KR101895418B1 - 에모딘을 포함하는 소라페니브의 암 치료 효과 증강용 조성물 - Google Patents

에모딘을 포함하는 소라페니브의 암 치료 효과 증강용 조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR101895418B1
KR101895418B1 KR1020170031336A KR20170031336A KR101895418B1 KR 101895418 B1 KR101895418 B1 KR 101895418B1 KR 1020170031336 A KR1020170031336 A KR 1020170031336A KR 20170031336 A KR20170031336 A KR 20170031336A KR 101895418 B1 KR101895418 B1 KR 101895418B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
sorafenib
cancer
emodin
composition
sorapenib
Prior art date
Application number
KR1020170031336A
Other languages
English (en)
Inventor
임지홍
이윤미
김재민
김영선
Original Assignee
건국대학교 글로컬산학협력단
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 건국대학교 글로컬산학협력단 filed Critical 건국대학교 글로컬산학협력단
Priority to KR1020170031336A priority Critical patent/KR101895418B1/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101895418B1 publication Critical patent/KR101895418B1/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/12—Ketones
    • A61K31/122—Ketones having the oxygen directly attached to a ring, e.g. quinones, vitamin K1, anthralin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 에모딘(emodin)을 포함하는 소라페니브(sorafenib)의 암 치료 효과 증강용 조성물을 제공한다. 본 발명의 조성물은 에모딘과 소라페니브를 각각 단독 투여한 경우에 비하여 암세포 성장저해 효과가 현저히 개선시켰고, 소라페니브의 사용량을 기존의 적정 처리 농도보다 저농도로 줄였음에도 간암세포 성장억제 효과가 더욱 개선되어 항암제 내성을 극복할 수 있다.

