KR101880675B1 - 천연 수용성 고분자로 표면 개질된 생분해성 합성 고분자를 포함하는 조직 재생용 칩의 제조 방법 및 이에 의하여 제조된 조직 재생용 칩 - Google Patents

천연 수용성 고분자로 표면 개질된 생분해성 합성 고분자를 포함하는 조직 재생용 칩의 제조 방법 및 이에 의하여 제조된 조직 재생용 칩 Download PDF

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Abstract

본 발명은 천연 수용성 고분자로 표면 개질된 생분해성 합성 고분자를 포함하는 조직 재생용 칩의 제조 방법 및 이에 의하여 제조된 천연 수용성 고분자로 표면 개질된 생분해성 합성 고분자를 포함하는 조직 재생용 칩에 관한 것이다.
본 발명의 천연 수용성 고분자로 표면 개질된 생분해성 합성 고분자를 포함하는 조직 재생용 칩은 표면에 도포된 천연 수용성 고분자가 수용액 중에 침지시키는 과정에서 용해되어 조직 재생용 칩의 표면을 다공성으로 만들기 때문에 조직 재생용 칩 내에 세포가 고루 분산되어 점착 및 성장이 이루어지며, 이미 제조된 생분해성 합성 고분자를 간단히 표면개질할 수 있을 뿐만 아니라, 생분해성 합성 고분자를 사용하기 때문에 가공성이 높고, 물성이 강해서 많은 힘을 요구하는 장기에의 응용도 가능하다.

