KR101852570B1 - 1,5-디카페오일퀴닉산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 소해면상뇌증의 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents

1,5-디카페오일퀴닉산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 소해면상뇌증의 예방 또는 치료용 조성물 Download PDF

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김효진
손현주
안수비
노인순
서태영
강해은
노경태
최지원
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대한민국(농림축산식품부 농림축산검역본부장)
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Abstract

본 발명은 1,5-디카페오일퀴닉산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 전염성해면상뇌증의 치료용 조성물에 관한 것이다. 구체적으로, 상기 화합물은 지속적으로 세포에 감염된 변형 프리온의 생산을 억제 또는 제거할 뿐만 아니라, 세포독성이 없으므로 전염성해면상뇌증의 치료에 유용하게 사용할 수 있다.

Description

1,5-디카페오일퀴닉산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 소해면상뇌증의 예방 또는 치료용 조성물{Pharmaceutical composition for preventing or treating of bovine spongiform encephalopathy containing 1,5-Dicaffeoyl quinic acid as an active ingredient}
본 발명은 1,5-디카페오일퀴닉산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 전염성해면상뇌증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
전염성해면상뇌증은 치명적인 신경의 퇴행성 질환을 일으키는 일종의 퇴행성 신경 질환이다. 이의 예로는 소해면상뇌증(Bovine Spongiform Encephalopathy, BSE), 면양 또는 산양의 스크래피(Scrapie), 사람에서의 크로이츠펠트-야콥병(Creutzfeldt-Jacob Disease, CJD), 게르스트만-스트라우슬러-샤인커 증후군(Gerstmann-Straussler-Scheinker Syndrome), 쿠루(Kuru), 밍크의 전염성밍크뇌증(Transmissible Mink Encephalopathy), 사슴의 만성소모성질병(Chronic Wasting Disease), 그리고 고양이 해면상뇌증(Feline Spongiform Encephalopathies) 등이 있다.
특히 소해면상뇌증은 소에서 발생하는 만성 신경 변성 질병으로, 광우병이라고도 불린다. 이 질병은 변형된 프리온 단백질의 감염에 의한 신경세포의 공포변성과 중추신경조직의 해면상 변화가 특징으로 긴 잠복기와 불안, 보행장애, 기립불능, 전신마비 등의 임상증상을 보이다가 결국은 100% 폐사되는 치명적인 만성 진행성 질병이다. 최근, 그 원인체가 변형 프리온이라는 동질성 때문에 전염성해면상뇌증(TSE)으로 분류되고 있으며, 종간 장벽(species barrier)을 넘어 사람에게도 발병되므로 공중보건학적으로 대단히 중요한 질병으로 분류되고 있다.
전염성해면상뇌증의 원인체인 변형 프리온은 감염성 단백질이며, 이 단백질은 체내에서 정상 프리온 단백질과 마찬가지로 면역원성을 갖지 않아 숙주의 면역반응을 유발하지 않으며, 구조학적으로 β-시트가 증가되어 있고 단백분해효소 K(proteinase K)에 부분적인 저항성이 있다. 또한, 긴 잠복기를 가지는 소해면상뇌증에 감염된 소의 뇌에 대한 사후 분석에서, 신경세포의 파괴와 비정상 단백질 섬유의 침적으로 인하여 뇌에 스펀지(해면상) 형태의 특이한 패턴의 공포(空胞)가 형성됨이 보고되었다.
그러나 전염성해면상뇌증 원인체가 면역원성을 갖지 않고 원인물질이 불분명하여 상기 질병에 대한 유효한 치료제가 없다. 다만, 스크래피에 감염된 마우스 신경세포(scrapie-infected mouse neuroblastoma cell, ScN2a) 또는 면양 스크래피 에 만성 감염된 토끼 신장세포(Rov9 cells chronically-infected with sheep scrapie)를 이용하여 전염성해면상뇌증을 억제하는 물질로서 폴리페닐, 항말라리아 화합물, 폴리아민 및 펜토산 폴리설페이트 등이 스크리닝 되었다.