Description

에모딘을 포함하는 소라페니브의 암 치료 효과 증강용 조성물{COMPOSITION FOR IMPROVING ANTICANCER EFFICACY OF SORAFENIB CONTAINING EMODIN}
본 발명은 에모딘(emodin)을 포함하는 소라페니브(sorafenib)의 암 치료 효과 증강용 조성물에 관한 것으로, 더욱 구체적으로는 에모딘을 포함하는 소라페니브의 간암 치료 효과 증강용 조성물에 관한 것이다.
현재 암치료율을 높이기 위해 환자의 특성에 따라 여러 약물을 혼합하여 사용하는 개인 맞춤형 병용 요법이 여러 국가에서 연구되고 있으며, 한국에서도 서울 아산병원에서 급성 백혈병 치료에 기존의 항암제와 글리벡을 병용 투여하여 완치율을 높이고 있음을 보고하였다.
제2세대 표적 항암제는 기존의 1세대 화학 항암제의 부작용을 극복하고자 개발된 암 특이적 유전자 돌연변이를 표적화하고 제어하는 특수한 항암제이다. 제2세대 표적항암제인 소라페니브 [Sorafenib, 넥사바(Nexavar)®]는, 약 50% 이상의 간암, 신장암, 갑상선암 환자에게서 공통적으로 활성화되는 세포성장 신호체계 Ras-Raf-Mek-Erk 및 신생혈관작용을 제어함으로써 암세포의 성장을 억제하는 사멸기전을 갖고 있다. 간암 치료에서 소라페니브는 인체의 정상 세포 및 조직에 독성이 없이 암세포만을 선택적으로 제어할 수 있으나, 의료비가 매우 높다는 단점이 있다. 소라페니브의 경우, 간암 환자의 평균 생존율을 약 3개월 연장시킨다고 알려져 있으나, 종양 성장을 촉진하는 유전자 및 세포 신호전달 체계의 재활성으로 인해, 장기 투여시 소라페니브의 치료효과 제한성과 소라페니브 내성이 나타난다고 보고되었다.
최근 소라페니브 저항성 극복을 통한 치료효과 개선을 위해, 기존의 1세대 항암제와 2세대 표적항암제를 이용한 결합 치료기술이 개발되고 있다. 현재 대부분의 기술이 임상시험 중에 있으나, 세포독성을 유발하는 항암제의 과다사용으로 부작용이 심하다고 알려지고 있다. 따라서, 소라페니브 치료효과 개선을 위한 결합 치료기술은 부작용을 최소화할 수 있는 소재로의 변화가 필요하여, 천연물에서 유래한 추출물 또는 정제 분리된 물질을 중심으로 표적항암제의 사용을 줄이고 효과를 증대시키며 항암제 저항성을 극복할 수 있는 연구가 이루어지고 있다.
에모딘(Emodin)은 알로에(Aloe vera)를 비롯한 진액을 가진 다양한 식물에서 추출한 안트라퀴논 (Anthraquinone)계 화합물로써, 하기의 화학식 1과 같이 탄소수 14개의 C6-C2-C6의 기본 골격을 갖고 있으며 1,3,8-트리히드록시-6-메틸-9,10-안트라세네디온 (1,3,8-trihydroxy-6-methyl-9,10-anthracenedione)이라는 화학명을 갖는다 (하기의 화학식 1 참조). 에모딘은 히말라야 대황(Himalayan rhubarb)의 진액에서 최초로 확인되었으며, 현재까지 항암, 항염, 항균, 이뇨와 면역억제 같은 다양한 생물학적 활성이 보고되어 있다. 또한 최근 소라페니브와 기존의 항암제인 TRAIL의 병용 투여, 및 커큐민(curcumin)과 에모딘의 병용 투여시 항암 시너지 효과를 확인한 연구가 있었으나, 에모딘에 의한 2세대 표적항암제의 간암세포 성장억제 강화 및 치료보조제로서의 가능성에 대한 연구는 보고된 바 없었다.
[화학식 1]
Figure 112017024877820-pat00001
대한민국 등록 특허 제10-0623436호
Rudalska et al, Nature Medicine, 2014, Sun et al, World Journal of Hepatology, 2013 Molecular & Cellular Biochemistry; October 2013, Vol 382 issue 1/2, p 103 International Journal of Oncology 42: 101-108, 2013
본 발명자들은 표적항암제의 사용을 줄이고 효과를 증대시키며 항암제 저항성을 극복하기 위한 연구 과정에서, 천연물 유래 에모딘의 소라페니브 효능 강화 효과를 확인하였다. 소라페니브 및 에모딘은 병용 투여될 경우 시너지 항암 효과를 나타내었으며, 소라페니브의 사용량을 기존의 적정 처리농도보다 저농도로 하였음에도 에모딘의 병용 투여에 의해 암세포의 성장억제 효과가 더욱 개선되는 것으로 나타났다. 따라서, 본 발명은 에모딘을 포함하는 소라페니브의 간암 치료 효과 증강용 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 목적은 에모딘(emodin)을 포함하는 소라페니브(sorafenib)의 암 치료 효과 증강용 조성물을 제공하는 것이다.
일 구현예에서, 상기 암은 간암, 폐암, 악성 흑색종 및 대장암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 1종일 수 있고, 바람직하게는 간암일 수 있다.
일 구현예에서, 상기 조성물은 소라페니브와 별도로, 동시에, 또는 순차로 병용 투여될 수 있다.
일 구현예에서, 에모딘:소라페니브의 투여 용량비는 몰비로 0.4:1 내지 100:1일 수 있다.
일 구현예에서, 간암에 대한 에모딘:소라페니브의 투여 용량비는 몰비로 1:1 내지 100:1일 수 있다.