Description

천연 수용성 고분자로 표면 개질된 생분해성 합성 고분자를 포함하는 조직 재생용 칩의 제조 방법 및 이에 의하여 제조된 조직 재생용 칩{MANUFACTURING METHOD OF TISSUE REGERATION CHIP INCLUDING BIODEGRADABLE SYNTHETIC POLYMER SURFACE-MODIFIED BY WATER SOLUBLE NATURAL POLYMERS}
본 발명은 천연 수용성 고분자로 표면 개질된 생분해성 합성 고분자를 포함하는 조직 재생용 칩의 제조 방법 및 이에 의하여 제조된 천연 수용성 고분자로 표면 개질된 생분해성 합성 고분자를 포함하는 조직 재생용 칩에 관한 것이다.
조직 공학(tissue engineering)이란 과학의 발달과 함께 등장한 새로운 분야로서 생명과학, 공학, 의학 등의 기본개념과 과학기술을 통합 응용하는 다학제간 학문으로 생체조직의 구조와 기능 사이의 상관 관계를 이해하고 더 나아가 손상된 조직이나 장기를 정상적인 조직으로 대체하거나 재생시키기 위해 체내에 이식가능한 인공조직을 만들어 우리 몸의 기능을 유지, 향상 또는 복원하는 것을 목적으로 한다.
대표적인 조직공학 기법을 요약하면 다음과 같다. 우선, 환자의 몸에서 필요한 조직을 채취하고 그 조직편으로부터 세포를 분리한 후 분리된 세포를 배양을 통해 필요한 양만큼 증식시킨다. 증식된 세포를 다공성 생분해 고분자 지지체에 심어 일정기간 동안 체외 배양하여 얻어지는 하이브리드형 세포/고분자 구조물을 다시 체내에 이식한다. 이식된 세포들은 대부분의 조직이나 장기에서 신생 혈관이 형성될 때까지는 체액의 확산에 의해 산소와 영양분을 공급받다가 체내에 혈관이 자라서 들어와 혈액의 공급이 이루어지면 증식, 분화하여 새로운 조직 및 장기를 형성하게 되고 고분자 지지체는 그동안 분해되어 없어지게 된다.
이때, 고분자 지지체는 이식된 세포가 조직으로서 목적하는 기능과 역할을 충분히 수행할 때까지 유지된 후 생체 내에서 완전히 분해되어 없어질 수 있는 생분해성을 지녀야 한다. 이러한 생분해성 합성 고분자로 폴리글리콜산(PGA), 폴리락트산(PLA), 폴리락트산-글리콜산 공중합체(PLGA), 폴리-ε-카프로락톤(PCL), 폴리아미노산, 폴리안하이드라이드, 폴리오르쏘에스테르 및 이들의 공중합체 등이 알려져 있다. 그러나, 현재까지는 PGA, PLA, PLGA 등만이 미국 식품의약청(FDA)으로부터 인체에 사용가능한 생분해성 고분자로 승인되어 인체 조직의 체내 재생을 위한 다공성 고분자 지지체의 재료로 사용되고 있다.
일반적으로, 합성 고분자는 조직공학 분야에서 매우 유용한 재료로서 합성이 손쉽게 가능하고, 여러 가지 크기나 모양으로 제작이 가능하며, 화학적, 물리적 성질을 사용 용도에 맞게 조절할 수 있다. 이론적으로는 비독성 분해산물을 방출하는 어떠한 생분해성 고분자들이 조직공학에 사용될 수 있으며, 이러한 용도의 고분자들 중 폴리에스터 계통의 고분자들이 담체(matrix 혹은 scaffold)제작에 적합한 것으로 알려져 있다. 현재 조직공학에서 가장 많이 사용되는 합성 고분자는 폴리글리콜산(PGA)과 폴리락트산(PLA) 그리고 이들의 공중합체인 폴리락트-글리콜산(PLGA)이다. 이러한 합성고분자의 장점은 가공성이 우수하고 생분해기간을 조절할 수 있다는 장점이 있다.
하지만, 합성고분자는 세포와의 친화력이 떨어지는 단점으로 여러 가지 개질방법이 선행되어지고 있다. 또한, 합성고분자의 경우, 합성고분자 대부분의 표면 성질이 소수성 표면을 가지고 있기 때문에 세포현탁액이 담체 내로 스며들어가는 것을 방해하여 세포 파종시 가장 문제가 되는 요인으로 작용한다. 이는 세포가 골 조직 재생용 칩 내에 고루 분산되어 점착 및 성장이 이루어지기 어렵기 때문이다.
이러한 문제점을 해결하기 위해 생분해성 고분자를 이용하여 다공성 지지체를 제조하기 위한 방법이 개발되고 있다. 이러한 방법으로는, 생분해성 고분자와 비등성 혼합물을 함유하는 고분자 용액을 제조하여 원하는 형태의 실리콘 틀에 고분자 용액을 붓고 용매를 증발시킨 후, 비등성 매질 하에서 물리적인 방법을 병행하여 비등(발포)하고 초순도의 물로 세척한 후 건조하여 제조하는 단일 기공을 갖는 고분자 지지체를 제조하는 방법이 있다. 또한, 염 침출법과 상 분리법을 병행한 방법은 먼저 생분해성 고분자를 녹일 수 있는 적당한 용매와 고분자는 녹이지 않고 상기 용매와만 섞일 수 있는 비용매를 사용하여 용매/비용매 혼합용매를 만든 다음 생분해성 고분자를 이 혼합용매에 용해시키고, 여기에 다공성 생성을 위한 비등성 혼합물을 첨가하여 고분자 혼합용액을 제조하거나, 또는 생분해성 고분자를 적당한 용매에 용해시킨 다음 여기에 이중기공 생성을 위한 비등성 혼합물을 크기를 달리하여 첨가하여 고분자 혼합용액을 제조한다.
