KR101842295B1 - 관절의 치료를 위한 주사가능한 약학 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 활성 폴리올 성분으로서 자일리톨을 포함하는, 관절 자극의 완화 또는 감소, 또는 기존 관절 염증의 악화의 감소를 위해 관절내 주사용으로 제형화된 주사가능한 약학 제형에 관한 것이다. 관절염을 포함하는 관절 질병 또는 증상의 치료를 위한 관절내 주사가능한 제형의 용도가 기재되었다.

Description

관절의 치료를 위한 주사가능한 약학 조성물{INJECTABLE PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF JOINTS}
본 발명은 관절 자극의 완화 또는 감소, 또는 기존 관절 염증의 악화의 감소를 위해 관절내 주사용으로 제형화된 주사가능한 약학 제형에 관한 것이다.
관절 및/또는 관절 연골 손상은 다양한 수단, 예컨대 노화, 기계적, 화학적, 바이러스, 세균, 진균 및 다른 병원체에 의해 야기된 상처 또는 병변이고, 이는 관절 조직 구조에 영향을 미친다. 그 결과는 동통, 부기 또는 둘다이다.
상처 회복은 손상된 조직을 치료하고, 염증 또는 자극을 줄이고, 특화된 조직을 재생하고, 새로운 조직을 부분적으로 또는 완전히 재조직하고 임상적 호전을 관찰하는 일련의 과정으로 이루어진다.
조직 회복은 조직 무결성 및 기능에 영향을 미치는 동적 경로이다. 조직 회복 경로는 조직 손상 또는 자극의 순간에 작동된다. 조직 회복은 염증, 기질 및 매트릭스 합성, 혈관 형성, 섬유 조직 형성, 상피화, 조직 및 세포 생화학의 개조 및 영향을 포함하는 과정의 축적의 결과이다.
본 발명의 목적은 관절 자극 또는 염증의 완화 또는 감소, 추가 자극의 결과로서 기존 관절 염증의 완화 또는 감소, 또는 기존 관절 염증의 악화의 감소, 또는 관절염의 완화 또는 감소를 위해 관절내 주사용으로 제형화된 주사가능한 약학 제형을 제공하는 것이다.
더 상세하게, 본 발명에 따라 활성 성분으로서 자일리톨을 포함하는, 추가 자극의 결과로서 기존 관절 염증의 관절 자극 또는 악화를 막기 위해 관절내 주사용으로 제형화된 주사가능한 약학 제형이 제공된다.
일부 양태에서, 본 발명은 활성 폴리올 성분으로서 자일리톨을 포함하는, 관절 자극의 완화 또는 감소, 또는 추가 자극의 결과로서 기존 관절 염증의 악화의 감소를 위해 관절내 주사용으로 제형화된 주사가능한 약학 제형을 제공한다.
본 발명의 일부 양태에서, 자일리톨은 D-자일리톨이다. 본 발명의 일부 양태에서 자일리톨은 L-자일리톨이거나, 일부 양태에서 자일리톨은 D,L-자일리톨이다.
본 발명의 일부 양태에서, 상기 자일리톨의 농도는 물 중 0.5% 내지 10%이다.
일부 양태에서, 상기 약학 제형은 하나 이상의 중합체를 함유한다.
본 발명의 일부 양태에서, 상기 약학 제형은 비뉴튼(non-newtonian) 전단 약화 점도를 갖는 제형을 제공하기 위해 500,000 달톤 초과의 분자량을 갖는 음이온성 중합체를 추가로 포함한다.
무기 염, 예컨대 인산 완충액의 존재하에 음이온성 중합체, 예컨대 나트륨 히알루로네이트가 뉴튼(Newtonian) 점도 프로필을 나타냄이 공지되어 있다.
비뉴튼 전단 약화 점도 프로필의 장점은 힘이 동일하게 적용된 경우, 점도가 즉시 급격하게 떨어진다는 것이다. 이에 따라, 2조각의 인간 연골 사이의 점착성은 이들 사이에 1% 나트륨 히알루로네이트로 실험실내에서 측정되고, 비뉴튼(무염) 제형은 통상적인 제형보다 덜 끈적거린다.
24 측정(부하: 10 N, 이동 속도 1 mm/초, 온도 36 내지 37 ℃)에서 비뉴튼(폴리올에 의한 등장성) 제형의 동점성 계수는 0.03759 ± 0.01481인 반면, 뉴튼 제형(0.9% 염화 나트륨에 의한 등장성)의 동점성 계수는 0.04892 ± 0.01370으로서 더욱 끈적거린다.
본 발명의 일부 양태에서, 중화된 히알루론산의 농도는 0.1% 내지 5%이다.
