KR101853959B1 - 클로로겐산 이성체를 유효성분으로 함유하는 당뇨합병증의 예방, 개선 또는 치료용 조성물 - Google Patents
클로로겐산 이성체를 유효성분으로 함유하는 당뇨합병증의 예방, 개선 또는 치료용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 클로로겐산 이성체를 유효성분으로 함유하는 당뇨합병증의 예방, 개선 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 본 발명의 클로로겐산 이성체는 클로로겐산보다 최종당화산물의 생성을 효율적으로 저해하며, 라디칼 소거 활성이 우수한 것으로 확인되어, 향후 당뇨합병증에 유효한 소재로 유용하게 사용될 수 있을 것이다.
Description
본 발명은 클로로겐산 이성체를 유효성분으로 함유하는 당뇨합병증의 예방, 개선 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
당뇨합병증(diabetic complications)의 주요 원인으로는 알도스 환원효소 관련 폴리올 대사계(polyol pathway) 플럭스의 증가, 단백질인산화효소 C(protein kinase C)의 활성화, 최종당화산물(advanced glycation end products, AGEs)의 생성 증가가 알려져 있으며, 이들 원인에 의하여 당뇨성 신증, 망막증, 백내장, 동맥경화 등이 유발되는 것으로 알려져 있다. 특히, 최종당화산물은 고혈당 조건에서 환원당과 단백질의 비효소적 반응에 의해 형성되는데, 한번 생성되면 분해되기 힘들어 정상혈당으로 회복되어도 분해되지 않고 혈액 단백질이나 여러 조직에 결합하여 장기의 손상을 유발한다.
당뇨합병증의 예방 및 치료제 개발과 관련하여 최근에는 최종당화산물의 생성 억제제 및 생성된 최종당화산물의 조직 내 결합(AGEs-protein cross-link)을 억제하는 물질의 개발이 진행되고 있으며, 그 중에서도 천연소재 중에 존재하는 최종당화산물 생성 억제 물질이 주목을 받고 있다. 다래나무 (Actinidia arguta) 뿌리, 석류나무 (Punica granatum) 껍질, 사철쑥 (Artemisia capillaris) 전초 등의 천연 약용식물로부터 최종당화산물의 생성을 효과적으로 저해하는 천연물질인 플라보노이드(flavonoid), 엘라기탄닌(ellagitannin), 네오리그난(neolignan) 등이 보고되었다. 또한 고혈당과 단백질의 비효소적 당화과정으로부터 생산되는 최종당화산물은 활성산소종(reactive oxygen species)에 의해 생성이 가속화되거나 세포 표면의 최종당화산물 수용체와 결합함으로써 활성산소종 생성을 유도하여 세포손상 및 당뇨합병증 유발에 관여하는 것으로 보고되어 있다. 이러한 접근방법을 기초로 하여 현재까지 알려진 대표적인 최종당화산물 생성 저해제로는 아미노구아니딘(aminoguanidine), 피리독사민(pyridoxamine), ALT-711 등이 있으며, 이들 중 아미노구아니딘이 임상실험에서 독성이 보고됨에 따라 보다 부작용이 적은 안전한 최종당화산물 생성 저해 물질의 개발이 요구되고 있다.
마가목 (Sorbus commixta)은 장미과의 낙엽활엽수로서 고산지대에 자생하는 소교목에 속하는 나무이며, 우리나리의 강원도와 남부지방의 해발 700m 이상의 지역에서 군락을 형성하는 것이 보고되어 있다. 열매는 보통 붉은색이며 크기는 약 5~8mm 정도로 가을이 되면 붉은색으로 물들며, 목재는 단단하여 예로부터 조각재로 많이 사용되었다. 우리나라를 비롯한 동양에서는 관절염과 성인병 치료를 위해 마가목 가지를 건조하여 음료로 음용하였으며, 열매를 활용한 마가목 술은 신장염에 탁월한 효과가 있는 것으로 알려져 있다. 마가목 열매에는 칼콘(chalcone) 배당체, 마가목 수피에서는 루팬 타입 트리테르펜(lupane-type triterpene), 리그난(lignan), 플라보노이드 화합물 등이 함유된 것으로 보고되어 있으며, 카테킨(catechin) 배당체의 항산화 활성이 보고되어 있다.
