg aggtcgaagt ggtcatcaag cataatcgct tcactaaaga gacctacgac 960 tttgatatcg ctgtgctgcg cctgaagaca cctattactt tccgaatgaa cgtcgcccct 1020 gcttgcctgc cagagcgaga ttgggccgaa agcaccctga tgacacagaa aactggcatc 1080 gtgagcgggt ttggacggac acatgagaag ggcaggcagt ccactcgcct gaaaatgctg 1140 gaagtgccct acgtcgaccg gaactcttgt aagctgagta gcagcttcat cattacccag 1200 aatatgtttt gcgccgggta tgacacaaag caggaggatg cttgtcaggg agacagtggc 1260 gggcctcacg tgactaggtt caaagatact tattttgtga ccggcatcgt cagctgggga 1320 gagggatgcg cacgcaaggg gaaatacgga atctatacca aggtgacagc ctttctgaaa 1380 tggattgacc gatctatgaa gacccggggg ctgccaaagg caaaaagtca tgcccccgag 1440 gtcattacca gttcccctct gaaagaagac caggtggacc caaggctgat tgacggcaag 1500 1500 <210> 101 <211> 1500 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> s?uence nucl?que codant SEQ ID NO:33 <400> 101 atgggaagac ccctgcatct ggtgctgctg tccgcctcac tggctgggct gctgctgctg 60 ggagaatctc tgtttatccg acgggagcag gctaacaata tcctggcaag agtgcggaga 120 gccaactctt tcctggagga aatgaagaaa ggccacctgg agcgggaatg catggaggaa 180 acctgtagtt acgaggaagc cagagaggtg ttcgaagact cagataagac aaacgagttt 240 tggaataagt acaaagacgg cgatcagtgc gaaactagcc catgtcagaa ccaggggaag 300 tgcaaagatg gactgggcga gtacacctgc acatgtctgg agggattcga aggcaagaat 360 tgcgaactgt ttaccagaaa gctgtgctcc ctggataacg gcgactgcga tcagttttgt 420 catgaggaac agaattccgt ggtctgctct tgtgccaggg gatacacact ggctgacaat 480 ggcaaggcat gcatccccac cggcccctat ccttgtggga agcagacact ggagaggcgc 540 aaaaggtcag tggctcaggc aactagcgat agcattacct ggaaacctta tgacgccgct 600 gacctggacc ccacagagaa cccctttgac ctgctggact tcaaccagac acagcctgaa 660 agaggcgata acaatctgac taggcctccc agcctgacca ggatcgtggg aggacaggag 720 tgcaaggacg gagaatgtcc atggcaggcc ctgctgatta acgaggaaaa tgagggattc 780 tgcggaggca ctatcctgag cgagttctac attctgaccg cagcccactg tctgtatcag 840 gctaagcgat tcaaagtgcg ggtcggcgac agaaacaccg agcaggagga agggggagaa 900 gcagtgcacg aggtcgaagt ggtcatcaag cataatcgct tcactaaaga gacctacgac 960 tttgatatcg ctgtgctgcg cctgaagaca cctattactt tccgaatgaa cgtcgcccct 1020 gcttgcctgc cagagcgaga ttgggccgaa agcaccctga tgacacagaa aactggcatc 1080 gtgagcgggt ttggacggac acatgagaag ggcaggcagt ccactcgcct gaaaatgctg 1140 gaagtgccct acgtcgaccg gaactcttgt aagctgagta gcagcttcat cattacccag 1200 aatatgtttt gcgccgggta tgacacaaag caggaggatg cttgtcaggg agacagtggc 1260 gggcctcacg tgactaggtt caaagatact tattttgtga ccggcatcgt cagctgggga 1320 gagggatgcg cacgcaaggg gaaatacgga atctatacca aggtgacagc ctttctgaaa 1380 tggattgacc gatctatgaa gacccggggg ctgccaaagg caaaaagtca tgcccccgag 1440 gtcattacca gttcccctct gaaagaagac caggtggacc caaggctgat tgacggcaag 1500 1500 <210> 102 <211> 1500 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> s?uence nucl?que codant SEQ ID NO:34 <400> 102 atgggaagac ccctgcatct ggtgctgctg tccgcctcac tggctgggct gctgctgctg 60 ggagaatctc tgtttatccg acgggagcag gctaacaata tcctggcaag agtgcggaga 120 gccaactctt tcctggagga aatgaagaaa ggccacctgg agcgggaatg catggaggaa 180 acctgtagtt acgaggaagc cagagaggtg ttcgaagact cagataagac aaacgagttt 240 tggaataagt acaaagacgg cgatcagtgc gaaactagcc catgtcagaa ccaggggaag 300 tgcaaagatg gactgggcga gtacacctgc acatgtctgg agggattcga aggcaagaat 360 tgcgaactgt ttaccagaaa gctgtgctcc ctggataacg gcgactgcga tcagttttgt 420 catgaggaac agaattccgt ggtctgctct tgtgccaggg gatacacact ggctgacaat 480 ggcaaggcat gcatccccac cggcccctat ccttgtggga agcagacact ggagaggcgc 540 aaaaggtcag tggctcaggc aactagcgat agcattacct ggaaacctta tgacgccgct 600 gacctggacc ccacagagaa cccctttgac ctgctggact tcaaccagac acagcctgaa 660 agaggcgata acaatctgac taggctgtcc tgcggccaga ggatcgtggg aggacaggag 720 tgcaaggacg gagaatgtcc atggcaggcc ctgctgatta acgaggaaaa tgagggattc 780 tgcggaggca ctatcctgag cgagttctac attctgaccg cagcccactg tctgtatcag 840 gctaagcgat tcaaagtgcg ggtcggcgac agaaacaccg agcaggagga agggggagaa 900 gcagtgcacg aggtcgaagt ggtcatcaag cataatcgct tcactaaaga gacctacgac 960 tttgatatcg ctgtgctgcg cctgaagaca cctattactt tccgaatgaa cgtcgcccct 1020 gcttgcctgc cagagcgaga ttgggccgaa agcaccctga tgacacagaa aactggcatc 1080 gtgagcgggt ttggacggac acatgagaag ggcaggcagt ccactcgcct gaaaatgctg 1140 gaagtgccct acgtcgaccg gaactcttgt aagctgagta gcagcttcat cattacccag 1200 aatatgtttt gcgccgggta tgacacaaag caggaggatg cttgtcaggg agacagtggc 1260 gggcctcacg tgactaggtt caaagatact tattttgtga ccggcatcgt cagctgggga 1320 gagggatgcg cacgcaaggg gaaatacgga atctatacca aggtgacagc ctttctgaaa 1380 tggattgacc gatctatgaa gacccggggg ctgccaaagg caaaaagtca tgcccccgag 1440 gtcattacca gttcccctct gaaagaagac caggtggacc caaggctgat tgacggcaag 1500 1500 <210> 103 <211> 460 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> SEQ ID NO:7 sans peptide signal et sans propeptide <400> 103 Ala Asn Ser Phe Leu Glu Glu Met Lys Lys Gly His Leu Glu Arg Glu 1 5 10 15 Cys Met Glu Glu Thr Cys Ser Tyr Glu Glu Ala Arg Glu Val Phe Glu 20 25 30 Asp Ser Asp Lys Thr Asn Glu Phe Trp Asn Lys Tyr Lys Asp Gly Asp 35 40 45 Gln Cys Glu Thr Ser Pro Cys Gln Asn Gln Gly Lys Cys Lys Asp Gly 50 55 60 Leu Gly Glu Tyr Thr Cys Thr Cys Leu Glu Gly Phe Glu Gly Lys Asn 65 70 75 80 Cys Glu Leu Phe Thr Arg Lys Leu Cys Ser Leu Asp Asn Gly Asp Cys 85 90 95 Asp Gln Phe Cys His Glu Glu Gln Asn Ser Val Val Cys Ser Cys Ala 100 105 110 Arg Gly Tyr Thr Leu Ala Asp Asn Gly Lys Ala Cys Ile Pro Thr Gly 115 120 125 Pro Tyr Pro Cys Gly Lys Gln Thr Leu Glu Arg Arg Lys Arg Ser Val 130 135 140 Ala Gln Ala Thr Ser Ser Ser Gly Glu Ala Pro Asp Ser Ile Thr Trp 145 150 155 160 Lys Pro Tyr Asp Ala Ala Asp Leu Asp Pro Thr Glu Asn Pro Phe Asp 165 170 175 Leu Leu Asp Phe Asn Gln Thr Gln Pro Glu Arg Gly Asp Asn Asn Leu 180 185 190 Thr Arg Ile Val Gly Gly Gln Glu Cys Lys Asp Gly Glu Cys Pro Trp 195 200 205 Gln Ala Leu Leu Ile Asn Glu Glu Asn Glu Gly Phe Cys Gly Gly Thr 210 215 220 Ile Leu Ser Glu Phe Tyr Ile Leu Thr Ala Ala His Cys Leu Tyr Gln 225 230 235 240 Ala Lys Arg Phe Lys Val Arg Val Gly Asp Arg Asn Thr Glu Gln Glu 245 250 255 Glu Gly Gly Glu Ala Val His Glu Val Glu Val Val Ile Lys His Asn 260 265 270 Arg Phe Thr Lys Glu Thr Tyr Asp Phe Asp Ile Ala Val Leu Arg Leu 275 280 285 Lys Thr Pro Ile Thr Phe Arg Met Asn Val Ala Pro Ala Cys Leu Pro 290 295 300 Glu Arg Asp Trp Ala Glu Ser Thr Leu Met Thr Gln Lys Thr Gly Ile 305 310 315 320 Val Ser Gly Phe Gly Arg Thr His Glu Lys Gly Arg Gln Ser Thr Arg 325 330 335 Leu Lys Met Leu Glu Val Pro Tyr Val Asp Arg Asn Ser Cys Lys Leu 340 345 350 Ser Ser Ser Phe Ile Ile Thr Gln Asn Met Phe Cys Ala Gly Tyr Asp 355 360 365 Thr Lys Gln Glu Asp Ala Cys Gln Gly Asp Ser Gly Gly Pro His Val 370 375 380 Thr Arg Phe Lys Asp Thr Tyr Phe Val Thr Gly Ile Val Ser Trp Gly 385 390 395 400 Glu Gly Cys Ala Arg Lys Gly Lys Tyr Gly Ile Tyr Thr Lys Val Thr 405 410 415 Ala Phe Leu Lys Trp Ile Asp Arg Ser Met Lys Thr Arg Gly Leu Pro 420 425 430 Lys Ala Lys Ser His Ala Pro Glu Val Ile Thr Ser Ser Pro Leu Lys 435 440 445 Glu Asp Gln Val Asp Pro Arg Leu Ile Asp Gly Lys 450 455 460 <210> 104 <211> 460 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> SEQ ID NO:8 sans peptide signal et sans propeptide <400> 104 Ala Asn Ser Phe Leu Glu Glu Met Lys Lys Gly His Leu Glu Arg Glu 1 5 10 15 Cys Met Glu Glu Thr Cys Ser Tyr Glu Glu Ala Arg Glu Val Phe Glu 20 25 30 Asp Ser Asp Lys Thr Asn Glu Phe Trp Asn Lys Tyr Lys Asp Gly Asp 35 40 45 Gln Cys Glu Thr Ser Pro Cys Gln Asn Gln Gly Lys Cys Lys Asp Gly 50 55 60 Leu Gly Glu Tyr Thr Cys Thr Cys Leu Glu Gly Phe Glu Gly Lys Asn 65 70 75 80 Cys Glu Leu Phe Thr Arg Lys Leu Cys Ser Leu Asp Asn Gly Asp Cys 85 90 95 Asp Gln Phe Cys His Glu Glu Gln Asn Ser Val Val Cys Ser Cys Ala 100 105 110 Arg Gly Tyr Thr Leu Ala Asp Asn Gly Lys Ala Cys Ile Pro Thr Gly 115 120 125 Pro Tyr Pro Cys Gly Lys Gln Thr Leu Glu Arg Arg Lys Arg Ser Val 130 135 140 Ala Gln Ala Thr Ser Ser Ser Gly Glu Ala Pro Asp Ser Ile Thr Trp 145 150 155 160 Lys Pro Tyr Asp Ala Ala Asp Leu Asp Pro Thr Glu Asn Pro Phe Asp 165 170 175 Leu Leu Asp Phe Asn Gln Thr Gln Asp Phe Leu Ala Glu Gly Gly Gly 180 185 190 Val Arg Ile Val Gly Gly Gln Glu Cys Lys Asp Gly Glu Cys Pro Trp 195 200 205 Gln Ala Leu Leu Ile Asn Glu Glu Asn Glu Gly Phe Cys Gly Gly Thr 210 215 220 Ile Leu Ser Glu Phe Tyr Ile Leu Thr Ala Ala His Cys Leu Tyr Gln 225 230 235 240 Ala Lys Arg Phe Lys Val Arg Val Gly Asp Arg Asn Thr Glu Gln Glu 245 250 255 Glu Gly Gly Glu Ala Val His Glu Val Glu Val Val Ile Lys His Asn 260 265 270 Arg Phe Thr Lys Glu Thr Tyr Asp Phe Asp Ile Ala Val Leu Arg Leu 275 280 285 Lys Thr Pro Ile Thr Phe Arg Met Asn Val Ala Pro Ala Cys Leu Pro 290 295 300 Glu Arg Asp Trp Ala Glu Ser Thr Leu Met Thr Gln Lys Thr Gly Ile 305 310 315 320 Val Ser Gly Phe Gly Arg Thr His Glu Lys Gly Arg Gln Ser Thr Arg 325 330 335 Leu Lys Met Leu Glu Val Pro Tyr Val Asp Arg Asn Ser Cys Lys Leu 340 345 350 Ser Ser Ser Phe Ile Ile Thr Gln Asn Met Phe Cys Ala Gly Tyr Asp 355 360 365 Thr Lys Gln Glu Asp Ala Cys Gln Gly Asp Ser Gly Gly Pro His Val 370 375 380 Thr Arg Phe Lys Asp Thr Tyr Phe Val Thr Gly Ile Val Ser Trp Gly 385 390 395 400 Glu Gly Cys Ala Arg Lys Gly Lys Tyr Gly Ile Tyr Thr Lys Val Thr 405 410 415 Ala Phe Leu Lys Trp Ile Asp Arg Ser Met Lys Thr Arg Gly Leu Pro 420 425 430 Lys Ala Lys Ser His Ala Pro Glu Val Ile Thr Ser Ser Pro Leu Lys 435 440 445 Glu Asp Gln Val Asp Pro Arg Leu Ile Asp Gly Lys 450 455 460 <210> 105 <211> 460 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> SEQ ID NO:9 sans peptide signal et sans propeptide <400> 105 Ala Asn Ser Phe Leu Glu Glu Met Lys Lys Gly His Leu Glu Arg Glu 1 5 10 15 Cys Met Glu Glu Thr Cys Ser Tyr Glu Glu Ala Arg Glu Val Phe Glu 20 25 30 Asp Ser Asp Lys Thr Asn Glu Phe Trp Asn Lys Tyr Lys Asp Gly Asp 35 40 45 Gln Cys Glu Thr Ser Pro Cys Gln Asn Gln Gly Lys Cys Lys Asp Gly 50 55 60 Leu Gly Glu Tyr Thr Cys Thr Cys Leu Glu Gly Phe Glu Gly Lys Asn 65 70 75 80 Cys Glu Leu Phe Thr Arg Lys Leu Cys Ser Leu Asp Asn Gly Asp Cys 85 90 95 Asp Gln Phe Cys His Glu Glu Gln Asn Ser Val Val Cys Ser Cys Ala 100 105 110 Arg Gly Tyr Thr Leu Ala Asp Asn Gly Lys Ala Cys Ile Pro Thr Gly 115 120 125 Pro Tyr Pro Cys Gly Lys Gln Thr Leu Glu Arg Arg Lys Arg Ser Val 130 135 140 Ala Gln Ala Thr Ser Ser Ser Gly Glu Ala Pro Asp Ser Ile Thr Trp 145 150 155 160 Lys Pro Tyr Asp Ala Ala Asp Leu Asp Pro Thr Glu Asn Pro Phe Asp 165 170 175 Leu Leu Asp Phe Asn Gln Thr Gln Asp Phe Leu Ala Glu Gly Leu Thr 180 185 190 Pro Arg Ile Val Gly Gly Gln Glu Cys Lys Asp Gly Glu Cys Pro Trp 195 200 205 Gln Ala Leu Leu Ile Asn Glu Glu Asn Glu Gly Phe Cys Gly Gly Thr 210 215 220 Ile Leu Ser Glu Phe Tyr Ile Leu Thr Ala Ala His Cys Leu Tyr Gln 225 230 235 240 Ala Lys Arg Phe Lys Val Arg Val Gly Asp Arg Asn Thr Glu Gln Glu 245 250 255 Glu Gly Gly Glu Ala Val His Glu Val Glu Val Val Ile Lys His Asn 260 265 270 Arg Phe Thr Lys Glu Thr Tyr Asp Phe Asp Ile Ala Val Leu Arg Leu 275 280 285 Lys Thr Pro Ile Thr Phe Arg Met Asn Val Ala Pro Ala Cys Leu Pro 290 295 300 Glu Arg Asp Trp Ala Glu Ser Thr Leu Met Thr Gln Lys Thr Gly Ile 305 310 315 320 Val Ser Gly Phe Gly Arg Thr His Glu Lys Gly Arg Gln Ser Thr Arg 325 330 335 Leu Lys Met Leu Glu Val Pro Tyr Val Asp Arg Asn Ser Cys Lys Leu 340 345 350 Ser Ser Ser Phe Ile Ile Thr Gln Asn Met Phe Cys Ala Gly Tyr Asp 355 360 365 Thr Lys Gln Glu Asp Ala Cys Gln Gly Asp Ser Gly Gly Pro His Val 370 375 380 Thr Arg Phe Lys Asp Thr Tyr Phe Val Thr Gly Ile Val Ser Trp Gly 385 390 395 400 Glu Gly Cys Ala Arg Lys Gly Lys Tyr Gly Ile Tyr Thr Lys Val Thr 405 410 415 Ala Phe Leu Lys Trp Ile Asp Arg Ser Met Lys Thr Arg Gly Leu Pro 420 425 430 Lys Ala Lys Ser His Ala Pro Glu Val Ile Thr Ser Ser Pro Leu Lys 435 440 445 Glu Asp Gln Val Asp Pro Arg Leu Ile Asp Gly Lys 450 455 460 <210> 106 <211> 460 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> SEQ ID NO:10 sans peptide signal et sans propeptide <400> 106 Ala Asn Ser Phe Leu Glu Glu Met Lys Lys Gly His Leu Glu Arg Glu 1 5 10 15 Cys Met Glu Glu Thr Cys Ser Tyr Glu Glu Ala Arg Glu Val Phe Glu 20 25 30 Asp Ser Asp Lys Thr Asn Glu Phe Trp Asn Lys Tyr Lys Asp Gly Asp 35 40 45 Gln Cys Glu Thr Ser Pro Cys Gln Asn Gln Gly Lys Cys Lys Asp Gly 50 55 60 Leu Gly Glu Tyr Thr Cys Thr Cys Leu Glu Gly Phe Glu Gly Lys Asn 65 70 75 80 Cys Glu Leu Phe Thr Arg Lys Leu Cys Ser Leu Asp Asn Gly Asp Cys 85 90 95 Asp Gln Phe Cys His Glu Glu Gln Asn Ser Val Val Cys Ser Cys Ala 100 105 110 Arg Gly Tyr Thr Leu Ala Asp Asn Gly Lys Ala Cys Ile Pro Thr Gly 115 120 125 Pro Tyr Pro Cys Gly Lys Gln Thr Leu Glu Arg Arg Lys Arg Ser Val 130 135 140 Ala Gln Ala Thr Ser Ser Ser Gly Glu Ala Pro Asp Ser Ile Thr Trp 145 150 155 160 Lys Pro Tyr Asp Ala Ala Asp Leu Asp Pro Thr Glu Asn Pro Phe Asp 165 170 175 Leu Leu Asp Phe Asn Gln Thr Gln Lys Ala Thr Asn Ala Thr Leu Ser 180 185 190 Pro Arg Ile Val Gly Gly Gln Glu Cys Lys Asp Gly Glu Cys Pro Trp 195 200 205 Gln Ala Leu Leu Ile Asn Glu Glu Asn Glu Gly Phe Cys Gly Gly Thr 210 215 220 Ile Leu Ser Glu Phe Tyr Ile Leu Thr Ala Ala His Cys Leu Tyr Gln 225 230 235 240 Ala Lys Arg Phe Lys Val Arg Val Gly Asp Arg Asn Thr Glu Gln Glu 245 250 255 Glu Gly Gly Glu Ala Val His Glu Val Glu Val Val Ile Lys His Asn 260 265 270 Arg Phe Thr Lys Glu Thr Tyr Asp Phe Asp Ile Ala Val Leu Arg Leu 275 280 285 Lys Thr Pro Ile Thr Phe Arg Met Asn Val Ala Pro Ala Cys Leu Pro 290 295 300 Glu Arg Asp Trp Ala Glu Ser Thr Leu Met Thr Gln Lys Thr Gly Ile 305 310 315 320 Val Ser Gly Phe Gly Arg Thr His Glu Lys Gly Arg Gln Ser Thr Arg 325 330 335 Leu Lys Met Leu Glu Val Pro Tyr Val Asp Arg Asn Ser Cys Lys Leu 340 345 350 Ser Ser Ser Phe Ile Ile Thr Gln Asn Met Phe Cys Ala Gly Tyr Asp 355 360 365 Thr Lys Gln Glu Asp Ala Cys Gln Gly Asp Ser Gly Gly Pro His Val 370 375 380 Thr Arg Phe Lys Asp Thr Tyr Phe Val Thr Gly Ile Val Ser Trp Gly 385 390 395 400 Glu Gly Cys Ala Arg Lys Gly Lys Tyr Gly Ile Tyr Thr Lys Val Thr 405 410 415 Ala Phe Leu Lys Trp Ile Asp Arg Ser Met Lys Thr Arg Gly Leu Pro 420 425 430 Lys Ala Lys Ser His Ala Pro Glu Val Ile Thr Ser Ser Pro Leu Lys 435 440 445 Glu Asp Gln Val Asp Pro Arg Leu Ile Asp Gly Lys 450 455 460 <210> 107 <211> 460 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> SEQ ID NO:11 sans peptide signal et sans propeptide <400> 107 Ala Asn Ser Phe Leu Glu Glu Met Lys Lys Gly His Leu Glu Arg Glu 1 5 10 15 Cys Met Glu Glu Thr Cys Ser Tyr Glu Glu Ala Arg Glu Val Phe Glu 20 25 30 Asp Ser Asp Lys Thr Asn Glu Phe Trp Asn Lys Tyr Lys Asp Gly Asp 35 40 45 Gln Cys Glu Thr Ser Pro Cys Gln Asn Gln Gly Lys Cys Lys Asp Gly 50 55 60 Leu Gly Glu Tyr Thr Cys Thr Cys Leu Glu Gly Phe Glu Gly Lys Asn 65 70 75 80 Cys Glu Leu Phe Thr Arg Lys Leu Cys Ser Leu Asp Asn Gly Asp Cys 85 90 95 Asp Gln Phe Cys His Glu Glu Gln Asn Ser Val Val Cys Ser Cys Ala 100 105 110 Arg Gly Tyr Thr Leu Ala Asp Asn Gly Lys Ala Cys Ile Pro Thr Gly 115 120 125 Pro Tyr Pro Cys Gly Lys Gln Thr Leu Glu Arg Arg Lys Arg Ser Val 130 135 140 Ala Gln Ala Thr Ser Ser Ser Gly Glu Ala Pro Asp Ser Ile Thr Trp 145 150 155 160 Lys Pro Tyr Asp Ala Ala Asp Leu Asp Pro Thr Glu Asn Pro Phe Asp 165 170 175 Leu Leu Asp Phe Asn Gln Thr Gln Lys Ala Thr Gln Ala Thr Leu Ser 180 185 190 Pro Arg Ile Val Gly Gly Gln Glu Cys Lys Asp Gly Glu Cys Pro Trp 195 200 205 Gln Ala Leu Leu Ile Asn Glu Glu Asn Glu Gly Phe Cys Gly Gly Thr 210 215 220 Ile Leu Ser Glu Phe Tyr Ile Leu Thr Ala Ala His Cys Leu Tyr Gln 225 230 235 240 Ala Lys Arg Phe Lys Val Arg Val Gly Asp Arg Asn Thr Glu Gln Glu 245 250 255 Glu Gly Gly Glu Ala Val His