본 발명의 일 양태에서, 상기 음이온성 중합체는 이의 염의 형태이고 상기 제형은 0.01% 미만의 임의의 무기 염을 함유한다.
본 발명의 일부 양태에서, 상기 약학 제형은 임의의 수중유 또는 수중왁스 에멀젼이 실질적으로 없다.
본 발명의 다른 양태에서, 상기 자일리톨은 등장성 농도로 존재한다.
다른 양태에서, 상기 약학 제형은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 첨가제를 추가로 포함한다.
다른 양태에서, 상기 약학 제형은 소염제, 산화 방지제, 비타민, 또 다른 폴리올 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 추가의 약학 제제를 추가로 포함한다.
일 양태에서, 조성물은 소염제, 예컨대 베타메타존, 프레드리솔론, 피록시캄, 아스피린, 플루르비프로펜 및 (+)-N-{4-[3-(4-플루오로페녹시)페녹시]-2-사이클로펜텐-1-일}-N-하이드록시우레아 살살레이트, 다이플루니살, 이부프로펜, 페노프로펜, 페나메이트, 케토프로펜, 나부메톤, 나프록센, 다이클로페낙, 인도메타신, 술린닥, 톨메틴, 에토돌락, 케토롤락, 옥사프로진 또는 셀레콕시브; 항바이러스제, 예컨대, 아실클로비르, 넬피나비르 또는 비라졸; 항생제, 예컨대, 암피실린 및 페니실린 G 또는 페니실린의 강에 속하는 것, 세팔로스포린, 아미노글리코시딕, 마크롤리드, 카르바페넴 및 페넴, 베타-락탐 단환, 베타-락타마아제의 억제제, 테트라사이클린, 폴리펩타이드계 항생제, 클로람페니콜 및 유도체, 푸지드산, 린코마이신, 노보바이오신, 스펙티노마이신, 폴리-에테르계 이온 운반체, 퀴놀론; 항감염제, 예컨대, 벤즈알코늄 클로라이드 또는 클로르헥시딘; 다프존, 클로람페니콜, 네오마이신, 세파클로르, 세파드록실, 세팔렉신, 세프라딘 에리트로마이신, 클린다마이신, 린코마이신, 암옥시실린, 암피실린, 바캄피실린, 카르베니실린, 다이클록사실린, 사이클라실린, 피클록사실린, 헤타실린, 메티실린, 나프실린, 옥사실린, 페니실린, 예컨대 페니실린 G 및 페니실린 V, 티카르실린 리팜핀 및 테트라사이클린; 소염제, 예컨대, 다이플루니살, 이부프로펜, 인도메타신, 메클로페나메이트, 메펜암산, 나프록센, 옥시펜부타존, 페닐부타존, 피록시캄, 술린닥, 톨메틴, 아스피린 및 살리실레이트, 피토스핑고신 유형 제제 또는 이들의 조합을 추가로 포함한다.
일 양태에서, 조성물은 스테로이드를 추가로 포함한다. 일 양태에서, 용어 "스테로이드"는 천연 스테로이드 및 이의 유도체뿐만 아니라 스테로이드-유사 활성을 갖는 합성 또는 반합성 스테로이드 유사체를 지칭한다. 일 양태에서, 스테로이드는 글루코코르티코이드 또는 코르티코스테로이드이다. 예를 들어, 많은 이러한 스테로이드는 사이클로펜타노펜안트렌에 기초한 코어 융합된 고리 구조를 갖는다. 특정 천연 및 합성 스테로이드의 예는 비제한적으로, 알도스테론, 베클로메타존, 베타메타존, 부데소나이드, 클로프레드놀, 코르티존, 코르티바졸, 데옥시코르톤, 데소나이드, 데속시메타존, 덱사메타존, 다이플루오로코르톨론, 플루클로로론, 플루메타존, 플루니솔리드, 플루오시놀론, 플루오시노나이드, 플루오코르틴 부틸, 플루오로코르티존, 플루오로코르톨론, 플루오로메톨론, 플루란드레놀론, 플루티카존, 할시노나이드, 하이드로코르티존, 이코메타존, 메프레드니존, 25 메틸프레드리솔론, 파라메타존, 프레드리솔론, 프레드니존, 틱소코르톨 또는 트라이암시놀론, 및 이들의 각각의 약학적으로 허용가능한 염 또는 유도체를 포함한다. 또한, 상기 스테로이드의 조합이 본 발명에 따라 사용될 수 있는 것으로 인식된다.
다른 양태에서, 본 발명은 관절 자극 또는 기존 관절 염증의 악화의 완화 또는 감소를 위해 관절내 주사용으로 제형화된 주사가능한 약학 제형의 제조에서 자일리톨의 용도에 관한 것이다.