일 구현예에서, 간암에 대한 에모딘:소라페니브의 투여 용량비는 몰비로 10:1일 수 있다.
일 구현예에서, 폐암, 악성 흑색종 및 대장암으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 한 종에 대한 에모딘:소라페니브의 투여 용량비는 몰비로 0.4:1 내지 40:1일 수 있다.
일 구현예에서, 폐암, 악성 흑색종 및 대장암으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 한 종에 대한 에모딘:소라페니브의 투여 용량비는 몰비로 4:1일 수 있다.
일 구현예에서, 상기 조성물에는 약제적으로 허용가능한 담체, 부형제 및 희석제로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명은 에모딘을 포함하는 소라페니브의 암 치료 효과 증강용 조성물에 관한 것으로, 소라페니브와 병용 투여하는 경우, 에모딘과 소라페니브를 각각 단독 투여한 경우에 비하여 암세포 성장 저해 효과가 현저히 우수하고, 또한 소라페니브의 사용량을 기존의 적정 처리 농도보다 저농도로 줄일 수 있어 항암제 내성에 따른 문제점을 극복할 수 있다.
도 1은 5종의 간암 세포주(HepG2, Hep3B, Huh7, SK-Hep-1, PLC/PRF5)에, 각각 대조군(Vehicle), 소라페니브 단독처리군(2μM), 에모딘 단독처리군(20μM), 및 소라페니브(2μM)와 에모딘(20μM)의 병용투여군을 처리하여, 2일 동안 배양한 결과이다. 2일 후 배양된 세포에 대해, 크리스탈 바이올렛(crystal violet) 염색법과 정량법을 통해 세포의 성장률을 분석하였고, 각 실험은 총 5회 반복하여 실험한 통계치를 수치화하였다. p 값이 0.05 미만인 경우 신뢰할 수 있는 결과라고 판단하였다 (*p < 0.05 및 **p < 0.01).
도 2는 5종의 간암세포주(HepG2, Hep3B, Huh7, SK-Hep-1, PLC/PRF5)에, 각각 대조군, 소라페니브 단독처리군(2μM), 에모딘 단독처리군(20μM), 소라페니브(2μM)와 에모딘(20μM)의 복합투여군을 처리하여, 3일 동안 배양한 결과이다. 3일 후 배양된 세포에 대해, 크리스탈 바이올렛 염색법과 정량법을 통해 세포의 성장률을 분석하였다. 각 실험은 총 5회 반복하여 실험한 통계치를 수치화하였고, p 값이 0.05 미만인 경우 신뢰할 수 있는 결과라고 판단하였다 (*p < 0.05 및 **p < 0.01).
도 3은 3종의 폐암 세포주 (A549, H1299, H460), 1종의 악성 흑색종 세포주 (A2058), 1종의 대장암 세포주 (HCT116)에, 각각 대조군, 소라페니브 단독처리군(5μM), 에모딘 단독처리군(20μM), 소라페니브(5μM)와 에모딘(20μM)의 복합투여군을 처리하여 2일 배양한 결과이다. 2일 후 배양된 세포에 대해, 크리스탈 바이올렛 염색법과 정량법을 통해 세포의 성장률을 분석하였다. 각 실험은 총 5회 반복하여 실험한 통계치를 수치화하였고, p 값이 0.05 미만인 경우 신뢰할 수 있는 결과라고 판단하였다 (*p < 0.05 및 **p < 0.01).
도 4는 인간유래 간암 세포주 (Hep3B) 3×106 개의 세포를 면역결핍 생쥐(수컷 NCr 무흉선 누드 마우스, Male NCr athymic nude mice)의 옆구리 피하조직에 주입한 결과이다. 약 3주 후 주입된 세포에서 형성된 간암 조직의 크기가 100mm3가 되었을 때, 대조군(10 개체수)과 실험군 [소라페니브 단독처리군(10 개체수), 에모딘 단독처리군(10 개체수), 소라페니브와 에모딘의 병용투여군 (15 개체수)]으로 나누어 약물 투여를 시작하였다. 약물투여는 소라페니브의 경우 구강투여, 에모딘의 경우 복강 내 주사에 의하였고, 1일 1회씩 23일간 투여하였다. 종양의 크기는 약물투여 후 매일 측정하였고, 최종 약물 투여일의 다음날 측정된 모든 종양의 크기를 수치화하였다. 통계는 일원분산분석과 터키 사후 검정(one-way ANOVA with Tukey posttest)을 이용하였고, p 값이 0.05 미만인 경우 신뢰할 수 있는 결과라고 판단하였다 (*p < 0.05 및 **p < 0.01).
본 발명의 목적은 에모딘(emodin)을 포함하는 소라페니브(sorafenib)의 암 치료 효과 증강용 조성물을 제공하는 것이다. 상기 조성물은 소라페니브와 병용 투여되는 경우, 에모딘과 소라페니브를 각각 단독 투여한 경우에 비하여 암세포 성장 저해 효과를 현저히 개선할 수 있다.
일 구현예에서, 상기 조성물은 약학 조성물 또는 식품 조성물일 수 있다.
일 구현예에서, 상기 암은 간암, 폐암, 악성 흑색종, 위암, 췌장암, 갑상선암, 신장암 및 대장암 등을 포함하는 고형암 중 1종 이상일 수 있고, 바람직하게는 간암, 폐암, 악성 흑색종 및 대장암일 수 있고, 가장 바람직하게는 간암이다.
일 구현예에서, 상기 조성물은 소라페니브와 별도로, 동시에, 또는 순차로 병용 투여될 수 있다.
일 구현예에서, 상기 조성물은 에모딘과 소라페니브 모두를 유효 성분으로 함유하는 암 치료용 조성물일 수 있다.
일 구현예에서, 에모딘:소라페니브의 투여 용량비는 몰비로 0.4:1 내지 100:1일 수 있다.