이에 본 발명자들은 천연소재 유래의 당뇨합병증과 관련된 최종당화산물 생성 억제 천연 소재개발의 일환으로 다양한 약용식물로부터 최종당화산물 생성저해 활성을 확인하였으며, 특히 울릉도산 마가목 열매에서 최종당화산물의 생성 저해 및 라디칼 소거 활성을 갖는 물질을 확인하였다.
한편, 한국등록특허 제0951140호에는 개망초로부터 추출, 분리하여 얻은 화합물을 이용한 '신규 화합물 및 그를 유효성분으로 함유하는 당뇨합병증 치료 및 예방용 약학적 조성물'이 개시되어 있고, 한국등록특허 제1605305호에는 '닥나무 추출물을 유효성분으로 함유하는 당뇨합병증의 예방 및 치료용 조성물'이 개시되어 있으나, 본 발명의 클로로겐산 이성체를 유효성분으로 함유하는 당뇨합병증의 예방, 개선 또는 치료용 조성물에 대해서는 기재된 바가 없다.
본 발명은 상기와 같은 요구에 의해 도출된 것으로서, 본 발명자들은 울릉도 자생 마가목 열매의 메탄올 추출물로부터 최종당화산물 생성 저해 및 항산화 활성을 지표로하여 활성 추적 탐색을 수행하여 활성이 우수한 클로로겐산 유도체 3종을 분리하고 그 구조를 결정함으로써, 본 발명을 완성하였다.
상기 과제를 해결하기 위해, 본 발명은 클로로겐산(chlorogenic acid) 이성체 또는 이의 염을 유효성분으로 함유하는 당뇨합병증의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 클로로겐산 이성체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 당뇨합병증의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 마가목 열매 유래 클로로겐산 이성체는 클로로겐산보다 최종당화산물의 생성을 효율적으로 저해하며, 라디칼 소거 활성이 우수한 것으로 확인되어, 향후 당뇨합병증에 유효한 소재로 유용하게 사용될 수 있을 것이다.
도 1은 마가목으로부터 분리된 화합물 3종의 화학 구조이다.
도 2는 마가목 열매의 80% 메탄올 추출물의 에틸 아세테이트 분획물을 컬럼 크로마토그래피 실시한 후 최종당화산물 생성 저해 활성을 보인 용리액에 대한 HPLC 수행 결과이다. 1, 네오클로로겐산; 2, 크립토클로로겐산; 3, 클로로겐산.
도 2는 마가목 열매의 80% 메탄올 추출물의 에틸 아세테이트 분획물을 컬럼 크로마토그래피 실시한 후 최종당화산물 생성 저해 활성을 보인 용리액에 대한 HPLC 수행 결과이다. 1, 네오클로로겐산; 2, 크립토클로로겐산; 3, 클로로겐산.
본 발명의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 클로로겐산(chlorogenic acid) 이성체 또는 이의 염을 유효성분으로 함유하는 당뇨합병증의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
본 발명의 일 구현 예에 따른 당뇨합병증의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물에서, 상기 클로로겐산 이성체는 네오클로로겐산(neochlorogenic acid) 또는 크립토클로로겐산(cryptochlorogenic acid)일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
용어 '당뇨합병증'은 당뇨병이 오래 지속되어 나타나는 현상으로, 당뇨성 합병증의 병태는 다양하며, 고혈당으로부터 직접 기인하는 것으로서 말초신경장해, 망막증, 신증, 백내장, 각막증 등이 있으며, 고혈당 상태에서 당의 카보닐기와 단백질의 아미노기가 결합하여 최종당화산물을 생성하게 되고, 이것이 체내에 축적되어 유발되는 당뇨성 신증, 망막증, 백내장, 아테롬성 동맥경화 등이 있다.