자일리톨은 종래에 국소 자극 방지제로서 공지되어 있었지만, 관절내 주사용으로 제형화될 때 관절 자극 또는 기존 관절 염증의 악화의 예방에 대해 효과적일 수 있다는 것은 예견되지도 않았고 자명하지도 않았다. 이는 신체의 관절이 활막에 붙여져 있고 유리질 연골을 갖는 신체의 유일한 구조라는 점에서 신체의 모든 다른 구조보다 다양하다고 공지되어 있어 특히 그렇다.
더욱이, 공지된 바와 같이, 관절은 신체 중 임의의 다른 구조보다 다양한 흡수율을 나타내고, 따라서 관절에서 특정 화합물의 효과는 신체 중 다른 곳에서 상기 화합물의 효과로부터 학습될 수 없다.
기존 관절 염증의 자극 또는 악화의 완화 또는 감소를 위해, 바람직한 제형은 중합체, 예를 들어 카르보머, 히알루로네이트, 카복시 메틸 셀룰로즈, 하이드록시 프로필 메틸 셀룰로즈, 폴리비닐 알코올 또는 유사체를 함유할 수 있다. 주사의 비뉴튼 특성을 향상시키기 위해, 음이온성 중합체가 사용되고, 상기 언급된 바와 같이, 비뉴튼 전단 약화 점도의 특성의 간섭을 막기 위해 제형은 상기 음이온성 중합체의 염을 제외한 임의의 유의한 농도의 무기 염을 함유하지 않을 것이다.
비뉴튼 전단 약화 점도 특성을 향상시키기 위한 일 양태의 방법은 등장성 자일리톨 및 1% 나트륨 히알루로네이트를 함유한 제제를 주사하는 것이다.
무균 용액은 바이알 또는 단일 주사 또는 실용적인 임의의 다른 편리한 방식으로 배분될 수 있다.
일부 양태에서, 용어 "접촉하는" 또는 "투여하는"은 지시된 물질에 직접 및 간접 노출 둘다를 지칭한다.
일부 양태에서, 본 발명의 조성물 및/또는 방법은 세포, 조직 또는 유기체에 투여하기 위한 비무균 또는 무균 담체, 예컨대, 개별적으로 투여하기에 적합한 약학 담체를 포함하거나 사용한다. 이러한 담체는 비제한적으로, 염수, 완충 염수, 덱스트로즈, 물, 글리세롤 및 이들의 조합을 포함할 수 있다.
일부 양태에서, 본 발명의 조성물 및/또는 방법은 수성 또는 비수성 용액, 현탁액, 에멀젼 또는 오일일 수 있는 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하거나 사용한다. 비수성 용매의 예는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 및 주사가능한 유기 에스터, 예컨대, 에틸 올레이트이다. 수성 담체는 물, 알코올성/수성 용액, 에멀젼 또는 현탁액, 예컨대, 염수 및 완충된 배지를 포함한다. 오일의 예는 석유, 동물, 식물, 또는 합성 기원 오일, 예를 들어, 땅콩 오일, 대두 오일, 미네랄 오일, 올리브 오일, 해바라기 오일 및 어간 오일이다.
또한, 본 발명의 조성물은 결합제(예를 들어, 아카시아, 옥수수 전분, 젤라틴, 카르보머, 에틸 셀룰로즈, 구아 검, 하이드록시프로필 셀룰로즈, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈, 포비돈), 붕해제(예를 들어, 옥수수 전분, 감자 전분, 알긴산, 이산화규소, 크로스카멜로즈 나트륨, 크로스포비돈, 구아 검, 나트륨 전분 글리콜레이트), 다양한 pH 및 이온 강도의 완충액(예를 들어, 트리스-HCl, 아세테이트, 포스페이트), 첨가제(예컨대, 표면의 흡수를 막기 위한 알부민 또는 젤라틴), 세제(예를 들어, 트윈(Tween) 20, 트윈 80, 플루론 F68, 담즙산 염), 단백질 가수분해 효소 억제제, 계면 활성제(예를 들어, 나트륨 라우릴 설페이트), 침투 강화제, 가용화제(예를 들어, 글리세롤, 폴리에틸렌 글리세롤), 산화 방지제(예를 들어, 아스코르브산, 나트륨 메타바이설파이트, 부틸화된 하이드록시아니솔), 안정화제(예를 들어, 하이드록시프로필 셀룰로즈, 하이드록시프로필메틸 셀룰로즈), 점도 증가제(예를 들어, 카르보머, 콜로이드성 이산화규소, 에틸 셀룰로즈, 구아 검), 감미료(예를 들어, 아스파르탐, 시트르산), 방부제(예를 들어, 티메로살, 벤질 알코올, 파라벤), 윤활제(예를 들어, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트), 유동 보조제(예를 들어, 콜로이드성 이산화규소), 가소제(예를 들어, 다이에틸 프탈레이트, 트라이에틸 시트레이트), 유화제(예를 들어, 카르보머, 하이드록시프로필 셀룰로즈, 나트륨 라우릴 설페이트), 중합체 코팅제(예를 들어, 폴록사머 또는 폴록사민), 코팅 및 필름 형성제(예를 들어, 에틸 셀룰로즈, 아크릴레이트, 폴리메트아크릴레이트) 및/또는 보조제를 추가로 포함할 수 있다.