Glu Val Glu Val Val Ile Lys His Asn 260 265 270 Arg Phe Thr Lys Glu Thr Tyr Asp Phe Asp Ile Ala Val Leu Arg Leu 275 280 285 Lys Thr Pro Ile Thr Phe Arg Met Asn Val Ala Pro Ala Cys Leu Pro 290 295 300 Glu Arg Asp Trp Ala Glu Ser Thr Leu Met Thr Gln Lys Thr Gly Ile 305 310 315 320 Val Ser Gly Phe Gly Arg Thr His Glu Lys Gly Arg Gln Ser Thr Arg 325 330 335 Leu Lys Met Leu Glu Val Pro Tyr Val Asp Arg Asn Ser Cys Lys Leu 340 345 350 Ser Ser Ser Phe Ile Ile Thr Gln Asn Met Phe Cys Ala Gly Tyr Asp 355 360 365 Thr Lys Gln Glu Asp Ala Cys Gln Gly Asp Ser Gly Gly Pro His Val 370 375 380 Thr Arg Phe Lys Asp Thr Tyr Phe Val Thr Gly Ile Val Ser Trp Gly 385 390 395 400 Glu Gly Cys Ala Arg Lys Gly Lys Tyr Gly Ile Tyr Thr Lys Val Thr 405 410 415 Ala Phe Leu Lys Trp Ile Asp Arg Ser Met Lys Thr Arg Gly Leu Pro 420 425 430 Lys Ala Lys Ser His Ala Pro Glu Val Ile Thr Ser Ser Pro Leu Lys 435 440 445 Glu Asp Gln Val Asp Pro Arg Leu Ile Asp Gly Lys 450 455 460 <210> 108 <211> 460 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> SEQ ID NO:12 sans peptide signal et sans propeptide <400> 108 Ala Asn Ser Phe Leu Glu Glu Met Lys Lys Gly His Leu Glu Arg Glu 1 5 10 15 Cys Met Glu Glu Thr Cys Ser Tyr Glu Glu Ala Arg Glu Val Phe Glu 20 25 30 Asp Ser Asp Lys Thr Asn Glu Phe Trp Asn Lys Tyr Lys Asp Gly Asp 35 40 45 Gln Cys Glu Thr Ser Pro Cys Gln Asn Gln Gly Lys Cys Lys Asp Gly 50 55 60 Leu Gly Glu Tyr Thr Cys Thr Cys Leu Glu Gly Phe Glu Gly Lys Asn 65 70 75 80 Cys Glu Leu Phe Thr Arg Lys Leu Cys Ser Leu Asp Asn Gly Asp Cys 85 90 95 Asp Gln Phe Cys His Glu Glu Gln Asn Ser Val Val Cys Ser Cys Ala 100 105 110 Arg Gly Tyr Thr Leu Ala Asp Asn Gly Lys Ala Cys Ile Pro Thr Gly 115 120 125 Pro Tyr Pro Cys Gly Lys Gln Thr Leu Glu Arg Arg Lys Arg Ser Val 130 135 140 Ala Gln Ala Thr Ser Ser Ser Gly Glu Ala Pro Asp Ser Ile Thr Trp 145 150 155 160 Lys Pro Tyr Asp Ala Ala Asp Leu Asp Pro Thr Glu Asn Pro Phe Asp 165 170 175 Leu Leu Asp Phe Asn Gln Thr Gln Pro Glu Arg Gly Thr Ser Lys Leu 180 185 190 Thr Arg Ile Val Gly Gly Gln Glu Cys Lys Asp Gly Glu Cys Pro Trp 195 200 205 Gln Ala Leu Leu Ile Asn Glu Glu Asn Glu Gly Phe Cys Gly Gly Thr 210 215 220 Ile Leu Ser Glu Phe Tyr Ile Leu Thr Ala Ala His Cys Leu Tyr Gln 225 230 235 240 Ala Lys Arg Phe Lys Val Arg Val Gly Asp Arg Asn Thr Glu Gln Glu 245 250 255 Glu Gly Gly Glu Ala Val His Glu Val Glu Val Val Ile Lys His Asn 260 265 270 Arg Phe Thr Lys Glu Thr Tyr Asp Phe Asp Ile Ala Val Leu Arg Leu 275 280 285 Lys Thr Pro Ile Thr Phe Arg Met Asn Val Ala Pro Ala Cys Leu Pro 290 295 300 Glu Arg Asp Trp Ala Glu Ser Thr Leu Met Thr Gln Lys Thr Gly Ile 305 310 315 320 Val Ser Gly Phe Gly Arg Thr His Glu Lys Gly Arg Gln Ser Thr Arg 325 330 335 Leu Lys Met Leu Glu Val Pro Tyr Val Asp Arg Asn Ser Cys Lys Leu 340 345 350 Ser Ser Ser Phe Ile Ile Thr Gln Asn Met Phe Cys Ala Gly Tyr Asp 355 360 365 Thr Lys Gln Glu Asp Ala Cys Gln Gly Asp Ser Gly Gly Pro His Val 370 375 380 Thr Arg Phe Lys Asp Thr Tyr Phe Val Thr Gly Ile Val Ser Trp Gly 385 390 395 400 Glu Gly Cys Ala Arg Lys Gly Lys Tyr Gly Ile Tyr Thr Lys Val Thr 405 410 415 Ala Phe Leu Lys Trp Ile Asp Arg Ser Met Lys Thr Arg Gly Leu Pro 420 425 430 Lys Ala Lys Ser His Ala Pro Glu Val Ile Thr Ser Ser Pro Leu Lys 435 440 445 Glu Asp Gln Val Asp Pro Arg Leu Ile Asp Gly Lys 450 455 460 <210> 109 <211> 460 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> SEQ ID NO:13 sans peptide signal et sans propeptide <400> 109 Ala Asn Ser Phe Leu Glu Glu Met Lys Lys Gly His Leu Glu Arg Glu 1 5 10 15 Cys Met Glu Glu Thr Cys Ser Tyr Glu Glu Ala Arg Glu Val Phe Glu 20 25 30 Asp Ser Asp Lys Thr Asn Glu Phe Trp Asn Lys Tyr Lys Asp Gly Asp 35 40 45 Gln Cys Glu Thr Ser Pro Cys Gln Asn Gln Gly Lys Cys Lys Asp Gly 50 55 60 Leu Gly Glu Tyr Thr Cys Thr Cys Leu Glu Gly Phe Glu Gly Lys Asn 65 70 75 80 Cys Glu Leu Phe Thr Arg Lys Leu Cys Ser Leu Asp Asn Gly Asp Cys 85 90 95 Asp Gln Phe Cys His Glu Glu Gln Asn Ser Val Val Cys Ser Cys Ala 100 105 110 Arg Gly Tyr Thr Leu Ala Asp Asn Gly Lys Ala Cys Ile Pro Thr Gly 115 120 125 Pro Tyr Pro Cys Gly Lys Gln Thr Leu Glu Arg Arg Lys Arg Ser Val 130 135 140 Ala Gln Ala Thr Ser Ser Ser Gly Glu Ala Pro Asp Ser Ile Thr Trp 145 150 155 160 Lys Pro Tyr Asp Ala Ala Asp Leu Asp Pro Thr Glu Asn Pro Phe Asp 165 170 175 Leu Leu Asp Phe Asn Gln Thr Gln Pro Glu Arg Gly Phe Asn Asp Phe 180 185 190 Thr Arg Ile Val Gly Gly Gln Glu Cys Lys Asp Gly Glu Cys Pro Trp 195 200 205 Gln Ala Leu Leu Ile Asn Glu Glu Asn Glu Gly Phe Cys Gly Gly Thr 210 215 220 Ile Leu Ser Glu Phe Tyr Ile Leu Thr Ala Ala His Cys Leu Tyr Gln 225 230 235 240 Ala Lys Arg Phe Lys Val Arg Val Gly Asp Arg Asn Thr Glu Gln Glu 245 250 255 Glu Gly Gly Glu Ala Val His Glu Val Glu Val Val Ile Lys His Asn 260 265 270 Arg Phe Thr Lys Glu Thr Tyr Asp Phe Asp Ile Ala Val Leu Arg Leu 275 280 285 Lys Thr Pro Ile Thr Phe Arg Met Asn Val Ala Pro Ala Cys Leu Pro 290 295 300 Glu Arg Asp Trp Ala Glu Ser Thr Leu Met Thr Gln Lys Thr Gly Ile 305 310 315 320 Val Ser Gly Phe Gly Arg Thr His Glu Lys Gly Arg Gln Ser Thr Arg 325 330 335 Leu Lys Met Leu Glu Val Pro Tyr Val Asp Arg Asn Ser Cys Lys Leu 340 345 350 Ser Ser Ser Phe Ile Ile Thr Gln Asn Met Phe Cys Ala Gly Tyr Asp 355 360 365 Thr Lys Gln Glu Asp Ala Cys Gln Gly Asp Ser Gly Gly Pro His Val 370 375 380 Thr Arg Phe Lys Asp Thr Tyr Phe Val Thr Gly Ile Val Ser Trp Gly 385 390 395 400 Glu Gly Cys Ala Arg Lys Gly Lys Tyr Gly Ile Tyr Thr Lys Val Thr 405 410 415 Ala Phe Leu Lys Trp Ile Asp Arg Ser Met Lys Thr Arg Gly Leu Pro 420 425 430 Lys Ala Lys Ser His Ala Pro Glu Val Ile Thr Ser Ser Pro Leu Lys 435 440 445 Glu Asp Gln Val Asp Pro Arg Leu Ile Asp Gly Lys 450 455 460 <210> 110 <211> 460 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> SEQ ID NO:14 sans peptide signal et sans propeptide <400> 110 Ala Asn Ser Phe Leu Glu Glu Met Lys Lys Gly His Leu Glu Arg Glu 1 5 10 15 Cys Met Glu Glu Thr Cys Ser Tyr Glu Glu Ala Arg Glu Val Phe Glu 20 25 30 Asp Ser Asp Lys Thr Asn Glu Phe Trp Asn Lys Tyr Lys Asp Gly Asp 35 40 45 Gln Cys Glu Thr Ser Pro Cys Gln Asn Gln Gly Lys Cys Lys Asp Gly 50 55 60 Leu Gly Glu Tyr Thr Cys Thr Cys Leu Glu Gly Phe Glu Gly Lys Asn 65 70 75 80 Cys Glu Leu Phe Thr Arg Lys Leu Cys Ser Leu Asp Asn Gly Asp Cys 85 90 95 Asp Gln Phe Cys His Glu Glu Gln Asn Ser Val Val Cys Ser Cys Ala 100 105 110 Arg Gly Tyr Thr Leu Ala Asp Asn Gly Lys Ala Cys Ile Pro Thr Gly 115 120 125 Pro Tyr Pro Cys Gly Lys Gln Thr Leu Glu Arg Arg Lys Arg Ser Val 130 135 140 Ala Gln Ala Thr Ser Ser Ser Gly Glu Ala Pro Asp Ser Ile Thr Trp 145 150 155 160 Lys Pro Tyr Asp Ala Ala Asp Leu Asp Pro Thr Glu Asn Pro Phe Asp 165 170 175 Leu Leu Asp Phe Asn Gln Thr Gln Pro Glu Arg Gly Leu Ser Ser Met 180 185 190 Thr Arg Ile Val Gly Gly Gln Glu Cys Lys Asp Gly Glu Cys Pro Trp 195 200 205 Gln Ala Leu Leu Ile Asn Glu Glu Asn Glu Gly Phe Cys Gly Gly Thr 210 215 220 Ile Leu Ser Glu Phe Tyr Ile Leu Thr Ala Ala His Cys Leu Tyr Gln 225 230 235 240 Ala Lys Arg Phe Lys Val Arg Val Gly Asp Arg Asn Thr Glu Gln Glu 245 250 255 Glu Gly Gly Glu Ala Val His Glu Val Glu Val Val Ile Lys His Asn 260 265 270 Arg Phe Thr Lys Glu Thr Tyr Asp Phe Asp Ile Ala Val Leu Arg Leu 275 280 285 Lys Thr Pro Ile Thr Phe Arg Met Asn Val Ala Pro Ala Cys Leu Pro 290 295 300 Glu Arg Asp Trp Ala Glu Ser Thr Leu Met Thr Gln Lys Thr Gly Ile 305 310 315 320 Val Ser Gly Phe Gly Arg Thr His Glu Lys Gly Arg Gln Ser Thr Arg 325 330 335 Leu Lys Met Leu Glu Val Pro Tyr Val Asp Arg Asn Ser Cys Lys Leu 340 345 350 Ser Ser Ser Phe Ile Ile Thr Gln Asn Met Phe Cys Ala Gly Tyr Asp 355 360 365 Thr Lys Gln Glu Asp Ala Cys Gln Gly Asp Ser Gly Gly Pro His Val 370 375 380 Thr Arg Phe Lys Asp Thr Tyr Phe Val Thr Gly Ile Val Ser Trp Gly 385 390 395 400 Glu Gly Cys Ala Arg Lys Gly Lys Tyr Gly Ile Tyr Thr Lys Val Thr 405 410 415 Ala Phe Leu Lys Trp Ile Asp Arg Ser Met Lys Thr Arg Gly Leu Pro 420 425 430 Lys Ala Lys Ser His Ala Pro Glu Val Ile Thr Ser Ser Pro Leu Lys 435 440 445 Glu Asp Gln Val Asp Pro Arg Leu Ile Asp Gly Lys 450 455 460 <210> 111 <211> 460 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> SEQ ID NO:15 sans peptide signal et sans propeptide <400> 111 Ala Asn Ser Phe Leu Glu Glu Met Lys Lys Gly His Leu Glu Arg Glu 1 5 10 15 Cys Met Glu Glu Thr Cys Ser Tyr Glu Glu Ala Arg Glu Val Phe Glu 20 25 30 Asp Ser Asp Lys Thr Asn Glu Phe Trp Asn Lys Tyr Lys Asp Gly Asp 35 40 45 Gln Cys Glu Thr Ser Pro Cys Gln Asn Gln Gly Lys Cys Lys Asp Gly 50 55 60 Leu Gly Glu Tyr Thr Cys Thr Cys Leu Glu Gly Phe Glu Gly Lys Asn 65 70 75 80 Cys Glu Leu Phe Thr Arg Lys Leu Cys Ser Leu Asp Asn Gly Asp Cys 85 90 95 Asp Gln Phe Cys His Glu Glu Gln Asn Ser Val Val Cys Ser Cys Ala 100 105 110 Arg Gly Tyr Thr Leu Ala Asp Asn Gly Lys Ala Cys Ile Pro Thr Gly 115 120 125 Pro Tyr Pro Cys Gly Lys Gln Thr Leu Glu Arg Arg Lys Arg Ser Val 130 135 140 Ala Gln Ala Thr Ser Ser Ser Gly Glu Ala Pro Asp Ser Ile Thr Trp 145 150 155 160 Lys Pro Tyr Asp Ala Ala Asp Leu Asp Pro Thr Glu Asn Pro Phe Asp 165 170 175 Leu Leu Asp Phe Asn Gln Thr Gln Pro Glu Arg Gly Pro Pro Ser Leu 180 185 190 Thr Arg Ile Val Gly Gly Gln Glu Cys Lys Asp Gly Glu Cys Pro Trp 195 200 205 Gln Ala Leu Leu Ile Asn Glu Glu Asn Glu Gly Phe Cys Gly Gly Thr 210 215 220 Ile Leu Ser Glu Phe Tyr Ile Leu Thr Ala Ala His Cys Leu Tyr Gln 225 230 235 240 Ala Lys Arg Phe Lys Val Arg Val Gly Asp Arg Asn Thr Glu Gln Glu 245 250 255 Glu Gly Gly Glu Ala Val His Glu Val Glu Val Val Ile Lys His Asn 260 265 270 Arg Phe Thr Lys Glu Thr Tyr Asp Phe Asp Ile Ala Val Leu Arg Leu 275 280 285 Lys Thr Pro Ile Thr Phe Arg Met Asn Val Ala Pro Ala Cys Leu Pro 290 295 300 Glu Arg Asp Trp Ala Glu Ser Thr Leu Met Thr Gln Lys Thr Gly Ile 305 310 315 320 Val Ser Gly Phe Gly Arg Thr His Glu Lys Gly Arg Gln Ser Thr Arg 325 330 335 Leu Lys Met Leu Glu Val Pro Tyr Val Asp Arg Asn Ser Cys Lys Leu 340 345 350 Ser Ser Ser Phe Ile Ile Thr Gln Asn Met Phe Cys Ala Gly Tyr Asp 355 360 365 Thr Lys Gln Glu Asp Ala Cys Gln Gly Asp Ser Gly Gly Pro His Val 370 375 380 Thr Arg Phe Lys Asp Thr Tyr Phe Val Thr Gly Ile Val Ser Trp Gly 385 390 395 400 Glu Gly Cys Ala Arg Lys Gly Lys Tyr Gly Ile Tyr Thr Lys Val Thr 405 410 415 Ala Phe Leu Lys Trp Ile Asp Arg Ser Met Lys Thr Arg Gly Leu Pro 420 425 430 Lys Ala Lys Ser His Ala Pro Glu Val Ile Thr Ser Ser Pro Leu Lys 435 440 445 Glu Asp Gln Val Asp Pro Arg Leu Ile Asp Gly Lys 450 455 460 <210> 112 <211> 460 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> SEQ ID NO:16 sans peptide signal et sans propeptide <400> 112 Ala Asn Ser Phe Leu Glu Glu Met Lys Lys Gly His Leu Glu Arg Glu 1 5 10 15 Cys Met Glu Glu Thr Cys Ser Tyr Glu Glu Ala Arg Glu Val Phe Glu 20 25 30 Asp Ser Asp Lys Thr Asn Glu Phe Trp Asn Lys Tyr Lys Asp Gly Asp 35 40 45 Gln Cys Glu Thr Ser Pro Cys Gln Asn Gln Gly Lys Cys Lys Asp Gly 50 55 60 Leu Gly Glu Tyr Thr Cys Thr Cys Leu Glu Gly Phe Glu Gly Lys Asn 65 70 75 80 Cys Glu Leu Phe Thr Arg Lys Leu Cys Ser Leu Asp Asn Gly Asp Cys 85 90 95 Asp Gln Phe Cys His Glu Glu Gln Asn Ser Val Val Cys Ser Cys Ala 100 105 110 Arg Gly Tyr Thr Leu Ala Asp Asn Gly Lys Ala Cys Ile Pro Thr Gly 115 120 125 Pro Tyr Pro Cys Gly Lys Gln Thr Leu Glu Arg Arg Lys Arg Ser Val 130 135 140 Ala Gln Ala Thr Ser Ser Ser Gly Glu Ala Pro Asp Ser Ile Thr Trp 145 150 155 160 Lys Pro Tyr Asp Ala Ala Asp Leu Asp Pro Thr Glu Asn Pro Phe Asp 165 170 175 Leu Leu Asp Phe Asn Gln Thr Gln Pro Glu Arg Gly Leu Ser Cys Gly 180 185 190 Gln Arg Ile Val Gly Gly Gln Glu Cys Lys Asp Gly Glu Cys Pro Trp 195 200 205 Gln Ala Leu Leu Ile Asn Glu Glu Asn Glu Gly Phe Cys Gly Gly Thr 210 215 220 Ile Leu Ser Glu Phe Tyr Ile Leu Thr Ala Ala His Cys Leu Tyr Gln 225 230 235 240 Ala Lys Arg Phe Lys Val Arg Val Gly Asp Arg Asn Thr Glu Gln Glu 245 250 255 Glu Gly Gly Glu Ala Val His Glu Val Glu Val Val Ile Lys His Asn 260 265 270 Arg Phe Thr Lys Glu Thr Tyr Asp Phe Asp Ile Ala Val Leu Arg Leu 275 280 285 Lys Thr Pro Ile Thr Phe Arg Met Asn Val Ala Pro Ala Cys Leu Pro 290 295 300 Glu Arg Asp Trp Ala Glu Ser Thr Leu Met Thr Gln Lys Thr Gly Ile 305 310 315 320 Val Ser Gly Phe Gly Arg Thr His Glu Lys Gly Arg Gln Ser Thr Arg 325 330 335 Leu Lys Met Leu Glu Val Pro Tyr Val Asp Arg Asn Ser Cys Lys Leu 340 345 350 Ser Ser Ser Phe Ile Ile Thr Gln Asn Met Phe Cys Ala Gly Tyr Asp 355 360 365 Thr Lys Gln Glu Asp Ala Cys Gln Gly Asp Ser Gly Gly Pro His Val 370 375 380 Thr Arg Phe Lys Asp Thr Tyr Phe Val Thr Gly Ile Val Ser Trp Gly 385 390 395 400 Glu Gly Cys Ala Arg Lys Gly Lys Tyr Gly Ile Tyr Thr Lys Val Thr 405 410 415 Ala Phe Leu Lys Trp Ile Asp Arg Ser Met Lys Thr Arg Gly Leu Pro 420 425 430 Lys Ala Lys Ser His Ala Pro Glu Val Ile Thr Ser Ser Pro Leu Lys 435 440 445 Glu Asp Gln Val Asp Pro Arg Leu Ile Asp Gly Lys 450 455 460 <210> 113 <211> 470 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> SEQ ID NO:17 sans peptide signal et sans propeptide <400> 113 Ala Asn Ser Phe Leu Glu Glu Met Lys Lys Gly His Leu Glu Arg Glu 1 5 10 15 Cys Met Glu Glu Thr Cys Ser Tyr Glu Glu Ala Arg Glu Val Phe Glu 20 25 30 Asp Ser Asp Lys Thr Asn Glu Phe Trp Asn Lys Tyr Lys Asp Gly Asp 35 40 45 Gln Cys Glu Thr Ser Pro Cys Gln Asn Gln Gly Lys Cys Lys Asp Gly 50 55 60 Leu Gly Glu Tyr Thr Cys Thr Cys Leu Glu Gly Phe Glu Gly Lys Asn 65 70 75 80 Cys Glu Leu Phe Thr Arg Lys Leu Cys Ser Leu Asp Asn Gly Asp Cys 85 90 95 Asp Gln Phe Cys His Glu Glu Gln Asn Ser Val Val Cys Ser Cys Ala 100 105 110 Arg Gly Tyr Thr Leu Ala Asp Asn Gly Lys Ala Cys Ile Pro Thr Gly 115 120 125 Pro Tyr Pro Cys Gly Lys Gln Thr Leu Glu Arg Arg Lys Arg Ser Val 130 135 140 Ala Gln Ala Thr Ser Ser Ser Gly Glu Ala Pro Asp Ser Ile Thr Trp 145 150 155 160 Lys Pro Tyr Asp Ala Ala Asp Leu Asp Pro Thr Glu Asn Pro Phe Asp 165 170 175 Leu Leu Asp Phe Asn Gln Thr Gln Pro Glu Arg Gly Asp Asn Asn Leu 180 185 190 Thr Arg Asp Phe Leu Ala Glu Gly Gly Gly Val Arg Ile Val Gly Gly 195 200 205 Gln Glu Cys Lys Asp Gly Glu Cys Pro Trp Gln Ala Leu Leu Ile Asn 210 215 220 Glu Glu Asn Glu Gly Phe Cys Gly Gly Thr Ile Leu Ser Glu Phe Tyr 225 230 235 240 Ile Leu Thr Ala Ala His Cys Leu Tyr Gln Ala Lys Arg Phe Lys Val 245 250 255 Arg Val Gly Asp Arg Asn Thr Glu Gln Glu Glu Gly Gly Glu Ala Val 260 265 270 His Glu Val Glu Val Val Ile Lys His Asn Arg Phe Thr Lys Glu Thr 275 280 285 Tyr Asp Phe Asp Ile Ala Val Leu Arg Leu Lys Thr Pro Ile Thr Phe 290 295 300 Arg Met Asn Val Ala Pro Ala Cys Leu Pro Glu Arg Asp Trp Ala Glu 305 310 315 320 Ser Thr Leu Met Thr Gln Lys Thr Gly Ile Val Ser Gly Phe Gly Arg 325 330 335 Thr His Glu Lys Gly Arg Gln Ser Thr Arg Leu Lys Met Leu Glu Val 340 345 350 Pro Tyr Val Asp Arg Asn Ser Cys Lys Leu Ser Ser Ser Phe Ile Ile 355 360 365 Thr Gln Asn Met Phe Cys Ala Gly Tyr Asp Thr Lys Gln Glu Asp Ala 370 375 380 Cys Gln Gly Asp Ser Gly Gly Pro His Val Thr Arg Phe Lys Asp Thr 385 390 395 400 Tyr Phe Val Thr Gly Ile Val Ser Trp Gly Glu Gly Cys Ala Arg Lys 405 410 415 Gly Lys Tyr Gly Ile Tyr Thr Lys Val Thr Ala Phe Leu Lys Trp Ile 420 425 430 Asp Arg Ser Met Lys Thr Arg Gly Leu Pro Lys Ala Lys Ser His Ala 435 440 445 Pro Glu Val Ile Thr Ser Ser Pro Leu Lys Glu Asp Gln Val Asp Pro 450 455 460 Arg Leu Ile Asp Gly Lys 465 470 <210> 114 <211> 470 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> SEQ ID NO:18 sans peptide signal et sans propeptide <400> 114 Ala Asn Ser Phe Leu Glu Glu Met Lys Lys Gly His Leu Glu Arg Glu 1 5 10 15 Cys Met Glu Glu Thr Cys Ser Tyr Glu Glu Ala Arg Glu Val Phe Glu 20 25 30 Asp Ser Asp Lys Thr Asn Glu Phe Trp Asn Lys Tyr Lys Asp Gly Asp 35 40 45 Gln Cys Glu Thr Ser Pro Cys Gln Asn Gln Gly Lys Cys Lys Asp Gly 50 55 60 Leu Gly Glu Tyr Thr Cys Thr Cys Leu Glu Gly Phe Glu Gly Lys Asn 65 70 75 80 Cys Glu Leu Phe Thr Arg Lys Leu Cys Ser Leu Asp Asn Gly Asp Cys 85 90 95 Asp Gln Phe Cys His Glu Glu Gln Asn Ser Val Val Cys Ser Cys Ala 100 105 110 Arg Gly Tyr Thr Leu Ala Asp Asn Gly Lys Ala Cys Ile Pro Thr Gly 115 120 125 Pro Tyr Pro Cys Gly Lys Gln Thr Leu Glu Arg Arg Lys Arg Ser Val 130 135 140 Ala Gln Ala Thr Ser Ser Ser Gly Glu Ala Pro Asp Ser Ile Thr Trp 145 150 155 160 Lys Pro Tyr Asp Ala Ala Asp Leu Asp Pro Thr Glu Asn Pro Phe Asp 165 170 175 Leu Leu Asp Phe Asn Gln Thr Gln Pro Glu Arg Gly Asp Asn Asn Leu 180 185 190 Thr Arg Asp Phe Leu Ala Glu Gly Leu Thr Pro Arg Ile Val Gly Gly 195 200 205 Gln Glu Cys Lys Asp Gly Glu Cys Pro Trp Gln Ala Leu Leu Ile Asn 210 215 220 Glu Glu Asn Glu Gly Phe Cys Gly Gly Thr Ile Leu Ser Glu Phe Tyr 225 230 235 240 Ile Leu Thr Ala Ala His Cys Leu Tyr Gln Ala Lys Arg Phe Lys Val 245 250 255 Arg Val Gly Asp Arg Asn Thr Glu Gln Glu Glu Gly Gly Glu Ala Val 260 265 270 His Glu Val Glu Val Val Ile Lys His Asn Arg Phe Thr Lys Glu Thr 275 280 285 Tyr Asp Phe Asp Ile Ala Val Leu Arg Leu Lys Thr Pro Ile Thr Phe 290 295 300 Arg Met Asn Val Ala Pro Ala Cys Leu Pro Glu Arg Asp Trp Ala Glu 305 310 315 320 Ser Thr Leu Met Thr Gln Lys Thr Gly Ile Val Ser Gly Phe Gly Arg 325 330 335 Thr His Glu Lys Gly Arg Gln Ser Thr Arg Leu Lys Met Leu Glu Val 340 345 350 Pro Tyr Val Asp Arg Asn Ser Cys Lys Leu Ser Ser Ser Phe Ile Ile 355 360 365 Thr Gln Asn Met Phe Cys Ala Gly Tyr Asp Thr Lys Gln Glu Asp Ala 370 375 380 Cys Gln Gly Asp Ser Gly Gly Pro His Val Thr Arg Phe Lys Asp Thr 385 390 395 400 Tyr Phe Val Thr Gly Ile Val Ser Trp Gly Glu Gly Cys Ala Arg Lys 405 410 415 Gly Lys Tyr Gly Ile Tyr Thr Lys Val Thr Ala Phe Leu Lys Trp Ile 420 425 430 Asp Arg Ser Met Lys Thr Arg Gly Leu Pro Lys Ala Lys Ser His Ala 435 440 445 Pro Glu Val Ile Thr Ser Ser Pro Leu Lys Glu Asp Gln Val Asp Pro 450 455 460 Arg Leu Ile Asp Gly Lys 465 470 <210> 115 <211> 470 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> SEQ ID NO:19 sans peptide signal et sans propeptide <400> 115 Ala Asn Ser Phe Leu Glu Glu Met Lys Lys Gly His Leu Glu Arg Glu 1 5 10 15 Cys Met Glu Glu Thr Cys Ser Tyr Glu Glu Ala Arg Glu Val Phe Glu 20 25 30 Asp Ser Asp Lys Thr Asn Glu Phe Trp Asn Lys Tyr Lys Asp Gly Asp 35 40 45 Gln Cys Glu Thr Ser Pro Cys Gln Asn Gln Gly Lys Cys Lys Asp Gly 50 55 60 Leu Gly Glu Tyr Thr Cys Thr Cys Leu Glu Gly Phe Glu Gly Lys Asn 65 70 75 80 Cys Glu Leu Phe Thr Arg Lys Leu Cys Ser Leu Asp Asn Gly Asp Cys 85 90 95 Asp Gln Phe Cys His Glu Glu Gln Asn Ser Val Val Cys Ser Cys Ala 100 105 110 Arg Gly Tyr Thr Leu Ala Asp Asn Gly Lys Ala Cys Ile Pro Thr Gly 115 120 125 Pro Tyr Pro Cys Gly Lys Gln Thr Leu Glu Arg Arg Lys Arg Ser Val 130 135 140 Ala Gln Ala Thr Ser Ser Ser Gly Glu Ala Pro Asp Ser Ile Thr Trp 145 150 155 160 Lys Pro Tyr Asp Ala Ala Asp Leu Asp Pro Thr Glu Asn Pro Phe Asp 165 170 175 Leu Leu Asp Phe Asn Gln Thr Gln Pro Glu Arg Gly Asp Asn Asn Leu 180 185 190 Thr Arg Lys Ala Thr Asn Ala Thr Leu Ser Pro Arg Ile Val Gly Gly 195 200 205 Gln Glu Cys Lys Asp Gly Glu Cys Pro Trp Gln Ala Leu Leu Ile Asn 210 215 220 Glu Glu Asn Glu Gly Phe Cys Gly Gly Thr Ile Leu Ser Glu Phe Tyr 225 230 235 240 Ile Leu Thr Ala Ala His Cys Leu Tyr Gln Ala Lys Arg Phe Lys Val 245 250 255 Arg Val Gly Asp Arg Asn Thr Glu Gln Glu Glu Gly Gly Glu Ala Val 260 265 270 His Glu Val Glu Val Val Ile Lys His Asn Arg Phe Thr Lys Glu Thr 275 280 285 Tyr Asp Phe Asp Ile Ala Val Leu Arg Leu Lys Thr Pro Ile Thr Phe 290 295 300 Arg Met Asn Val Ala Pro Ala Cys Leu Pro Glu Arg Asp Trp Ala Glu 305 310 315 320 Ser Thr Leu Met Thr Gln Lys Thr Gly Ile Val Ser Gly Phe Gly Arg 325 330 335 Thr His Glu Lys Gly Arg Gln Ser Thr Arg Leu Lys Met Leu Glu Val 340 345 350 Pro Tyr Val Asp Arg Asn Ser Cys Lys Leu Ser Ser Ser Phe Ile Ile 355 360 365 Thr Gln Asn Met Phe Cys Ala Gly Tyr Asp Thr Lys Gln Glu Asp Ala 370 375 380 Cys Gln Gly Asp Ser Gly Gly Pro His Val Thr Arg Phe Lys Asp Thr 385 390 395 400 Tyr Phe Val Thr Gly Ile Val Ser Trp Gly Glu Gly Cys Ala Arg Lys 405 410 415 Gly Lys Tyr Gly Ile Tyr Thr Lys Val Thr Ala Phe Leu Lys Trp Ile 420 425 430 Asp Arg Ser Met Lys Thr Arg Gly Leu Pro Lys Ala Lys Ser His Ala 435 440 445 Pro Glu Val Ile Thr Ser Ser Pro Leu Lys Glu Asp Gln Val Asp Pro 450 455 460 Arg Leu Ile Asp Gly Lys 465 470 <210> 116 <211> 470 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> SEQ ID NO:20 sans peptide signal et sans propeptide <400> 116 Ala Asn Ser Phe Leu Glu Glu Met Lys Lys Gly His Leu Glu Arg Glu 1 5 10 15 Cys Met Glu Glu Thr Cys Ser Tyr Glu Glu Ala Arg Glu Val Phe Glu 20 25 30 Asp Ser Asp Lys Thr Asn Glu Phe Trp Asn Lys Tyr Lys Asp Gly Asp 35 40 45 Gln Cys Glu Thr Ser Pro Cys Gln Asn Gln Gly Lys Cys Lys Asp Gly 50 55 60 Leu Gly Glu Tyr Thr Cys Thr Cys Leu Glu Gly Phe Glu Gly Lys Asn 65 70 75 80 Cys Glu Leu Phe Thr Arg Lys Leu Cys Ser Leu Asp Asn Gly Asp Cys 85 90 95 Asp Gln Phe Cys His Glu Glu Gln Asn Ser Val Val Cys Ser Cys Ala 100 105 110 Arg Gly Tyr Thr Leu Ala Asp Asn Gly Lys Ala Cys Ile Pro Thr Gly 115 120 125 Pro Tyr Pro Cys Gly Lys Gln Thr Leu Glu Arg Arg Lys Arg Ser Val 130 135 140 Ala Gln Ala Thr Ser Ser Ser Gly Glu Ala Pro Asp Ser Ile Thr Trp 145 150 155 160 Lys Pro Tyr Asp Ala Ala Asp Leu Asp Pro Thr Glu Asn Pro Phe Asp 165 170 175 Leu Leu Asp Phe Asn Gln Thr Gln Pro Glu Arg Gly Asp Asn Asn Leu 180 185 190 Thr Arg Lys Ala Thr Gln Ala Thr Leu Ser Pro Arg Ile Val Gly Gly 195 200 205 Gln Glu Cys Lys Asp Gly Glu Cys Pro Trp Gln Ala Leu Leu Ile Asn 210 215 220 Glu Glu Asn Glu Gly Phe Cys Gly Gly Thr Ile Leu Ser Glu Phe Tyr 225 230 235 240 Ile Leu Thr Ala Ala His Cys Leu Tyr Gln Ala Lys Arg Phe Lys Val 245 250 255 Arg Val Gly Asp Arg Asn Thr Glu Gln Glu Glu Gly Gly Glu Ala Val 260 265 270 His Glu Val Glu Val Val Ile Lys His Asn Arg Phe Thr Lys Glu Thr 275 280 285 Tyr Asp Phe Asp Ile Ala Val Leu Arg Leu Lys Thr Pro Ile Thr Phe 290 295 300 Arg Met Asn Val Ala Pro Ala Cys Leu Pro Glu Arg Asp Trp Ala Glu 305 310 315 320 Ser Thr Leu Met Thr Gln Lys Thr Gly Ile Val Ser Gly Phe Gly Arg 325 330 335 Thr His Glu Lys Gly Arg Gln Ser Thr Arg Leu Lys Met Leu Glu Val 340 345 350 Pro Tyr Val Asp Arg Asn Ser Cys Lys Leu Ser Ser Ser Phe Ile Ile 355 360 365 Thr Gln Asn Met Phe Cys Ala Gly Tyr Asp Thr Lys Gln Glu Asp Ala 370 375 380 Cys Gln Gly Asp Ser Gly Gly Pro His Val Thr Arg Phe Lys Asp Thr 385 390 395 400 Tyr Phe Val Thr Gly Ile Val Ser Trp Gly Glu Gly Cys Ala Arg Lys 405 410 415 Gly Lys Tyr Gly Ile Tyr Thr Lys Val Thr Ala Phe Leu Lys Trp Ile 420 425 430 Asp Arg Ser Met Lys Thr Arg Gly Leu Pro Lys Ala Lys Ser His Ala 435 440 445 Pro Glu Val Ile Thr Ser Ser Pro Leu Lys Glu Asp Gln Val Asp Pro 450 455 460 Arg Leu Ile Asp Gly Lys 465 470 <210> 117 <211> 466 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> SEQ ID NO:21 sans peptide signal et sans propeptide <400> 117 Ala Asn Ser Phe Leu Glu Glu Met Lys Lys Gly His Leu Glu Arg Glu 1 5 10 15 Cys Met Glu Glu Thr Cys Ser Tyr Glu Glu Ala Arg Glu Val Phe Glu 20 25 30 Asp Ser Asp Lys Thr Asn Glu Phe Trp Asn Lys Tyr Lys Asp Gly Asp 35 40 45 Gln Cys Glu Thr Ser Pro Cys Gln Asn Gln Gly Lys Cys Lys Asp Gly 50 55 60 Leu Gly Glu Tyr Thr Cys Thr Cys Leu Glu Gly Phe Glu Gly Lys Asn 65 70 75 80 Cys Glu Leu Phe Thr Arg Lys Leu Cys Ser Leu Asp Asn Gly Asp Cys 85 90 95 Asp Gln Phe Cys His Glu Glu Gln Asn Ser Val Val Cys Ser Cys Ala 100 105 110 Arg Gly Tyr Thr Leu Ala Asp Asn Gly Lys Ala Cys Ile Pro Thr Gly 115 120 125 Pro Tyr Pro Cys Gly Lys Gln Thr Leu Glu Arg Arg Lys Arg Ser Val 130 135 140 Ala Gln Ala Thr Ser Ser Ser Gly Glu Ala Pro Asp Ser Ile Thr Trp 145 150 155 160 Lys Pro Tyr Asp Ala Ala Asp Leu Asp Pro Thr Glu Asn Pro Phe Asp 165 170 175 Leu Leu Asp Phe Asn Gln Thr Gln Pro Glu Arg Gly Asp Asn Asn Leu 180 185 190 Thr Arg Thr Ser Lys Leu Thr Arg Ile Val Gly Gly Gln Glu Cys Lys 195 200 205 Asp Gly Glu Cys Pro Trp Gln Ala Leu Leu Ile Asn Glu Glu Asn Glu 210 215 220 Gly Phe Cys Gly Gly Thr Ile Leu Ser Glu Phe Tyr Ile Leu Thr Ala 225 230 235 240 Ala His Cys Leu Tyr Gln Ala Lys Arg Phe Lys Val Arg Val Gly Asp 245 250 255 Arg Asn Thr Glu Gln Glu Glu Gly Gly Glu Ala Val His Glu Val Glu 260 265 270 Val Val Ile Lys His Asn Arg Phe Thr Lys Glu Thr Tyr Asp Phe Asp 275 280 285 Ile Ala Val Leu Arg Leu Lys Thr Pro Ile Thr Phe Arg Met Asn Val 290 295 300 Ala Pro Ala Cys Leu Pro Glu Arg Asp Trp Ala Glu Ser Thr Leu Met 305 310 315 320 Thr Gln Lys Thr Gly Ile Val Ser Gly Phe Gly Arg Thr His Glu Lys 325 330 335 Gly Arg Gln Ser Thr Arg Leu Lys Met Leu Glu Val Pro Tyr Val Asp 340 345 350 Arg Asn Ser Cys Lys Leu Ser Ser Ser Phe Ile Ile Thr Gln Asn Met 355 360 365 Phe Cys Ala Gly Tyr Asp Thr Lys Gln Glu Asp Ala Cys Gln Gly Asp 370 375 380 Ser Gly Gly Pro His Val Thr Arg Phe Lys Asp Thr Tyr Phe Val Thr 385 390 395 400 Gly Ile Val Ser Trp Gly Glu Gly Cys Ala Arg Lys Gly Lys Tyr Gly 405 410 415 Ile Tyr Thr Lys Val Thr Ala Phe Leu Lys Trp Ile Asp Arg Ser Met 420 425 430 Lys Thr Arg Gly Leu Pro Lys Ala Lys Ser His Ala Pro Glu Val Ile 435 440 445 Thr Ser Ser Pro Leu Lys Glu Asp Gln Val Asp Pro Arg Leu Ile Asp 450 455 460 Gly Lys 465 <210> 118 <211> 466 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> SEQ ID NO:22 sans peptide signal et sans propeptide <400> 118 Ala Asn Ser Phe Leu Glu Glu Met Lys Lys Gly His Leu Glu Arg Glu 1 5 10 15 Cys Met Glu Glu Thr Cys Ser Tyr Glu Glu Ala Arg Glu Val Phe Glu 20 25 30 Asp Ser Asp Lys Thr Asn Glu Phe Trp Asn Lys Tyr Lys Asp Gly Asp 35 40 45 Gln Cys Glu Thr Ser Pro Cys Gln Asn Gln Gly Lys Cys Lys Asp Gly 50 55 60 Leu Gly Glu Tyr Thr Cys Thr Cys Leu Glu Gly Phe Glu Gly Lys Asn 65 70 75 80 Cys Glu Leu Phe Thr Arg Lys Leu Cys Ser Leu Asp Asn Gly Asp Cys 85 90 95 Asp Gln Phe Cys His Glu Glu Gln Asn Ser Val Val Cys Ser Cys Ala 100 105 110 Arg Gly Tyr Thr Leu Ala Asp Asn Gly Lys Ala Cys Ile Pro Thr Gly 115 120 125 Pro Tyr Pro Cys Gly Lys Gln Thr Leu Glu Arg Arg Lys Arg Ser Val 130 135 140 Ala Gln Ala Thr Ser Ser Ser Gly Glu Ala Pro Asp Ser Ile Thr Trp 145 150 155 160 Lys Pro Tyr Asp Ala Ala Asp Leu Asp Pro Thr Glu Asn Pro Phe Asp 165 170 175 Leu Leu Asp Phe Asn Gln Thr Gln Pro Glu Arg Gly Asp Asn Asn Leu 180 185 190 Thr Arg Phe Asn Asp Phe Thr Arg Ile Val Gly Gly Gln Glu Cys Lys 195 200 205 Asp Gly Glu Cys Pro Trp Gln Ala Leu Leu Ile Asn Glu Glu Asn Glu 210 215 220 Gly Phe Cys Gly Gly Thr Ile Leu Ser Glu Phe Tyr Ile Leu Thr Ala 225 230 235 240 Ala His Cys Leu Tyr Gln Ala Lys Arg Phe Lys Val Arg Val Gly Asp 245 250 255 Arg Asn Thr Glu Gln Glu Glu Gly Gly Glu Ala Val His Glu Val Glu 260 265 270 Val Val Ile Lys His Asn Arg Phe Thr Lys Glu Thr Tyr Asp Phe Asp 275 280 285 Ile Ala Val Leu Arg Leu Lys Thr Pro Ile Thr Phe Arg Met Asn Val 290 295 300 Ala Pro Ala Cys Leu Pro Glu Arg Asp Trp Ala Glu Ser Thr Leu Met 305 310 315 320 Thr Gln Lys Thr Gly Ile Val Ser Gly Phe Gly Arg Thr His Glu Lys 325 330 335 Gly Arg Gln Ser Thr Arg Leu Lys Met Leu Glu Val Pro Tyr Val Asp 340 345 350 Arg Asn Ser Cys Lys Leu Ser Ser Ser Phe Ile Ile Thr Gln Asn Met 355 360 365 Phe Cys Ala Gly Tyr Asp Thr Lys Gln Glu Asp Ala Cys Gln Gly Asp 370 375 380 Ser Gly Gly Pro His Val Thr Arg Phe Lys Asp Thr Tyr Phe Val Thr 385 390 395 400 Gly Ile Val Ser Trp Gly Glu Gly Cys Ala Arg Lys Gly Lys Tyr Gly 405 410 415 Ile Tyr Thr Lys Val Thr Ala Phe Leu Lys Trp Ile Asp Arg Ser Met 420 425 430 Lys Thr Arg Gly Leu Pro Lys Ala Lys Ser His Ala Pro Glu Val Ile 435 440 445 Thr Ser Ser Pro Leu Lys Glu Asp Gln Val Asp Pro Arg Leu Ile Asp 450 455 460 Gly Lys 465 <210> 119 <211> 466 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> SEQ ID NO:23 sans peptide signal et sans propeptide <400> 119 Ala Asn Ser Phe Leu Glu Glu Met Lys Lys Gly His Leu Glu Arg Glu 1 5 10 15 Cys Met Glu Glu Thr Cys Ser Tyr Glu Glu Ala Arg Glu Val Phe Glu 20 25 30 Asp Ser Asp Lys Thr Asn Glu Phe Trp Asn Lys Tyr Lys Asp Gly Asp 35 40 45 Gln Cys Glu Thr Ser Pro Cys Gln Asn Gln Gly Lys Cys Lys Asp Gly 50 55 60 Leu Gly Glu Tyr Thr Cys Thr Cys Leu Glu Gly Phe Glu Gly Lys Asn 65 70 75 80 Cys Glu Leu Phe Thr Arg Lys Leu Cys Ser Leu Asp Asn Gly Asp Cys 85 90 95 Asp Gln Phe Cys His Glu Glu Gln Asn Ser Val Val Cys Ser Cys Ala 100 105 110 Arg Gly Tyr Thr Leu Ala Asp Asn Gly Lys Ala Cys Ile Pro Thr Gly 115 120 125 Pro Tyr Pro Cys Gly Lys Gln Thr Leu Glu Arg Arg Lys Arg Ser Val 130 135 140 Ala Gln Ala Thr Ser Ser Ser Gly Glu Ala Pro Asp Ser Ile Thr Trp 145 150 155 160 Lys Pro Tyr Asp Ala Ala Asp Leu Asp Pro Thr Glu Asn Pro Phe Asp 165 170 175 Leu Leu Asp Phe Asn Gln Thr Gln Pro Glu Arg Gly Asp Asn Asn Leu 180 185 190 Thr Arg Leu Ser Ser Met Thr Arg Ile Val Gly Gly Gln Glu Cys Lys 195 200 205 Asp Gly Glu Cys Pro Trp Gln Ala Leu Leu Ile Asn Glu Glu Asn Glu 210 215 220 Gly Phe Cys Gly Gly Thr Ile Leu Ser Glu Phe Tyr Ile Leu Thr Ala 225 230 235 240 Ala His Cys Leu Tyr Gln Ala Lys Arg Phe Lys Val Arg Val Gly Asp 245 250 255 Arg Asn Thr Glu Gln Glu Glu Gly Gly Glu Ala Val His Glu Val Glu 260 265 270 Val Val Ile Lys His Asn Arg Phe Thr Lys Glu Thr Tyr Asp Phe Asp 275 280 285 Ile Ala Val Leu Arg Leu Lys Thr Pro Ile Thr Phe Arg Met Asn Val 290 295 300 Ala Pro Ala Cys Leu Pro Glu Arg Asp Trp Ala Glu Ser Thr Leu Met 305 310 315 320 Thr Gln Lys Thr Gly Ile Val Ser Gly Phe Gly Arg Thr His Glu Lys 325 330 335 Gly Arg Gln Ser Thr Arg Leu Lys Met Leu Glu Val Pro Tyr Val Asp 340 345 350 Arg Asn Ser Cys Lys Leu Ser Ser Ser Phe Ile Ile Thr Gln Asn Met 355 360 365 Phe Cys Ala Gly Tyr Asp Thr Lys Gln Glu Asp Ala Cys Gln Gly Asp 370 375 380 Ser Gly Gly Pro His Val Thr Arg Phe Lys Asp Thr Tyr Phe Val Thr 385 390 395 400 Gly Ile Val Ser Trp Gly Glu Gly Cys Ala Arg Lys Gly Lys Tyr Gly 405 410 415 Ile Tyr Thr Lys Val Thr Ala Phe Leu Lys Trp Ile Asp Arg Ser Met 420 425 430 Lys Thr Arg Gly Leu Pro Lys Ala Lys Ser His Ala Pro Glu Val Ile 435 440 445 Thr Ser Ser Pro Leu Lys Glu Asp Gln Val Asp Pro Arg Leu Ile Asp 450 455 460 Gly Lys 465 <210> 120 <211> 466 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> SEQ ID NO:24 sans peptide signal et sans propeptide <400> 120 Ala Asn Ser Phe Leu Glu Glu Met Lys Lys Gly His Leu Glu Arg Glu 1 5 10 15 Cys Met Glu Glu Thr Cys Ser Tyr Glu Glu Ala Arg Glu Val Phe Glu 20 25 30 Asp Ser Asp Lys Thr Asn Glu Phe Trp Asn Lys Tyr Lys Asp Gly Asp 35 40 45 Gln Cys Glu Thr Ser Pro Cys Gln Asn Gln Gly Lys Cys Lys Asp Gly 50 55 60 Leu Gly Glu Tyr Thr Cys Thr Cys Leu Glu Gly Phe Glu Gly Lys Asn 65 70 75 80 Cys Glu Leu Phe Thr Arg Lys Leu Cys Ser Leu Asp Asn Gly Asp Cys 85 90 95 Asp Gln Phe Cys His Glu Glu Gln Asn Ser Val Val Cys Ser Cys Ala 100 105 110 Arg Gly Tyr Thr Leu Ala Asp Asn Gly Lys Ala Cys Ile Pro Thr Gly 115 120 125 Pro Tyr Pro Cys Gly Lys Gln Thr Leu Glu Arg Arg Lys Arg Ser Val 130 135 140 Ala Gln Ala Thr Ser Ser Ser Gly Glu Ala Pro Asp Ser Ile Thr Trp 145 150 155 160 Lys Pro Tyr Asp Ala Ala Asp Leu Asp Pro Thr Glu Asn Pro Phe Asp 165 170 175 Leu Leu Asp Phe Asn Gln Thr Gln Pro Glu Arg Gly Asp Asn Asn Leu 180 185 190 Thr Arg Pro Pro Ser Leu Thr Arg Ile Val Gly Gly Gln Glu Cys Lys 195 200 205 Asp Gly Glu Cys Pro Trp Gln Ala Leu Leu Ile Asn Glu Glu Asn Glu 210 215 220 Gly Phe Cys Gly Gly Thr Ile Leu Ser Glu Phe Tyr Ile Leu Thr Ala 225 230 235 240 Ala His Cys Leu Tyr Gln Ala Lys Arg Phe Lys Val Arg Val Gly Asp 245 250 255 Arg Asn Thr Glu Gln Glu Glu Gly Gly Glu Ala Val His Glu Val Glu 260 265 270 Val Val Ile Lys His Asn Arg Phe Thr Lys Glu Thr Tyr Asp Phe Asp 275 280 285 Ile Ala Val Leu Arg Leu Lys Thr Pro Ile Thr Phe Arg Met Asn Val 290 295 300 Ala Pro Ala Cys Leu Pro Glu Arg Asp Trp Ala Glu Ser Thr Leu Met 305 310 315 320 Thr Gln Lys Thr Gly Ile Val Ser Gly Phe Gly Arg Thr His Glu Lys 325 330 335 Gly Arg Gln Ser Thr Arg Leu Lys Met Leu Glu Val Pro Tyr Val Asp 340 345 350 Arg Asn Ser Cys Lys Leu Ser Ser Ser Phe Ile Ile Thr Gln Asn Met 355 360 365 Phe Cys Ala Gly Tyr Asp Thr Lys Gln Glu Asp Ala Cys Gln Gly Asp 370 375 380 Ser Gly Gly Pro His Val Thr Arg Phe Lys Asp Thr Tyr Phe Val Thr 385 390 395 400 Gly Ile Val Ser Trp Gly Glu Gly Cys Ala Arg Lys Gly Lys Tyr Gly 405 410 415 Ile Tyr Thr Lys Val Thr Ala Phe Leu Lys Trp Ile Asp Arg Ser Met 420 425 430 Lys Thr Arg Gly Leu Pro Lys Ala Lys Ser His Ala Pro Glu Val Ile 435 440 445 Thr Ser Ser Pro Leu Lys Glu Asp Gln Val Asp Pro Arg Leu Ile Asp 450 455 460 Gly Lys 465 <210> 121 <211> 466 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> SEQ ID NO:25 sans peptide signal et sans propeptide <400> 121 Ala Asn Ser Phe Leu Glu Glu Met Lys Lys Gly His Leu Glu Arg Glu 1 5 10 15 Cys Met Glu Glu Thr Cys Ser Tyr Glu Glu Ala Arg Glu Val Phe Glu 20 25 30 Asp Ser Asp Lys Thr Asn Glu Phe Trp Asn Lys Tyr Lys Asp Gly Asp 35 40 45 Gln Cys Glu Thr Ser Pro Cys Gln Asn Gln Gly Lys Cys Lys Asp Gly 50 55 60 Leu Gly Glu Tyr Thr Cys Thr Cys Leu Glu Gly Phe Glu Gly Lys Asn 65 70 75 80 Cys Glu Leu Phe Thr Arg Lys Leu Cys Ser Leu Asp Asn Gly Asp Cys 85 90 95 Asp Gln Phe Cys His Glu Glu Gln Asn Ser Val Val Cys Ser Cys Ala 100 105 110 Arg Gly Tyr Thr Leu Ala Asp Asn Gly Lys Ala Cys Ile Pro Thr Gly 115 120 125 Pro Tyr Pro Cys Gly Lys Gln Thr Leu Glu Arg Arg Lys Arg Ser Val 130 135 140 Ala Gln Ala Thr Ser Ser Ser Gly Glu Ala Pro Asp Ser Ile Thr Trp 145 150 155 160 Lys Pro Tyr Asp Ala Ala Asp Leu Asp Pro Thr Glu Asn Pro Phe Asp 165 170 175 Leu Leu Asp Phe Asn Gln Thr Gln Pro Glu Arg Gly Asp Asn Asn Leu 180 185 190 Thr Arg Leu Ser Cys Gly Gln Arg Ile Val Gly Gly Gln Glu Cys Lys 195 200 205 Asp Gly Glu Cys Pro Trp Gln Ala Leu Leu Ile Asn Glu Glu Asn Glu 210 215 220 Gly Phe Cys Gly Gly Thr Ile Leu Ser Glu Phe Tyr Ile Leu Thr Ala 225 230 235 240 Ala His Cys Leu Tyr Gln Ala Lys Arg Phe Lys Val Arg Val Gly Asp 245 250 255 Arg Asn Thr Glu Gln Glu Glu Gly Gly Glu Ala Val His Glu Val Glu 260 265 270 Val Val Ile Lys His Asn Arg Phe Thr Lys Glu Thr Tyr Asp Phe Asp 275 280 285 Ile Ala Val Leu Arg Leu Lys Thr Pro Ile Thr Phe Arg Met Asn Val 290 295 300 Ala Pro Ala Cys Leu Pro Glu Arg Asp Trp Ala Glu Ser Thr Leu Met 305 310 315 320 Thr Gln Lys Thr Gly Ile Val Ser Gly Phe Gly Arg Thr His Glu Lys 325 330 335 Gly Arg Gln Ser Thr Arg Leu Lys Met Leu Glu Val Pro Tyr Val Asp 340 345 350 Arg Asn Ser Cys Lys Leu Ser Ser Ser Phe Ile Ile Thr Gln Asn Met 355 360 365 Phe Cys Ala Gly Tyr Asp Thr Lys Gln Glu Asp Ala Cys Gln Gly Asp 370 375 380 Ser Gly Gly Pro His Val Thr Arg Phe Lys Asp Thr Tyr Phe Val Thr 385 390 395 400 Gly Ile Val Ser Trp Gly Glu Gly Cys Ala Arg Lys Gly Lys Tyr Gly 405 410 415 Ile Tyr Thr Lys Val Thr Ala Phe Leu Lys Trp Ile Asp Arg Ser Met 420 425 430 Lys Thr Arg Gly Leu Pro Lys Ala Lys Ser His Ala Pro Glu Val Ile 435 440 445 Thr Ser Ser Pro Leu Lys Glu Asp Gln Val Asp Pro Arg Leu Ile Asp 450 455 460 Gly Lys 465 <210> 122 <211> 460 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> SEQ ID NO:26 sans peptide signal et sans propeptide <400> 122 Ala Asn Ser Phe Leu Glu Glu Met Lys Lys Gly His Leu Glu Arg Glu 1 5 10 15 Cys Met Glu Glu Thr Cys Ser Tyr Glu Glu Ala Arg Glu Val Phe Glu 20 25 30 Asp Ser Asp Lys Thr Asn Glu Phe Trp Asn Lys Tyr Lys Asp Gly Asp 35 40 45 Gln Cys Glu Thr Ser Pro Cys Gln Asn Gln Gly Lys Cys Lys Asp Gly 50 55 60 Leu Gly Glu Tyr Thr Cys Thr Cys Leu Glu Gly Phe Glu Gly Lys Asn 65 70 75 80 Cys Glu Leu Phe Thr Arg Lys Leu Cys Ser Leu Asp Asn Gly Asp Cys 85 90 95 Asp Gln Phe Cys His Glu Glu Gln Asn Ser Val Val Cys Ser Cys Ala 100 105 110 Arg Gly Tyr Thr Leu Ala Asp Asn Gly Lys Ala Cys Ile Pro Thr Gly 115 120 125 Pro Tyr Pro Cys Gly Lys Gln Thr Leu Glu Arg Arg Lys Arg Ser Val 130 135 140 Ala Asp Ser Ile Thr Trp Lys Pro Tyr Asp Ala Ala Asp Leu Asp Pro 145 150 155 160 Thr Glu Asn Pro Phe Asp Leu Leu Asp Phe Asn Gln Thr Gln Pro Glu 165 170 175 Arg Gly Asp Asn Asn Leu Thr Arg Asp Phe Leu Ala Glu Gly Gly Gly 180 185 190 Val Arg Ile Val Gly Gly Gln Glu Cys Lys Asp Gly Glu Cys Pro Trp 195 200 205 Gln Ala Leu Leu Ile Asn Glu Glu Asn Glu Gly Phe Cys Gly Gly Thr 210 215 220 Ile Leu Ser Glu Phe Tyr Ile Leu Thr Ala Ala His Cys Leu Tyr Gln 225 230 235 240 Ala Lys Arg Phe Lys Val Arg Val Gly Asp Arg Asn Thr Glu Gln Glu 245 250 255 Glu Gly Gly Glu Ala Val His Glu Val Glu Val Val Ile Lys His Asn 260 265 270 Arg Phe Thr Lys Glu Thr Tyr Asp Phe Asp Ile Ala Val Leu Arg Leu 275 280 285 Lys Thr Pro Ile Thr Phe Arg Met Asn Val Ala Pro Ala Cys Leu Pro 290 295 300 Glu Arg Asp Trp Ala Glu Ser Thr Leu Met Thr Gln Lys Thr Gly Ile 305 310 315 320 Val Ser Gly Phe Gly Arg Thr His Glu Lys Gly Arg Gln Ser Thr Arg 325 330 335 Leu Lys Met Leu Glu Val Pro Tyr Val Asp Arg Asn Ser Cys Lys Leu 340 345 350 Ser Ser Ser Phe Ile Ile Thr Gln Asn Met Phe Cys Ala Gly Tyr Asp 355 360 365 Thr Lys Gln Glu Asp Ala Cys Gln Gly Asp Ser Gly Gly Pro His Val 370 375 380 Thr Arg Phe Lys Asp Thr Tyr Phe Val Thr Gly Ile Val Ser Trp Gly 385 390 395 400 Glu Gly Cys Ala Arg Lys Gly Lys Tyr Gly Ile Tyr Thr Lys Val Thr 405 410 415 Ala Phe Leu Lys Trp Ile Asp Arg Ser Met Lys Thr Arg Gly Leu Pro 420 425 430 Lys Ala Lys Ser His Ala Pro Glu Val Ile Thr Ser Ser Pro Leu Lys 435 440 445 Glu Asp Gln Val Asp Pro Arg Leu Ile Asp Gly Lys 450 455 460 <210> 123 <211> 460 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> SEQ ID NO:27 sans peptide signal et sans propeptide <400> 123 Ala Asn Ser Phe Leu Glu Glu Met Lys Lys Gly His Leu Glu Arg Glu 1 5 10 15 Cys Met Glu Glu Thr Cys Ser Tyr Glu Glu Ala Arg Glu Val Phe Glu 20 25 30 Asp Ser Asp Lys Thr Asn Glu Phe Trp Asn Lys Tyr Lys Asp Gly Asp 35 40 45 Gln Cys Glu Thr Ser Pro Cys Gln Asn Gln Gly Lys Cys Lys Asp Gly 50 55 60 Leu Gly Glu Tyr Thr Cys Thr Cys Leu Glu Gly Phe Glu Gly Lys Asn 65 70 75 80 Cys Glu Leu Phe Thr Arg Lys Leu Cys Ser Leu Asp Asn Gly Asp Cys 85 90 95 Asp Gln Phe Cys His Glu Glu Gln Asn Ser Val Val Cys Ser Cys Ala 100 105 110 Arg Gly Tyr Thr Leu Ala Asp Asn Gly Lys Ala Cys Ile Pro Thr Gly 115 120 125 Pro Tyr Pro Cys Gly Lys Gln Thr Leu Glu Arg Arg Lys Arg Ser Val 130 135 140 Ala Asp Ser Ile Thr Trp Lys Pro Tyr Asp Ala Ala Asp Leu Asp Pro 145 150 155 160 Thr Glu Asn Pro Phe Asp Leu Leu Asp Phe Asn Gln Thr Gln Pro Glu 165 170 175 Arg Gly Asp Asn Asn Leu Thr Arg Asp Phe Leu Ala Glu Gly Leu Thr 180 185 190 Pro Arg Ile Val Gly Gly Gln Glu Cys Lys Asp Gly Glu Cys Pro Trp 195 200 205 Gln Ala Leu Leu Ile Asn Glu Glu Asn Glu Gly Phe Cys Gly Gly Thr 210 215 220 Ile Leu Ser Glu Phe Tyr Ile Leu Thr Ala Ala His Cys Leu Tyr Gln 225 230 235 240 Ala Lys Arg Phe Lys Val Arg Val Gly Asp Arg Asn Thr Glu Gln Glu 245 250 255 Glu Gly Gly Glu Ala Val His Glu Val Glu Val Val Ile Lys His Asn 260 265 270 Arg Phe Thr Lys Glu Thr Tyr Asp Phe Asp Ile Ala Val Leu Arg Leu 275 280 285 Lys Thr Pro Ile Thr Phe Arg Met Asn Val Ala Pro Ala Cys Leu Pro 290 295 300 Glu Arg Asp Trp Ala Glu Ser Thr Leu Met Thr Gln Lys Thr Gly Ile 305 310 315 320 Val Ser Gly Phe Gly Arg Thr His Glu Lys Gly Arg Gln Ser Thr Arg 325 330 335 Leu Lys Met Leu Glu Val Pro Tyr Val Asp Arg Asn Ser Cys Lys Leu 340 345 350 Ser Ser Ser Phe Ile Ile Thr Gln Asn Met Phe Cys Ala Gly Tyr Asp 355 360 365 Thr Lys Gln Glu Asp Ala Cys Gln Gly Asp Ser Gly Gly Pro His Val 370 375 380 Thr Arg Phe Lys Asp Thr Tyr Phe Val Thr Gly Ile Val Ser Trp Gly 385 390 395 400 Glu Gly Cys Ala Arg Lys Gly Lys Tyr Gly Ile Tyr Thr Lys Val Thr 405 410 415 Ala Phe Leu Lys Trp Ile Asp Arg Ser Met Lys Thr Arg Gly Leu Pro 420 425 430 Lys Ala Lys Ser His Ala Pro Glu Val Ile Thr Ser Ser Pro Leu Lys 435 440 445 Glu Asp Gln Val Asp Pro Arg Leu Ile Asp Gly Lys 450 455 460 <210> 124 <211> 460 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> SEQ ID NO:28 sans peptide signal et sans propeptide <400> 124 Ala Asn Ser Phe Leu Glu Glu Met Lys Lys Gly His Leu Glu Arg Glu 1 5 10 15 Cys Met Glu Glu Thr Cys Ser Tyr Glu Glu Ala Arg Glu Val Phe Glu 20 25 30 Asp Ser Asp Lys Thr Asn Glu Phe Trp Asn Lys Tyr Lys Asp Gly Asp 35 40 45 Gln Cys Glu Thr Ser Pro Cys Gln Asn Gln Gly Lys Cys Lys Asp Gly 50 55 60 Leu Gly Glu Tyr Thr Cys Thr Cys Leu Glu Gly Phe Glu Gly Lys Asn 65 70 75 80 Cys Glu Leu Phe Thr Arg Lys Leu Cys Ser Leu Asp Asn Gly Asp Cys 85 90 95 Asp Gln Phe Cys His Glu Glu Gln Asn Ser Val Val Cys Ser Cys Ala 100 105 110 Arg Gly Tyr Thr Leu Ala Asp Asn Gly Lys Ala Cys Ile Pro Thr Gly 115 120 125 Pro Tyr Pro Cys Gly Lys Gln Thr Leu Glu Arg Arg Lys Arg Ser Val 130 135 140 Ala Asp Ser Ile Thr Trp Lys Pro Tyr Asp Ala Ala Asp Leu Asp Pro 145 150 155 160 Thr Glu Asn Pro Phe Asp Leu Leu Asp Phe Asn Gln Thr Gln Pro Glu 165 170 175 Arg Gly Asp Asn Asn Leu Thr Arg Lys Ala Thr Asn Ala Thr Leu Ser 180 185 190 Pro Arg Ile Val Gly Gly Gln Glu Cys Lys Asp Gly Glu Cys Pro Trp 195 200 205 Gln Ala Leu Leu Ile Asn Glu Glu Asn Glu Gly Phe Cys Gly Gly Thr 210 215 220 Ile Leu Ser Glu Phe Tyr Ile Leu Thr Ala Ala His Cys Leu Tyr Gln 225 230 235 240 Ala Lys Arg Phe Lys Val Arg Val Gly Asp Arg Asn Thr Glu Gln Glu 245 250 255 Glu Gly Gly Glu Ala Val His Glu Val Glu Val Val Ile Lys His Asn 260 265 270 Arg Phe Thr Lys Glu Thr Tyr Asp Phe Asp Ile Ala Val Leu Arg Leu 275 280 285 Lys Thr Pro Ile Thr Phe Arg Met Asn Val Ala Pro Ala Cys Leu Pro 290 295 300 Glu Arg Asp Trp Ala Glu Ser Thr Leu Met Thr Gln Lys Thr Gly Ile 305 310 315 320 Val Ser Gly Phe Gly Arg Thr His Glu Lys Gly Arg Gln Ser Thr Arg 325 330 335 Leu Lys Met Leu Glu Val Pro Tyr Val Asp Arg Asn Ser Cys Lys Leu 340 345 350 Ser Ser Ser Phe Ile Ile Thr Gln Asn Met Phe Cys Ala Gly Tyr Asp 355 360 365 Thr Lys Gln Glu Asp Ala Cys Gln Gly Asp Ser Gly Gly Pro His Val 370 375 380 Thr Arg Phe Lys Asp Thr Tyr Phe Val Thr Gly Ile Val Ser Trp Gly 385 390 395 400 Glu Gly Cys Ala Arg Lys Gly Lys Tyr Gly Ile Tyr Thr Lys Val Thr 405 410 415 Ala Phe Leu Lys Trp Ile Asp Arg Ser Met Lys Thr Arg Gly Leu Pro 420 425 430 Lys Ala Lys Ser His Ala Pro Glu Val Ile Thr Ser Ser Pro Leu Lys 435 440 445 Glu Asp Gln Val Asp Pro Arg Leu Ile Asp Gly Lys 450 455 460 <210> 125 <211> 460 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> SEQ ID NO:29 sans peptide signal et sans propeptide <400> 125 Ala Asn Ser Phe Leu Glu Glu Met Lys Lys Gly His Leu Glu Arg Glu 1 5 10 15 Cys Met Glu Glu Thr Cys Ser Tyr Glu Glu Ala Arg Glu Val Phe Glu 20 25 30 Asp Ser Asp Lys Thr Asn Glu Phe Trp Asn Lys Tyr Lys Asp Gly Asp 35 40 45 Gln Cys Glu Thr Ser Pro Cys Gln Asn Gln Gly Lys Cys Lys Asp Gly 50 55 60 Leu Gly Glu Tyr Thr Cys Thr Cys Leu Glu Gly Phe Glu Gly Lys Asn 65 70 75 80 Cys Glu Leu Phe Thr Arg Lys Leu Cys Ser Leu Asp Asn Gly Asp Cys 85 90 95 Asp Gln Phe Cys His Glu Glu Gln Asn Ser Val Val Cys Ser Cys Ala 100 105 110 Arg Gly Tyr Thr Leu Ala Asp Asn Gly Lys Ala Cys Ile Pro Thr Gly 115 120 125 Pro Tyr Pro Cys Gly Lys Gln Thr Leu Glu Arg Arg Lys Arg Ser Val 130 135 140 Ala Asp Ser Ile Thr Trp Lys Pro Tyr Asp Ala Ala Asp Leu Asp Pro 145 150 155 160 Thr Glu Asn Pro Phe Asp Leu Leu Asp Phe Asn Gln Thr Gln Pro Glu 165 170 175 Arg Gly Asp Asn Asn Leu Thr Arg Lys Ala Thr Gln Ala Thr Leu Ser 180 185 190 Pro Arg Ile Val Gly Gly Gln Glu Cys Lys Asp Gly Glu Cys Pro Trp 195 200 205 Gln Ala Leu Leu Ile Asn Glu Glu Asn Glu Gly Phe Cys Gly Gly Thr 210 215 220 Ile Leu Ser Glu Phe Tyr Ile Leu Thr Ala Ala His Cys Leu Tyr Gln 225 230 235 240 Ala Lys Arg Phe Lys Val Arg Val Gly Asp Arg Asn Thr Glu Gln Glu 245 250 255 Glu Gly Gly Glu Ala Val His Glu Val Glu Val Val Ile Lys His Asn 260 265 270 Arg Phe Thr Lys Glu Thr Tyr Asp Phe Asp Ile Ala Val Leu Arg Leu 275 280 285 Lys Thr Pro Ile Thr Phe Arg Met Asn Val Ala Pro Ala Cys Leu Pro 290 295 300 Glu Arg Asp Trp Ala Glu Ser Thr Leu Met Thr Gln Lys Thr Gly Ile 305 310 315 320 Val Ser Gly Phe Gly Arg Thr His Glu Lys Gly Arg Gln Ser Thr Arg 325 330 335 Leu Lys Met Leu Glu Val Pro Tyr Val Asp Arg Asn Ser Cys Lys Leu 340 345 350 Ser Ser Ser Phe Ile Ile Thr Gln Asn Met Phe Cys Ala Gly Tyr Asp 355 360 365 Thr Lys Gln Glu Asp Ala Cys Gln Gly Asp Ser Gly Gly Pro His Val 370 375 380 Thr Arg Phe Lys Asp Thr Tyr Phe Val Thr Gly Ile Val Ser Trp Gly 385 390 395 400 Glu Gly Cys Ala Arg Lys Gly Lys Tyr Gly Ile Tyr Thr Lys Val Thr 405 410 415 Ala Phe Leu Lys Trp Ile Asp Arg Ser Met Lys Thr Arg Gly Leu Pro 420 425 430 Lys Ala Lys Ser His Ala Pro Glu Val Ile Thr Ser Ser Pro Leu Lys 435 440 445 Glu Asp Gln Val Asp Pro Arg Leu Ile Asp Gly Lys 450 455 460 <210> 126 <211> 460 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> SEQ ID NO:30 sans peptide signal et sans propeptide <400> 126 Ala Asn Ser Phe Leu Glu Glu Met Lys Lys Gly His Leu Glu Arg Glu 1 5 10 15 Cys Met Glu Glu Thr Cys Ser Tyr Glu Glu Ala Arg Glu Val Phe Glu 20 25 30 Asp Ser Asp Lys Thr Asn Glu Phe Trp Asn Lys Tyr Lys Asp Gly Asp 35 40 45 Gln Cys Glu Thr Ser Pro Cys Gln Asn Gln Gly Lys Cys Lys Asp Gly 50 55 60 Leu Gly Glu Tyr Thr Cys Thr Cys Leu Glu Gly Phe Glu Gly Lys Asn 65 70 75 80 Cys Glu Leu Phe Thr Arg Lys Leu Cys Ser Leu Asp Asn Gly Asp Cys 85 90 95 Asp Gln Phe Cys His Glu Glu Gln Asn Ser Val Val Cys Ser Cys Ala 100 105 110 Arg Gly Tyr Thr Leu Ala Asp Asn Gly Lys Ala Cys Ile Pro Thr Gly 115 120 125 Pro Tyr Pro Cys Gly Lys Gln Thr Leu Glu Arg Arg Lys Arg Ser Val 130 135 140 Ala Gln Ala Thr Ser Asp Ser Ile Thr Trp Lys Pro Tyr Asp Ala Ala 145 150 155 160 Asp Leu Asp Pro Thr Glu Asn Pro Phe Asp Leu Leu Asp Phe Asn Gln 165 170 175 Thr Gln Pro Glu Arg Gly Asp Asn Asn Leu Thr Arg Thr Ser Lys Leu 180 185 190 Thr Arg Ile Val Gly Gly Gln Glu Cys Lys Asp Gly Glu Cys Pro Trp 195 200 205 Gln Ala Leu Leu Ile Asn Glu Glu Asn Glu Gly Phe Cys Gly Gly Thr 210 215 220 Ile Leu Ser Glu Phe Tyr Ile Leu Thr Ala Ala His Cys Leu Tyr Gln 225 230 235 240 Ala Lys Arg Phe Lys Val Arg Val Gly Asp Arg Asn Thr Glu Gln Glu 245 250 255 Glu Gly Gly Glu Ala Val His Glu Val Glu Val Val Ile Lys His Asn 260 265 270 Arg Phe Thr Lys Glu Thr Tyr Asp Phe Asp Ile Ala Val Leu Arg Leu 275 280 285 Lys Thr Pro Ile Thr Phe Arg Met Asn Val Ala Pro Ala Cys Leu Pro 290 295 300 Glu Arg Asp Trp Ala Glu Ser Thr Leu Met Thr Gln Lys Thr Gly Ile 305 310 315 320 Val Ser Gly Phe Gly Arg Thr His Glu Lys Gly Arg Gln Ser Thr Arg 325 330 335 Leu Lys Met Leu Glu Val Pro Tyr Val Asp Arg Asn Ser Cys Lys Leu 340 345 350 Ser Ser Ser Phe Ile Ile Thr Gln Asn Met Phe Cys Ala Gly Tyr Asp 355 360 365 Thr Lys Gln Glu Asp Ala Cys Gln Gly Asp Ser Gly Gly Pro His Val 370 375 380 Thr Arg Phe Lys Asp Thr Tyr Phe Val Thr Gly Ile Val Ser Trp Gly 385 390 395 400 Glu Gly Cys Ala Arg Lys Gly Lys Tyr Gly Ile Tyr Thr Lys Val Thr 405 410 415 Ala Phe Leu Lys Trp Ile Asp Arg Ser Met Lys Thr Arg Gly Leu Pro 420 425 430 Lys Ala Lys Ser His Ala Pro Glu Val Ile Thr Ser Ser Pro Leu Lys 435 440 445 Glu Asp Gln Val Asp Pro Arg