본 발명의 건강기능식품 조성물에서, 상기 당뇨합병증은 당뇨성 신증, 망막증, 백내장, 각막증, 아테롬성 동맥경화 또는 말초신경장해 등일 수 있고, 바람직하게는 당뇨성 신증, 망막증, 백내장 또는 아테롬성 동맥경화일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 일 구현 예에 따른 건강기능식품 조성물에서, 당뇨합병증의 예방 또는 개선 효과는 유효성분으로 함유된 클로로겐산 이성체에 의한 최종당화산물(advanced glycation end products)의 생성 저해 및 라디칼 소거를 통한 항산화 활성에 의한 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 건강기능식품 조성물은 당뇨합병증을 예방하거나 개선하기 위해 섭취할 수 있는 것이면 특별히 제한되지 않는다.
본 발명의 건강기능식품 조성물을 식품첨가물로 사용하는 경우, 상기 건강기능식품 조성물을 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효성분은 그의 사용 목적(예방 또는 개선)에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 일반적으로, 식품 또는 음료의 제조시 본 발명의 건강기능식품 조성물에 대하여 15 중량부 이하, 바람직하게는 10 중량부 이하의 양으로 첨가된다. 그러나 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 양은 상기 범위 이하일 수 있으며, 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 유효성분은 상기 범위 이상의 양으로 사용될 수 있다.
상기 식품의 종류에는 특별한 제한은 없다. 상기 건강기능식품 조성물을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 육류, 소시지, 빵, 초콜릿, 캔디류, 스낵류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차 드링크제, 알콜 음료 및 비타민 복합제 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 건강식품을 모두 포함한다.
또한, 본 발명의 건강기능식품 조성물은 식품, 특히 기능성 식품으로 제조될 수 있다. 본 발명의 기능성 식품은 통상적으로 첨가되는 성분을 포함하며, 예를 들어, 단백질, 탄수화물, 지방, 영양소 및 조미제를 포함할 수 있다. 예컨대, 드링크제로 제조되는 경우에는 유효성분 이외에 천연 탄수화물 또는 향미제를 추가 성분으로서 포함시킬 수 있다. 상기 천연 탄수화물은 모노사카라이드(예컨대, 글루코오스, 프럭토오스 등), 디사카라이드(예컨대, 말토스, 수크로오스 등), 올리고당, 폴리사카라이드(예컨대, 덱스트린, 시클로덱스트린 등) 또는 당알코올(예컨대, 자일리톨, 소르비톨, 에리쓰리톨 등)인 것이 바람직하다. 상기 향미제는 천연 향미제(예컨대, 타우마틴, 스테비아 추출물 등)와 합성 향미제(예컨대, 사카린, 아스파르탐 등)를 이용할 수 있다.
상기 건강기능식품 조성물 외에 여러 가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 더 함유할 수 있다. 이러한 상기 첨가되는 성분의 비율은 크게 중요하진 않지만 본 발명의 건강기능식품 조성물 100 중량부에 대하여 0.01~0.1 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
본 발명은 또한, 클로로겐산 이성체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 당뇨합병증의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 일 구현 예에 따른 당뇨합병증의 예방 또는 치료용 약학 조성물에서, 상기 클로로겐산 이성체는 네오클로로겐산(neochlorogenic acid) 또는 크립토클로로겐산(cryptochlorogenic acid)일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 클로로겐산 이성체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 약학 조성물은 약학적 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 또는 희석제를 더 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 조성물의 약학적 투여 형태는 이들의 약학적 허용 가능한 염의 형태로도 사용될 수 있고, 또한, 단독으로 또는 타 약학적 활성 화합물과 결합 뿐만 아니라 적당한 집합으로 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 당뇨합병증의 예방 또는 치료용 약학 조성물은, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 상기 약학 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피로리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다.
제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 추출물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose), 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이 외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제로는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜(propyleneglycol), 폴리에틸렌글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수도 있다. 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다. 또한, 본 발명에 의한 약학 조성물은 단독으로 투여되거나 다른 약제와 동등하게 또는 다른 약제를 보조하기 위해 함께 투여될 수 있다. 또한, 각 제형의 조성물에 있어서, 상기한 필수 성분인 조성물 이외의 다른 성분들은 기타 외용제의 제형 또는 사용목적 등에 따라 당업자가 적의 선정하여 배합할 수 있으며, 이 경우 다른 원료와 동시에 적용할 경우 상승 효과가 일어날 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁 내 경막 또는 뇌혈관 내(intracerebroventricular) 주사에 의해 투여될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물에서, 상기 당뇨합병증은 당뇨성 신증, 망막증, 백내장, 각막증, 아테롬성 동맥경화 또는 말초신경장해 등일 수 있고, 바람직하게는 당뇨성 신증, 망막증, 백내장 또는 아테롬성 동맥경화일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 일 구현 예에 따른 약학 조성물에서, 당뇨합병증의 예방 또는 치료 효과는 유효성분으로 함유된 클로로겐산 이성체에 의한 최종당화산물(advanced glycation end products)의 생성 저해 및 라디칼 소거를 통한 항산화 활성에 의한 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다. 단 하기 실시예는 본 발명의 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
재료 및 방법
1. 시약 및 기기
본 발명에서 사용한 소혈청알부민(bovine serum albumin), 3-모폴리노사이드논이민(3-morpholinosydnonimine, SIN-1), 디히드로로다민123(dihydrorhodamine123, DHR123), 아미노구아니딘, 페니실라민(penicillamine) 시약은 시그마 케미컬(Sigma chemical Co., 미국)에서 구입하여 사용하였다. 고성능 액체 크로마토그래피(high-performance liquid chromatography, HPLC)는 시마즈 LC-10A(Shimadzu, 일본)를 사용하였다. 1H, 13C NMR(nuclear magnetic resonance)과 1H-1H COSY, NOESY, HSQC 및 HMBC 스펙트럼은 CD3OD 용매(δ H 3.35, δ C 49.0)를 이용하여 600 MHz FT-NMR 분광광도계(Varian VNS600, Palo alto, 미국)로 측정하였으며, 분석 및 컬럼 크로마토그래피용 용매는 특급시약을 사용하였다. FABMS 스펙트럼은 Micro Mass Auto Spec OA-TOF(Micromass, 영국)를 활용하여 분자량을 측정하였으며, TLC 플레이트는 키젤겔(kiesel gel) 60 F254(0.25 mm 두께, Merck, 독일)을 사용하였고, 컬럼 크로마토그래피용 고정상은 YMC 겔 ODS AQ 120S(YMC Co., 일본)를 이용하여 순수물질분리를 하였다. 발색시약으로는 바닐린-황산(vanillin-sulfuric acid) 시액 및 10% 황산을 사용하였고, TLC 스팟 검출에는 254 및 360 nm 파장의 UV 램프를 사용하였다. 흡광도 측정을 위한 분광광도계(spectrophotometer)는 Tecan 사의 Infinite F200(Tecan Austria GmBH, 오스트리아)을 사용하였다.
2. 추출 및 분획
울릉도 자생의 신선한 마가목 열매 1.0 ㎏을 분쇄기로 잘게 마쇄한 후 80% 메탄올 3 ℓ로 3일간 3회 반복 추출한 후 얻어진 결과물(47.0 g)에 대해 최종당화산물 생성 저해효능을 평가하였다. 유기용매를 사용하여 극성에 따른 분획은, 80% 메탄올 추출물을 감압 농축하여 메탄올을 제거하고 물에 현탁된 추출시료를 저극성용매인 n-헥산(hexane)으로 먼저 추출한 후 수용층을 다시 에틸 아세테이트(ethyl acetate, EtOAc), n-부탄올(n-butyl alcohol, n-BuOH)을 이용하여 각각 순차적으로 3회 분획하여 추출하였다. 각 용매추출 분획을 감압 농축하여 건조시킨 후 n-헥산 가용분획(4.1 g), 에틸 아세테이트 가용분획(7.2 g), n-부탄올 가용분획(8.2 g), 수용액 분획(25.5 g)을 각각 얻었다. 각 가용분획에 대하여 최종당화산물 억제능에 대한 활성을 측정하여 가장 강한 활성을 나타낸 울릉도 자생 마가목 열매 80% 메탄올 추출물의 에틸 아세테이트 가용부(IC50 = 181.2±2.8 ㎍/㎖)에 대해 활성 추적 탐색(activity-guided isolation)을 수행하여 활성물질의 분리 정제를 실시하였다.
3. 물질 분리 및 구조 결정
에틸 아세테이트 가용분획 7.2 g을 물-메탄올(H2O―MeOH) 혼합용매를 용출용매로 사용하여 Toyopearl HW-40 (coarse grade; 1.5 cm i.d. × 60 cm)을 사용한 컬럼 크로마토그래피를 실시하여 총 6개의 용리액[SC-1; H2O―MeOH(100:0), SC-2; H2O―MeOH(7:3), SC-3; H2O―MeOH(1:1), SC-4; H2O―MeOH (3:7), SC-5; H2O―MeOH(0:10), SC-6; H2O―Me2CO(3:7)]을 얻었으며, 각 분획물에 대하여 최종당화산물 생성저해 활성을 테스트 한 결과 SC-1(IC50 = 205.1±3.2 ㎍/㎖) 용리액에서 우수한 활성을 확인하였다. 그 후, 활성을 나타낸 용리액 SC-1(300 ㎎)에 대해 YMC 겔 ODS AQ 120S(1.1 cm i.d. x 40 cm)를 이용한 컬럼 크로마토그래피 및 ODS 컬럼(YMC 겔 ODS A-323, 4.6 mm x 150 mm)을 이용한 semi-preparative HPLC를 수행하여 네오클로로겐산(neochlorogenic acid, 32.3 ㎎), 크립토클로로겐산(cryptochlorogenic acid, 17.2 ㎎) 및 클로로겐산(chlorogenic acid, 13.8 ㎎)을 분리하였다. 이동상 용매로는 1% 포름산(formic acid, solvent A)과 아세토니트릴(acetonitrile, solvent B)을 92:8의 비율로 혼합하여 등용매(isocratic) 모드로 분석하였으며, 이동상의 유속은 1.0 ㎖/min을 유지하였고 280 nm에서 화합물을 검출하였다.
4. In vitro 최종당화산물 생성저해 활성 분석
최종당화산물 생성저해 활성은 Vinson 및 Howard 등이 행한 방법(J Nutr Biochem., 1996, 7:659-663)을 변형하여 실시하였다. 10 ㎎/㎖의 소혈청알부민을 0.2 M 인산 완충액(pH 7.4)에 용해시키고, 0.2 M의 과당(fructose)과 포도당(glucose)을 처리하였다. 이때 0.2 M 인산 완충액에 0.02% 아지드화나트륨(sodium azide)을 넣어 반응기간 동안 박테리아의 생성을 방지하였다. 시료는 10%의 DMSO(dimethyl sulfoxide)에 녹여 준비하였으며, 이 반응액에 마가목 열매 메탄올 추출물, 메탄올 추출물의 분획물, 분획물로부터 분리한 화합물 또는 양성 대조군인 아미노구아니딘을 첨가한 후 37℃에서 7일 동안 반응시켰다. 배양 후에는 분광광도계(Infinite F200)를 이용하여 형광도(Ex: 350 nm, Em: 450 nm)를 측정하였다.
5. 퍼옥시니트리트(peroxynitrite, ONOO-) 라디칼 소거능 분석
시료를 10%의 DMSO에 녹여 각 농도별로 조제한 용액을 96-웰 플레이트에 각 웰 당 10 ㎕씩 첨가한 후, 90 mM 염화나트륨과 5 mM 염화칼륨이 함유된 50 mM 인산 완충액(pH 7.4)에 5 mM DTPA(diethylene tetramine penta-acetic acid, 4 ㎕) 및 5 mM DHR123(0.2 ㎕)이 첨가된 용액을 제조하여 각 웰 당 180 ㎕씩 첨가한다. 계속해서 200 ㎕ SIN-1 용액을 10 ㎕ 첨가하고서 차광상태로 실온에서 10분간 방치 후 분광광도계를 이용하여 형광도(Ex: 485 nm, Em: 530 nm)를 측정하였다. ONOO- 라디칼 소거활성은 대조군에 대한 감소 정도로 나타내었으며 양성 대조군으로는 페니실라민을 이용하였다.
6. 통계처리
실험결과는 SPSS 프로그램(버전 20.0, SPSS Inc., 미국)을 이용하여 평균 및 표준편차를 구하였으며 실험군간의 차이의 유의성은 one-way ANOVA와 Student's t-test에 의하여 P<0.05 수준에서 검증하였다.
실시예 1. 활성 추적 탐색을 통한 화합물의 구조 결정
최종당화산물은 고혈당 조건에서 조직에 축적되는 단백질 당화산물로서 당뇨병 환자에서 정상인보다 수배 이상 함량이 증가하는 것으로 밝혀져 있어 당뇨병성 합병증과 밀접한 상관성을 갖는 중요한 요인으로 알려져 있다.
마가목 열매의 80% 메탄올 추출물의 최종당화산물 저해 활성을 측정한 결과, IC50이 311.2±2.7 ㎍/㎖로 확인되었으며, 메탄올 추출물의 n-헥산, 에틸 아세테이트 및 n-부탄올 용매 분획물의 저해 활성을 측정한 결과, 에틸 아세테이트 분획물에서만 최종당화산물 생성저해 활성이 확인되었으며, IC50는 181.2±2.8 ㎍/㎖로 나타났다(표 1). 그리고 활성이 확인된 에틸 아세테이트 가용 분획물에서 물질 분리를 위해 컬럼 크로마토그래피를 실시하여 얻은 용리액들에 대한 최종당화산물 생성저해 활성을 테스트한 결과 SC-1 용리액에서 우수한 최종당화산물 생성저해 활성(IC50 = 205.1±3.2 ㎍/㎖)이 확인되었다(표 1).
또한, 상기 SC-1 용리액을 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 3종의 퀸산 이성체(quinic acid isomer)를 분리하였으며, 3종의 분리한 순수한 화합물에 대해서 1H, 13C NMR 및 DEPT, 1H―1H COSY, HMBC, HMQC, NOESY 등의 2D NMR, FABMS 스펙트럼을 측정 후 문헌치(Nakatani N et al., J Agric Food Chem. 2000, 48:5512-5516; Merfort I, Phytochemistry 1992, 31:2111-2113)와 비교하여, 화합물 1은 네오클로로겐산(neochlorogenic acid, tR 5.1 min), 화합물 2는 크립토클로로겐산(cryptochlorogenic acid, tR 10.7 min), 화합물 3은 클로로겐산(chlorogenic acid, tR 9.6 min)으로 동정되었다(도 1 및 2).
화합물 1 : 네오클로로겐산
White amorphous powder; FABMS m/z 355 [M+H]+; 1H NMR(600 MHz, CD3OD) δ 7.57(1H, d, J=15.6 Hz, H-7'), 7.05(1H, d, J=2.0 Hz, H-2'), 6.94(1H, dd, J=8.0, 2.0 Hz, H-6'), 6.77(1H, d, J=8.0 Hz, H-5'), 6.31 (1H, d, J=15.6Hz, H-8'), 5.40(1H, m, H-5), 4.12(1H, m, H-3), 3.68(1H, dd, J=10.2, 3.6 Hz, H-4), 1.90―2.14(4H, m, H-6, 2). 13C NMR(150 MHz, CD3OD) δ 177.3(C-7), 169.1(C-9'), 149.7(C-4'), 146.7(C-7'), 146.5(C-3'), 127.8(C-1'), 123.0(C-6'), 117.3(C-5'), 115.7(C-8'), 115.1(C-2'), 75.1(C-1), 74.3(C-4), 73.0(C-3), 68.1(C-5), 41.0(C-6), 36.7(C-2).
화합물 2 : 크립토클로로겐산
White amorphous powder; FABMS m/z 355 [M+H]+; 1H NMR(600 MHz, CD3OD) δ 7.57(1H, d, J=15.6 Hz, H-7'), 7.05(1H, d, J=2.0 Hz, H-2'), 6.96(1H, dd, J=8.0, 2.0 Hz, H-6'), 6.74(1H, d, J=8.0 Hz, H-5'), 6.35(1H, d, J=15.6Hz, H-8'), 4.77(1H, m, H-5), 4.27(1H, m, H-3), 4.25(1H, dd, J=10.2, 3.6 Hz, H-5), 2.20(1H, m, H-6), 2.15(1H, m, H-2), 2.03(1H, m, H-2), 2.00(1H, m, H-6). 13C NMR(150 MHz, CD3OD) δ 177.4(C-7), 169.3(C-9'), 149.5(C-4'), 146.5(C-7'), 146.3(C-3'), 127.5(C-1'), 123.1(C-6'), 117.0(C-5'), 115.5(C-8'), 115.0(C-2'), 78.8(C-4), 74.7(C-1), 70.1(C-3), 65.2(C-5), 41.0(C-6), 37.7(C-2).
화합물 3 : 클로로겐산
White amorphous powder; FABMS m/z 355 [M+H]+; 1H NMR(600 MHz, CD3OD) δ 7.60(1H, d, J=16.0 Hz, H-7'), 7.09(1H, d, J=2.0 Hz, H-2'), 6.99(1H, dd, J=8.0, 2.0 Hz, H-6'), 6.82(1H, d, J=8.0 Hz, H-5'), 6.30(1H, d, J=16.0 Hz, H-8'), 5.35(1H, m, H-5), 4.20(1H, m, H-3), 3.76(1H, dd, J=10.2, 3.6 Hz, H-5), 2.20(1H, m, H-6), 2.14(2H, m, H-2).
실시예 2. 단일 화합물의 최종당화산물 생성 저해 활성 분석
상기 실시예 1에서 얻어진 3종의 화합물의 구조는 퀸산 유도체로서 3-O-카페올 퀸산(3-O-caffeoyl quinic acid)인 네오클로로겐산, 4-O-카페올 퀸산(4-O-caffeoyl quinic acid)인 크립토클로로겐산, 5-O-카페올 퀸산(5-O-caffeoyl quinic acid)인 클로로겐산으로 구조 이성체였다. 상기 순수한 화합물에 대해서 최종당화산물 생성 억제능을 평가하였고, 그 중에서도 퀸산의 3번 위치에 카페익산(caffeic acid)이 결합되어 있는 네오클로로겐산이 가장 강한 167.5±3.5 μM의 IC50 값을 나타내었다. 또한 퀸산의 4번 위치에 카페익산이 에스터(ester) 결합한 크립토클로로겐산은 185.9±3.7 μM의 IC50 값을 나타내었으며, 이들 화합물의 구조 이성질체인 클로로겐산이 207.8±4.8 μM의 IC50 값을 나타냄을 확인하였다(표 1).
| 시료 | IC50 |
| 80% 메탄올 추출물 | 311.2±2.7c㎍/㎖ |
| n-헥산 분획물 | - |
| 에틸 아세테이트 분획물 | 181.2±2.8b ㎍/㎖ |
| n-부탄올 분획물 | - |
| 수용액 분획물 | - |
| 네오클로로겐산 | 167.5±3.5a μM |
| 크립토클로로겐산 | 185.9±3.7b μM |
| 클로로겐산 | 207.8±4.8b μM |
| 아미노구아니딘 | 872.3±5.1d μM |
(a-d는 유의성(P<0.05)을 나타냄)
상기의 결과는 양성 대조구로 사용된 아미노구아니딘의 IC50 값인 872.3±5.1 μM 보다 현저히 좋은 결과로, 본 발명의 마가목 열매 메탄올 추출물로부터 분리 정제한 클로로겐산 이성체들이 당뇨합병증의 주요 원인 중 하나인 최종당화산물의 생성을 효과적으로 저해시킬 수 있는 후보물질로 활용될 수 있음을 의미하였다.
실시예 3. 단일 화합물의 퍼옥시니트리트(ONOO
-
) 라디칼 소거능 분석
과산화물음이온(superoxide anion, O2 -), 산화질소(nitric oxide, NO), 이산화질소(nitrogen dioxide, ·NO2), 퍼옥시니트리트(peroxynitrite, ONOO-) 등과 같은 활성산소종은 인간의 대사 과정에서 계속적으로 발생하여 당뇨합병증을 비롯한 다양한 질병의 주요인자로 작용하고 있으며, 그 중에서도 ONOO-는 당뇨성 신증 환자의 신장 조직에서 증가하는 것으로 이미 밝혀져 있다. 상기 실시예 1에서 얻어진 3종의 화합물을 이용하여 ONOO- 라디칼 소거능을 측정하였다.
그 결과, 크립토클로로겐산이 가장 강한 라디칼 소거활성인 4.0±0.2 μM의 IC50 값을 나타내었으며, 구조 이성질체인 네오클로로겐산이 4.5±0.3 μM의 IC50 값을 나타내었고, 클로로겐산이 5.7±0.4 μM의 IC50 값을 나타내었다(표 2).
| 화합물 | IC50 (μM) |
| 네오클로로겐산 | 4.5±0.3b |
| 크립토클로로겐산 | 4.0±0.2a |
| 클로로겐산 | 5.7±0.4d |
| L-페니실라민(양성 대조구) | 5.2±0.3c |
(a-d는 유의성(P<0.05)을 나타냄)
이상의 결과들을 통해 본 발명의 마가목 열매 메탄올 추출물로부터 분리 동정한 클로로겐산 이성체들이 최종당화산물의 생성을 저해하고 항산화 활성을 가지고 있으므로, 당뇨합병증의 예방, 개선 및 치료에 유용하게 활용가능할 것으로 사료되었다.
Claims (6)
- 네오클로로겐산(neochlorogenic acid) 또는 크립토클로로겐산(cryptochlorogenic acid); 또는 이의 염;을 유효성분으로 함유하며, 최종당화산물(advanced glycation end products)의 생성 저해 및 라디칼 소거 활성을 갖는 것을 특징으로 하는 당뇨합병증의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
- 삭제
- 제1항에 있어서, 상기 당뇨합병증은 당뇨성 신증, 망막증, 백내장 또는 아테롬성 동맥경화인 것을 특징으로 하는 당뇨합병증의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
- 삭제
- 네오클로로겐산(neochlorogenic acid) 또는 크립토클로로겐산(cryptochlorogenic acid); 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;을 유효성분으로 함유하며, 최종당화산물(advanced glycation end products)의 생성 저해 및 라디칼 소거 활성을 갖는 것을 특징으로 하는 당뇨합병증의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 삭제
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| KR1020160114906A KR101853959B1 (ko) | 2016-09-07 | 2016-09-07 | 클로로겐산 이성체를 유효성분으로 함유하는 당뇨합병증의 예방, 개선 또는 치료용 조성물 |
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| Monika A. Olszewska 외 2명, ‘Profiling of Phenolic Compounds and Antioxidant Activity of Dry Extracts from the Selected Sorbus Species’, Molecules 제17권제3호, 3093-3113쪽 (2012.03.12.) |
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