고체 담체/희석제는 비제한적으로, 고무, 전분(예를 들어, 옥수수 전분, 예비 젤라틴화된 전분), 당(예를 들어, 락토즈, 만니톨, 수크로즈, 덱스트로즈), 셀룰로즈계 물질(예를 들어, 미세결정질 셀룰로즈), 아크릴레이트(예를 들어, 폴리메틸아크릴레이트), 탄산칼슘, 산화마그네슘, 활석 또는 이들의 혼합물을 포함한다.
일 양태에서, 본 발명의 조성물은 약학적으로 허용가능하다. 일 양태에서, 용어 "약학적으로 허용가능한"은 안전하고 본 발명에서의 사용을 위해 하나 이상의 화합물의 효과량의 목적한 투여 경로에 대해 적합한 전달을 제공하는 임의의 제형을 지칭한다. 상기 용어는 또한 pH가 화합물 및 투여 경로의 안정성에 따라 pH 4.0 내지 pH 9.0의 범위로 특정 목적 값으로 유지된 완충된 제형의 사용을 지칭한다.
일 양태에서, 적합한 약학적으로 허용가능한 담체는 비제한적으로, 물, 염용액, 알코올, 아라비아 고무, 식물 오일, 벤질 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 젤라틴, 탄수화물, 예컨대, 락토즈, 아밀로즈 또는 전분, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 실릭산, 점성 파라핀, 백색 파라핀, 글리세롤, 알기네이트, 히알루론산, 콜라겐, 향수 오일, 지방산 모노글리세라이드 및 다이글리세라이드, 펜타에리트리톨 지방산 에스터, 하이드록시 메틸셀룰로즈, 폴리비닐 피롤리돈 등을 포함한다. 또 다른 양태에서, 약학 제제는 살균되고 필요에 따라 활성 화합물과 유해하게 반응하지 않는 보조제, 예를 들어, 윤활제, 방부제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 삼투압에 영향을 끼치는 염, 완충액, 색소, 향미제 및/또는 방향족 물질 등과 혼합될 수 있다. 또 다른 양태에서, 약학 제제는 또한 필요에 따라 다른 활성제, 예를 들어, 비타민과 혼합될 수 있다.
다양한 개질 및 변이가 본 발명의 정신 또는 범주를 벗어나지 않고 본 발명의 조성물, 용도 및 제조에서 수행될 수 있음이 당해 분야의 숙련자에게 명백할 것이다.
포유동물, 특히 인간에게 투여하기 위해, 약제의 경우에, 의사 또는 다른 자격을 갖춘 의료 공급자는 실제 복용량 및 치료기간을 결정할 수 있을 것으로 기대되고, 이는 개인별로 가장 적합할 수 있고, 연령, 체중 및 특정 개인의 반응에 따라 변할 수 있다.
일부 양태에서, 본 발명의 임의의 조성물은 활성 폴리올 성분을 포함할 수 있고, 상기 활성 폴리올 성분은 본원에 기재된 바와 같은 임의의 형태 또는 양태에서 자일리톨이다. 일부 양태에서, 본 발명의 임의의 조성물은 활성 폴리올 성분으로 이루어질 수 있고, 상기 활성 폴리올 성분은 본원에 기재된 바와 같은 임의의 형태 또는 양태에서 자일리톨이다. 일부 양태에서, 본 발명의 임의의 조성물은 활성 폴리올 성분으로 본질적으로 이루어질 수 있고, 상기 활성 폴리올 성분은 본원에 기재된 바와 같은 임의의 형태 또는 양태에서 자일리톨이다.
일부 양태에서, 용어 "포함하다"는 지시 활성제, 예컨대, 자일리톨 뿐만 아니라 다른 활성제, 및 약학 산업에서 공지된 바와 같은 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제, 연화제, 안정화제 등의 포함을 지칭한다.