지금까지 많은 연구진들이 정상 프리온 단백질의 변성 기작에 대해 연구를 수행해왔지만 이에 대한 원인을 규명하지 못하고 있다. 따라서, 이에 대한 치료제 개발 역시 미흡하다. 취리히 대학의 Aguzzi, A. 연구진은 프리온을 제거한 마우스에 항 프리온 유전자를 도입하여, 체내에서 변성 프리온에 대한 항체를 생산함으로써 프리온 질병의 예방이 가능함을 제시한 바 있으나(Science. 2001. 294:178-182), 마우스는 태어날 때부터 항체를 지닌다는 점에서 치료제로서의 활용은 어렵다는 결론을 내렸다. Stanley B. Prusiner 연구진은 말라리아 치료에 사용되는 퀴나크린(Quinacrine)이 프리온 단백질의 병원성 형태로의 변환 과정을 저해한다는 결과를 보고한 바 있으며(PNAS. 2001. 98:9836-9841), Cashman N. 연구팀은 프리온 단백질의 특정 아미노산 서열에 대해 직접 작용하는 항체가 변성 프리온 단백질만을 선택적으로 인식하는 것을 밝혔다(Nature Medicine. 2003. 9:819-820). 또한, 2007년 일본 기후 대학의 Kazuo Kuwata 연구팀은 159번째 아스파르트산(Asp)과 196번째 글루탐산(Glu) 사이의 거리가 정상 프리온 보다 변형 프리온이 3개 긴 것에 주목하고, 이러한 형상 변화를 억제하여 전염성해면상뇌증의 진행을 억제할 수 있는 GN-8이라는 화합물을 디자인하였다(PNAS. 2007. 104:11921-11926). 이로부터 정상 프리온의 변성을 억제하여 침반형성을 저해함으로써 전염성해면상뇌증의 치료제로서 사용가능함을 확인하였다.
이에, 본 발명자들은 전염성해면상뇌증을 치료하기 위한 신규한 단일 화합물을 선별하고자 노력한 결과, 1,5-디카페오일퀴닉산(1,5-Dicaffeoyl quinic acid)이 변형 프리온의 생산을 억제 또는 제거시키면서도 세포독성이 없어, 전염성해면상뇌증의 치료에 유용하게 사용될 수 있음을 확인함으로써, 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 1,5-디카페오일퀴닉산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 전염성해면상뇌증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 수의학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 1,5-디카페오일퀴닉산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 전염성해면상뇌증의 예방 또는 개선용 사료첨가제를 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 1,5-디카페오일퀴닉산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 전염성해면상뇌증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다:
[화학식 1]
Figure 112017025202665-pat00001
.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 1,5-디카페오일퀴닉산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 전염성해면상뇌증의 예방 또는 치료용 수의학적 조성물을 제공한다.
아울러, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 1,5-디카페오일퀴닉산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 전염성해면상뇌증의 예방 또는 개선용 사료 첨가제를 제공한다.
1,5-디카페오일퀴닉산은 세포에 감염된 변형 프리온의 생산을 지속적으로 억제 또는 제거할 뿐만 아니라, 세포독성이 없으므로 전염성해면상뇌증의 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 1,5-디카페오일퀴닉산 화합물의 독성에 의한 세포 활성 여부를 세포 증식 어세이(cell proliferation assay)로 확인한 도이다.
도 2는 1,5-디카페오일퀴닉산 화합물 처리에 따른 변형 프리온의 억제 효과를 스탠다드 스크래피 세포 어세이(standard scrapie cell assay; SSCA)로 확인한 도이다.
도 3은 1,5-디카페오일퀴닉산 화합물에 대한 변형 프리온 유효 억제 농도를 면역블롯팅(immunoblotting)으로 확인한 도이다.
도 4는 프리온 단량체(monomer)의 주요 활성 부위와 활성골격의 핵심아미노산들과 상호작용하는 1,5-디카페오일퀴닉산 부위를 확인한 도이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 1,5-디카페오일퀴닉산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 전염성해면상뇌증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다:
[화학식 1]
Figure 112017025202665-pat00002
.
상기 화합물은 변형 프리온의 축적 또는 생산을 억제하거나, 변형 프리온을 제거 할 수 있다.
상기 전염성해면상뇌증은 소해면상뇌증(Bovine Spongiform Encephalopathy, BSE), 스크래피(Scrapie), 쿠루(KURU), 크로이츠펠트-야콥병(Creutzfeldt-Jakob Disease, CJD), 변형크로이츠펠트-야콥병(Variant Creutzfeldt-Jakob disease, vCJD), 의원성 크로이츠펠트-야콥병(iatrogenic Creutzfeldt-Jakob disease, iCJD), 가족성 크로이츠펠트-야콥병(Familial Creutzfeldt-Jakob disease, fCJD), 산발성 크로이츠펠트-야콥병(Sporadic Creutzfeldt-Jakob disease, sCJD), 게르스트만-스트라우슬러-샤인커 증후군(Gerstmann-Straussler-Scheinker Syndrome, GSS), 치명적 가족성 불면증(Fatal Familial Insomnia, FFI), 전염성밍크뇌증(Transmissible Mink Encephalopathy), 만성소모성질병(Chronic Wasting Disease), 고양이 해면상뇌증(Feline Spongiform Encephalopathies) 또는 치명적 산발성 불면증(sporadic fatal insomnia, sFI) 등을 포함할 수 있다. 구체적으로, 상기 전염성해면상뇌증은 소해면상뇌증, 스크래피, 크로이츠펠트-야콥병, 게르스트만-스트라우슬러-샤인커 증후군, 쿠루, 전염성밍크뇌증, 만성소모성질병 또는 고양이 해면상뇌증일 수 있다.