이와 같이 제조된 고분자 혼합용액으로부터 상기와 동일한 방법으로 용매를 증발시킨 다음 비등(발포)하고 건조하여 이중기공을 갖는 고분자 지지체를 제조할 수 있다. 이러한 방법으로 제조되는 다공성 고분자 지지체는 표면적과 다공도가 높고 기공 크기의 조절이 용이할 뿐만 아니라 기공간 열린(open) 구조를 가지며, 특히 표면의 기공 막힘 현상을 해결할 수 있어 보다 쉽게 세포를 지지체 내부로 유도할 수 있는 장점이 있다.
또한, 최근에 고분자의 표면개질을 통해서 뼈세포 점착성을 증가시키는 다양한 방법들이 시도되고 있다. 대표적으로 합성 고분자의 표면을 개질하기 위해서 에탄올에 합성 고분자 담체를 미리 적신 후에 물로 치환하는 방법[A. G. Mikos, M. D. Lyman, L. E. Freed, and R. Langer, Biomaterials, 15, 55 (1994)]과 담체를 NaOH 용액으로 처리하여 표면개질하는 방법[J. Gao, L. Niklason, and R. Langer, J. Biomed. Mater. Res., 42, 417 (1998)], 염소산 혼합용액으로 처리하는 방법[S. J. Lee, G. Khang, Y. M. Lee, and H. B. Lee, J. Biomater. Sci. Polymer Edn., 13, 197 (2002)], 파이브로넥틴(fibronectin)으로 고분자 표면을 코팅하는 방법(S. Filho 등, Meterials Science and Engineering C 24: 637, 2004), 케라틴에 의해 칼슘과 인을 형성시킨 후 하이드록시아파타이트를 형성시키는 방법(K. Yamauchi 등, Biomaterials 26: 297, 2005), 하이드록시아파타이트 결정과 콜라겐을 혼합하여 복합체를 제조하는 방법(S. Itoh 등, Journal of Biomedical Material Research 54: 445, 2001) 등 많은 물리화학적 표면개질 방법 등이 사용되어졌으나, 이는 담체의 물성을 저하시키거나 잔존 용매의 독성이 문제점으로 지적되고 있다.
이러한 문제점 때문에 합성고분자를 대체하기 위해 천연재료인 콜라겐이나 키토산, 키틴과 같은 재료들이 사용이 되고 있다. 천연고분자로 사용되는 재료에는 콜라겐 (I, II, III, IV 형)과 피브린, 키토산, 키틴 등과 같은 것이 있으며 이는 천연재료이기 때문에 비교적 세포와의 친화력이 우수하다. 하지만, 이러한 천연 고분자의 경우 조직에서 분리 공정이 매우 복잡하고 가공성이 떨어지며 물성이 약해서 많은 힘을 요구하는 장기로의 응용에는 문제점이 있다는 단점이 있다.
본 발명은 상기와 같은 종래 기술의 문제점을 해결하기 위한 것으로서, 가공성이 우수하면서도 생체 내에서의 안정성을 향상시키고, 생체이용률을 개선할 수 있는 표면이 수용성 천연 고분자로 개질된 신규한 합성 고분자를 포함하는 골 조직 재생용 칩의 제조 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 상기와 같은 제조 방법에 의하여 제조된 표면이 수용성 천연 고분자로 개질된 합성 고분자를 포함하는 조직 재생용 칩을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 상기와 같은 과제를 해결하기 위하여
생분해성 합성 고분자를 포함하는 조직 재생용 칩을 제조하는 단계;
상기 생분해성 합성 고분자를 포함하는 조직 재생용 칩의 표면에 천연 수용성 고분자를 도포하는 단계;및
상기 표면에 천연 수용성 고분자가 도포된 생분해성 합성 고분자를 포함하는 조직 재생용 칩을 표면 개질시키는 단계;를 포함하는 천연 수용성 고분자로 표면 개질된 생분해성 합성 고분자를 포함하는 조직 재생용 칩의 제조 방법을 제공한다.
삭제
그 중에서도 미국 식품의약청(FDA)으로부터 인체에 사용가능한 생분해성 고분자로 승인된 폴리락트산(PLA), 폴리글리콜산(PGA), 폴리락트산-글리콜산(PLGA) 공중합체 또는 이들의 혼합물을 사용하는 것이 보다 바람직하다. 상기 생분해성 고분자는 중량평균 분자량이 5,000 내지 2,000,000, 보다 바람직하게는 10,000 내지 700,000 범위인 것을 사용할 수 있으나, 반드시 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 천연 수용성 고분자로 표면 개질된 생분해성 합성 고분자를 포함하는 조직 재생용 칩의 제조 방법에 있어서, 상기 수용성 천연 고분자는 키토산(chitosan) 및 그 염; 덱스트란; 아카시아 검(Acacia gum); 트라가칸친(Tragacanthin); 히알루론 산(Hyaluronic acid) 및 그 염; 펙틴(Pectin) 및 그 염; 알긴산(Alginic acid) 및 그 염; 아가(Agar); 갈락토만난(Galactomannans) 및 그 염; 잔탄(Xanthan) 및 그 염; 베타-사이클로덱스트린(Beta-Cyclodextrin) 및 그 염; 및 아밀로즈(Amylose, 수용성 전분) 및 그 염으로 이루어진 군 중에서 선택되는 것이 바람직하다.
본 발명에 있어서, 상기 천연 수용성 고분자로는 키토산이 바람직하다. 키토산이란, 새우 또는 게의 껍질로부터 제조되는 키틴의 탈아세틸화(deacetylation)물의 총칭이며, 지구상에서 셀룰로오스 다음으로 많이 존재하는 천연 고분자 재료로 최근에는 키틴과 키토산이 가지고 있는 생체적합성, 항미생물성, 생분해성 및 금속이온 흡착능의 기능이 밝혀짐에 따라, 섬유고분자 산업, 의공학, 의약 농·임업을 비롯한 첨단기술 분야에서 응용되기 시작했고 이에 대한 연구도 활발히 진행되고 있으며, 특히, 생체유래 고분자는 인체내에서 이물반응이 적고 생분해시 분해산물의 독성이 없어서 안정성을 보장할수 있는 장점이 있다.
본 발명의 천연 수용성 고분자로 표면 개질된 생분해성 합성 고분자를 포함하는 조직 재생용 칩의 제조 방법에 있어서, 상기 표면 개질시키는 단계에서는 상기 표면에 천연 수용성 고분자가 도포된 생분해성 합성 고분자를 수용액에 12 ~ 48 시간동안 침지하여 상기 생체고분자 표면에 부착된 천연 수용성 고분자를 용해시키는 방법으로 수행되는 것을 특징으로 한다.
본 발명에 있어서, 수용성 천연 고분자는 다양한 방법으로 생분해성 합성 고분자에 도포될 수 있다. 이러한 도포 방법은 분무(spraying), 정전 분무, 스핀 캐스팅, 딥핑, 페인팅, 드립핑, 브러슁, 함침, 유입, 노출, 주입(pouring), 롤링, 커튼닝(curtaining), 와이핑(wiping), 프린팅, 피펫팅(pipetting), 잉크-젯 프린팅 등을 포함한다.
프린팅 기반 방법이 사용자가 성형 폼의 단지 일부에 입자를 지닌 유체를 도포하고자 할 경우에 적합하게 고려되어 짐에도 불구하고 분무가 특히 적합하게 고려된다.
본 발명은 또한, 본 발명의 천연 수용성 고분자로 표면 개질된 생분해성 합성 고분자를 포함하는 조직 재생용 칩의 제조 방법에 의하여 제조된 천연 수용성 고분자로 표면 개질된 생분해성 합성 고분자를 포함하는 조직 재생용 칩을 제공한다.
본 발명의 천연 수용성 고분자로 표면 개질된 생분해성 합성 고분자를 포함하는 조직 재생용 칩은 표면에 도포된 천연 수용성 고분자가 수용액 중에 침지시키는 과정에서 용해되어 조직 재생용 칩의 표면을 다공성으로 만들기 때문에 조직 재생용 칩 내에 세포가 고루 분산되어 점착 및 성장이 이루어지며, 이미 제조된 생분해성 합성 고분자를 간단히 표면개질할 수 있을 뿐만 아니라, 생분해성 합성 고분자를 사용하기 때문에 가공성이 높고, 물성이 강해서 많은 힘을 요구하는 장기에의 응용도 가능하다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 의하여 폴리락트산의 표면에 키토산 파우더를 분무시킨 후 증류수에 침지시키기 전 상태를 나타내는 도면이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 의하여 표면의 폴리락트산을 증류수에 침지시켜 용해시키고 난 후의 표면의 상태를 측정한 상태를 나타내는 도면이다.
이하, 본 발명을 하기 실시예를 통하여 더욱 상세하게 설명한다. 그러나, 하기 실시예는 본 발명의 예시에 불과할 뿐, 본 발명의 범위가 이에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1:
중량 평균 분자량이 약 130,000인 폴리락트산(polylactic acid; PLA) 칩을 준비하고, hot 플레이트에서 200℃ 로 유기 용매를 첨가하지 않은 상태로 용융시켰다. 용융된 폴리머를 얇을 멤브레인 형태로 만든 후, 용융된 폴리머가 응고되기 전에 키토산 파우더를 표면에 분무시켜서, 상기 폴리락트산에 상기 키토산이 포함되도록 하였다. 상기 폴리락트산(polylactic acid; PLA)가 응고된 후, 증류수에 24시간 침지시켜 상기 폴리락트산에 포함된 키토산을 용해시켰다.
폴리락트산(polylactic acid; PLA) 칩 표면에 키토산 파우더를 분무시키지 않은 것을 제외하고는 상기 실시예와 동일하게 하고 비교예로 하였다.
도 1은 폴리락트산의 표면에 키토산 파우더를 분무시킨 후 증류수에 침지시키기 전 상태를 나타내는 도면이고, 도 2는 증류수에 침지시켜 표면의 폴리락트산을 용해시키고 난 후의 표면의 상태를 × 350 비율로 SEM 사진으로 측정한 결과를 나타내는 도면이다.
실시예에 있어서 증류수에 침지시키기 전에는 표면에 키토산이 분포하며, 증류수에 24시간 침지시킨 후에는 표면의 키토산이 용융되어 표면에 여러 가지 형태의 기공이 형성되는데 비해, 비교예의 경우 증류수 침지전 표면에 일부 키토산이 존재하지만, 증류수 침지후에는 표면에 키토산으로 인한 어떠한 변화도 나타나지 않는 것을 확인할 수 있다.

Claims (6)

  1. 생분해성 합성 고분자인 폴리락트산(polylactic acid; PLA) 칩을 유기 용매를 첨가하지 않은 상태로 핫플레이트를 이용하여 용융시켜 멤브레인 형태로 제조하는 단계;
    상기 폴리락트산 멤브레인의 표면이 응고되기 전에 천연 수용성 고분자인 키토산을 파우더 형태로 도포하는 단계; 및
    상기 표면에 키토산이 도포된 생분해성 합성 고분자를 표면 개질시키는 단계;를 포함하는 천연 수용성 고분자로 표면 개질된 생분해성 합성 고분자를 포함하는 멤브레인 형태의 조직 재생용 칩의 제조 방법에 관한 것으로,
    상기 표면에 키토산이 도포된 생분해성 합성 고분자를 표면 개질시키는 단계에서는 수용액에 상기 표면에 키토산이 도포된 생분해성 합성 고분자인 폴리락트산 멤브레인을 12 ~ 48 시간 동안 침지시켜 폴리락트산 멤브레인 표면에 부착된 키토산을 용해시키는 것을 특징으로 하는
    천연 수용성 고분자로 표면 개질된 생분해성 합성 고분자를 포함하는 멤브레인 형태의 조직 재생용 칩의 제조 방법.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 제1항의 제조 방법에 의하여 제조된 천연 수용성 고분자로 표면 개질된 생분해성 합성 고분자를 포함하는 멤브레인 형태의 조직 재생용 칩.
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KR1020120026047A KR101880675B1 (ko) 2012-03-14 2012-03-14 천연 수용성 고분자로 표면 개질된 생분해성 합성 고분자를 포함하는 조직 재생용 칩의 제조 방법 및 이에 의하여 제조된 조직 재생용 칩

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CUI, Y. L. 외 5명, 'Biomimetic surface modification of poly(L-lactic acid) with chitosan and its effects on articular chondrocytes in vitro', Biomaterials (2003) 24권, 페이지 3859-3868 *
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CUI, Y. L. 외 5명, 'Biomimetic surface modification of poly(L-lactic acid) with chitosan and its effects on articular chondrocytes in vitro', Biomaterials (2003) 24권, 페이지 3859-3868. 1부. *

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