일 구현예에서, 간암에 대한 에모딘:소라페니브의 투여 용량비는 몰비로 1:1 내지 100:1일 수 있고, 바람직하게는 10:1일 수 있다.
일 구현예에서, 폐암, 악성 흑색종 및 대장암으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 한 종에 대한 에모딘:소라페니브의 투여 용량비는 몰비로 0.4:1 내지 40:1일 수 있고, 바람직하게는 4:1일 수 있다.
일 구현예에서, 상기 조성물에는 약제적으로 허용가능한 담체, 부형제 및 희석제로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 추가로 포함할 수 있다. 상기 약리학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제는 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 덱스트로스 용액, 락토덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 및 이들의 혼합물을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
일 구현예에서, 상기 약학적 조성물은 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액 중 1종 이상의 형태로 제형화될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
일 구현예에서, 상기 약학 조성물의 투여 방법은 경구 투여, 동맥 주사, 정맥 주사, 경피 주사, 비강내 투여, 경 기관지 투여 또는 근육내 투여 등을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
이하, 본 발명을 실시예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이에 제한되는 것은 아니다.
1. 재료 및 방법
1.1 사용 시약
본 실험에 사용한 세포 배양 플레이트는 SPL 사의 제품을 사용하였으며, 에모딘(Emodin, E7781) 및 세포생존률 분석을 위한 크리스탈 바이올렛(crystal violet) 용액은 시그마 알드리치 코리아사 (Shigma aldrich korea) 제품을 이용하였다.
1.2 세포 배양
5종의 간암 세포주 (Hep3B, HepG2, Huh7, SK-Hep-1, PLC/PRF5), 3종의 폐암 세포주 (A549, H1299, H460), 1종의 악성 흑색종 세포주 (A2058), 및 1종의 대장암 세포주(HCT116)는 ATCC사와 한국세포주은행 (서울대학교 의과대학)에서 구입하였다. 세포배양에 필요한 FBS [소태아 혈청(fetal bovine serum)]은 ATCC 사의 제품을 사용하였다. 각각의 암세포는 열 불활성화 FBS(10%)와 페니실린/스트렙토마이신을 첨가한 DMEM 배지에서 37℃, 5% CO2의 배양기 내에 배양되었다.
1.3 세포 생존 시험
세포 생존율 측정은 크리스탈 바이올렛 용액 (시그마 알드리치사)을 이용하여 측정하였다. 각각의 암세포는 96 웰 플레이트에 3×105/㎖의 세포수가 되도록 1 웰 당 0.1㎖씩 분주하여 24 시간 동안 플레이트에 안정화시킨 후, 대조군(vehicle)을 제외한 실험군(에모딘 단독처리군, 소라페니브 단독처리군, 에모딘 및 소라페니브의 병용투여군)에 각각 해당 약물을 처리하였다. 각각의 약물은 용매로서 DMSO (디메틸설폭시드)를 사용하였고, 세포에 처리할 경우 최종 약물의 농도가 에모딘은 20μM이 되도록, 그리고 소라페니브는 2μM 또는 5μM가 되도록 처리하였다. 약물을 처리한 세포는 2일 또는 3일간 37℃와 5% CO2 조건에서 배양하였다. 배양된 세포는 PBS를 이용해 세척한 후 4% 파라포름알데히드 용액에서 10분간 고정 과정을 거치고, 최종적으로 0.5% 크리스탈 바이올렛 용액을 이용하여 10분간 염색을 진행하였다. 염색된 세포를 하루 동안 실온에서 건조한 후, 1% SDS (소듐 도데실 설페이트, sodium dodecyl sulfate) 용액을 처리하고, 흡광도 판독기를 이용하여 570nm의 흡광도로 분석하여 세포성장률을 정량화하였다.
1.4 동물 실험 및 이종이식 모델
동물 실험용 마우스는 수컷의 NCr 무흉선 누드 마우스 (athymic nude mice) (4~5 주령)를 이용하였으며, 실험 동물은 찰스 리버(Charles River) 사로부터 구입하였다. 인간유래 간암 세포주 (Hep3B)를 3×106 세포수 만큼, NCr 무흉선 누드 마우스의 옆구리 피하조직에 주입하였다. 종양이 적절한 크기로 자랄 수 있도록 동물을 3주간 사육하였으며, 종양의 크기가 100mm3가 되었을 때 대조군(10 개체수)과 실험군 [소라페니브 단독처리군(10 개체수), 에모딘 단독처리군(10 개체수), 소라페니브 및 에모딘의 병용투여군 (15 개체수)]으로 나누어 약물투여를 시작하였다. 약물투여는 소라페니브의 경우 구강투여, 에모딘의 경우 복강 내 주사에 의하였고, 1일 1회씩 23일간 투여하였다. 종양의 크기(부피)는 약물투여 후 매일 캘리퍼를 이용하여 측정하였다. 종양의 볼륨은 아래 수식을 이용하여 계산하였다 [부피= ab2/2, 상기 "a"는 최대 넓이이고, 상기 "b"는 직교 넓이임].
2. 결과
2.1 에모딘에 의한 소라페니브의 간암세포 성장저해 효과 개선 확인