본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 1,5-디카페오일퀴닉산 또는 이의 약학적으로 허용되는 염뿐만 아니라, 이로부터 제조될 수 있는 가능한 용매화물, 수화물을 모두 포함할 수 있다.
상기 약학적으로 허용가능한 염으로는 약학적으로 허용가능한 유리산에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화 수소산, 아질산 또는 아인산과 같은 무기산류와 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류와 같은 무독성 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약학적으로 무독한 염류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트 또는 만델레이트를 포함한다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법, 예를 들면, 본 발명의 상기 화합물을 과량의 산 수용액 중에 용해시키고, 이 염을 수 혼화성 유기 용매, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴을 사용하여 침전시켜서 제조할 수 있다.
동량의 상기 화학식 1로 표시되는 1,5-디카페오일퀴닉산 및 물 중의 산 또는 알코올을 가열하고, 이어서 이 혼합물을 증발시켜서 건조시키거나 또는 석출된 염을 흡입 여과시켜 제조할 수도 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 예를 들면, 1,5-디카페오일퀴닉산을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비 용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약 상 적합하다. 또한, 이에 대응하는 은염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 은염(예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
본 발명의 구체적인 실시예에서, 본 발명자들은 1,5-디카페오일퀴닉산을 선별하여 상기 화합물이 변형 프리온에 감염된 세포에 대해 세포독성을 나타내지 않음을 확인하였다(도 1 참조). 또한, 표준 세포 내 스크래피 검출기법을 사용하여 1,5-디카페오일퀴닉산이 지속적으로 세포에 감염된 변형 프리온의 생산을 억제 또는 제거함을 확인하였다(도 2 및 도 3 참조).
아울러, 1,5-디카페오일퀴닉산을 이용하여 프리온 단량체의 주요활성 부위에 표현된 활성골격의 결합모드를 예측하여 분석하였다(도 4 참조).
따라서, 1,5-디카페오일퀴닉산은 지속적으로 세포에 감염된 변형 프리온의 생산을 억제 또는 제거할 뿐만 아니라, 세포독성이 없으므로 전염성해면상뇌증의 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
상기 약학적 조성물은 약학적 조성물 전체 중량에 대하여 유효성분인 본 발명에 따른 1,5-디카페오일퀴닉산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 0.0001 내지 10 중량%로 포함할 수 있다. 또한, 본 발명의 약학적 조성물은 상기 유효성분 외에 추가로 동일 또는 유사한 기능을 나타내는 유효성분을 1종 이상 추가로 함유할 수 있다.
본 발명의 조성물은 또한 생물학적 제제에 통상적으로 사용되는 담체, 희석제, 부형제 또는 둘 이상 이들의 조합을 포함할 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 담체는 조성물을 생체 내 전달에 적합한 것이면 특별히 제한되지 않으며, 예를 들면, Merck Index, 13th ed., Merck & Co. Inc.에 기재된 화합물, 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 덱스트로스 용액, 말토 덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 및 이들 성분 중 1성분 이상을 혼합하여 이용할 수 있으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액 또는 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 첨가할 수 있다.
상기 조성물을 제제화할 경우, 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제 및 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 제조된다. 더 나아가 당 분야의 적정한 방법으로 또는 Remington's Pharmaceutical Science(Mack Publishing Company, Easton PA, 18th, 1990)에 개시되어 있는 방법을 이용하여 각 질환에 따라 또는 성분에 따라 바람직하게 제제화할 수 있다.
본 발명의 조성물은 경구제제 또는 비경구제제로 제형화 될 수 있다. 경구 투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제 및 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형 제제는 하나 이상의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로오스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제될 수 있다. 또한, 스테아린산 마그네슘, 탈크 같은 윤활제들도 첨가될 수 있다. 한편, 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제 또는 시럽제 등이 해당되는데, 여기에는 습윤제, 감미제, 방향제 및 보존제 등과 같은 부형제가 포함될 수 있다.