일부 양태에서, 본 발명의 조성물은 본질적으로 활성 폴리올 성분으로 이루어질 수 있고, 상기 활성 폴리올 성분은 본원에 기재된 바와 같은 자일리톨이다. 일부 양태에서, 용어 "본질적으로 이루어진"은 약제의 특정 부류의 유일한 활성 성분이 지시 활성 성분, 즉 유일한 활성 폴리올이 자일리톨이지만, 지시 활성 성분의 치료 효과에 직접적으로 관련되는 다른 화합물이 포함될 수 있는 조성물을 지칭한다. 일부 양태에서, 본 발명의 조성물을 참고하여 활성 폴리올 성분으로 본질적으로 이루어진 조성물을 지칭할 때, 상기 활성 폴리올 성분은 자일리톨이고, 상기 참고는 비뉴튼 전단 약화 점도를 나타내는 제형을 달성하기 위해 조성물 중 0.01% 초과의 무기 염의 혼입을 명확하게 제외한다.
일부 양태에서, 용어 "본질적으로 이루어진"은 특정 기작을 표적화하거나 특정 경로를 통해 작용하는 유일한 활성 성분이 지시 활성 성분이지만, 지시 활성 성분의 치료 효과에 직접적으로 관련되는, 예를 들어 지시 약제의 작용 기작에 직접적이지 않지만 연관된 작용 기작을 갖는 다른 화합물이 포함될 수 있는 조성물을 지칭한다.
예를 들어, 본 발명의 대표 양태에서, 활성 폴리올 성분으로서 자일리톨로 본질적으로 이루어진 본 발명의 조성물은, 관절 증상의 치료를 도울 수 있지만 2차 치료는 자일리톨의 효과와 관련되지 않는 소염제 또는 항감염제로 추가로 이루어질 수 있다.
일부 양태에서, 용어 "본질적으로 이루어진"은 유일한 활성 성분이 지시 활성 성분이지만, 지시 활성 성분의 치료 효과에 직접적으로 관련되지 않지만 제형을 안정화하고 보존하는 등의 목적을 위해 다른 화합물이 포함할 수 있는 조성물을 지칭한다. 일부 양태에서, 용어 "본질적으로 이루어진"은 활성 성분의 배출을 촉진하는 성분을 지칭할 수 있다. 일부 양태에서, 용어 "이루어지는"은 활성 성분 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 함유하는 조성물을 지칭한다.
비록 본원에 제공된 약학 조성물이 주로 인간에게 투여하기에 적합한 약학 조성물에 관한 것일지라도, 상기 조성물이 일반적으로 모든 종류의 동물에게 투여하기에 적합함이 당업자에 의해 이해될 것이다. 다양한 동물에게 투여하기에 적합한 조성물을 제공하기 위해 인간에게 투여하기에 적합한 약학 조성물의 개질이 잘 이해되고, 통상적으로 숙련된 수의학 약리학자는 필요한 경우 약간의 실험으로 상기 개질을 고안하고 수행할 수 있다. 본 발명의 약학 조성물이 투여되는 대상체는 비제한적으로, 인간, 다른 영장류 및 다른 포유동물이 고려된다.
일부 양태에서, 본 발명은 자일리톨 및 음이온성 중합체를 포함하는 폴리올을 포함하고, 비뉴튼 전단 약화 점도를 나타내는 약학 조성물을 발병된 관절 조직 내로 주사함을 포함하는, 관절 질병, 질환 또는 증상의 치료 방법을 제공한다. 일부 양태에서, 본 발명은 관절 자극의 완화 또는 감소, 또는 기존 관절 염증의 악화의 감소를 위해 비뉴튼 전단 약화 점도를 나타내는 관절내 주사용으로 제형화된 주사가능한 약학 제형의 제조에서 자일리톨 및 음이온성 중합체인 폴리올의 용도를 제공한다.
일부 양태에서, 본 발명은 자일리톨 및 선택적으로 하나 이상의 제 2 치료제를 포함하는 약학 조성물을 발병된 관절 조직 내로 주사하는 단계를 포함하되, 상기 제 2 치료제가 음이온성 중합체, 소염제, 산화 방지제, 비타민, 제 2 폴리올 또는 이들의 조합을 포함하는, 관절 질병, 질환 또는 증상의 치료 방법을 제공한다.
일부 양태에서, 본 발명은 관절 자극의 완화 또는 감소, 또는 기존 관절 염증의 악화의 감소를 위해 비뉴튼 전단 약화 점도를 나타내는 관절내 주사용으로 제형화된 주사가능한 약학 제형의 제조에서 자일리톨 및 선택적으로 하나 이상의 제 2 치료제의 용도를 제공하되, 상기 제 2 치료제는 음이온성 중합체, 소염제, 산화 방지제, 비타민, 제 2 폴리올 또는 이들의 조합을 포함한다.