에모딘에 의한 소라페니브의 간암세포 성장저해효과 증대를 확인하기 위해, 5종의 인간 유래 간암세포주(HepG2, Hep3B, Huh7, SK-Hep-1, PLC/PRF5)를 이용하여 세포성장률을 측정하였다. 먼저 2일 동안 소라페니브를 단독 처리한 경우 5종의 간암 세포성장률은 10~20% 저해되고, 에모딘을 단독 처리한 경우 간암 세포성장률이 5~10% 저해된 반면, 에모딘과 소라페니브를 2일 동안 병용 투여한 경우, 5종의 간암세포주의 성장률이 50~60% 저해되었음을 확인하였다 (도 1 참고). 다음에, 에모딘에 의한 소라페니브의 간암세포 성장저해 효과를 극대화하기 위해, 약물처리 기간을 3일로 연장하였다. 이 실험에서 3일 동안 소라페니브를 단독으로 처리한 경우 5종의 간암 세포성장률은 30~40% 저해되고, 에모딘을 단독으로 처리한 경우 간암 세포성장률은 20~30% 저해되었으나, 에모딘과 소라페니브를 3일 동안 병용투여한 경우 5종의 간암 세포주의 성장률이 약 80% 저해되었다 (도 2 참고). 따라서, 에모딘에 의한 소라페니브의 간암세포 성장저해효과의 개선을 확인할 수 있었다.
2.2 에모딘에 의한 소라페니브의 3종의 기타 고형암 세포주에 대한 성장저해 효과 개선 확인
소라페니브의 경우 간암 뿐만 아니라 다른 종류의 고형암에서도 암세포 성장저해 효과가 알려져있다. 따라서 본 발명에서는 다른 고형암 세포주에서도 에모딘에 의한 소라페니브의 암세포 성장저해 효과가 개선되는지 확인하였다. 간암 이외의 다른 고형암의 경우, 소라페니브의 민감도가 다소 떨어지기 때문에 본 발명에서는 간암의 경우보다 소라페니브의 농도를 높여 5μM의 소라페니브를 사용하였다. 3종의 폐암 세포주(A549, H1299, H460), 1종의 악성 흑색종 세포주 (A2058), 및 1종의 대장암 세포주(HCT116)에, 5μM 농도의 소라페니브를 2일 동안 단독 처리한 경우 5종의 암세포 성장률은 10~20% 저해되었고, 에모딘을 2일 동안 단독 처리한 경우 암세포 성장률이 5~10% 저해됨을 확인하였다. 반면 에모딘과 소라페니브를 2일 동안 병용 투여한 경우, H460 세포를 제외한 4종의 암세포주의 성장률은 60~70% 저해됨을 확인하였다. 하지만 폐암 세포주 중 H460 세포의 경우, 에모딘과 소라페니브를 병용 투여해도, 세포성장률 저해효과가 크게 개선되지 않는 것을 확인하였다 (도 3 참고). 따라서, 에모딘과 소라페니브의 병용투여시 간암 세포 뿐만 아니라 기타의 고형암(폐암, 대장암 및 악성 흑색종) 세포에 대해서도 에모딘에 의한 소라페니브의 암세포 성장저해 효과의 개선을 확인하였으나, 암세포의 종류 및 상태에 따라 투여량 및 투여 조건을 달리해야 할 것으로 사료되었다.
2.3 동물 모델에서 에모딘에 의한 소라페니브의 간암성장 저해효과의 개선 확인
에모딘에 의한 소라페니브의 간암 성장저해 효과 증대를 명백하게 제시하기 위해, 인간 유래 간암세포주(Hep3B)를 피하조직에 주입한 동물 종양 모델 (Subcutaneous tumor injection, xenografts model)을 이용하였다. 결과적으로 5mg/kg 농도의 소라페니브를 23일간 단독 처리 (구강투여)한 경우 최대 18% 정도의 종양 성장저해가 확인되었으며, 20mg/kg 농도의 에모딘을 23일간 단독처리 (복강내 주사)한 경우 종양성장이 최대 20% 정도 감소되는 것을 확인하였다. 반면, 20mg/kg 농도의 에모딘 및 5mg/kg 농도의 소라페니브를 23일간 병용 투여한 결과, 약물 투여 후 2주차부터 간암조직의 성장이 감소하기 시작하여, 최종투여 시점에서 최대 70%까지 종양성장 저해효과가 개선된 것을 확인하였다 (도 4 참고).
3. 논의
현재까지 알려진 에모딘은 항염증 및 항암 효과가 있는 것으로 알려져 있다. 간암 표적치료제인 소라페니브(넥사바)는 장기 투여시 항암 효과의 제한성이 보고됨에 따라, 소라페니브의 효과를 증대시킴으로서 효율적인 간암치료 기술을 개발하기 위한 원천기술 연구가 진행되고 있다. 본 발명에서는 간암 환자 유래의 5종의 간암 세포(HepG2, Hep3B, Huh7, SK-Hep-1, PLC/PRF5)를 이용하여 분석한 결과, 에모딘이 소라페니브의 항암 효과를 크게 개선시키는 것을 확인하였다. 이러한 간암 세포주에서의 항암 효과 개선을 의약품 개발을 위한 임상적 가치로 제고하기 위해, 추가로 간암 동물 모델에서 에모딘에 의한 소라페니브의 항암 효과 개선을 분석하였다. 이 발명에서 에모딘은 소라페니브의 간암성장 억제를 최대 70%까지 증가시키는 것으로 확인하였다. 따라서, 본 발명의 결과는 에모딘과 소라페니브의 병용투여를 통한 효과적인 간암치료를 위한 핵심적인 원천기술이라 할 수 있다. 향후, 본 연구 결과를 기초로 하여, 1) 에모딘을 기반으로 한 유도체를 합성함으로서, 저농도에서도 최대한의 소라페니브 효능개선 효과를 보일 수 있는 신규의약품 소재를 개발할 수 있고, 2) 소라페니브 기반의 차세대 간암 표적항암제 개발에 있어 에모딘과 혼합한 신규 표적항암제를 개발할 수 있는 원천기술을 제공할 것이고, 또한 3) 소라페니브 또는 소라페니브 기반의 차세대 간암 표적항암제를 통한 간암치료에서, 에모딘을 효능개선 보조제로 개발할 수 있는 원천기술을 제공할 수도 있을 것이다.