비 경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁용제, 유제, 동결건조제제 또는 좌제 등이 포함될 수 있다. 비수성용제 및 현탁용제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세롤 또는 젤라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 투여하거나 비경구 투여될 수 있으며, 비경구 투여는 피부 외용 또는 복강 내 주사, 직장 내 주사, 피하주사, 정맥주사, 근육 내 주사 또는 흉부 내 주사 주입방식 중 선택될 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 약제학적으로 유효한 양으로 투여된다. 이는 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로, 배출 비율, 치료기간 및 동시 사용되는 약물 등에 따라 달라질 수 있다. 그러나 바람직한 효과를 위해서, 본 발명에 따른 약학적 조성물의 일일 투여량은 0.0001 ~ 10 ㎎/㎖, 구체적으로는 0.0001 ~ 5 ㎎/㎖ 일 수 있다. 상기 투여는 하루에 1회일 수 있고, 수회로 나뉠 수도 있다. 본 발명의 조성물은 단독 또는 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있다. 병용 투여시, 투여는 순차적 또는 동시일 수 있다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 1,5-디카페오일퀴닉산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 전염성해면상뇌증의 예방 또는 치료용 수의학적 조성물을 제공한다:
[화학식 1]
Figure 112017025202665-pat00003
.
상기 전염성해면상뇌증은 소해면상뇌증, 스크래피, 전염성밍크뇌증, 만성소모성질병 또는 고양이 해면상뇌증일 수 있다.
본 발명의 구체적인 실시예에서, 본 발명자들은 1,5-디카페오일퀴닉산이 지속적으로 세포에 감염된 변형 프리온의 생산을 억제 또는 제거할 뿐만 아니라, 세포독성이 없으므로 상기 화합물을 전염성해면상뇌증의 치료에 유용하게 사용할 수 있음을 확인하였다.
상기 수의학적 조성물은 수의학적 조성물 전체 중량에 대하여 유효성분인 본 발명에 따른 1,5-디카페오일퀴닉산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 0.0001 내지 10 중량%로 포함할 수 있다. 또한, 본 발명의 수의학적 조성물은 상기 유효성분 외에 추가로 동일 또는 유사한 기능을 나타내는 유효성분을 1종 이상 추가로 함유할 수 있다.
본 발명의 수의학적 조성물은 통상의 방법에 따른 적절한 부형제 및 희석제를 추가로 포함할 수 있다. 상기 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 세탄올, 스테아릴알코올, 유동파라핀, 솔비탄모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 메칠파라벤, 프로필파라벤 및 광물유일 수 있다. 또한, 본 발명의 수의학적 조성물은 충진제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향신료, 유화제 또는 방부제 등을 추가로 포함할 수 있다.
상기 조성물을 제제화할 경우, 동물에 투여된 후 활성성분의 신속, 지속 또는 지연된 방출을 제공할 수 있도록 당업계에 잘 알려진 방법을 사용하여 제형화될 수 있고, 제형은 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 용액, 시럽, 에어로졸, 연질 또는 경질 젤라틴 캅셀, 좌제, 멸균 주사용액 및 멸균 외용제 등의 형태일 수 있다.
본 발명의 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 투여하거나 비경구 투여될 수 있으며, 비경구 투여는 피부 외용 또는 복강 내 주사, 직장 내 주사, 피하주사, 정맥주사, 근육 내 주사 또는 흉부 내 주사 주입방식 중 선택될 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 약제학적으로 유효한 양으로 투여된다. 이는 동물의 연령, 성별, 체중, 투여경로, 질병의 정도 등에 따라 달라질 수 있다. 그러나 바람직한 효과를 위해서, 본 발명에 따른 약학적 조성물에 포함되는 유효성분의 양은 0.001 ~ 100 mg/㎏, 구체적으로는 0.1 g ~ 5 g/kg 일 수 있다. 상기 투여는 하루에 1회일 수 있고, 수회로 나뉠 수도 있다. 본 발명의 조성물은 단독 또는 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있다. 병용 투여시, 투여는 순차적 또는 동시일 수 있다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 1,5-디카페오일퀴닉산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 전염성해면상뇌증의 예방 또는 개선용 사료 첨가제를 제공한다:
[화학식 1]
Figure 112017025202665-pat00004
.
상기 전염성해면상뇌증은 소해면상뇌증, 스크래피, 크로이츠펠트-야콥병, 게르스트만-스트라우슬러-샤인커 증후군, 쿠루, 전염성밍크뇌증, 만성소모성질병 또는 고양이 해면상뇌증일 수 있다.
본 발명의 구체적인 실시예에서, 본 발명자들은 1,5-디카페오일퀴닉산이 지속적으로 세포에 감염된 변형 프리온의 생산을 억제 또는 제거할 뿐만 아니라, 세포독성이 없으므로 상기 화합물을 전염성해면상뇌증의 치료에 유용하게 사용할 수 있음을 확인하였다.