일 양태에서, 본 발명의 조성물은 일시적인 증상의 급성 치료를 위해 급성적으로 투여되거나, 특히 진행성, 재발성 또는 퇴행성 질병의 경우에 만성적으로 투여될 수 있다. 일 양태에서 본 발명의 하나 이상의 화합물은 동시에 투여되거나, 또 다른 양태에서 상기 화합물은 시차를 두는 방식으로 투여될 수 있다. 일 양태에서, 시차를 두는 방식은 질병의 단계 또는 시기에 의해 영향을 받을 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "치료하는"은 예방뿐만 아니라 질환 소환성 치료를 포함한다. 일부 양태에서, 관절 증상, 질병 또는 질환의 치료를 위한 본원에 기재된 바와 같은 조성물의 치료/사용 방법은 이의 감소, 완화 또는 억제를 포함한다. 일부 양태에서, 용어 "감소", "완화" 및 "억제"는 이들의 통상적으로 이해된 경감 또는 감소의 의미를 갖는다. 일부 양태에서, 관절 증상, 질병 또는 질환의 치료를 위한 본원에 기재된 바와 같은 조성물의 치료/사용 방법은 질병의 진행을 중단시킴을 포함한다. 본원에서 사용된 용어 "진행"은 범주 또는 심각성의 증가, 진척, 성장 또는 악화를 의미한다. 일부 양태에서, 관절 증상, 질병 또는 질환의 치료를 위한 본원에 기재된 바와 같은 조성물의 치료/사용 방법은 질병 재발 예방을 포함한다. 본원에서 사용된 용어 "재발"은 차도 후 질병의 회귀를 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "투여하는"은 대상체를 본 발명의 화합물과 접촉하게함을 지칭한다. 본원에 사용된 투여는 실험실 내, 즉 시험관에서 또는 생체 내, 즉 생물, 예를 들어 인간의 세포 또는 조직에서 수행될 수 있다. 일 양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 대상체에 투여함을 포괄한다.
일부 양태에서, 본 발명의 조성물, 방법 및/또는 용도는 관절 자극의 완화 또는 감소 및/또는 관절 염증의 완화 또는 감소, 및/또는 관절 연골 손상의 완화 또는 감소, 및/또는 관절염의 완화 또는 감소를 위한 수단을 제공한다.
일 양태에서, "예방하는 또는 치료하는"은 징후의 개시의 지연, 징후의 극심함의 감소, 급성 에피소드의 극심함의 감소, 징후 수의 감소, 질병-관련된 징후의 발생의 감소, 징후의 잠재성의 감소, 개선 징후, 2차 징후 감소, 2차 감염 감소, 환자 생존 연장, 질병에 재발 예방, 재발 에피소드의 수 또는 빈도의 감소, 징후를 보이는 에피소드 사이의 잠재성의 증가, 지속적인 진행에 대한 시간 증가, 차도의 진도 관리, 차도의 유도, 차도의 증대, 회복의 가속화, 또는 선택적 치료의 효능의 증가 또는 선택적 치료에 대한 내성의 감소 중 임의의 하나 이상을 의미한다. 일 양태에서, "치료하는"은 상기한 바와 같은 표적화된 병리학적 증상 또는 질환을 예방하거나 줄이는 치료 및 예방 둘다를 지칭한다.
또 다른 양태에서, "징후"는 상기한 바와 같은 질병 또는 병리학적 증상의 임의의 징후일 수 있다.
본 발명의 화합물 및 조성물의 투여 방식, 투여 시기 및 복용량, 즉 치료 양생법은 질병의 유형 및 중증도 및 대상체의 연령 및 증상에 따라 다를 것이다. 일 양태에서, 화합물 및 조성물은 부수적으로 투여될 수 있다. 또 다른 양태에서, 화합물 및 조성물은 초, 분, 시간, 일, 주 또는 그 이상의 시간 간격으로 투여될 수 있다.
본 발명이 이의 양상이 더욱 완전히 이해되고 인식될 수 있도록 하기 실시예에서 특정 바람직한 양태와 관련되어 기재되지만, 이들 특정 양태로 발명을 제한하지 않고자 한다. 이와는 반대로, 첨부된 청구항으로 정의된 바와 같은 발명의 범주 내에 포함될 수 있는 한 모든 대안, 개질 및 등가물을 포괄하고자 한다. 따라서, 바람직한 양태를 포함하는 하기 실시예는 본 발명의 실시를 예시하는 것이고, 제시된 세부 사항은 예로써 본 발명의 바람직한 양태의 예시적인 논의의 목적만을 위한 것이고 가장 유용하고 쉽게 이해되는 제형 과정의 기술뿐만 아니라 본 발명의 원리 및 개념적인 양상인 것으로 여겨지는 증명의 원인을 나타낸다.