Claims (10)

  1. 에모딘(emodin)을 포함하고, 소라페니브(sorafenib)와의 병용 투여를 특징으로 하는 암 치료 효과 증강용 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 암이 간암, 폐암, 악성 흑색종 및 대장암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 1종인 것을 특징으로 하는 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 암이 간암인 것을 특징으로 하는 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 조성물이 소라페니브와 별도로, 동시에, 또는 순차로 병용 투여되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 에모딘:소라페니브의 투여 용량비가 몰비로 0.4:1 내지 100:1인 것을 특징으로 하는 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 간암에 대한 에모딘:소라페니브의 투여 용량비가 몰비로 1:1 내지 100:1인 것을 특징으로 하는 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 간암에 대한 에모딘:소라페니브의 투여 용량비가 몰비로 10:1인 것을 특징으로 하는 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 폐암, 악성 흑색종 및 대장암으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 1종에 대한 에모딘:소라페니브의 투여 용량비가 몰비로 0.4:1 내지 40:1인 것을 특징으로 하는 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 폐암, 악성 흑색종 및 대장암으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 1종에 대한 에모딘:소라페니브의 투여 용량비가 몰비로 4:1인 것을 특징으로 하는 조성물.
  10. 제1항에 있어서, 약제적으로 허용가능한 담체, 부형제 및 희석제로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 추가로 포함하는 약학 조성물.
KR1020170031336A 2017-03-13 2017-03-13 에모딘을 포함하는 소라페니브의 암 치료 효과 증강용 조성물 KR101895418B1 (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020170031336A KR101895418B1 (ko) 2017-03-13 2017-03-13 에모딘을 포함하는 소라페니브의 암 치료 효과 증강용 조성물