Leu Ile Asp Gly Lys 450 455 460 <210> 127 <211> 460 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> SEQ ID NO:31 sans peptide signal et sans propeptide <400> 127 Ala Asn Ser Phe Leu Glu Glu Met Lys Lys Gly His Leu Glu Arg Glu 1 5 10 15 Cys Met Glu Glu Thr Cys Ser Tyr Glu Glu Ala Arg Glu Val Phe Glu 20 25 30 Asp Ser Asp Lys Thr Asn Glu Phe Trp Asn Lys Tyr Lys Asp Gly Asp 35 40 45 Gln Cys Glu Thr Ser Pro Cys Gln Asn Gln Gly Lys Cys Lys Asp Gly 50 55 60 Leu Gly Glu Tyr Thr Cys Thr Cys Leu Glu Gly Phe Glu Gly Lys Asn 65 70 75 80 Cys Glu Leu Phe Thr Arg Lys Leu Cys Ser Leu Asp Asn Gly Asp Cys 85 90 95 Asp Gln Phe Cys His Glu Glu Gln Asn Ser Val Val Cys Ser Cys Ala 100 105 110 Arg Gly Tyr Thr Leu Ala Asp Asn Gly Lys Ala Cys Ile Pro Thr Gly 115 120 125 Pro Tyr Pro Cys Gly Lys Gln Thr Leu Glu Arg Arg Lys Arg Ser Val 130 135 140 Ala Gln Ala Thr Ser Asp Ser Ile Thr Trp Lys Pro Tyr Asp Ala Ala 145 150 155 160 Asp Leu Asp Pro Thr Glu Asn Pro Phe Asp Leu Leu Asp Phe Asn Gln 165 170 175 Thr Gln Pro Glu Arg Gly Asp Asn Asn Leu Thr Arg Phe Asn Asp Phe 180 185 190 Thr Arg Ile Val Gly Gly Gln Glu Cys Lys Asp Gly Glu Cys Pro Trp 195 200 205 Gln Ala Leu Leu Ile Asn Glu Glu Asn Glu Gly Phe Cys Gly Gly Thr 210 215 220 Ile Leu Ser Glu Phe Tyr Ile Leu Thr Ala Ala His Cys Leu Tyr Gln 225 230 235 240 Ala Lys Arg Phe Lys Val Arg Val Gly Asp Arg Asn Thr Glu Gln Glu 245 250 255 Glu Gly Gly Glu Ala Val His Glu Val Glu Val Val Ile Lys His Asn 260 265 270 Arg Phe Thr Lys Glu Thr Tyr Asp Phe Asp Ile Ala Val Leu Arg Leu 275 280 285 Lys Thr Pro Ile Thr Phe Arg Met Asn Val Ala Pro Ala Cys Leu Pro 290 295 300 Glu Arg Asp Trp Ala Glu Ser Thr Leu Met Thr Gln Lys Thr Gly Ile 305 310 315 320 Val Ser Gly Phe Gly Arg Thr His Glu Lys Gly Arg Gln Ser Thr Arg 325 330 335 Leu Lys Met Leu Glu Val Pro Tyr Val Asp Arg Asn Ser Cys Lys Leu 340 345 350 Ser Ser Ser Phe Ile Ile Thr Gln Asn Met Phe Cys Ala Gly Tyr Asp 355 360 365 Thr Lys Gln Glu Asp Ala Cys Gln Gly Asp Ser Gly Gly Pro His Val 370 375 380 Thr Arg Phe Lys Asp Thr Tyr Phe Val Thr Gly Ile Val Ser Trp Gly 385 390 395 400 Glu Gly Cys Ala Arg Lys Gly Lys Tyr Gly Ile Tyr Thr Lys Val Thr 405 410 415 Ala Phe Leu Lys Trp Ile Asp Arg Ser Met Lys Thr Arg Gly Leu Pro 420 425 430 Lys Ala Lys Ser His Ala Pro Glu Val Ile Thr Ser Ser Pro Leu Lys 435 440 445 Glu Asp Gln Val Asp Pro Arg Leu Ile Asp Gly Lys 450 455 460 <210> 128 <211> 460 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> SEQ ID NO:32 sans peptide signal et sans propeptide <400> 128 Ala Asn Ser Phe Leu Glu Glu Met Lys Lys Gly His Leu Glu Arg Glu 1 5 10 15 Cys Met Glu Glu Thr Cys Ser Tyr Glu Glu Ala Arg Glu Val Phe Glu 20 25 30 Asp Ser Asp Lys Thr Asn Glu Phe Trp Asn Lys Tyr Lys Asp Gly Asp 35 40 45 Gln Cys Glu Thr Ser Pro Cys Gln Asn Gln Gly Lys Cys Lys Asp Gly 50 55 60 Leu Gly Glu Tyr Thr Cys Thr Cys Leu Glu Gly Phe Glu Gly Lys Asn 65 70 75 80 Cys Glu Leu Phe Thr Arg Lys Leu Cys Ser Leu Asp Asn Gly Asp Cys 85 90 95 Asp Gln Phe Cys His Glu Glu Gln Asn Ser Val Val Cys Ser Cys Ala 100 105 110 Arg Gly Tyr Thr Leu Ala Asp Asn Gly Lys Ala Cys Ile Pro Thr Gly 115 120 125 Pro Tyr Pro Cys Gly Lys Gln Thr Leu Glu Arg Arg Lys Arg Ser Val 130 135 140 Ala Gln Ala Thr Ser Asp Ser Ile Thr Trp Lys Pro Tyr Asp Ala Ala 145 150 155 160 Asp Leu Asp Pro Thr Glu Asn Pro Phe Asp Leu Leu Asp Phe Asn Gln 165 170 175 Thr Gln Pro Glu Arg Gly Asp Asn Asn Leu Thr Arg Leu Ser Ser Met 180 185 190 Thr Arg Ile Val Gly Gly Gln Glu Cys Lys Asp Gly Glu Cys Pro Trp 195 200 205 Gln Ala Leu Leu Ile Asn Glu Glu Asn Glu Gly Phe Cys Gly Gly Thr 210 215 220 Ile Leu Ser Glu Phe Tyr Ile Leu Thr Ala Ala His Cys Leu Tyr Gln 225 230 235 240 Ala Lys Arg Phe Lys Val Arg Val Gly Asp Arg Asn Thr Glu Gln Glu 245 250 255 Glu Gly Gly Glu Ala Val His Glu Val Glu Val Val Ile Lys His Asn 260 265 270 Arg Phe Thr Lys Glu Thr Tyr Asp Phe Asp Ile Ala Val Leu Arg Leu 275 280 285 Lys Thr Pro Ile Thr Phe Arg Met Asn Val Ala Pro Ala Cys Leu Pro 290 295 300 Glu Arg Asp Trp Ala Glu Ser Thr Leu Met Thr Gln Lys Thr Gly Ile 305 310 315 320 Val Ser Gly Phe Gly Arg Thr His Glu Lys Gly Arg Gln Ser Thr Arg 325 330 335 Leu Lys Met Leu Glu Val Pro Tyr Val Asp Arg Asn Ser Cys Lys Leu 340 345 350 Ser Ser Ser Phe Ile Ile Thr Gln Asn Met Phe Cys Ala Gly Tyr Asp 355 360 365 Thr Lys Gln Glu Asp Ala Cys Gln Gly Asp Ser Gly Gly Pro His Val 370 375 380 Thr Arg Phe Lys Asp Thr Tyr Phe Val Thr Gly Ile Val Ser Trp Gly 385 390 395 400 Glu Gly Cys Ala Arg Lys Gly Lys Tyr Gly Ile Tyr Thr Lys Val Thr 405 410 415 Ala Phe Leu Lys Trp Ile Asp Arg Ser Met Lys Thr Arg Gly Leu Pro 420 425 430 Lys Ala Lys Ser His Ala Pro Glu Val Ile Thr Ser Ser Pro Leu Lys 435 440 445 Glu Asp Gln Val Asp Pro Arg Leu Ile Asp Gly Lys 450 455 460 <210> 129 <211> 460 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> SEQ ID NO:33 sans peptide signal et sans propeptide <400> 129 Ala Asn Ser Phe Leu Glu Glu Met Lys Lys Gly His Leu Glu Arg Glu 1 5 10 15 Cys Met Glu Glu Thr Cys Ser Tyr Glu Glu Ala Arg Glu Val Phe Glu 20 25 30 Asp Ser Asp Lys Thr Asn Glu Phe Trp Asn Lys Tyr Lys Asp Gly Asp 35 40 45 Gln Cys Glu Thr Ser Pro Cys Gln Asn Gln Gly Lys Cys Lys Asp Gly 50 55 60 Leu Gly Glu Tyr Thr Cys Thr Cys Leu Glu Gly Phe Glu Gly Lys Asn 65 70 75 80 Cys Glu Leu Phe Thr Arg Lys Leu Cys Ser Leu Asp Asn Gly Asp Cys 85 90 95 Asp Gln Phe Cys His Glu Glu Gln Asn Ser Val Val Cys Ser Cys Ala 100 105 110 Arg Gly Tyr Thr Leu Ala Asp Asn Gly Lys Ala Cys Ile Pro Thr Gly 115 120 125 Pro Tyr Pro Cys Gly Lys Gln Thr Leu Glu Arg Arg Lys Arg Ser Val 130 135 140 Ala Gln Ala Thr Ser Asp Ser Ile Thr Trp Lys Pro Tyr Asp Ala Ala 145 150 155 160 Asp Leu Asp Pro Thr Glu Asn Pro Phe Asp Leu Leu Asp Phe Asn Gln 165 170 175 Thr Gln Pro Glu Arg Gly Asp Asn Asn Leu Thr Arg Pro Pro Ser Leu 180 185 190 Thr Arg Ile Val Gly Gly Gln Glu Cys Lys Asp Gly Glu Cys Pro Trp 195 200 205 Gln Ala Leu Leu Ile Asn Glu Glu Asn Glu Gly Phe Cys Gly Gly Thr 210 215 220 Ile Leu Ser Glu Phe Tyr Ile Leu Thr Ala Ala His Cys Leu Tyr Gln 225 230 235 240 Ala Lys Arg Phe Lys Val Arg Val Gly Asp Arg Asn Thr Glu Gln Glu 245 250 255 Glu Gly Gly Glu Ala Val His Glu Val Glu Val Val Ile Lys His Asn 260 265 270 Arg Phe Thr Lys Glu Thr Tyr Asp Phe Asp Ile Ala Val Leu Arg Leu 275 280 285 Lys Thr Pro Ile Thr Phe Arg Met Asn Val Ala Pro Ala Cys Leu Pro 290 295 300 Glu Arg Asp Trp Ala Glu Ser Thr Leu Met Thr Gln Lys Thr Gly Ile 305 310 315 320 Val Ser Gly Phe Gly Arg Thr His Glu Lys Gly Arg Gln Ser Thr Arg 325 330 335 Leu Lys Met Leu Glu Val Pro Tyr Val Asp Arg Asn Ser Cys Lys Leu 340 345 350 Ser Ser Ser Phe Ile Ile Thr Gln Asn Met Phe Cys Ala Gly Tyr Asp 355 360 365 Thr Lys Gln Glu Asp Ala Cys Gln Gly Asp Ser Gly Gly Pro His Val 370 375 380 Thr Arg Phe Lys Asp Thr Tyr Phe Val Thr Gly Ile Val Ser Trp Gly 385 390 395 400 Glu Gly Cys Ala Arg Lys Gly Lys Tyr Gly Ile Tyr Thr Lys Val Thr 405 410 415 Ala Phe Leu Lys Trp Ile Asp Arg Ser Met Lys Thr Arg Gly Leu Pro 420 425 430 Lys Ala Lys Ser His Ala Pro Glu Val Ile Thr Ser Ser Pro Leu Lys 435 440 445 Glu Asp Gln Val Asp Pro Arg Leu Ile Asp Gly Lys 450 455 460 <210> 130 <211> 460 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> SEQ ID NO:34 sans peptide signal et sans propeptide <400> 130 Ala Asn Ser Phe Leu Glu Glu Met Lys Lys Gly His Leu Glu Arg Glu 1 5 10 15 Cys Met Glu Glu Thr Cys Ser Tyr Glu Glu Ala Arg Glu Val Phe Glu 20 25 30 Asp Ser Asp Lys Thr Asn Glu Phe Trp Asn Lys Tyr Lys Asp Gly Asp 35 40 45 Gln Cys Glu Thr Ser Pro Cys Gln Asn Gln Gly Lys Cys Lys Asp Gly 50 55 60 Leu Gly Glu Tyr Thr Cys Thr Cys Leu Glu Gly Phe Glu Gly Lys Asn 65 70 75 80 Cys Glu Leu Phe Thr Arg Lys Leu Cys Ser Leu Asp Asn Gly Asp Cys 85 90 95 Asp Gln Phe Cys His Glu Glu Gln Asn Ser Val Val Cys Ser Cys Ala 100 105 110 Arg Gly Tyr Thr Leu Ala Asp Asn Gly Lys Ala Cys Ile Pro Thr Gly 115 120 125 Pro Tyr Pro Cys Gly Lys Gln Thr Leu Glu Arg Arg Lys Arg Ser Val 130 135 140 Ala Gln Ala Thr Ser Asp Ser Ile Thr Trp Lys Pro Tyr Asp Ala Ala 145 150 155 160 Asp Leu Asp Pro Thr Glu Asn Pro Phe Asp Leu Leu Asp Phe Asn Gln 165 170 175 Thr Gln Pro Glu Arg Gly Asp Asn Asn Leu Thr Arg Leu Ser Cys Gly 180 185 190 Gln Arg Ile Val Gly Gly Gln Glu Cys Lys Asp Gly Glu Cys Pro Trp 195 200 205 Gln Ala Leu Leu Ile Asn Glu Glu Asn Glu Gly Phe Cys Gly Gly Thr 210 215 220 Ile Leu Ser Glu Phe Tyr Ile Leu Thr Ala Ala His Cys Leu Tyr Gln 225 230 235 240 Ala Lys Arg Phe Lys Val Arg Val Gly Asp Arg Asn Thr Glu Gln Glu 245 250 255 Glu Gly Gly Glu Ala Val His Glu Val Glu Val Val Ile Lys His Asn 260 265 270 Arg Phe Thr Lys Glu Thr Tyr Asp Phe Asp Ile Ala Val Leu Arg Leu 275 280 285 Lys Thr Pro Ile Thr Phe Arg Met Asn Val Ala Pro Ala Cys Leu Pro 290 295 300 Glu Arg Asp Trp Ala Glu Ser Thr Leu Met Thr Gln Lys Thr Gly Ile 305 310 315 320 Val Ser Gly Phe Gly Arg Thr His Glu Lys Gly Arg Gln Ser Thr Arg 325 330 335 Leu Lys Met Leu Glu Val Pro Tyr Val Asp Arg Asn Ser Cys Lys Leu 340 345 350 Ser Ser Ser Phe Ile Ile Thr Gln Asn Met Phe Cys Ala Gly Tyr Asp 355 360 365 Thr Lys Gln Glu Asp Ala Cys Gln Gly Asp Ser Gly Gly Pro His Val 370 375 380 Thr Arg Phe Lys Asp Thr Tyr Phe Val Thr Gly Ile Val Ser Trp Gly 385 390 395 400 Glu Gly Cys Ala Arg Lys Gly Lys Tyr Gly Ile Tyr Thr Lys Val Thr 405 410 415 Ala Phe Leu Lys Trp Ile Asp Arg Ser Met Lys Thr Arg Gly Leu Pro 420 425 430 Lys Ala Lys Ser His Ala Pro Glu Val Ile Thr Ser Ser Pro Leu Lys 435 440 445 Glu Asp Gln Val Asp Pro Arg Leu Ile Asp Gly Lys 450 455 460 <210> 131 <211> 1380 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> acide nucl?que codant SEQ ID NO:103 <400> 131 gccaactctt tcctggagga aatgaagaaa ggccacctgg agcgggaatg catggaggaa 60 acctgtagtt acgaggaagc cagagaggtg ttcgaagact cagataagac aaacgagttt 120 tggaataagt acaaagacgg cgatcagtgc gaaactagcc catgtcagaa ccaggggaag 180 tgcaaagatg gactgggcga gtacacctgc acatgtctgg agggattcga aggcaagaat 240 tgcgaactgt ttaccagaaa gctgtgctcc ctggataacg gcgactgcga tcagttttgt 300 catgaggaac agaattccgt ggtctgctct tgtgccaggg gatacacact ggctgacaat 360 ggcaaggcat gcatccccac cggcccctat ccttgtggga agcagacact ggagaggcgc 420 aaaaggtcag tggctcaggc aactagctcc tctggcgagg cccccgatag cattacctgg 480 aaaccttatg acgccgctga cctggacccc acagagaacc cctttgacct gctggacttc 540 aaccagacac agcctgaaag aggcgataac aatctgacta ggatcgtggg aggacaggag 600 tgcaaggacg gagaatgtcc atggcaggcc ctgctgatta acgaggaaaa tgagggattc 660 tgcggaggca ctatcctgag cgagttctac attctgaccg cagcccactg tctgtatcag 720 gctaagcgat tcaaagtgcg ggtcggcgac agaaacaccg agcaggagga agggggagaa 780 gcagtgcacg aggtcgaagt ggtcatcaag cataatcgct tcactaaaga gacctacgac 840 tttgatatcg ctgtgctgcg cctgaagaca cctattactt tccgaatgaa cgtcgcccct 900 gcttgcctgc cagagcgaga ttgggccgaa agcaccctga tgacacagaa aactggcatc 960 gtgagcgggt ttggacggac acatgagaag ggcaggcagt ccactcgcct gaaaatgctg 1020 gaagtgccct acgtcgaccg gaactcttgt aagctgagta gcagcttcat cattacccag 1080 aatatgtttt gcgccgggta tgacacaaag caggaggatg cttgtcaggg agacagtggc 1140 gggcctcacg tgactaggtt caaagatact tattttgtga ccggcatcgt cagctgggga 1200 gagggatgcg cacgcaaggg gaaatacgga atctatacca aggtgacagc ctttctgaaa 1260 tggattgacc gatctatgaa gacccggggg ctgccaaagg caaaaagtca tgcccccgag 1320 gtcattacca gttcccctct gaaagaagac caggtggacc caaggctgat tgacggcaag 1380 1380 <210> 132 <211> 1380 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> acide nucl?que codant SEQ ID NO:104 <400> 132 gccaactctt tcctggagga aatgaagaaa ggccacctgg agcgggaatg catggaggaa 60 acctgtagtt acgaggaagc cagagaggtg ttcgaagact cagataagac aaacgagttt 120 tggaataagt acaaagacgg cgatcagtgc gaaactagcc catgtcagaa ccaggggaag 180 tgcaaagatg gactgggcga gtacacctgc acatgtctgg agggattcga aggcaagaat 240 tgcgaactgt ttaccagaaa gctgtgctcc ctggataacg gcgactgcga tcagttttgt 300 catgaggaac agaattccgt ggtctgctct tgtgccaggg gatacacact ggctgacaat 360 ggcaaggcat gcatccccac cggcccctat ccttgtggga agcagacact ggagaggcgc 420 aaaaggtcag tggctcaggc aactagctcc tctggcgagg cccccgatag cattacctgg 480 aaaccttatg acgccgctga cctggacccc acagagaacc cctttgacct gctggacttc 540 aaccagacac aggacttcct ggcagaagga ggaggagtga ggatcgtggg aggacaggag 600 tgcaaggacg gagaatgtcc atggcaggcc ctgctgatta acgaggaaaa tgagggattc 660 tgcggaggca ctatcctgag cgagttctac attctgaccg cagcccactg tctgtatcag 720 gctaagcgat tcaaagtgcg ggtcggcgac agaaacaccg agcaggagga agggggagaa 780 gcagtgcacg aggtcgaagt ggtcatcaag cataatcgct tcactaaaga gacctacgac 840 tttgatatcg ctgtgctgcg cctgaagaca cctattactt tccgaatgaa cgtcgcccct 900 gcttgcctgc cagagcgaga ttgggccgaa agcaccctga tgacacagaa aactggcatc 960 gtgagcgggt ttggacggac acatgagaag ggcaggcagt ccactcgcct gaaaatgctg 1020 gaagtgccct acgtcgaccg gaactcttgt aagctgagta gcagcttcat cattacccag 1080 aatatgtttt gcgccgggta tgacacaaag caggaggatg cttgtcaggg agacagtggc 1140 gggcctcacg tgactaggtt caaagatact tattttgtga ccggcatcgt cagctgggga 1200 gagggatgcg cacgcaaggg gaaatacgga atctatacca aggtgacagc ctttctgaaa 1260 tggattgacc gatctatgaa gacccggggg ctgccaaagg caaaaagtca tgcccccgag 1320 gtcattacca gttcccctct gaaagaagac caggtggacc caaggctgat tgacggcaag 1380 1380 <210> 133 <211> 1380 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> acide nucl?que codant SEQ ID NO:105 <400> 133 gccaactctt tcctggagga aatgaagaaa ggccacctgg agcgggaatg catggaggaa 60 acctgtagtt acgaggaagc cagagaggtg ttcgaagact cagataagac aaacgagttt 120 tggaataagt acaaagacgg cgatcagtgc gaaactagcc catgtcagaa ccaggggaag 180 tgcaaagatg gactgggcga gtacacctgc acatgtctgg agggattcga aggcaagaat 240 tgcgaactgt ttaccagaaa gctgtgctcc ctggataacg gcgactgcga tcagttttgt 300 catgaggaac agaattccgt ggtctgctct tgtgccaggg gatacacact ggctgacaat 360 ggcaaggcat gcatccccac cggcccctat ccttgtggga agcagacact ggagaggcgc 420 aaaaggtcag tggctcaggc aactagctcc tctggcgagg cccccgatag cattacctgg 480 aaaccttatg acgccgctga cctggacccc acagagaacc cctttgacct gctggacttc 540 aaccagacac aggacttcct ggccgagggc ctgaccccta ggatcgtggg aggacaggag 600 tgcaaggacg gagaatgtcc atggcaggcc ctgctgatta acgaggaaaa tgagggattc 660 tgcggaggca ctatcctgag cgagttctac attctgaccg cagcccactg tctgtatcag 720 gctaagcgat tcaaagtgcg ggtcggcgac agaaacaccg agcaggagga agggggagaa 780 gcagtgcacg aggtcgaagt ggtcatcaag cataatcgct tcactaaaga gacctacgac 840 tttgatatcg ctgtgctgcg cctgaagaca cctattactt tccgaatgaa cgtcgcccct 900 gcttgcctgc cagagcgaga ttgggccgaa agcaccctga tgacacagaa aactggcatc 960 gtgagcgggt ttggacggac acatgagaag ggcaggcagt ccactcgcct gaaaatgctg 1020 gaagtgccct acgtcgaccg gaactcttgt aagctgagta gcagcttcat cattacccag 1080 aatatgtttt gcgccgggta tgacacaaag caggaggatg cttgtcaggg agacagtggc 1140 gggcctcacg tgactaggtt caaagatact tattttgtga ccggcatcgt cagctgggga 1200 gagggatgcg cacgcaaggg gaaatacgga atctatacca aggtgacagc ctttctgaaa 1260 tggattgacc gatctatgaa gacccggggg ctgccaaagg caaaaagtca tgcccccgag 1320 gtcattacca gttcccctct gaaagaagac caggtggacc caaggctgat tgacggcaag 1380 1380 <210> 134 <211> 1380 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> acide nucl?que codant SEQ ID NO:106 <400> 134 gccaactctt tcctggagga aatgaagaaa ggccacctgg agcgggaatg catggaggaa 60 acctgtagtt acgaggaagc cagagaggtg ttcgaagact cagataagac aaacgagttt 120 tggaataagt acaaagacgg cgatcagtgc gaaactagcc catgtcagaa ccaggggaag 180 tgcaaagatg gactgggcga gtacacctgc acatgtctgg agggattcga aggcaagaat 240 tgcgaactgt ttaccagaaa gctgtgctcc ctggataacg gcgactgcga tcagttttgt 300 catgaggaac agaattccgt ggtctgctct tgtgccaggg gatacacact ggctgacaat 360 ggcaaggcat gcatccccac cggcccctat ccttgtggga