실시예
실시예 1. 비뉴튼 점도 특성을 갖는 히알루네이트를 사용한 관절내 주사
히알루로네이트 1 g,
자일리톨 4.5 g,
물 100 g까지.
pH를 약 7.0으로 조정하였다.
이를 단일 또는 일련의 주사로 사용하였다.
이것은 매우 점성이지만, 비뉴튼 전단 약화 점도 특성 때문에, 주사하기가 쉽다. 또한 이것은 윤활제 작용을 갖는다.
실시예 2. 히알루로네이트를 사용하지 않은 관절내 주사
자일리톨 4.5 g,
물 100 g까지.
pH를 약 7.0으로 조정하였다.
이를 단일 또는 일련의 주사로 사용하였다.
실시예 3. 지질을 사용한 관절내 주사
자일리톨 4.5 g,
레시틴 에멀젼 1 g,
물 100 g까지.
pH를 약 7.0으로 조정하였다.
이를 단일 또는 일련의 주사로 사용하였다.
레시틴은 윤활을 제공한다.
실시예 4. 히알루로네이트를 사용한 관절내 주사
히알루로네이트 1 g,
자일리톨 3 g,
완충 염수 0.3 g,
물 100 g까지.
pH를 약 7.0으로 조정하였다.
이를 단일 또는 일련의 주사로 사용하였다.
실시예 5. 소염제를 사용한 관절내 주사
자일리톨 4.5 g,
메틸 프레드니솔론 아세테이트 4 g(현탁액 중),
완충 염수 0.3 g,
물 100 g까지.
pH를 약 7.0으로 조정하였다.
이를 단일 또는 일련의 주사로 사용하였다.
실시예 6. 비- 스테로이드성 소염제를 사용한 관절내 주사
자일리톨 3.0 g,
다이클로페낙 나트륨 0.3 g,
완충 염수 0.3 g,
물 100 g까지.
pH를 약 7.0으로 조정하였다.
이를 단일 또는 일련의 주사로 사용하였다.
실시예 7. 관절염 또는 관절증 관절의 치료
2 내지 3 kg 무게의 토끼의 뒷다리의 무릎 관절을 상기 실시예에 따라 제조하고, 하기 표에 기재된 바와 같은 무균 용액으로 주사하였다. 24 시간 후 토끼를희생시키고, 관절을 제거하여 활막의 조직학적 연구를 수행하였다.
각각의 하기 조직학적 관찰을 0 내지 3으로 점수를 매겼다.
a. 활벽 과형성
b. 섬유소의 존재
c. 염증성 침윤
d. 괴사
0.5% SLS(sodium lauryl sulphate: 나트륨 라우릴 설파이트, 0.25 ml)의 주사에 의해 심각한 자극 및 염증의 징후를 관찰하였다(표 1 참고). 특정 화합물과 0.5% SLS(0.25 ml)를 주사했을 때, 활막의 손상에 대한 완화가 관찰되었다.
결과
토끼의 무릎당 0.5% SLS(0.25ml) 처리-
관절내 주사 24시간 후 희생		 평균 평균의 표준 오차
염수(음성 대조군) 1.4 0.4
염수 중 0.2% SLS 1.4 0.3
염수 중 0.5% SLS(양성 대조군) 5.8 1.0
증류수 중 5.4% 만니톨 3.4 0.6
증류수 중 4.5% 자일리톨 1.4 0.4
염수 중 1% 나트륨 히알루로네이트 1.0 0.4
염수 중 1% 나트륨 히알루로네이트 중 0.5% SLS 0.8 0.4
증류수 중 4.5% 자일리톨 중 0.5% SLS 0.4 0.8
상기 표의 결과를 참조하여, 염수 중 0.5% SLS의 주사가 가장 높은 자극 결과인 5.8을 제공하는 반면, 염수만의 주사는 자극 또는 염증 없이 표준으로 간주되는 1.4의 결과를 제공함이 주목된다.
표의 마지막 행 위에 염수 중 1% 나트륨 히알루로네이트 중 0.5% SLS의 주사 결과를 나타내었는데, 이는 공지된 자극방지 소염제이고 그 결과는 염수 그 자체의 음성 대조군에 대한 결과와 유의한 차이가 없는 0.8이다.
표의 마지막 행에 증류수 중 4.5% 자일리톨 중 0.5% SLS의 주사 결과를 나타내었는데, 그 결과는 염수 그 자체의 음성 대조군에 대한 결과와 유의한 차이가 없는 0.4로서 정말로 자일리톨이 이 맥락에서 놀랍게도 효과적임을 증명하였음이 주목된다.
상기 표의 4행에서 주목되는 바와 같이, 자일리톨과 유사한 구조를 갖고 따라서 증류수에서 그 자체로 유사한 방식으로 기능할 것으로 기대되는 만니톨은 토끼의 무릎내로 관절내 주사로 주사되었을 때 자극을 예방하지 않음을 나타내는 3.4의 결과를 제공하였다. 유사하게, 자극의 예방의 부족은 비슷한 환경에서 시험된 일부 다른 폴리올(예를 들어, 글리세롤 또는 글루시톨)에 의해 나타났다(데이타는 나타내지 않음).
또한 이러한 이유 때문에, 관절내 주사용으로 제형화된 자일리톨이 추가 자극의 결과로서 관절 자극 또는 기존 관절 염증의 악화의 예방에 효과적임이 놀랍고 예측될 수 없었다.
실시예 8. 상이한 윤활제의 존재하에 인간 연골 샘플에서 마찰계수 비교
인간 연골 샘플을 수득하고 인간 관절 마찰 시험을 문헌[Merkher Y. et. al., (2006) Tribology Letters 22:29-36]에 기재된 바와 같이 수행하였다. 상부 인간 연골 샘플은 약 4 mm의 지름을 갖고 하부 인간 연골 샘플은 약 6 mm의 지름을 갖는다. 2개의 윤활제(샘플 1d 및 2s)를 시험하였다. 1d는 등장성 무염 비뉴튼 점도 프로필 제형 중 1% 나트륨 히알루로네이트에 해당하고, 2s는 등장성 염수의 존재하의 1% 나트륨 히알루로네이트에 해당하는 뉴튼 점도 프로필 제형이다. 36 내지 37℃의 온도에서 4 mm의 거리상에 1 mm/초의 속도로 10 N의 부하를 적용하였다.
하기 표 2는 수득된 평균 마찰의 동적 및 정적 계수를 나타낸다.

 윤활제 2s 윤활제 1d
동적 정적 동적 정적
평균 0.048921 0/061013 0/037588 0/057958
표준 편차 0/013698 0/013623 0/014809 0/012595
윤활제 2s의 존재하에, 연골 샘플은 윤활제 1d의 존재하에서보다 서로 훨씬 더 강력하게 부착된다.
본 발명은 전술한 예시적인 실시예의 세부 사항으로 제한되지 않고, 본 발명은 이의 본질적인 속성에서 벗어나지 않고 다른 특정 형태로 구체화될 수 있고, 따라서 본 발명의 양태 및 실시예는 전술한 설명보다 첨부된 청구항을 참고하여 예시로서 제한없이 모든 양상에서 간주되고 따라서 청구항의 등가의 의미 및 범위 내에 있는 모든 변형을 포괄하고자 함이 당해 분야의 숙련자에게는 자명할 것이다.

Claims (18)

  1. 활성 성분으로서 자일리톨을 포함하는, 관절 자극의 완화 또는 감소, 또는 추가 자극의 결과로서 기존 관절 염증의 악화의 감소를 위해 관절내 주사를 통해 투여되는 주사가능한 약학 제형으로서, 상기 약학 제형이 1회용 주사 또는 단일 주사를 위한 바이얼에 배분되고, 히알루론산 또는 이의 염, 오메가 9 지방산 또는 N-아세틸-시스테인 염을 포함하지 않는, 주사가능한 약학 제형.
  2. 제 1 항에 있어서,
    자일리톨이 D-자일리톨인, 주사가능한 약학 제형.
  3. 삭제
  4. 제 1 항에 있어서,
    자일리톨의 농도가 물 중 0.5% 내지 10%인, 주사가능한 약학 제형.
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 제 1 항에 있어서,
    수중유 또는 수중왁스 에멀젼이 없는, 주사가능한 약학 제형.
  11. 제 1 항에 있어서,
    자일리톨이 등장성 농도로 존재하는, 주사가능한 약학 제형.
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 자일리톨 및 소염제를 포함하는 포유동물 대상체의 관절 자극의 완화 또는 감소, 또는 기존 관절 염증의 악화의 감소를 위한 주사가능한 약학 제형으로서,
    상기 약학 제형이 1회용 주사 또는 단일 주사를 위한 바이얼에 배분되고, 히알루론산 또는 이의 염, 오메가 9 지방산 또는 N-아세틸-시스테인 염을 포함하지 않는,
    주사가능한 약학 제형.
  18. 삭제
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