상기 1,5-디카페오일퀴닉산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 20 내지 90%의 고농축액, 분말 또는 과립 형태로 동물사료 첨가제에 포함될 수 있다. 또한, 본 발명의 동물사료 첨가제는 상기 유효성분 외에 추가로 동일 또는 유사한 기능을 나타내는 유효성분을 1종 이상 추가로 함유할 수 있다.
본 발명의 동물사료 첨가제는 구연산, 푸말산, 아디프산, 젖산, 사과산 등의 유기산이나 인산나트륨, 인산칼륨, 산성피로인산염, 폴리인산염 등의 인산염이나 폴리페놀, 카테킨, 알파-토코페롤, 로즈마리 추출물, 비타민 C, 녹차 추출물, 감초 추출물, 키토산, 탄닌산 또는 피틴산 등의 천연 항산화제 중 하나 이상을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 동물사료 첨가제는 탑 드레싱으로서 또는 동물 사료에 직접 혼합되거나 또는 사료와 별도로 경구 제형으로, 주사 또는 경피로 또는 다른 성분과 조합하여 투여될 수 있다. 상기 동물사료 첨가제를 동물 사료와 별도로 투여할 경우, 당업계에 잘 알려진 바와 같이, 이들을 비-독성 제약상 허용 가능한 식용 담체와 조합하여 즉석 방출 또는 서방성 제형으로 제조할 수 있다. 이러한 식용 담체는 고체 또는 액체 예를 들어, 옥수수 전분, 락토스, 수크로스, 콩 플레이크, 땅콩유, 올리브유, 참깨유 및 프로필렌글리콜일 수 있다. 고체 담체가 사용될 경우, 단일 화합물의 투여제제는 정제, 캡슐제, 산제, 토로키제, 함당정제 또는 미분산성 형태의 탑 드레싱일 수 있다. 액체 담체가 사용될 경우, 연 젤라틴 캡슐제, 또는 시럽제 또는 액체 현탁액제, 에멀젼제 또는 용액제의 투여 형태일 수 있다. 상기 투여 제제는 보조제, 예를 들어 보존제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 용액 촉진제 등을 함유할 수 있다.
본 발명의 1,5-디카페오일퀴닉산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 동물사료 첨가제 및 이를 포함하는 사료는 아미노산, 무기염류, 비타민, 항생물질, 항균물질, 항산화, 항곰팡이 효소 및 살아있는 미생물 제제 등과 같은 각종 보조제, 곡물(예를 들면, 분쇄 또는 파쇄된 밀, 귀리, 보리, 옥수수 및 쌀), 식물성 단백질 사료(예를 들면, 평지, 콩 및 해바라기를 주성분으로 하는 것), 동물성 단백질 사료(예를 들면, 혈분, 육분, 골분 및 생선분), 당분 및 유제품(예를 들면, 각종 분유 및 유장 분말로 이루어지는 건조 성분), 건조 첨가제, 지질, 영양보충제, 소화 및 흡수향상제, 성장촉진제 또는 질병예방제 등과 같은 물질과 함께 사용될 수 있다. 상기 동물사료 첨가제는 동물에게 단독으로 식용 담체 중에서 다른 사료 첨가제와 조합하여 투여될 수 있다.
또한, 본 발명의 동물사료 첨가제를 포함하는 동물사료는 동물의 식이 요구를 충족시키는데 통상적으로 사용되는 임의의 단백질-함유 유기곡분일 수 있다. 이러한 단백질-함유 곡분은 옥수수, 콩 곡분 또는 옥수수/콩 곡분 믹스로 주로 구성될 수 있다. 상기 동물사료 첨가제는 침지, 분무 또는 혼합하여 상기 동물사료에 첨가하여 이용될 수 있다.
본 발명의 동물사료 첨가제는 통상적으로, 당업계에 잘 알려진 바와 같이 단독 일일 투여량 또는 분할 일일 투여량으로 사용할 수 있다.
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의해 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 이들에 의하여 한정되는 것은 아니다.
천연물 데이터베이스를 통한 물질의 발굴
(사) 분자설계연구소의 천연물 데이터베이스에 있는 1000 여종의 물질 내에서 분자 간의 유사도를 측정하여 변형 프리온에 대해 억제 활성을 보이는 단일 화합물인, 1,5-디카페오일퀴닉산을 선별하였다. 선별한 단일 화합물은 디메틸설폭사이드(Dimethyl sulfoxide; DMSO)에 10 mM의 농도로 용해시켜 사용 전까지 -20℃에서 보관하였다.
소해면상뇌증 지속감염 세포주의 제작 및 배양
PrPBSE(PrP associated with Bovine Spongiform Encephalopathy)가 지속감염된 세포주를 제작하기 위하여, 정상 프리온 단백질 유전자를 렌티바이러스 트랜스퍼 벡터에 삽입하여 감염성 재조합 렌티바이러스를 제조하였다. 상기 감염성 재조합 렌티바이러스를 비인간 포유동물 세포주인 MDBK 세포에 접종하여 정상 프리온 단백질을 발현하는 형질도입 세포를 제조 및 선별한 후, 상기 선별된 형질도입 세포에 소해면상뇌증에 감염된 소의 뇌 유제액을 접종하여 PMA(phorbol 12-myristate 13-acetate)가 포함된 세포 배양액에서 배양함으로써 감염성 변형 프리온(PrPBSE)에 지속감염되도록 형질도입세포 클론을 제조하였다. 상기 세포를 96웰 플레이트에서 제한 희석(limiting dilution)하여, 웰 당 0.5 개/㎖의 세포가 들어가도록 하였다. 이와 같은 제한 희석을 통해 상기 소해면상뇌증에 감염된 형질도입세포 클론을 확보하였다.
클로닝이 완료된 형질도입세포(cloned (PK+) cell)는 26 계대 이상에서도 소해면상뇌증의 세포 내 감염력이 지속적으로 유지되고 있고, 변형 프리온 단백질의 특징 중 하나인 단백질분해효소(proteinase K)에 저항성을 나타냄을 웨스턴블롯을 통해서 확인하였다. 이와 같이 제조된 세포주를 M2B 세포라 명명하고, 한국생명공학연구원 생물자원센터에 해당 세포주를 기탁하였다(기탁번호: KCTC 11594BP). 상기 M2B 세포를 웰 당 2.6 x 103 개/㎖의 세포가 되도록 96웰 플레이트에 분주하고, 24시간 동안 배양하여 준비하였다. 배양액 배지로는 10% 소태아혈청, 항생제(스크렙토마이신 및 페니실린) 및 비필수아미노산이 첨가된 DMEM(Dulbecco's Modified Eagle Medium) 배지를 사용하였다.
1,5- 디카페오일퀴닉산 화합물에 의한 세포 독성 확인
상기 <실시예 1>에서 선별한 1,5-디카페오일퀴닉산 화합물의 세포 독성은 세포 증식 어세이(cell proliferation assay)인 MTS 분석을 통해 확인하였다.
구체적으로, 1.56 uM, 3.125 uM, 6.25 uM, 12.5 uM 또는 25 uM 농도의 1,5-디카페오일퀴닉산을 상기 <실시예 2>에서 준비된 M2B 세포에 첨가하였다. 72시간 후, 여기에 트립신을 처리하여 상기 세포를 계대하였으며, 정상적으로 성장하는 세포에 대해서는 72시간 후에 다시 계대하였다. 4대 계대 배양하는 동안 농도별 화합물이 첨가된 배지를 지속적으로 처리해 주었다. 마지막으로 1,5-디카페오일퀴닉산 화합물을 처리하고 72시간 후, CellTiter 96® AQueous One Solution Cell Proliferation Assay kit(Promega, USA)를 사용하여 제조사의 방법에 따라 MTS 분석을 수행하였다.
그 결과, 도 1에 나타낸 바와 같이, 1,5-디카페오일퀴닉산은 세포 독성을 나타내지 않았다(도 1).
변형 프리온에 대한 1,5-디카페오일퀴닉산 화합물의 유효 억제 농도 확인
<4-1> 표준 세포 내 스크래피 검출 기법을 통한 유효 억제 농도 확인
상기 <실시예 1>에서 선별한 1,5-디카페오일퀴닉산 화합물의 변형 프리온에 대한 유효 억제 농도는 표준 세포 내 스크래피 검출 기법(Standard scrapie cell assay, SSCA, Klohn PC et.al, 2006)을 통해 확인하였다.
구체적으로, 1.56 uM, 3.125 uM, 6.25 uM, 12.5 uM 또는 25 uM의 1,5-디카페오일퀴닉산을 배양된 M2B 세포에 처리하여, 상기 <실시예 3>과 같은 방법으로 계대배양하였다. 이의 마지막 계대배양시, 각 웰의 세포중 50%를 ELISPOT 플레이트(Multiscreen-IP filter plates, Millipore, USA)에 옮겨 놓았다. 변형 프리온의 검출을 위한 세포 전처리 단계로서, 상기 세포에 2 ㎍/㎖의 프로테이나제 K를 넣어 37℃에서 30분간 반응시켰다. 프리온과 반응할 수 있는 일차 항체로서 1:4,000으로 희석한 6H4(Prionics, Switzeland)를 첨가하여 실온에서 1시간 동안 반응시킨 후, 2차 항체로서 1:2000으로 희석한 알카라인-포스파타아제가 접합된 항 마우스 IgG를 첨가하여 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. 이후, 발색을 위해서 NBT/BCIP 포스파타아제 기질(phosphatase substrate)을 첨가하고, 실온에서 16분 동안 정치시켰다. 이를 증류수로 2번 세척하고, 공기 중에 건조시켜 자색을 나타내는 변형 프리온 스팟을 Immunospot software(Cellular Technology Ltd. USA)를 이용하여 측정하였다. 이때, 어떠한 화합물도 처리하지 않은 M2B 세포를 양성대조군으로 이용하였다.
그 결과, 도 2에 나타낸 바와 같이, 1,5-디카페오일퀴닉산의 첨가농도가 12.5 uM 이상인 경우에 변형 프리온이 억제되었다. 즉, 1,5-디카페오일퀴닉산을 처리한 세포는 변형 프리온의 생산이 억제되거나, 세포 내의 변형 프리온이 제거되어 자색의 스팟이 관찰되지 않았다(도 2).
<4-2> 면역블롯팅 분석을 통한 유효 억제 농도 확인
상기 <실시예 1>에서 선별한 1,5-디카페오일퀴닉산의 변형 프리온에 대한 유효 억제 농도를 면역블롯팅(immunoblotting) 실험으로 확인하였다.
구체적으로, 면역블롯팅 검사에 사용할 세포는 상기 <실시예 4-1>에서 1,5-디카페오일퀴닉산을 농도별로 처리한 각 웰의 세포를 6웰 플레이트로 옮겨 배양함으로써 확보하였다. 이때 배양 배지로서는 화합물이 포함되지 않은 일반 세포배양 배지를 사용하였다. 현미경으로 관찰하여 6웰 플레이트가 가득 차면 세포를 수확하여 면역블롯팅을 위한 전처리를 하였다. 먼저, 용해버퍼(0.5% Triton X-100, 0.5% 소듐 데옥시콜레이트, 10 mM Tris-HCl(pH 7.5), 150 mM NaCl 및 5mM EDTA)를 이용하여 상기 세포를 용해시키고, 세포 용해물에 10 ㎍/㎖의 프로테이나제 K를 첨가하여 37℃에서 20분간 반응시켰다. 이를 원심분리하여, 침전된 세포 용해물과 12.5 ㎕의 1X SDS 샘플 버퍼를 잘 섞은 후, 100℃에서 5분간 반응시켰다. 상기 추출된 세포 용해물을 12% Bis-tris polyacrylamide gel(Invitrogen, USA)에 로딩하여, 200 V로 35분간 전기영동하였다. 전기영동 후, 단백질 시료들을 PVDF(polyvinylidene difluoride) 막에 150 V로 1시간 동안 트랜스퍼(transfer)시켰다. 막을 30분간 블로킹(blocking)한 후, 1:3,000으로 TBST에 희석한 S1 토끼 항-프리온 단백질 다클론항체(농림축산검역본부, 한국)를 첨가하여 1시간 동안 실온에서 반응시켰다. 반응 후, 상기 막을 TBST로 5분간 3회 세척하고, 2차 항체로서 1:3,000으로 TBST에 희석한 알카라인 포스파타아제-접합된 염소 항토끼 IgG를 1시간 동안 실온에서 반응시켰다. 반응이 끝난 후, 막을 TBST로 5분간 3회 세척하고, 발색제로 화학발광제(chemiluminescence)인 CDP star를 사용하여 LAS 4000(Kodak, Japan)으로 확인하였다.
그 결과, 도 3에 나타낸 바와 같이, 1,5-디카페오일퀴닉산의 첨가농도가 12.5 uM 이상인 경우에 변형 프리온이 검출되지 않았고, 이를 통해 1,5-디카페오일퀴닉산이 저농도에서도 변형 프리온을 억제하는 것을 확인하였다(도 3).
1,5- 디카페오일퀴닉산과 프리온 단량체 사이의 상호작용 부위의 확인
먼저, 문헌조사를 통해 정상 프리온 단량체의 안정화를 유도하는 주요 결합부위(Hot spot region)와 결합함으로써 변형 프리온의 축적을 저해하는 주요 결합부위와 화합물과의 상호작용에 관여하는 주요 아미노산을 확인하였다. 구체적으로, 159번 아스파라긴(Asn), 160번 글루타민(Gln), 194번 리신(Lys), 196번 아스파라트산(Asp)이 상호작용에 관여하는 주요한 아미노산임이 확인되었다. 이를 근거로 Accelrys Discovery Studio v 4.1 프로그램을 이용하여, 도킹 시뮬레이션에 의한 결합모드를 분석해 프리온 저해제와 프리온의 주요 결합부위에 위치하는 핵심 아미노산들과의 상호작용 확인 및 활성골격의 결합모드를 예측하였다. 상기 활성골격(pharmacophore)은 약물(리간드)이 표적 질병 혹은 표적 단백질에 대해 효능을 나타내기 위해 필수적으로 가져야 할 화학적 그룹(혹은 특징)의 3차원 배열로, 수소결합 주개(HBA), 수소결합 받개(HBD), 그리고 소수성 자리(Lipo)라는 요소(feature)로 구성된다.
그 결과, 도 4에 나타낸 바와 같이, 프리온 저해제의 주요 결합부위 부분에 대한 핵심 아미노산들과의 상호작용을 확인할 수 있었다. 구체적으로, 136번 아르기닌의 주골격(backbone)에 위치하는 아마이드 그룹의 질소가 수소결합 주개의 역할을 함으로써 1,5-디카페오일퀴닉산과 수소결합을 이루며, 157번 타이로신의 주골격에 위치하는 카보닐 그룹과도 수소결합을 형성함을 확인하였다. 또한, 194번 리신의 곁사슬(side chain)에 위치하는 질소가 수소결합 주개의 역할을 함으로써 1,5-디카페오일퀴닉산과 수소결합 상호작용을 함을 확인하였다(도 4).

Claims (8)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 1,5-디카페오일퀴닉산(1,5-Dicaffeoyl quinic acid) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 전염성해면상뇌증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로서,
    상기 화학식 1로 표시되는 1,5-디카페오일퀴닉산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 12.5 μM 이상의 농도로 처리되는 전염성해면상뇌증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물:
    [화학식 1]
    Figure 112018001779399-pat00005
    .
  2. 제1항에 있어서, 상기 1,5-디카페오일퀴닉산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 변형 프리온의 축적 또는 생산을 억제하는, 전염성해면상뇌증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 1,5-디카페오일퀴닉산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 변형 프리온을 제거하는, 전염성해면상뇌증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 전염성해면상뇌증이 소해면상뇌증(Bovine Spongiform Encephalopathy, BSE), 스크래피(Scrapie), 크로이츠펠트-야콥병(Creutzfeldt-Jacob Disease, CJD), 게르스트만-스트라우슬러-샤인커 증후군(Gerstmann-Straussler-Scheinker Syndrome), 쿠루(Kuru), 전염성밍크뇌증(Transmissible Mink Encephalopathy), 만성소모성질병(Chronic Wasting Disease) 또는 고양이 해면상뇌증(Feline Spongiform Encephalopathies)인, 전염성해면상뇌증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  5. 하기 화학식 1로 표시되는 1,5-디카페오일퀴닉산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 전염성해면상뇌증의 예방 또는 치료용 수의학적 조성물로서,
    상기 화학식 1로 표시되는 1,5-디카페오일퀴닉산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 12.5 μM 이상의 농도로 처리되는 전염성해면상뇌증의 예방 또는 치료용 수의학적 조성물:
    [화학식 1]
    Figure 112018001779399-pat00006
    .
  6. 제5항에 있어서, 상기 전염성해면상뇌증이 소해면상뇌증, 스크래피, 전염성밍크뇌증, 만성소모성질병 또는 고양이 해면상뇌증인, 전염성해면상뇌증의 예방 또는 치료용 수의학적 조성물.
  7. 하기 화학식 1로 표시되는 1,5-디카페오일퀴닉산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 전염성해면상뇌증의 예방 또는 개선용 사료 첨가제로서,
    상기 화학식 1로 표시되는 1,5-디카페오일퀴닉산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 12.5 μM 이상의 농도로 처리되는 전염성해면상뇌증의 예방 또는 개선용 사료 첨가제:
    [화학식 1]
    Figure 112018001779399-pat00007
    .
  8. 제7항에 있어서, 상기 전염성해면상뇌증이 소해면상뇌증, 스크래피, 크로이츠펠트-야콥병, 게르스트만-스트라우슬러-샤인커 증후군, 쿠루, 전염성밍크뇌증, 만성소모성질병 또는 고양이 해면상뇌증인, 전염성해면상뇌증의 예방 또는 개선용 사료 첨가제.

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Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
논문(Antiviral Research, Volume 68, Issue 1, 2005, Pages 1-9)

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