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020170031336A KR101895418B1 (ko) 2017-03-13 2017-03-13 에모딘을 포함하는 소라페니브의 암 치료 효과 증강용 조성물

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR101895418B1 true KR101895418B1 (ko) 2018-09-05

Family

ID=63594178

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020170031336A KR101895418B1 (ko) 2017-03-13 2017-03-13 에모딘을 포함하는 소라페니브의 암 치료 효과 증강용 조성물

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR101895418B1 (ko)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20200041484A (ko) * 2018-10-12 2020-04-22 임우종 알로에 추출물을 포함하는 소라페니브의 암 치료 효과 증강용 조성물
CN112461716A (zh) * 2020-10-29 2021-03-09 四川省肿瘤医院 大黄素联合索拉非尼的纳米制剂对HepG2增殖的抑制验证方法
KR20230075172A (ko) 2021-11-22 2023-05-31 임우종 에모딘을 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 조성물

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20050020950A (ko) * 2003-08-18 2005-03-04 주식회사 선양 에모딘을 유효성분으로 하는 암 예방 및 치료용 약제학적조성물
KR20100131474A (ko) * 2008-03-07 2010-12-15 파르마 마르 에스.에이. 개선된 항암치료

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20050020950A (ko) * 2003-08-18 2005-03-04 주식회사 선양 에모딘을 유효성분으로 하는 암 예방 및 치료용 약제학적조성물
KR100623436B1 (ko) 2003-08-18 2006-09-19 주식회사 선양 에모딘을 유효성분으로 하는 암 예방 및 치료용 약제학적조성물
KR20100131474A (ko) * 2008-03-07 2010-12-15 파르마 마르 에스.에이. 개선된 항암치료

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
International Journal of Oncology 42: 101-108, 2013
Molecular & Cellular Biochemistry; October 2013, Vol 382 issue 1/2, p 103
Rudalska et al, Nature Medicine, 2014, Sun et al, World Journal of Hepatology, 2013