agcagacact ggagaggcgc 420 aaaaggtcag tggctcaggc aactagctcc tctggcgagg cccccgatag cattacctgg 480 aaaccttatg acgccgctga cctggacccc acagagaacc cctttgacct gctggacttc 540 aaccagacac agaaggccac caacgccacc ctgtccccta ggatcgtggg aggacaggag 600 tgcaaggacg gagaatgtcc atggcaggcc ctgctgatta acgaggaaaa tgagggattc 660 tgcggaggca ctatcctgag cgagttctac attctgaccg cagcccactg tctgtatcag 720 gctaagcgat tcaaagtgcg ggtcggcgac agaaacaccg agcaggagga agggggagaa 780 gcagtgcacg aggtcgaagt ggtcatcaag cataatcgct tcactaaaga gacctacgac 840 tttgatatcg ctgtgctgcg cctgaagaca cctattactt tccgaatgaa cgtcgcccct 900 gcttgcctgc cagagcgaga ttgggccgaa agcaccctga tgacacagaa aactggcatc 960 gtgagcgggt ttggacggac acatgagaag ggcaggcagt ccactcgcct gaaaatgctg 1020 gaagtgccct acgtcgaccg gaactcttgt aagctgagta gcagcttcat cattacccag 1080 aatatgtttt gcgccgggta tgacacaaag caggaggatg cttgtcaggg agacagtggc 1140 gggcctcacg tgactaggtt caaagatact tattttgtga ccggcatcgt cagctgggga 1200 gagggatgcg cacgcaaggg gaaatacgga atctatacca aggtgacagc ctttctgaaa 1260 tggattgacc gatctatgaa gacccggggg ctgccaaagg caaaaagtca tgcccccgag 1320 gtcattacca gttcccctct gaaagaagac caggtggacc caaggctgat tgacggcaag 1380 1380 <210> 135 <211> 1380 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> acide nucl?que codant SEQ ID NO:107 <400> 135 gccaactctt tcctggagga aatgaagaaa ggccacctgg agcgggaatg catggaggaa 60 acctgtagtt acgaggaagc cagagaggtg ttcgaagact cagataagac aaacgagttt 120 tggaataagt acaaagacgg cgatcagtgc gaaactagcc catgtcagaa ccaggggaag 180 tgcaaagatg gactgggcga gtacacctgc acatgtctgg agggattcga aggcaagaat 240 tgcgaactgt ttaccagaaa gctgtgctcc ctggataacg gcgactgcga tcagttttgt 300 catgaggaac agaattccgt ggtctgctct tgtgccaggg gatacacact ggctgacaat 360 ggcaaggcat gcatccccac cggcccctat ccttgtggga agcagacact ggagaggcgc 420 aaaaggtcag tggctcaggc aactagctcc tctggcgagg cccccgatag cattacctgg 480 aaaccttatg acgccgctga cctggacccc acagagaacc cctttgacct gctggacttc 540 aaccagacac agaaggccac ccaggccacc ctgagcccta ggatcgtggg aggacaggag 600 tgcaaggacg gagaatgtcc atggcaggcc ctgctgatta acgaggaaaa tgagggattc 660 tgcggaggca ctatcctgag cgagttctac attctgaccg cagcccactg tctgtatcag 720 gctaagcgat tcaaagtgcg ggtcggcgac agaaacaccg agcaggagga agggggagaa 780 gcagtgcacg aggtcgaagt ggtcatcaag cataatcgct tcactaaaga gacctacgac 840 tttgatatcg ctgtgctgcg cctgaagaca cctattactt tccgaatgaa cgtcgcccct 900 gcttgcctgc cagagcgaga ttgggccgaa agcaccctga tgacacagaa aactggcatc 960 gtgagcgggt ttggacggac acatgagaag ggcaggcagt ccactcgcct gaaaatgctg 1020 gaagtgccct acgtcgaccg gaactcttgt aagctgagta gcagcttcat cattacccag 1080 aatatgtttt gcgccgggta tgacacaaag caggaggatg cttgtcaggg agacagtggc 1140 gggcctcacg tgactaggtt caaagatact tattttgtga ccggcatcgt cagctgggga 1200 gagggatgcg cacgcaaggg gaaatacgga atctatacca aggtgacagc ctttctgaaa 1260 tggattgacc gatctatgaa gacccggggg ctgccaaagg caaaaagtca tgcccccgag 1320 gtcattacca gttcccctct gaaagaagac caggtggacc caaggctgat tgacggcaag 1380 1380 <210> 136 <211> 1380 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> acide nucl?que codant SEQ ID NO:108 <400> 136 gccaactctt tcctggagga aatgaagaaa ggccacctgg agcgggaatg catggaggaa 60 acctgtagtt acgaggaagc cagagaggtg ttcgaagact cagataagac aaacgagttt 120 tggaataagt acaaagacgg cgatcagtgc gaaactagcc catgtcagaa ccaggggaag 180 tgcaaagatg gactgggcga gtacacctgc acatgtctgg agggattcga aggcaagaat 240 tgcgaactgt ttaccagaaa gctgtgctcc ctggataacg gcgactgcga tcagttttgt 300 catgaggaac agaattccgt ggtctgctct tgtgccaggg gatacacact ggctgacaat 360 ggcaaggcat gcatccccac cggcccctat ccttgtggga agcagacact ggagaggcgc 420 aaaaggtcag tggctcaggc aactagctcc tctggcgagg cccccgatag cattacctgg 480 aaaccttatg acgccgctga cctggacccc acagagaacc cctttgacct gctggacttc 540 aaccagacac agcctgaaag aggcaccagc aagctgacca ggatcgtggg aggacaggag 600 tgcaaggacg gagaatgtcc atggcaggcc ctgctgatta acgaggaaaa tgagggattc 660 tgcggaggca ctatcctgag cgagttctac attctgaccg cagcccactg tctgtatcag 720 gctaagcgat tcaaagtgcg ggtcggcgac agaaacaccg agcaggagga agggggagaa 780 gcagtgcacg aggtcgaagt ggtcatcaag cataatcgct tcactaaaga gacctacgac 840 tttgatatcg ctgtgctgcg cctgaagaca cctattactt tccgaatgaa cgtcgcccct 900 gcttgcctgc cagagcgaga ttgggccgaa agcaccctga tgacacagaa aactggcatc 960 gtgagcgggt ttggacggac acatgagaag ggcaggcagt ccactcgcct gaaaatgctg 1020 gaagtgccct acgtcgaccg gaactcttgt aagctgagta gcagcttcat cattacccag 1080 aatatgtttt gcgccgggta tgacacaaag caggaggatg cttgtcaggg agacagtggc 1140 gggcctcacg tgactaggtt caaagatact tattttgtga ccggcatcgt cagctgggga 1200 gagggatgcg cacgcaaggg gaaatacgga atctatacca aggtgacagc ctttctgaaa 1260 tggattgacc gatctatgaa gacccggggg ctgccaaagg caaaaagtca tgcccccgag 1320 gtcattacca gttcccctct gaaagaagac caggtggacc caaggctgat tgacggcaag 1380 1380 <210> 137 <211> 1380 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> acide nucl?que codant SEQ ID NO:109 <400> 137 gccaactctt tcctggagga aatgaagaaa ggccacctgg agcgggaatg catggaggaa 60 acctgtagtt acgaggaagc cagagaggtg ttcgaagact cagataagac aaacgagttt 120 tggaataagt acaaagacgg cgatcagtgc gaaactagcc catgtcagaa ccaggggaag 180 tgcaaagatg gactgggcga gtacacctgc acatgtctgg agggattcga aggcaagaat 240 tgcgaactgt ttaccagaaa gctgtgctcc ctggataacg gcgactgcga tcagttttgt 300 catgaggaac agaattccgt ggtctgctct tgtgccaggg gatacacact ggctgacaat 360 ggcaaggcat gcatccccac cggcccctat ccttgtggga agcagacact ggagaggcgc 420 aaaaggtcag tggctcaggc aactagctcc tctggcgagg cccccgatag cattacctgg 480 aaaccttatg acgccgctga cctggacccc acagagaacc cctttgacct gctggacttc 540 aaccagacac agcctgaaag aggcttcaac gacttcacca ggatcgtggg aggacaggag 600 tgcaaggacg gagaatgtcc atggcaggcc ctgctgatta acgaggaaaa tgagggattc 660 tgcggaggca ctatcctgag cgagttctac attctgaccg cagcccactg tctgtatcag 720 gctaagcgat tcaaagtgcg ggtcggcgac agaaacaccg agcaggagga agggggagaa 780 gcagtgcacg aggtcgaagt ggtcatcaag cataatcgct tcactaaaga gacctacgac 840 tttgatatcg ctgtgctgcg cctgaagaca cctattactt tccgaatgaa cgtcgcccct 900 gcttgcctgc cagagcgaga ttgggccgaa agcaccctga tgacacagaa aactggcatc 960 gtgagcgggt ttggacggac acatgagaag ggcaggcagt ccactcgcct gaaaatgctg 1020 gaagtgccct acgtcgaccg gaactcttgt aagctgagta gcagcttcat cattacccag 1080 aatatgtttt gcgccgggta tgacacaaag caggaggatg cttgtcaggg agacagtggc 1140 gggcctcacg tgactaggtt caaagatact tattttgtga ccggcatcgt cagctgggga 1200 gagggatgcg cacgcaaggg gaaatacgga atctatacca aggtgacagc ctttctgaaa 1260 tggattgacc gatctatgaa gacccggggg ctgccaaagg caaaaagtca tgcccccgag 1320 gtcattacca gttcccctct gaaagaagac caggtggacc caaggctgat tgacggcaag 1380 1380 <210> 138 <211> 1380 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> acide nucl?que codant SEQ ID NO:110 <400> 138 gccaactctt tcctggagga aatgaagaaa ggccacctgg agcgggaatg catggaggaa 60 acctgtagtt acgaggaagc cagagaggtg ttcgaagact cagataagac aaacgagttt 120 tggaataagt acaaagacgg cgatcagtgc gaaactagcc catgtcagaa ccaggggaag 180 tgcaaagatg gactgggcga gtacacctgc acatgtctgg agggattcga aggcaagaat 240 tgcgaactgt ttaccagaaa gctgtgctcc ctggataacg gcgactgcga tcagttttgt 300 catgaggaac agaattccgt ggtctgctct tgtgccaggg gatacacact ggctgacaat 360 ggcaaggcat gcatccccac cggcccctat ccttgtggga agcagacact ggagaggcgc 420 aaaaggtcag tggctcaggc aactagctcc tctggcgagg cccccgatag cattacctgg 480 aaaccttatg acgccgctga cctggacccc acagagaacc cctttgacct gctggacttc 540 aaccagacac agcctgaaag aggcctgagc agcatgacca ggatcgtggg aggacaggag 600 tgcaaggacg gagaatgtcc atggcaggcc ctgctgatta acgaggaaaa tgagggattc 660 tgcggaggca ctatcctgag cgagttctac attctgaccg cagcccactg tctgtatcag 720 gctaagcgat tcaaagtgcg ggtcggcgac agaaacaccg agcaggagga agggggagaa 780 gcagtgcacg aggtcgaagt ggtcatcaag cataatcgct tcactaaaga gacctacgac 840 tttgatatcg ctgtgctgcg cctgaagaca cctattactt tccgaatgaa cgtcgcccct 900 gcttgcctgc cagagcgaga ttgggccgaa agcaccctga tgacacagaa aactggcatc 960 gtgagcgggt ttggacggac acatgagaag ggcaggcagt ccactcgcct gaaaatgctg 1020 gaagtgccct acgtcgaccg gaactcttgt aagctgagta gcagcttcat cattacccag 1080 aatatgtttt gcgccgggta tgacacaaag caggaggatg cttgtcaggg agacagtggc 1140 gggcctcacg tgactaggtt caaagatact tattttgtga ccggcatcgt cagctgggga 1200 gagggatgcg cacgcaaggg gaaatacgga atctatacca aggtgacagc ctttctgaaa 1260 tggattgacc gatctatgaa gacccggggg ctgccaaagg caaaaagtca tgcccccgag 1320 gtcattacca gttcccctct gaaagaagac caggtggacc caaggctgat tgacggcaag 1380 1380 <210> 139 <211> 1380 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> acide nucl?que codant SEQ ID NO:111 <400> 139 gccaactctt tcctggagga aatgaagaaa ggccacctgg agcgggaatg catggaggaa 60 acctgtagtt acgaggaagc cagagaggtg ttcgaagact cagataagac aaacgagttt 120 tggaataagt acaaagacgg cgatcagtgc gaaactagcc catgtcagaa ccaggggaag 180 tgcaaagatg gactgggcga gtacacctgc acatgtctgg agggattcga aggcaagaat 240 tgcgaactgt ttaccagaaa gctgtgctcc ctggataacg gcgactgcga tcagttttgt 300 catgaggaac agaattccgt ggtctgctct tgtgccaggg gatacacact ggctgacaat 360 ggcaaggcat gcatccccac cggcccctat ccttgtggga agcagacact ggagaggcgc 420 aaaaggtcag tggctcaggc aactagctcc tctggcgagg cccccgatag cattacctgg 480 aaaccttatg acgccgctga cctggacccc acagagaacc cctttgacct gctggacttc 540 aaccagacac agcctgaaag aggccctccc agcctgacca ggatcgtggg aggacaggag 600 tgcaaggacg gagaatgtcc atggcaggcc ctgctgatta acgaggaaaa tgagggattc 660 tgcggaggca ctatcctgag cgagttctac attctgaccg cagcccactg tctgtatcag 720 gctaagcgat tcaaagtgcg ggtcggcgac agaaacaccg agcaggagga agggggagaa 780 gcagtgcacg aggtcgaagt ggtcatcaag cataatcgct tcactaaaga gacctacgac 840 tttgatatcg ctgtgctgcg cctgaagaca cctattactt tccgaatgaa cgtcgcccct 900 gcttgcctgc cagagcgaga ttgggccgaa agcaccctga tgacacagaa aactggcatc 960 gtgagcgggt ttggacggac acatgagaag ggcaggcagt ccactcgcct gaaaatgctg 1020 gaagtgccct acgtcgaccg gaactcttgt aagctgagta gcagcttcat cattacccag 1080 aatatgtttt gcgccgggta tgacacaaag caggaggatg cttgtcaggg agacagtggc 1140 gggcctcacg tgactaggtt caaagatact tattttgtga ccggcatcgt cagctgggga 1200 gagggatgcg cacgcaaggg gaaatacgga atctatacca aggtgacagc ctttctgaaa 1260 tggattgacc gatctatgaa gacccggggg ctgccaaagg caaaaagtca tgcccccgag 1320 gtcattacca gttcccctct gaaagaagac caggtggacc caaggctgat tgacggcaag 1380 1380 <210> 140 <211> 1380 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> acide nucl?que codant SEQ ID NO:112 <400> 140 gccaactctt tcctggagga aatgaagaaa ggccacctgg agcgggaatg catggaggaa 60 acctgtagtt acgaggaagc cagagaggtg ttcgaagact cagataagac aaacgagttt 120 tggaataagt acaaagacgg cgatcagtgc gaaactagcc catgtcagaa ccaggggaag 180 tgcaaagatg gactgggcga gtacacctgc acatgtctgg agggattcga aggcaagaat 240 tgcgaactgt ttaccagaaa gctgtgctcc ctggataacg gcgactgcga tcagttttgt 300 catgaggaac agaattccgt ggtctgctct tgtgccaggg gatacacact ggctgacaat 360 ggcaaggcat gcatccccac cggcccctat ccttgtggga agcagacact ggagaggcgc 420 aaaaggtcag tggctcaggc aactagctcc tctggcgagg cccccgatag cattacctgg 480 aaaccttatg acgccgctga cctggacccc acagagaacc cctttgacct gctggacttc 540 aaccagacac agcctgaaag aggcctgtcc tgcggccaga ggatcgtggg aggacaggag 600 tgcaaggacg gagaatgtcc atggcaggcc ctgctgatta acgaggaaaa tgagggattc 660 tgcggaggca ctatcctgag cgagttctac attctgaccg cagcccactg tctgtatcag 720 gctaagcgat tcaaagtgcg ggtcggcgac agaaacaccg agcaggagga agggggagaa 780 gcagtgcacg aggtcgaagt ggtcatcaag cataatcgct tcactaaaga gacctacgac 840 tttgatatcg ctgtgctgcg cctgaagaca cctattactt tccgaatgaa cgtcgcccct 900 gcttgcctgc cagagcgaga ttgggccgaa agcaccctga tgacacagaa aactggcatc 960 gtgagcgggt ttggacggac acatgagaag ggcaggcagt ccactcgcct gaaaatgctg 1020 gaagtgccct acgtcgaccg gaactcttgt aagctgagta gcagcttcat cattacccag 1080 aatatgtttt gcgccgggta tgacacaaag caggaggatg cttgtcaggg agacagtggc 1140 gggcctcacg tgactaggtt caaagatact tattttgtga ccggcatcgt cagctgggga 1200 gagggatgcg cacgcaaggg gaaatacgga atctatacca aggtgacagc ctttctgaaa 1260 tggattgacc gatctatgaa gacccggggg ctgccaaagg caaaaagtca tgcccccgag 1320 gtcattacca gttcccctct gaaagaagac caggtggacc caaggctgat tgacggcaag 1380 1380 <210> 141 <211> 1410 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> acide nucl?que codant SEQ ID NO:113 <400> 141 gccaactctt tcctggagga aatgaagaaa ggccacctgg agcgggaatg catggaggaa 60 acctgtagtt acgaggaagc cagagaggtg ttcgaagact cagataagac aaacgagttt 120 tggaataagt acaaagacgg cgatcagtgc gaaactagcc catgtcagaa ccaggggaag 180 tgcaaagatg gactgggcga gtacacctgc acatgtctgg agggattcga aggcaagaat 240 tgcgaactgt ttaccagaaa gctgtgctcc ctggataacg gcgactgcga tcagttttgt 300 catgaggaac agaattccgt ggtctgctct tgtgccaggg gatacacact ggctgacaat 360 ggcaaggcat gcatccccac cggcccctat ccttgtggga agcagacact ggagaggcgc 420 aaaaggtcag tggctcaggc aactagctcc tctggcgagg cccccgatag cattacctgg 480 aaaccttatg acgccgctga cctggacccc acagagaacc cctttgacct gctggacttc 540 aaccagacac agcctgaaag aggcgataac aatctgacta gggacttcct ggcagaagga 600 ggaggagtga ggatcgtggg aggacaggag tgcaaggacg gagaatgtcc atggcaggcc 660 ctgctgatta acgaggaaaa tgagggattc tgcggaggca ctatcctgag cgagttctac 720 attctgaccg cagcccactg tctgtatcag gctaagcgat tcaaagtgcg ggtcggcgac 780 agaaacaccg agcaggagga agggggagaa gcagtgcacg aggtcgaagt ggtcatcaag 840 cataatcgct tcactaaaga gacctacgac tttgatatcg ctgtgctgcg cctgaagaca 900 cctattactt tccgaatgaa cgtcgcccct gcttgcctgc cagagcgaga ttgggccgaa 960 agcaccctga tgacacagaa aactggcatc gtgagcgggt ttggacggac acatgagaag 1020 ggcaggcagt ccactcgcct gaaaatgctg gaagtgccct acgtcgaccg gaactcttgt 1080 aagctgagta gcagcttcat cattacccag aatatgtttt gcgccgggta tgacacaaag 1140 caggaggatg cttgtcaggg agacagtggc gggcctcacg tgactaggtt caaagatact 1200 tattttgtga ccggcatcgt cagctgggga gagggatgcg cacgcaaggg gaaatacgga 1260 atctatacca aggtgacagc ctttctgaaa tggattgacc gatctatgaa gacccggggg 1320 ctgccaaagg caaaaagtca tgcccccgag gtcattacca gttcccctct gaaagaagac 1380 caggtggacc caaggctgat tgacggcaag 1410 <210> 142 <211> 1410 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> acide nucl?que codant SEQ ID NO:114 <400> 142 gccaactctt tcctggagga aatgaagaaa ggccacctgg agcgggaatg catggaggaa 60 acctgtagtt acgaggaagc cagagaggtg ttcgaagact cagataagac aaacgagttt 120 tggaataagt acaaagacgg cgatcagtgc gaaactagcc catgtcagaa ccaggggaag 180 tgcaaagatg gactgggcga gtacacctgc acatgtctgg agggattcga aggcaagaat 240 tgcgaactgt ttaccagaaa gctgtgctcc ctggataacg gcgactgcga tcagttttgt 300 catgaggaac agaattccgt ggtctgctct tgtgccaggg gatacacact ggctgacaat 360 ggcaaggcat gcatccccac cggcccctat ccttgtggga agcagacact ggagaggcgc 420 aaaaggtcag tggctcaggc aactagctcc tctggcgagg cccccgatag cattacctgg 480 aaaccttatg acgccgctga cctggacccc acagagaacc cctttgacct gctggacttc 540 aaccagacac agcctgaaag aggcgataac aatctgacta gggacttcct ggccgagggc 600 ctgaccccta ggatcgtggg aggacaggag tgcaaggacg gagaatgtcc atggcaggcc 660 ctgctgatta acgaggaaaa tgagggattc tgcggaggca ctatcctgag cgagttctac 720 attctgaccg cagcccactg tctgtatcag gctaagcgat tcaaagtgcg ggtcggcgac 780 agaaacaccg agcaggagga agggggagaa gcagtgcacg aggtcgaagt ggtcatcaag 840 cataatcgct tcactaaaga gacctacgac tttgatatcg ctgtgctgcg cctgaagaca 900 cctattactt tccgaatgaa cgtcgcccct gcttgcctgc cagagcgaga ttgggccgaa 960 agcaccctga tgacacagaa aactggcatc gtgagcgggt ttggacggac acatgagaag 1020 ggcaggcagt ccactcgcct gaaaatgctg gaagtgccct acgtcgaccg gaactcttgt 1080 aagctgagta gcagcttcat cattacccag aatatgtttt gcgccgggta tgacacaaag 1140 caggaggatg cttgtcaggg agacagtggc gggcctcacg tgactaggtt caaagatact 1200 tattttgtga ccggcatcgt cagctgggga gagggatgcg cacgcaaggg gaaatacgga 1260 atctatacca aggtgacagc ctttctgaaa tggattgacc gatctatgaa gacccggggg 1320 ctgccaaagg caaaaagtca tgcccccgag gtcattacca gttcccctct gaaagaagac 1380 caggtggacc caaggctgat tgacggcaag 1410 <210> 143 <211> 1410 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> acide nucl?que codant SEQ ID NO:115 <400> 143 gccaactctt tcctggagga aatgaagaaa ggccacctgg agcgggaatg catggaggaa 60 acctgtagtt acgaggaagc cagagaggtg ttcgaagact cagataagac aaacgagttt 120 tggaataagt acaaagacgg cgatcagtgc gaaactagcc catgtcagaa ccaggggaag 180 tgcaaagatg gactgggcga gtacacctgc acatgtctgg agggattcga aggcaagaat 240 tgcgaactgt ttaccagaaa gctgtgctcc ctggataacg gcgactgcga tcagttttgt 300 catgaggaac agaattccgt ggtctgctct tgtgccaggg gatacacact ggctgacaat 360 ggcaaggcat gcatccccac cggcccctat ccttgtggga agcagacact ggagaggcgc 420 aaaaggtcag tggctcaggc aactagctcc tctggcgagg cccccgatag cattacctgg 480 aaaccttatg acgccgctga cctggacccc acagagaacc cctttgacct gctggacttc 540 aaccagacac agcctgaaag aggcgataac aatctgacta ggaaggccac caacgccacc 600 ctgtccccta ggatcgtggg aggacaggag tgcaaggacg gagaatgtcc atggcaggcc 660 ctgctgatta acgaggaaaa tgagggattc tgcggaggca ctatcctgag cgagttctac 720 attctgaccg cagcccactg tctgtatcag gctaagcgat tcaaagtgcg ggtcggcgac 780 agaaacaccg agcaggagga agggggagaa gcagtgcacg aggtcgaagt ggtcatcaag 840 cataatcgct tcactaaaga gacctacgac tttgatatcg ctgtgctgcg cctgaagaca 900 cctattactt tccgaatgaa cgtcgcccct gcttgcctgc cagagcgaga ttgggccgaa 960 agcaccctga tgacacagaa aactggcatc gtgagcgggt ttggacggac acatgagaag 1020 ggcaggcagt ccactcgcct gaaaatgctg gaagtgccct acgtcgaccg gaactcttgt 1080 aagctgagta gcagcttcat cattacccag aatatgtttt gcgccgggta tgacacaaag 1140 caggaggatg cttgtcaggg agacagtggc gggcctcacg tgactaggtt caaagatact 1200 tattttgtga ccggcatcgt cagctgggga gagggatgcg cacgcaaggg gaaatacgga 1260 atctatacca aggtgacagc ctttctgaaa tggattgacc gatctatgaa gacccggggg 1320 ctgccaaagg caaaaagtca tgcccccgag gtcattacca gttcccctct gaaagaagac 1380 caggtggacc caaggctgat tgacggcaag 1410 <210> 144 <211> 1410 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> acide nucl?que codant SEQ ID NO:116 <400> 144 gccaactctt tcctggagga aatgaagaaa ggccacctgg agcgggaatg catggaggaa 60 acctgtagtt acgaggaagc cagagaggtg ttcgaagact cagataagac aaacgagttt 120 tggaataagt acaaagacgg cgatcagtgc gaaactagcc catgtcagaa ccaggggaag 180 tgcaaagatg gactgggcga gtacacctgc acatgtctgg agggattcga aggcaagaat 240 tgcgaactgt ttaccagaaa gctgtgctcc ctggataacg gcgactgcga tcagttttgt 300 catgaggaac agaattccgt ggtctgctct tgtgccaggg gatacacact ggctgacaat 360 ggcaaggcat gcatccccac cggcccctat ccttgtggga agcagacact ggagaggcgc 420 aaaaggtcag tggctcaggc aactagctcc tctggcgagg cccccgatag cattacctgg 480 aaaccttatg acgccgctga cctggacccc acagagaacc cctttgacct gctggacttc 540 aaccagacac agcctgaaag aggcgataac aatctgacta ggaaggccac ccaggccacc 600 ctgagcccta ggatcgtggg aggacaggag tgcaaggacg gagaatgtcc atggcaggcc 660 ctgctgatta acgaggaaaa tgagggattc tgcggaggca ctatcctgag cgagttctac 720 attctgaccg cagcccactg tctgtatcag gctaagcgat tcaaagtgcg ggtcggcgac 780 agaaacaccg agcaggagga agggggagaa gcagtgcacg aggtcgaagt ggtcatcaag 840 cataatcgct tcactaaaga gacctacgac tttgatatcg ctgtgctgcg cctgaagaca 900 cctattactt tccgaatgaa cgtcgcccct gcttgcctgc cagagcgaga ttgggccgaa 960 agcaccctga tgacacagaa aactggcatc gtgagcgggt ttggacggac acatgagaag 1020 ggcaggcagt ccactcgcct gaaaatgctg gaagtgccct acgtcgaccg gaactcttgt 1080 aagctgagta gcagcttcat cattacccag aatatgtttt gcgccgggta tgacacaaag 1140 caggaggatg cttgtcaggg agacagtggc gggcctcacg tgactaggtt caaagatact 1200 tattttgtga ccggcatcgt cagctgggga gagggatgcg cacgcaaggg gaaatacgga 1260 atctatacca aggtgacagc ctttctgaaa tggattgacc gatctatgaa gacccggggg 1320 ctgccaaagg caaaaagtca tgcccccgag gtcattacca gttcccctct gaaagaagac 1380 caggtggacc caaggctgat tgacggcaag 1410 <210> 145 <211> 1398 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> acide nucl?que codant SEQ ID NO:117 <400> 145 gccaactctt tcctggagga aatgaagaaa ggccacctgg agcgggaatg catggaggaa 60 acctgtagtt acgaggaagc cagagaggtg ttcgaagact cagataagac aaacgagttt 120 tggaataagt acaaagacgg cgatcagtgc gaaactagcc catgtcagaa ccaggggaag 180 tgcaaagatg gactgggcga gtacacctgc acatgtctgg agggattcga aggcaagaat 240 tgcgaactgt ttaccagaaa gctgtgctcc ctggataacg gcgactgcga tcagttttgt 300 catgaggaac agaattccgt ggtctgctct tgtgccaggg gatacacact ggctgacaat 360 ggcaaggcat gcatccccac cggcccctat ccttgtggga agcagacact ggagaggcgc 420 aaaaggtcag tggctcaggc aactagctcc tctggcgagg cccccgatag cattacctgg 480 aaaccttatg acgccgctga cctggacccc acagagaacc cctttgacct gctggacttc 540 aaccagacac agcctgaaag aggcgataac aatctgacta ggaccagcaa gctgaccagg 600 atcgtgggag gacaggagtg caaggacgga gaatgtccat ggcaggccct gctgattaac 660 gaggaaaatg agggattctg cggaggcact atcctgagcg agttctacat tctgaccgca 720 gcccactgtc tgtatcaggc taagcgattc aaagtgcggg tcggcgacag aaacaccgag 780 caggaggaag ggggagaagc agtgcacgag gtcgaagtgg tcatcaagca taatcgcttc 840 actaaagaga cctacgactt tgatatcgct gtgctgcgcc tgaagacacc tattactttc 900 cgaatgaacg tcgcccctgc ttgcctgcca gagcgagatt gggccgaaag caccctgatg 960 acacagaaaa ctggcatcgt gagcgggttt ggacggacac atgagaaggg caggcagtcc 1020 actcgcctga aaatgctgga agtgccctac gtcgaccgga actcttgtaa gctgagtagc 1080 agcttcatca ttacccagaa tatgttttgc gccgggtatg acacaaagca ggaggatgct 1140 tgtcagggag acagtggcgg gcctcacgtg actaggttca aagatactta ttttgtgacc 1200 ggcatcgtca gctggggaga gggatgcgca cgcaagggga aatacggaat ctataccaag 1260 gtgacagcct ttctgaaatg gattgaccga tctatgaaga cccgggggct gccaaaggca 1320 aaaagtcatg cccccgaggt cattaccagt tcccctctga aagaagacca ggtggaccca 1380 aggctgattg acggcaag 1398 <210> 146 <211> 1398 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> acide nucl?que codant SEQ ID NO:118 <400> 146 gccaactctt tcctggagga aatgaagaaa ggccacctgg agcgggaatg catggaggaa 60 acctgtagtt acgaggaagc cagagaggtg ttcgaagact cagataagac aaacgagttt 120 tggaataagt acaaagacgg cgatcagtgc gaaactagcc catgtcagaa ccaggggaag 180 tgcaaagatg gactgggcga gtacacctgc acatgtctgg agggattcga aggcaagaat 240 tgcgaactgt ttaccagaaa gctgtgctcc ctggataacg gcgactgcga tcagttttgt 300 catgaggaac agaattccgt ggtctgctct tgtgccaggg gatacacact ggctgacaat 360 ggcaaggcat gcatccccac cggcccctat ccttgtggga agcagacact ggagaggcgc 420 aaaaggtcag tggctcaggc aactagctcc tctggcgagg cccccgatag cattacctgg 480 aaaccttatg acgccgctga cctggacccc acagagaacc cctttgacct gctggacttc 540 aaccagacac agcctgaaag aggcgataac aatctgacta ggttcaacga cttcaccagg 600 atcgtgggag gacaggagtg caaggacgga gaatgtccat ggcaggccct gctgattaac 660 gaggaaaatg agggattctg cggaggcact atcctgagcg agttctacat tctgaccgca 720 gcccactgtc tgtatcaggc taagcgattc aaagtgcggg tcggcgacag aaacaccgag 780 caggaggaag ggggagaagc agtgcacgag gtcgaagtgg tcatcaagca taatcgcttc 840 actaaagaga cctacgactt tgatatcgct gtgctgcgcc tgaagacacc tattactttc 900 cgaatgaacg tcgcccctgc ttgcctgcca gagcgagatt gggccgaaag caccctgatg 960 acacagaaaa ctggcatcgt gagcgggttt ggacggacac atgagaaggg caggcagtcc 1020 actcgcctga aaatgctgga agtgccctac gtcgaccgga actcttgtaa gctgagtagc 1080 agcttcatca ttacccagaa tatgttttgc gccgggtatg acacaaagca ggaggatgct 1140 tgtcagggag acagtggcgg gcctcacgtg actaggttca aagatactta ttttgtgacc 1200 ggcatcgtca gctggggaga gggatgcgca cgcaagggga aatacggaat ctataccaag 1260 gtgacagcct ttctgaaatg gattgaccga tctatgaaga cccgggggct gccaaaggca 1320 aaaagtcatg cccccgaggt cattaccagt tcccctctga aagaagacca ggtggaccca 1380 aggctgattg acggcaag 1398 <210> 147 <211> 1398 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> acide nucl?iue codant SEQ ID NO:119 <400> 147 gccaactctt tcctggagga aatgaagaaa ggccacctgg agcgggaatg catggaggaa 60 acctgtagtt acgaggaagc cagagaggtg ttcgaagact cagataagac aaacgagttt 120 tggaataagt acaaagacgg cgatcagtgc gaaactagcc catgtcagaa ccaggggaag 180 tgcaaagatg gactgggcga gtacacctgc acatgtctgg agggattcga aggcaagaat 240 tgcgaactgt ttaccagaaa gctgtgctcc ctggataacg gcgactgcga tcagttttgt 300 catgaggaac agaattccgt ggtctgctct tgtgccaggg gatacacact ggctgacaat 360 ggcaaggcat gcatccccac cggcccctat ccttgtggga agcagacact ggagaggcgc 420 aaaaggtcag tggctcaggc aactagctcc tctggcgagg cccccgatag cattacctgg 480 aaaccttatg acgccgctga cctggacccc acagagaacc cctttgacct gctggacttc 540 aaccagacac agcctgaaag aggcgataac aatctgacta ggctgagcag catgaccagg 600 atcgtgggag gacaggagtg caaggacgga gaatgtccat ggcaggccct gctgattaac 660 gaggaaaatg agggattctg cggaggcact atcctgagcg agttctacat tctgaccgca 720 gcccactgtc tgtatcaggc taagcgattc aaagtgcggg tcggcgacag aaacaccgag 780 caggaggaag ggggagaagc agtgcacgag gtcgaagtgg tcatcaagca taatcgcttc 840 actaaagaga cctacgactt tgatatcgct gtgctgcgcc tgaagacacc tattactttc 900 cgaatgaacg tcgcccctgc ttgcctgcca gagcgagatt gggccgaaag caccctgatg 960 acacagaaaa ctggcatcgt gagcgggttt ggacggacac atgagaaggg caggcagtcc 1020 actcgcctga aaatgctgga agtgccctac gtcgaccgga actcttgtaa gctgagtagc 1080 agcttcatca ttacccagaa tatgttttgc gccgggtatg acacaaagca ggaggatgct 1140 tgtcagggag acagtggcgg gcctcacgtg actaggttca aagatactta ttttgtgacc 1200 ggcatcgtca gctggggaga gggatgcgca cgcaagggga aatacggaat ctataccaag 1260 gtgacagcct ttctgaaatg gattgaccga tctatgaaga cccgggggct gccaaaggca 1320 aaaagtcatg cccccgaggt cattaccagt tcccctctga aagaagacca ggtggaccca 1380 aggctgattg acggcaag 1398 <210> 148 <211> 1398 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> acide nucl?que codant SEQ ID NO:120 <400> 148 gccaactctt tcctggagga aatgaagaaa ggccacctgg agcgggaatg catggaggaa 60 acctgtagtt acgaggaagc cagagaggtg ttcgaagact cagataagac aaacgagttt 120 tggaataagt acaaagacgg cgatcagtgc gaaactagcc catgtcagaa ccaggggaag 180 tgcaaagatg gactgggcga gtacacctgc acatgtctgg agggattcga aggcaagaat 240 tgcgaactgt ttaccagaaa gctgtgctcc ctggataacg gcgactgcga tcagttttgt 300 catgaggaac agaattccgt ggtctgctct tgtgccaggg gatacacact ggctgacaat 360 ggcaaggcat gcatccccac cggcccctat ccttgtggga agcagacact ggagaggcgc 420 aaaaggtcag tggctcaggc aactagctcc tctggcgagg cccccgatag cattacctgg 480 aaaccttatg acgccgctga cctggacccc acagagaacc cctttgacct gctggacttc 540 aaccagacac agcctgaaag aggcgataac aatctgacta ggcctcccag cctgaccagg 600 atcgtgggag gacaggagtg caaggacgga gaatgtccat ggcaggccct gctgattaac 660 gaggaaaatg agggattctg cggaggcact atcctgagcg agttctacat tctgaccgca 720 gcccactgtc tgtatcaggc taagcgattc aaagtgcggg tcggcgacag aaacaccgag 780 caggaggaag ggggagaagc agtgcacgag gtcgaagtgg tcatcaagca taatcgcttc 840 actaaagaga cctacgactt tgatatcgct gtgctgcgcc tgaagacacc tattactttc 900 cgaatgaacg tcgcccctgc ttgcctgcca gagcgagatt gggccgaaag caccctgatg 960 acacagaaaa ctggcatcgt gagcgggttt ggacggacac atgagaaggg caggcagtcc 1020 actcgcctga aaatgctgga agtgccctac gtcgaccgga actcttgtaa gctgagtagc 1080 agcttcatca ttacccagaa tatgttttgc gccgggtatg acacaaagca ggaggatgct 1140 tgtcagggag acagtggcgg gcctcacgtg actaggttca aagatactta ttttgtgacc 1200 ggcatcgtca gctggggaga gggatgcgca cgcaagggga aatacggaat ctataccaag 1260 gtgacagcct ttctgaaatg gattgaccga tctatgaaga cccgggggct gccaaaggca 1320 aaaagtcatg cccccgaggt cattaccagt tcccctctga aagaagacca ggtggaccca 1380 aggctgattg acggcaag 1398 <210> 149 <211> 1398 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> acide nucl?que codant SEQ ID NO:121 <400> 149 gccaactctt tcctggagga aatgaagaaa ggccacctgg agcgggaatg catggaggaa 60 acctgtagtt acgaggaagc cagagaggtg ttcgaagact cagataagac aaacgagttt 120 tggaataagt acaaagacgg cgatcagtgc gaaactagcc catgtcagaa ccaggggaag 180 tgcaaagatg gactgggcga gtacacctgc acatgtctgg agggattcga aggcaagaat 240 tgcgaactgt ttaccagaaa gctgtgctcc ctggataacg gcgactgcga tcagttttgt 300 catgaggaac agaattccgt ggtctgctct tgtgccaggg gatacacact ggctgacaat 360 ggcaaggcat gcatccccac cggcccctat ccttgtggga agcagacact ggagaggcgc 420 aaaaggtcag tggctcaggc aactagctcc tctggcgagg cccccgatag cattacctgg 480 aaaccttatg acgccgctga cctggacccc acagagaacc cctttgacct gctggacttc 540 aaccagacac agcctgaaag aggcgataac aatctgacta ggctgtcctg cggccagagg 600 atcgtgggag gacaggagtg caaggacgga gaatgtccat ggcaggccct gctgattaac 660 gaggaaaatg agggattctg cggaggcact atcctgagcg agttctacat tctgaccgca 720 gcccactgtc tgtatcaggc taagcgattc aaagtgcggg tcggcgacag aaacaccgag 780 caggaggaag ggggagaagc agtgcacgag gtcgaagtgg tcatcaagca taatcgcttc 840 actaaagaga cctacgactt tgatatcgct gtgctgcgcc tgaagacacc tattactttc 900 cgaatgaacg tcgcccctgc ttgcctgcca gagcgagatt gggccgaaag caccctgatg 960 acacagaaaa ctggcatcgt gagcgggttt ggacggacac atgagaaggg caggcagtcc 1020 actcgcctga aaatgctgga agtgccctac gtcgaccgga actcttgtaa gctgagtagc 1080 agcttcatca ttacccagaa tatgttttgc gccgggtatg acacaaagca ggaggatgct 1140 tgtcagggag acagtggcgg gcctcacgtg actaggttca aagatactta ttttgtgacc 1200 ggcatcgtca gctggggaga gggatgcgca cgcaagggga aatacggaat ctataccaag 1260 gtgacagcct ttctgaaatg gattgaccga tctatgaaga cccgggggct gccaaaggca 1320 aaaagtcatg cccccgaggt cattaccagt tcccctctga aagaagacca ggtggaccca 1380 aggctgattg acggcaag 1398 <210> 150 <211> 1380 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> acide nucl?que codant SEQ ID NO:122 <400> 150 gccaactctt tcctggagga aatgaagaaa ggccacctgg agcgggaatg catggaggaa 60 acctgtagtt acgaggaagc cagagaggtg ttcgaagact cagataagac aaacgagttt 120 tggaataagt acaaagacgg cgatcagtgc gaaactagcc catgtcagaa ccaggggaag 180 tgcaaagatg gactgggcga gtacacctgc acatgtctgg agggattcga aggcaagaat 240 tgcgaactgt ttaccagaaa gctgtgctcc ctggataacg gcgactgcga tcagttttgt 300 catgaggaac agaattccgt ggtctgctct tgtgccaggg gatacacact ggctgacaat 360 ggcaaggcat gcatccccac cggcccctat ccttgtggga agcagacact ggagaggcgc 420 aaaaggtcag tggctgatag cattacctgg aaaccttatg acgccgctga cctggacccc 480 acagagaacc cctttgacct gctggacttc aaccagacac agcctgaaag aggcgataac 540 aatctgacta gggacttcct ggcagaagga ggaggagtga ggatcgtggg aggacaggag 600 tgcaaggacg gagaatgtcc atggcaggcc ctgctgatta acgaggaaaa tgagggattc 660 tgcggaggca ctatcctgag cgagttctac attctgaccg cagcccactg tctgtatcag 720 gctaagcgat tcaaagtgcg ggtcggcgac agaaacaccg agcaggagga agggggagaa 780 gcagtgcacg aggtcgaagt ggtcatcaag cataatcgct tcactaaaga gacctacgac 840 tttgatatcg ctgtgctgcg cctgaagaca cctattactt tccgaatgaa cgtcgcccct 900 gcttgcctgc cagagcgaga ttgggccgaa agcaccctga tgacacagaa aactggcatc 960 gtgagcgggt ttggacggac acatgagaag ggcaggcagt ccactcgcct gaaaatgctg 1020 gaagtgccct acgtcgaccg gaactcttgt aagctgagta gcagcttcat cattacccag 1080 aatatgtttt gcgccgggta tgacacaaag caggaggatg cttgtcaggg agacagtggc 1140 gggcctcacg tgactaggtt caaagatact tattttgtga ccggcatcgt cagctgggga 1200 gagggatgcg cacgcaaggg gaaatacgga atctatacca aggtgacagc ctttctgaaa 1260 tggattgacc gatctatgaa gacccggggg ctgccaaagg caaaaagtca tgcccccgag 1320 gtcattacca gttcccctct gaaagaagac caggtggacc caaggctgat tgacggcaag 1380 1380 <210> 151 <211> 1380 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> acide nucl?que codant SEQ ID NO:123 <400> 151 gccaactctt tcctggagga aatgaagaaa ggccacctgg agcgggaatg catggaggaa 60 acctgtagtt acgaggaagc cagagaggtg ttcgaagact cagataagac aaacgagttt 120 tggaataagt acaaagacgg cgatcagtgc gaaactagcc catgtcagaa ccaggggaag 180 tgcaaagatg gactgggcga gtacacctgc acatgtctgg agggattcga aggcaagaat 240 tgcgaactgt ttaccagaaa gctgtgctcc ctggataacg gcgactgcga tcagttttgt 300 catgaggaac agaattccgt ggtctgctct tgtgccaggg gatacacact ggctgacaat 360 ggcaaggcat gcatccccac cggcccctat ccttgtggga agcagacact ggagaggcgc 420 aaaaggtcag tggctgatag cattacctgg aaaccttatg acgccgctga cctggacccc 480 acagagaacc cctttgacct gctggacttc aaccagacac agcctgaaag aggcgataac 540 aatctgacta gggacttcct ggccgagggc ctgaccccta ggatcgtggg aggacaggag 600 tgcaaggacg gagaatgtcc atggcaggcc ctgctgatta acgaggaaaa tgagggattc 660 tgcggaggca ctatcctgag cgagttctac attctgaccg cagcccactg tctgtatcag 720 gctaagcgat tcaaagtgcg ggtcggcgac agaaacaccg agcaggagga agggggagaa 780 gcagtgcacg aggtcgaagt ggtcatcaag cataatcgct tcactaaaga gacctacgac 840 tttgatatcg ctgtgctgcg cctgaagaca cctattactt tccgaatgaa cgtcgcccct 900 gcttgcctgc cagagcgaga ttgggccgaa agcaccctga tgacacagaa aactggcatc 960 gtgagcgggt ttggacggac acatgagaag ggcaggcagt ccactcgcct gaaaatgctg 1020 gaagtgccct acgtcgaccg gaactcttgt aagctgagta gcagcttcat cattacccag 1080 aatatgtttt gcgccgggta tgacacaaag caggaggatg cttgtcaggg agacagtggc 1140 gggcctcacg tgactaggtt caaagatact tattttgtga ccggcatcgt cagctgggga 1200 gagggatgcg cacgcaaggg gaaatacgga atctatacca aggtgacagc ctttctgaaa 1260 tggattgacc gatctatgaa gacccggggg ctgccaaagg caaaaagtca tgcccccgag 1320 gtcattacca gttcccctct gaaagaagac caggtggacc caaggctgat tgacggcaag 1380 1380 <210> 152 <211> 1380 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> acide nucl?que codant SEQ ID NO:124 <400> 152 gccaactctt tcctggagga aatgaagaaa ggccacctgg agcgggaatg catggaggaa 60 acctgtagtt acgaggaagc cagagaggtg ttcgaagact cagataagac aaacgagttt 120 tggaataagt acaaagacgg cgatcagtgc gaaactagcc catgtcagaa ccaggggaag 180 tgcaaagatg gactgggcga gtacacctgc acatgtctgg agggattcga aggcaagaat 240 tgcgaactgt ttaccagaaa gctgtgctcc ctggataacg gcgactgcga tcagttttgt 300 catgaggaac agaattccgt ggtctgctct tgtgccaggg gatacacact ggctgacaat 360 ggcaaggcat gcatccccac cggcccctat ccttgtggga agcagacact ggagaggcgc 420 aaaaggtcag tggctgatag cattacctgg aaaccttatg acgccgctga cctggacccc 480 acagagaacc cctttgacct gctggacttc aaccagacac agcctgaaag aggcgataac 540 aatctgacta ggaaggccac caacgccacc ctgtccccta ggatcgtggg aggacaggag 600 tgcaaggacg gagaatgtcc atggcaggcc ctgctgatta acgaggaaaa tgagggattc 660 tgcggaggca ctatcctgag cgagttctac attctgaccg cagcccactg tctgtatcag 720 gctaagcgat tcaaagtgcg ggtcggcgac agaaacaccg agcaggagga agggggagaa 780 gcagtgcacg aggtcgaagt ggtcatcaag cataatcgct tcactaaaga gacctacgac 840 tttgatatcg ctgtgctgcg cctgaagaca cctattactt tccgaatgaa cgtcgcccct 900 gcttgcctgc cagagcgaga ttgggccgaa agcaccctga tgacacagaa aactggcatc 960 gtgagcgggt ttggacggac acatgagaag ggcaggcagt ccactcgcct gaaaatgctg 1020 gaagtgccct acgtcgaccg gaactcttgt aagctgagta gcagcttcat cattacccag 1080 aatatgtttt gcgccgggta tgacacaaag caggaggatg cttgtcaggg agacagtggc 1140 gggcctcacg tgactaggtt caaagatact tattttgtga ccggcatcgt cagctgggga 1200 gagggatgcg cacgcaaggg gaaatacgga atctatacca aggtgacagc ctttctgaaa 1260 tggattgacc gatctatgaa gacccggggg ctgccaaagg caaaaagtca tgcccccgag 1320 gtcattacca gttcccctct gaaagaagac caggtggacc caaggctgat tgacggcaag 1380 1380 <210> 153 <211> 1380 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> acide nucl?que codant SEQ ID NO:125 <400> 153 gccaactctt tcctggagga aatgaagaaa ggccacctgg agcgggaatg catggaggaa 60 acctgtagtt acgaggaagc cagagaggtg ttcgaagact cagataagac aaacgagttt 120 tggaataagt acaaagacgg cgatcagtgc gaaactagcc catgtcagaa ccaggggaag 180 tgcaaagatg gactgggcga gtacacctgc acatgtctgg agggattcga aggcaagaat 240 tgcgaactgt ttaccagaaa gctgtgctcc ctggataacg gcgactgcga tcagttttgt 300 catgaggaac agaattccgt ggtctgctct tgtgccaggg gatacacact ggctgacaat 360 ggcaaggcat gcatccccac cggcccctat ccttgtggga agcagacact ggagaggcgc 420 aaaaggtcag tggctgatag cattacctgg aaaccttatg acgccgctga cctggacccc 480 acagagaacc cctttgacct gctggacttc aaccagacac agcctgaaag aggcgataac 540 aatctgacta ggaaggccac ccaggccacc ctgagcccta ggatcgtggg aggacaggag 600 tgcaaggacg gagaatgtcc atggcaggcc ctgctgatta acgaggaaaa tgagggattc 660 tgcggaggca ctatcctgag cgagttctac attctgaccg cagcccactg tctgtatcag 720 gctaagcgat tcaaagtgcg ggtcggcgac agaaacaccg agcaggagga agggggagaa 780 gcagtgcacg aggtcgaagt ggtcatcaag cataatcgct tcactaaaga gacctacgac 840 tttgatatcg ctgtgctgcg cctgaagaca cctattactt tccgaatgaa cgtcgcccct 900 gcttgcctgc cagagcgaga ttgggccgaa agcaccctga tgacacagaa aactggcatc 960 gtgagcgggt ttggacggac acatgagaag ggcaggcagt ccactcgcct gaaaatgctg 1020 gaagtgccct acgtcgaccg gaactcttgt aagctgagta gcagcttcat cattacccag 1080 aatatgtttt gcgccgggta tgacacaaag caggaggatg cttgtcaggg agacagtggc 1140 gggcctcacg tgactaggtt caaagatact tattttgtga ccggcatcgt cagctgggga 1200 gagggatgcg cacgcaaggg gaaatacgga atctatacca aggtgacagc ctttctgaaa 1260 tggattgacc gatctatgaa gacccggggg ctgccaaagg caaaaagtca tgcccccgag 1320 gtcattacca gttcccctct gaaagaagac caggtggacc caaggctgat tgacggcaag 1380 1380 <210> 154 <211> 1380 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> acide nucl?que codant SEQ ID NO:126 <400> 154 gccaactctt tcctggagga aatgaagaaa ggccacctgg agcgggaatg catggaggaa 60 acctgtagtt acgaggaagc cagagaggtg ttcgaagact cagataagac aaacgagttt 120 tggaataagt acaaagacgg cgatcagtgc gaaactagcc catgtcagaa ccaggggaag 180 tgcaaagatg gactgggcga gtacacctgc acatgtctgg agggattcga aggcaagaat 240 tgcgaactgt ttaccagaaa gctgtgctcc ctggataacg gcgactgcga tcagttttgt 300 catgaggaac agaattccgt ggtctgctct tgtgccaggg gatacacact ggctgacaat 360 ggcaaggcat gcatccccac cggcccctat ccttgtggga agcagacact ggagaggcgc 420 aaaaggtcag tggctcaggc aactagcgat agcattacct ggaaacctta tgacgccgct 480 gacctggacc ccacagagaa cccctttgac ctgctggact tcaaccagac acagcctgaa 540 agaggcgata acaatctgac taggaccagc aagctgacca ggatcgtggg aggacaggag 600 tgcaaggacg gagaatgtcc atggcaggcc ctgctgatta acgaggaaaa tgagggattc 660 tgcggaggca ctatcctgag cgagttctac attctgaccg cagcccactg tctgtatcag 720 gctaagcgat tcaaagtgcg ggtcggcgac agaaacaccg agcaggagga agggggagaa 780 gcagtgcacg aggtcgaagt ggtcatcaag cataatcgct tcactaaaga gacctacgac 840 tttgatatcg ctgtgctgcg cctgaagaca cctattactt tccgaatgaa cgtcgcccct 900 gcttgcctgc cagagcgaga ttgggccgaa agcaccctga tgacacagaa aactggcatc 960 gtgagcgggt ttggacggac acatgagaag ggcaggcagt ccactcgcct gaaaatgctg 1020 gaagtgccct acgtcgaccg gaactcttgt aagctgagta gcagcttcat cattacccag 1080 aatatgtttt gcgccgggta tgacacaaag caggaggatg cttgtcaggg agacagtggc 1140 gggcctcacg tgactaggtt caaagatact tattttgtga ccggcatcgt cagctgggga 1200 gagggatgcg cacgcaaggg gaaatacgga atctatacca aggtgacagc ctttctgaaa 1260 tggattgacc gatctatgaa gacccggggg ctgccaaagg caaaaagtca tgcccccgag 1320 gtcattacca gttcccctct gaaagaagac caggtggacc caaggctgat tgacggcaag 1380 1380 <210> 155 <211> 1380 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> acide nucl?que codant SEQ ID NO:127 <400> 155 gccaactctt tcctggagga aatgaagaaa ggccacctgg agcgggaatg catggaggaa 60 acctgtagtt acgaggaagc cagagaggtg ttcgaagact cagataagac aaacgagttt 120 tggaataagt acaaagacgg cgatcagtgc gaaactagcc catgtcagaa ccaggggaag 180 tgcaaagatg gactgggcga gtacacctgc acatgtctgg agggattcga aggcaagaat 240 tgcgaactgt ttaccagaaa gctgtgctcc ctggataacg gcgactgcga tcagttttgt 300 catgaggaac agaattccgt ggtctgctct tgtgccaggg gatacacact ggctgacaat 360 ggcaaggcat gcatccccac cggcccctat ccttgtggga agcagacact ggagaggcgc 420 aaaaggtcag tggctcaggc aactagcgat agcattacct ggaaacctta tgacgccgct 480 gacctggacc ccacagagaa cccctttgac ctgctggact tcaaccagac acagcctgaa 540 agaggcgata acaatctgac taggttcaac gacttcacca ggatcgtggg aggacaggag 600 tgcaaggacg gagaatgtcc atggcaggcc ctgctgatta acgaggaaaa tgagggattc 660 tgcggaggca ctatcctgag cgagttctac attctgaccg cagcccactg tctgtatcag 720 gctaagcgat tcaaagtgcg ggtcggcgac agaaacaccg agcaggagga agggggagaa 780 gcagtgcacg aggtcgaagt ggtcatcaag cataatcgct tcactaaaga gacctacgac 840 tttgatatcg ctgtgctgcg cctgaagaca cctattactt tccgaatgaa cgtcgcccct 900 gcttgcctgc cagagcgaga ttgggccgaa agcaccctga tgacacagaa aactggcatc 960 gtgagcgggt ttggacggac acatgagaag ggcaggcagt ccactcgcct gaaaatgctg 1020 gaagtgccct acgtcgaccg gaactcttgt aagctgagta gcagcttcat cattacccag 1080 aatatgtttt gcgccgggta tgacacaaag caggaggatg cttgtcaggg agacagtggc 1140 gggcctcacg tgactaggtt caaagatact tattttgtga ccggcatcgt cagctgggga 1200 gagggatgcg cacgcaaggg gaaatacgga atctatacca aggtgacagc ctttctgaaa 1260 tggattgacc gatctatgaa gacccggggg ctgccaaagg caaaaagtca tgcccccgag 1320 gtcattacca gttcccctct gaaagaagac caggtggacc caaggctgat tgacggcaag 1380 1380 <210> 156 <211> 1380 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> acide nucl?que codant SEQ ID NO:128 <400> 156 gccaactctt tcctggagga aatgaagaaa ggccacctgg agcgggaatg catggaggaa 60 acctgtagtt acgaggaagc cagagaggtg ttcgaagact cagataagac aaacgagttt 120 tggaataagt acaaagacgg cgatcagtgc gaaactagcc catgtcagaa ccaggggaag 180 tgcaaagatg gactgggcga gtacacctgc acatgtctgg agggattcga aggcaagaat 240 tgcgaactgt ttaccagaaa gctgtgctcc ctggataacg gcgactgcga tcagttttgt 300 catgaggaac agaattccgt ggtctgctct tgtgccaggg gatacacact ggctgacaat 360 ggcaaggcat gcatccccac cggcccctat ccttgtggga agcagacact ggagaggcgc 420 aaaaggtcag tggctcaggc aactagcgat agcattacct ggaaacctta tgacgccgct 480 gacctggacc ccacagagaa cccctttgac ctgctggact tcaaccagac acagcctgaa 540 agaggcgata acaatctgac taggctgagc agcatgacca ggatcgtggg aggacaggag 600 tgcaaggacg gagaatgtcc atggcaggcc ctgctgatta acgaggaaaa tgagggattc 660 tgcggaggca ctatcctgag cgagttctac attctgaccg cagcccactg tctgtatcag 720 gctaagcgat tcaaagtgcg ggtcggcgac agaaacaccg agcaggagga agggggagaa 780 gcagtgcacg aggtcgaagt ggtcatcaag cataatcgct tcactaaaga gacctacgac 840 tttgatatcg ctgtgctgcg cctgaagaca cctattactt tccgaatgaa cgtcgcccct 900 gcttgcctgc cagagcgaga ttgggccgaa agcaccctga tgacacagaa aactggcatc 960 gtgagcgggt ttggacggac acatgagaag ggcaggcagt ccactcgcct gaaaatgctg 1020 gaagtgccct acgtcgaccg gaactcttgt aagctgagta gcagcttcat cattacccag 1080 aatatgtttt gcgccgggta tgacacaaag caggaggatg cttgtcaggg agacagtggc 1140 gggcctcacg tgactaggtt caaagatact tattttgtga ccggcatcgt cagctgggga 1200 gagggatgcg cacgcaaggg gaaatacgga atctatacca aggtgacagc ctttctgaaa 1260 tggattgacc gatctatgaa gacccggggg ctgccaaagg caaaaagtca tgcccccgag 1320 gtcattacca gttcccctct gaaagaagac caggtggacc caaggctgat tgacggcaag 1380 1380 <210> 157 <211> 1380 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> acide nucl?que codant SEQ ID NO:129 <400> 157 gccaactctt tcctggagga aatgaagaaa ggccacctgg agcgggaatg catggaggaa 60 acctgtagtt acgaggaagc cagagaggtg ttcgaagact cagataagac aaacgagttt 120 tggaataagt acaaagacgg cgatcagtgc gaaactagcc catgtcagaa ccaggggaag 180 tgcaaagatg gactgggcga gtacacctgc acatgtctgg agggattcga aggcaagaat 240 tgcgaactgt ttaccagaaa gctgtgctcc ctggataacg gcgactgcga tcagttttgt 300 catgaggaac agaattccgt ggtctgctct tgtgccaggg gatacacact ggctgacaat 360 ggcaaggcat gcatccccac cggcccctat ccttgtggga agcagacact ggagaggcgc 420 aaaaggtcag tggctcaggc aactagcgat agcattacct ggaaacctta tgacgccgct 480 gacctggacc ccacagagaa cccctttgac ctgctggact tcaaccagac acagcctgaa 540 agaggcgata acaatctgac taggcctccc agcctgacca ggatcgtggg aggacaggag 600 tgcaaggacg gagaatgtcc atggcaggcc ctgctgatta acgaggaaaa tgagggattc 660 tgcggaggca ctatcctgag cgagttctac attctgaccg cagcccactg tctgtatcag 720 gctaagcgat tcaaagtgcg ggtcggcgac agaaacaccg agcaggagga agggggagaa 780 gcagtgcacg aggtcgaagt ggtcatcaag cataatcgct tcactaaaga gacctacgac 840 tttgatatcg ctgtgctgcg cctgaagaca cctattactt tccgaatgaa cgtcgcccct 900 gcttgcctgc cagagcgaga ttgggccgaa agcaccctga tgacacagaa aactggcatc 960 gtgagcgggt ttggacggac acatgagaag ggcaggcagt ccactcgcct gaaaatgctg 1020 gaagtgccct acgtcgaccg gaactcttgt aagctgagta gcagcttcat cattacccag 1080 aatatgtttt gcgccgggta tgacacaaag caggaggatg cttgtcaggg agacagtggc 1140 gggcctcacg tgactaggtt caaagatact tattttgtga ccggcatcgt cagctgggga 1200 gagggatgcg cacgcaaggg gaaatacgga atctatacca aggtgacagc ctttctgaaa 1260 tggattgacc gatctatgaa gacccggggg ctgccaaagg caaaaagtca tgcccccgag 1320 gtcattacca gttcccctct gaaagaagac caggtggacc caaggctgat tgacggcaag 1380 1380 <210> 158 <211> 1380 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> acide nucl?que codant SEQ ID NO:130 <400> 158 gccaactctt tcctggagga aatgaagaaa ggccacctgg agcgggaatg catggaggaa 60 acctgtagtt acgaggaagc cagagaggtg ttcgaagact cagataagac aaacgagttt 120 tggaataagt acaaagacgg cgatcagtgc gaaactagcc catgtcagaa ccaggggaag 180 tgcaaagatg gactgggcga gtacacctgc acatgtctgg agggattcga aggcaagaat 240 tgcgaactgt ttaccagaaa gctgtgctcc ctggataacg gcgactgcga tcagttttgt 300 catgaggaac agaattccgt ggtctgctct tgtgccaggg gatacacact ggctgacaat 360 ggcaaggcat gcatccccac cggcccctat ccttgtggga agcagacact ggagaggcgc 420 aaaaggtcag tggctcaggc aactagcgat agcattacct ggaaacctta tgacgccgct 480 gacctggacc ccacagagaa cccctttgac ctgctggact tcaaccagac acagcctgaa 540 agaggcgata acaatctgac taggctgtcc tgcggccaga ggatcgtggg aggacaggag 600 tgcaaggacg gagaatgtcc atggcaggcc ctgctgatta acgaggaaaa tgagggattc 660 tgcggaggca ctatcctgag cgagttctac attctgaccg cagcccactg tctgtatcag 720 gctaagcgat tcaaagtgcg ggtcggcgac agaaacaccg agcaggagga agggggagaa 780 gcagtgcacg aggtcgaagt ggtcatcaag cataatcgct tcactaaaga gacctacgac 840 tttgatatcg ctgtgctgcg cctgaagaca cctattactt tccgaatgaa cgtcgcccct 900 gcttgcctgc cagagcgaga ttgggccgaa agcaccctga tgacacagaa aactggcatc 960 gtgagcgggt ttggacggac acatgagaag ggcaggcagt ccactcgcct gaaaatgctg 1020 gaagtgccct acgtcgaccg gaactcttgt aagctgagta gcagcttcat cattacccag 1080 aatatgtttt gcgccgggta tgacacaaag caggaggatg cttgtcaggg agacagtggc 1140 gggcctcacg tgactaggtt caaagatact tattttgtga ccggcatcgt cagctgggga 1200 gagggatgcg cacgcaaggg gaaatacgga atctatacca aggtgacagc ctttctgaaa 1260 tggattgacc gatctatgaa gacccggggg ctgccaaagg caaaaagtca tgcccccgag 1320 gtcattacca gttcccctct gaaagaagac caggtggacc caaggctgat tgacggcaag 1380 1380

Claims (18)

1. SEQ ID No. 1 의 돌연변이된 서열을 포함하는 단백질로서, 상기 SEQ ID No. 1 의 돌연변이된 서열은 하나 이상의 돌연변이 A, A', B, C 또는 C' 를 포함하며, 여기에서:
   돌연변이 A 는 DFLAEGLTPR, KATN*ATLSPR 및 KATXATLSPR 로부터 선택되는 서열에 의한 서열 SEQ ID No. 1 의 아미노산 43 내지 52 의 치환으로 이루어지고,
   돌연변이 A' 는 TSKLTR, FNDFTR, LSSMTR, PPSLTR 및 LSCGQR 로부터 선택되는 서열에 의한 서열 SEQ ID No. 1 의 아미노산 47 내지 52 의 치환으로 이루어지고,
   돌연변이 B 는 서열 SEQ ID No. 1 의 아미노산 52 와 53 사이의, DFLAEGLTPR, KATN*ATLSPR, KATXATLSPR, TSKLTR, FNDFTR, LSSMTR, PPSLTR 및 LSCGQR 로부터 선택되는 서열의 삽입으로 이루어지고,
   돌연변이 C 는 서열 SEQ ID No. 1 의 아미노산 52 와 53 사이의, DFLAEGLTPR, KATN*ATLSPR 및 KATXATLSPR 로부터 선택되는 서열의 삽입, 및 서열 SEQ ID No. 1 의 아미노산 4 내지 13 의 결실로 이루어지고,
   돌연변이 C' 는 서열 SEQ ID No. 1 의 아미노산 52 와 53 사이의, TSKLTR, FNDFTR, LSSMTR, PPSLTR 및 LSCGQR 로부터 선택되는 서열의 삽입, 및 서열 SEQ ID No. 1 의 아미노산 4 내지 9 의 결실로 이루어지고,
   여기에서 N* 는 임의로 글리코실화된 아스파라긴인
   단백질.
2. 제 1 항에 있어서, 하나 이상의 돌연변이 A, A', B, C 또는 C' 를 포함하는 서열 SEQ ID No. 7 을 포함하는 것을 특징으로 하는 단백질.
3. 제 1 항에 있어서, SEQ ID No. 9 내지 16, 18 내지 25, 27 내지 34, 105 내지 112, 114 내지 121 및 123 내지 130 으로부터 선택되는 서열을 포함하는 것을 특징으로 하는 단백질.
4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 따른 단백질, 및 서열 SEQ ID No. 2 의 하나 이상의 단백질을 포함하는 단백질 복합체로서, 단백질이 이황 가교에 의해 서로 연결되어 있는 단백질 복합체.
5. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 따른 단백질을 인코딩하는 것을 특징으로 하는 핵산.
6. 제 4 항에 따른 단백질 복합체를 인코딩하는 것을 특징으로 하는 핵산.
7. 제 5 항에 있어서, 서열 SEQ ID No. 77 내지 84, 86 내지 93, 95 내지 102, 133 내지 140, 142 내지 149 및 151 내지 158 으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 핵산.
8. 제 6 항에 있어서, 서열 SEQ ID No. 77 내지 84, 86 내지 93, 95 내지 102, 133 내지 140, 142 내지 149 및 151 내지 158 으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 핵산.
9. 제 5 항에 따른 핵산을 포함하는 발현 카세트.
10. 제 6 항에 따른 핵산을 포함하는 발현 카세트.
11. 제 9 항에 따른 발현 카세트를 포함하는 것을 특징으로 하는 발현 벡터.
12. 제 10 항에 따른 발현 카세트를 포함하는 것을 특징으로 하는 발현 벡터.
13. 제 5 항에 따른 핵산을 포함하는 재조합 세포로서, 핵산이, 제 5 항에 따른 핵산을 포함하는 발현 카세트를 포함하는 것을 특징으로 하는 발현 벡터에 포함되어 있는 재조합 세포.
14. 제 6 항에 따른 핵산을 포함하는 재조합 세포로서, 핵산이, 제 6 항에 따른 핵산을 포함하는 발현 카세트를 포함하는 것을 특징으로 하는 발현 벡터에 포함되어 있는 재조합 세포.
15. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 약제로서 사용하기 위한 단백질.
16. 제 4 항에 있어서, 약제로서 사용하기 위한 단백질 복합체.
17. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 출혈 장애의 치료에 사용하기 위한 단백질.
18. 제 4 항에 있어서, 출혈 장애의 치료에 사용하기 위한 단백질 복합체.

Images