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20200041484A (ko) * 2018-10-12 2020-04-22 임우종 알로에 추출물을 포함하는 소라페니브의 암 치료 효과 증강용 조성물
KR102163524B1 (ko) * 2018-10-12 2020-10-07 임우종 알로에 추출물을 포함하는 소라페니브의 암 치료 효과 증강용 조성물
CN112461716A (zh) * 2020-10-29 2021-03-09 四川省肿瘤医院 大黄素联合索拉非尼的纳米制剂对HepG2增殖的抑制验证方法
CN112461716B (zh) * 2020-10-29 2024-03-22 四川省肿瘤医院 大黄素联合索拉非尼的纳米制剂对HepG2增殖的抑制验证方法
KR20230075172A (ko) 2021-11-22 2023-05-31 임우종 에모딘을 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 조성물

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Singh et al. Baicalin mediated regulation of key signaling pathways in cancer
Sun et al. Ursolic acid: A systematic review of its pharmacology, toxicity and rethink on its pharmacokinetics based on PK-PD model
Król et al. Comprehensive review on betulin as a potent anticancer agent
Wu et al. In vitro and in vivo study of phloretin‐induced apoptosis in human liver cancer cells involving inhibition of type II glucose transporter
Yamai et al. Triterpenes augment the inhibitory effects of anticancer drugs on growth of human esophageal carcinoma cells in vitro and suppress experimental metastasis in vivo
Liu et al. Melatonin as an effective protector against doxorubicin-induced cardiotoxicity
Elsherbiny et al. The synergistic effect between vanillin and doxorubicin in ehrlich ascites carcinoma solid tumor and MCF-7 human breast cancer cell line
Shi et al. Synergistic breast cancer suppression efficacy of doxorubicin by combination with glycyrrhetinic acid as an angiogenesis inhibitor
KR101895418B1 (ko) 에모딘을 포함하는 소라페니브의 암 치료 효과 증강용 조성물
Boige et al. Irinotecan as first-line chemotherapy in patients with advanced hepatocellular carcinoma: a multicenter phase II study with dose adjustment according to baseline serum bilirubin level
Yu et al. Curcumin improves the integrity of blood–spinal cord barrier after compressive spinal cord injury in rats
Chen et al. Effectiveness of a novel herbal agent MB-6 as a potential adjunct to 5-fluoracil–based chemotherapy in colorectal cancer
Wang et al. Baohuoside i suppresses breast cancer metastasis by downregulating the tumor-associated macrophages/CXC motif chemokine ligand 1 pathway
AU2021310228B2 (en) Pharmaceutical composition and use thereof
Zhang et al. Oridonin effectively reverses the drug resistance of cisplatin involving induction of cell apoptosis and inhibition of MMP expression in human acute myeloid leukemia cells
Kabeer et al. In vitro and in vivo antitumor activity of deoxyelephantopin from a potential medicinal plant Elephantopus scaber against Ehrlich ascites carcinoma
Hao et al. Bioactive compounds and biological functions of medicinal plant-derived extracellular vesicles
Nevzorova et al. Anti-tumorigenic and anti-angiogenic effects of natural conifer Abies sibirica terpenoids in vivo and in vitro
CN111888370A (zh) 一种虾青素和人参皂苷Rg3联合组合物制备抗肝癌的药物
KR102709520B1 (ko) 구강암을 치료하기 위한 약제를 제조하기 위한 진세노사이드 m1의 용도
KR102163524B1 (ko) 알로에 추출물을 포함하는 소라페니브의 암 치료 효과 증강용 조성물
Miura et al. Oxidative stress-mediated antitumor activity of erythorbic acid in high doses
CN111228287A (zh) 淫羊藿黄酮苷类化合物在制备治疗黑色素瘤的药物中的应用
US20200000740A1 (en) Zeaxanthin for tumor treatment
KR102412352B1 (ko) ERR-α 억제제를 유효성분으로 하는 백혈병 치료용 약학 조성물

Legal Events

Date Code Title Description
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant