KR101791278B1 - 홍국 추출물 및 오메가-3 다중불포화 지방산 또는 그의 유도체를 포함하는, 주요 심장 사건의 발생을 감소시키기 위한 물질 - Google Patents

홍국 추출물 및 오메가-3 다중불포화 지방산 또는 그의 유도체를 포함하는, 주요 심장 사건의 발생을 감소시키기 위한 물질 Download PDF

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Abstract

의약 및 치료 조성물은 홍국 추출물 및 오메가-3 다중불포화 지방산 및/또는 그의 유도체, 예를 들어 DHA, DHA의 유도체, EPA, EPA의 유도체 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 지방산 또는 그의 유도체의 하나의 공급원은 어유이다. 상기 조성물은 대상에서 콜레스테롤 및/또는 트리글리세리드 수준을 저하시키는데 유용하다.

Description

홍국 추출물 및 오메가-3 다중불포화 지방산 또는 그의 유도체를 포함하는, 주요 심장 사건의 발생을 감소시키기 위한 물질 {SUBSTANCES FOR REDUCING OCCURRENCE OF MAJOR CARDIAC EVENTS COMPRISING RED YEAST RICE EXTRACT AND OMEGA-3 POLYUNSATURATED FATTY ACID OR DERIVATIVE THEREOF}
<관련 출원에 대한 교차 참조>
본 출원은 2007년 6월 1일자로 출원된 미국 특허출원 일련번호 11/757,340 (내용은 그의 전문이 본원에 참고로 인용됨)의 일부 계속 출원이다. 본 출원에 인용된 모든 공개물, 특허, 특허출원, 데이타베이스 및 기타 참고문헌, 본원에 언급된 모든 관련 출원 및 이들 특허 문헌에 인용된 모든 참고문헌은 마치 완전히 여기에 재기술되는 것처럼 그리고 각각의 개별 공개물, 특허, 특허출원, 데이타베이스 또는 기타 참고문헌이 구체적으로 그리고 개별적으로 참고로 인용되는 것으로 기술되는 것처럼 그의 전문이 본원에 참고로 인용된다.
<기술분야>
본 발명은 히드록시메틸글루타릴-CoA (HMG-CoA) 환원효소 억제제 활성을 갖는 홍국 추출물과 어유로부터 유도된 오메가-3 다중불포화 지방산 또는 그의 유도체 또는 오메가-3 다중불포화 지방산 또는 그의 유도체의 기타 공급원과의 조합물인 조성물, 및 영양 보충제 및 의약에서의 이러한 조성물의 용도에 관한 것이다.
스타틴 (HMG-CoA 환원효소 억제제 군의 구성원임)은 심장혈관 질환을 갖고 있거나 그의 위험성이 있는 사람들의 콜레스테롤 수준을 저하시키는 제약 제제로서 사용되는 고지혈증 제제 군이다. 스타틴은 콜레스테롤 합성의 메발로네이트 경로의 속도 제한 효소(rate-limiting enzyme)인 효소 HMG-CoA 환원효소를 억제함으로써 콜레스테롤을 저하시킨다. 간(liver)에서 이러한 효소의 억제는 저밀도 지단백질 (LDL) 수용체를 자극하여, 혈류로부터의 LDL (소위 "나쁜(bad) 콜레스테롤")의 제거의 증가 및 혈액 콜레스테롤 수준의 감소를 초래한다.
스타틴은 효능있는 콜레스테롤-저하 제제로서, LDL 콜레스테롤을 30 내지 50％ 만큼 저하시킨다고 보고된 바 있다 (문헌 [Jones, P.,Kafonek, S., Laurora, I., et al., "Comparative dose efficacy study of atorvastatin versus simvastatin, pravastatin, lovastatin, and fluvastatin in patients with hypercholesterolemia (the CURVES study)," Am J Cardiol 1998; 81-(5); 582-7] 참조). 스타틴은 합성 또는 발효 유도된 것으로 분류된다. 로바스타틴은 아스페르길루스 테레우스(Aspergillus terreus) 균주로부터 단리되었고, FDA에 의해 약물로서 승인된 최초의 스타틴이었다 (1987년 8월). 로바스타틴은 수불용성의 백색 결정질 고체이다. 로바스타틴의 수불용성은 위액에서의 불충분한 용해 및 이로 인한 낮은 흡수성, 분배 및 표적화된 기관 전달을 유발한다. 로바스타틴의 용해도는 로바스타틴의 용해도를 개선시키는 올리고당인 3-시클로덱스트린과의 반응에 의해 향상된다. 이러한 경우 수용성의 개선은 치료 효능을 개선시키기 위한 유용한 목표이다. 또한, 로바스타틴은 고밀도 지단백질 (HDL)의 약간 내지 중간 정도의 증가 (10-20％) 및 트리글리세리드의 약간의 증가 (5-10％)를 일으킬 수 있다. 로바스타틴의 통상적인 일일 용량은 20 내지 80 mg/일이다. 스타틴 약물로는 로바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 아토르바스타틴, 심바스타틴, 로수바스타틴 및 세리바스타틴이 포함된다.
또한, 로바스타틴과 유사한 화합물은, 홍국으로 알려져 있는 천연 발효물에서 발견되었다. 이들 화합물도 HMGCoA 환원효소 억제제이다. 문헌 [Alternative Medicine Review (Volume 9, Number 2, 2004)]에 게재된 논문에, 홍국의 HMG-CoA 환원효소 억제제 활성은 "모나콜린"이라 불리우는 천연의 9종의 화합물류 (이들 각각은 HMG-CoA 환원효소 억제제 활성을 가짐)로부터 유래한다고 보고되어 있다. 홍국의 추가의 활성 성분으로는 스테롤 (베타-시토스테롤, 캄페스테롤, 시그마스테롤 및 사포게닌), 이소플라본 및 단일불포화 지방산이 포함된다 (문헌 [Heber D, et al., Cholesterol lowering effects of proprietary Chinese red yeast rice dietary supplement, Am J Clin Nutr 1999,:69:231-236] 참조). 홍국의 모나콜린 중 하나인 모나콜린 K는, 간에 의해 생체내에서 활성산 형태로 전환되는 스타틴 약물 로바스타틴의 락톤 형태라고 한다.
홍국은 아시아 국가에서 통상적인 식료품으로서, 평균 일일 섭취량은 14 내지 55 그램이다. 홍국으로부터 유도된 영양 보충제는 홍국 추출물로서 공지되어 있다. 이는 효모 모나스쿠스 푸푸레우스(Monascus pupureus)를 성장시킨 쌀의 발효물을 건조시키고, 건조된 생성물을 용매, 통상적으로 수성 에탄올 또는 물로 추출함으로써 수득된다. 따라서, 생성된 홍국 추출물은 전형적으로 약 0.2 중량％의 모나콜린 K 및 약 0.5 중량％의 총 모나콜린을 함유한다.
2000년 4월 4일자로 허여된, 장(Zhang) 등의 미국 특허 번호 6,046,022 (베이징 대학)에는, 고급 로바스타틴 (모나콜린 K) 홍국의 제조 방법 및 홍국 및 홍국 추출물의 사용 방법이 몇 가지 개시되어 있다. 이에 의해 U.S. 6,046,022는 그의 전문이 본원에 참고로 인용된다.
2003년 4월 1일; 2002년 8월 20일; 2002년 12월 17일; 2003년 4월 8일; 2003년 6월 10일; 2003년 4월 1일; 및 2002년 6월 25일자로 각각 허여된, 예고로바(Yegorova)의 미국 특허 번호 6,541,005; 6,436,406; 6,495,173; 6,544,525; 6,576,242; 및 6,541,006, 및 2002년 6월 25일자로 허여된 문디(Mundy) 등의 미국 특허 번호 6,410,521에는, 홍국의 사용 방법이 개시되어 있다. 이들 모든 특허는 그의 전문이 본원에 참고로 인용된다.
퍼지(Fawzy) 등에 의해 2006년 9월 21일자로 공개된 미국 특허출원 공개 번호 20060211763에는 천연 또는 합성 오메가-3 지방산을 포함하는 용매계에 용해된 스타틴 약물이 개시되어 있고, 구즈만(Guzman) 등에 의해 2006년 2월 16일자로 공개된 미국 특허출원 공개 번호 20060034815에는 1종 이상의 스타틴의 오메가-3 오일 용액이 개시되어 있다.
오메가-3 다중불포화 지방산 및 그의 유도체는 어유로부터 유도될 수 있고, 혈청 트리글리세리드 (문헌 [Abe Y, El-Masri B, et al, Soluble cell adhesion molecules in hypertriglyceridemia and potential significance on monocyte adhesion. Arteriosler Thromb Vasc Biology 1998:18:723-731] 참조) 및 유해 관상동맥 사건을 감소시키는 것으로 알려져 있다. 어유의 주된 활성 성분은 5,8,11,14,17-에이코사펜타엔산 (에이코사펜타엔산 (EPA), 20:5 (n-3)) 및 4,7,10,13,16,19-도코사헥사엔산 (도코사헥사엔산 (DHA), 22:6 (n-3))이다. EPA 및 DHA를 고중성지방혈증 환자에게 4 g/일의 조합 용량으로 7개월 동안 제공하여, 트리글리세리드가 47％ 감소하였다 (문헌 [Ridker, Paul, Effects of n-3 Fatty Acid Therapy on Lipids and sCAMs-Inflammatory Markers, Pharmacotherapy and Clinical Trials, Lipids Online.org, posted: October 3, 2001, reviewed October 4, 2001] 참조).
스타틴 약물 및 오메가-3 다중불포화 지방산 또는 그의 유도체의 효과는 누적되는 것으로 보고된 바 있다. 이미 일일 10 내지 40 mg의 스타틴 심바스타틴을 복용한 59명의 환자가 일일 2회 2 그램의 EPA+DHA를 제공받는 경우, 트리글리세리드의 20 내지 30％의 추가의 지속된 유의한 감소가 있었다 (문헌 [Durington P, Bhatnager, et al, An omega-3 polyunsaturated fatty acid concentration administered for one year decreased triglycerides in simvastin treated patients with CM . Heart 2001:85(5) 544-548] 참조).
또한, 오메가-3 다중불포화 지방산 및 그의 유도체는 염증을 줄이고, 부정맥을 감소시키고, 급성심장사 및 심장 마비의 위험을 감소시키는 것으로 당업자에게 널리 알려져 있다.
본 발명에 따라 추가로, (1) 1종 이상의 오메가-3 다중불포화 지방산, 1종 이상의 제약상 허용되는 오메가-3 다중불포화 지방산 유도체 또는 이들의 혼합물, 및 (2) 홍국 추출물을 포함하는 치료 조성물이 제공된다.
본 발명은 추가로, 성분 (1)이 EPA, EPA의 유도체, DHA, DHA의 유도체 또는 이들의 혼합물을 포함하는 것인 치료 조성물을 제공한다. 상기 치료 조성물은 EPA의 유도체 및 DHA의 유도체가 글리세리드인 것인 조성물일 수 있다. 추가로, 성분 (1)이 약 35 중량％의 EPA의 트리글리세리드 및 약 25 중량％의 DHA의 트리글리세리드를 포함하는 혼합물인 것인 조성물이 제공된다.
본 발명은 추가로, 성분 (1)이 EPA:DHA의 중량비가 약 1.4:1 내지 약 5:1인 EPA와 DHA의 조합물을 약 60 중량％ 이상 포함하는 혼합물이고, 여기서 조합물은 EPA 및 DHA의 트리글리세리드 형태가 약 60％ 이상이고, 나머지는 약 80％ 이상이 모노- 및 디-글리세리드인 것인 치료 조성물을 제공한다. 또한, 조합물이 약 65 중량％의 EPA의 트리글리세리드 및 약 15 중량％의 DHA의 트리글리세리드를 포함하는 것이거나 또는 조합물이 약 75 중량％의 EPA의 트리글리세리드 및 약 15 중량％의 DHA의 트리글리세리드를 포함하는 것인 조성물이 제공된다. 또한, 조합물이 트리글리세리드 형태가 약 80％ 이상, 또는 트리글리세리드 형태가 약 90％ 이상, 또는 트리글리세리드 형태가 약 98％ 이상, 또는 트리글리세리드 형태가 약 98％ 이상이고, 나머지는 모노글리세리드, 디글리세리드 또는 이들 둘 모두인 것인 조성물이 제공된다. 본 발명은 추가로, 조합물이 약 65 중량％의 EPA의 트리글리세리드 및 약 15 중량％의 DHA의 트리글리세리드를 포함하는 것인 치료 조성물을 제공한다.
본 발명에 따라 추가로, 홍국 추출물이 약 0.1 중량％ 이상의 모나콜린 K를 포함하는 것인 조성물, 홍국 추출물이 약 0.2 중량％ 이상의 모나콜린 K 및 약 0.4 중량％ 이상의 총 모나콜린을 포함하는 것인 조성물, 및 홍국 추출물이 약 0.4 중량％ 이상의 모나콜린 K를 포함하는 것인 조성물이 제공된다.
본 발명은 또한, 의약 또는 치료 조성물의 용량이 약 1000 mg의 EPA 및/또는 EPA의 유도체와 DHA 및/또는 DHA의 유도체 및 약 1200 mg의 홍국 추출물을 포함하는 것이거나, 또는 용량이 약 2000 mg의 EPA 및/또는 EPA의 유도체와 DHA 및/또는 DHA의 유도체 및 약 2400 mg의 홍국 추출물을 포함하는 것이거나, 또는 용량이 약 4000 mg의 EPA 및/또는 EPA의 유도체와 DHA 및/또는 DHA의 유도체 및 약 2400 mg의 홍국 추출물을 포함하는 것인 의약 또는 치료 조성물의 용량을 제공한다.
본 발명에 따라 추가로, 대상에게 상기 언급된 치료 조성물을 포함하는 투여량을 투여하는 것을 포함하는, 대상에서 혈청 콜레스테롤, 트리글리세리드 또는 이들 둘 모두를 감소시키는 방법이 제공된다.
본 발명은 어유에 분산된 홍국 추출물을 포함하는 의약에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 의약은, 어유가 약 60％ 이상의 오메가-3 오일 또는 약 70％ 이상의 오메가-3 오일을 포함하는 것인 조성물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 의약은, 오메가-3 오일이 약 50％의 EPA 및 약 35％의 DHA를 포함하는 것이거나, 또는 오메가-3 오일이 약 69％의 EPA 및 약 16％의 DHA를 포함하는 것인 조성물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 의약은, 홍국 추출물이 약 0.1 중량％ 이상의 모나콜린 K를 포함하는 것인 조성물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 의약은, 홍국 추출물이 약 0.2 중량％ 이상의 모나콜린 K 및 약 0.4 중량％ 이상의 총 모나콜린을 포함하는 것인 조성물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 어유 대 홍국 추출물의 중량비는 1.4 내지 2.8의 범위이다. 일부 실시양태에서, 의약은 분산제를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 분산제는 3％의 리신 및 2％의 죽재(bamboo)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 의약은, 내부에 어유, 홍국 추출물 및 분산제가 장입되어 있는 연질 젤라틴 캡슐을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 의약은, 정수 개의 캡슐에 의해 전달되는 의약의 일일 용량을 포함한다. 일부 실시양태에서, 의약의 일일 용량은 약 1000 mg의 EPA 및/또는 EPA의 유도체와 DHA 및/또는 DHA의 유도체 및 약 1200 mg의 홍국 추출물을 포함하거나, 또는 의약의 일일 용량은 약 2000 mg의 EPA 및/또는 EPA의 유도체와 DHA 및/또는 DHA의 유도체 및 약 1200 mg의 홍국 추출물을 포함하거나, 또는 의약의 일일 용량은 약 2000 mg의 EPA 및/또는 EPA의 유도체와 DHA 및/또는 DHA의 유도체 및 약 2400 mg의 홍국 추출물을 포함하거나, 또는 의약의 일일 용량은 약 4000 mg의 EPA 및/또는 EPA의 유도체와 DHA 및/또는 DHA의 유도체 및 약 2400 mg의 홍국 추출물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 의약은 항산화제를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 항산화제는 로즈마리, 비타민 E, 아스타잔틴, 카르니틴, 아스코르빌 팔미테이트 및 토코페롤로 이루어진 군 중에서 선택된다.
본 발명은 추가로, EPA 및/또는 EPA의 유도체, DHA 및/또는 DHA의 유도체, 및 홍국 추출물을 포함하는 일일 투여량을 투여하는 것을 포함하는, 대상에서 혈청 콜레스테롤, 트리글리세리드 또는 이들 둘 모두를 감소시키는 방법에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 일일 투여량은 약 4000 mg의 EPA 및/또는 EPA의 유도체와 DHA 및/또는 DHA의 유도체 및 약 2400 mg의 홍국 추출물을 포함하거나, 또는 일일 투여량은 약 1000 mg의 EPA 및/또는 EPA의 유도체와 DHA 및/또는 DHA의 유도체 및 약 1200 mg의 홍국 추출물을 포함하거나, 또는 일일 투여량은 약 2000 mg의 EPA 및/또는 EPA의 유도체와 DHA 및/또는 DHA의 유도체 및 약 1200 mg의 홍국 추출물을 포함하거나, 또는 일일 투여량은 약 2000 mg의 EPA 및/또는 EPA의 유도체와 DHA 및/또는 DHA의 유도체 및 약 2400 mg의 홍국 추출물을 포함한다.
또한, 본 발명은 오메가-3 다중불포화 지방산 또는 그의 유도체에 분산된 홍국 추출물을 포함하는 조성물, 및 대상을 치료하기 위한 이러한 조성물의 용도에 관한 것이다. 바람직하게는 홍국 추출물은 1종 이상, 바람직하게는 1종 초과의 모나콜린 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 모나콜린 화합물은 모나콜린 K를 포함한다. 일부 실시양태에서, 모나콜린 화합물은 모나콜린 K 및 1종 이상의 기타 모나콜린 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 모나콜린 화합물은 홍국 중의 모든 모나콜린 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 홍국 추출물은 약 0.2 중량％의 모나콜린 K 및 약 0.5 중량％의 총 모나콜린을 함유한다.
본 발명의 조성물은 대상에서 콜레스테롤 및 트리글리세리드 수준을 감소시키기 위한 로바스타틴의 용도에 비해 몇 가지 이점을 제공한다. 예를 들면, 홍국 추출물은 수용성인 반면, 로바스타틴은 수용성이 아니다. 상기에 언급된 바와 같이, 로바스타틴의 수불용성은 위액에서의 불충분한 용해 및 이로 인한 낮은 흡수, 분배 및 표적화된 기관 전달을 유발한다. 로바스타틴의 수용성이 향상될 수 있다 하더라도, 수용성 홍국 추출물이 로바스타틴보다 더 용이하게 대상 시스템에 진입할 것이라고 생각된다.
또한, 홍국 추출물은 로바스타틴보다 적은 투여량 (홍국 추출물 중의 모나콜린의 양을 기준으로 함)으로 보다 우수한 지질 감소 결과를 일으킬 수 있음을 강조한다. 이는 대상에서의 바람직하지 못한 임의의 유해한 부작용의 위험을 감소시킨다.
홍국 추출물은, 백미, 바람직하게는 비점착성(non-glutinous) 백미를 효모 모나스쿠스 푸르푸레우스(Monascus purpureus) 균주를 사용하여 발효시키고, 상기 모나스쿠스 푸르푸레우스 균주를 약 15℃ 내지 약 35℃의 온도에서 약 2 내지 약 20일 동안 쌀을 포함하는 배지에서 배양하여, 홍국을 함유하는 조(crude) 발효물을 제공하고; 상기 조 발효물을 건조시켜 홍국을 얻고, 상기 홍국을 용매로 추출하여 추출물을 제공하고; 상기 추출물을 건조시켜 용매를 제공하고 홍국 추출물을 생성시킴으로써 제조된다. 바람직하게는 용매는 수성 에탄올 또는 물이다. 또한, 기타 배지를 쌀에 첨가할 수 있다. 예를 들면, 당; 글리세린, 맥아 및 감자즙으로 이루어진 군 중에서 선택된 추가의 탄소 공급원; 및 두꺼운 근대즙 또는 이들의 혼합물이 사용될 수 있다. 또한, 소포제가 첨가될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 조성물에 사용되는 홍국 추출물은 약 0.1 중량％ 이상의 모나콜린 K를 함유한다. 일부 실시양태에서, 홍국 추출물은 약 0.15 중량％ 이상 또는 약 0.2 중량％ 이상 또는 약 0.25 중량％ 이상 또는 약 0.3 중량％ 이상 또는 약 0.35 중량％ 이상 또는 약 0.4 중량％ 이상의 모나콜린 K를 함유한다. 일부 실시양태에서, 홍국 추출물은 약 0.4 중량％ 이상 또는 약 0.45 중량％ 이상 또는 약 0.5 중량％ 이상의 총 모나콜린을 함유한다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 조성물에 사용되는 홍국 추출물은 약 0.4 중량％ 이상의 모나콜린 K를 함유한다.
홍국 추출물은 미국에서 상업적으로 용이하게 입수가능하며, 이미 제조된 것을 구입할 수 있다. 홍국 추출물의 바람직한 전형적인 일일 용량은 1일 당 약 1.2 내지 약 2.4 그램이며, 이는 인간 임상 시험에 사용된 투여량이었다.
오메가-3 다중불포화 지방산
본원에서 사용되는 용어 "오메가-3 다중불포화 지방산(들)"이란 통상적으로 n-3 위치 (즉, 분자의 메틸 말단으로부터 3번째 결합)에 탄소-탄소 결합을 갖는 불포화 지방 카르복실산류를 지칭한다. 전형적으로, 이들은 약 16 내지 약 24개의 탄소 원자 및 3 내지 6개의 탄소-탄소 이중 결합을 함유한다. 오메가-3 다중불포화 지방산은 천연적으로 발견될 수 있으며, 이들 천연 오메가-3 다중불포화 지방산은 흔하게는 이들의 모든 탄소-탄소 이중 결합이 시스-구조이다.
오메가-3 다중불포화 지방산의 예로는, 이에 제한되지는 않지만, 7,10,13-헥사데카트리엔산 (경우에 따라서 16:3 (n-3)이라 약칭됨); 9,12,15-옥타데카테트리엔산 (α-리놀렌산 (ALA), 18:3 (n-3)); 6,9,12,15-옥타데카테트라엔산 (스테아리돈산 (STD), 18:4 (n-3)); 11,14,17-에이코사트리엔산 (에이코사트리엔산 (ETE), 20:3 (n-3)); 8,11,14,17-에이코사테트라엔산 (에이코사테트라엔산 (ETA), 20:4 (n-3)); 5,8,11,14,17-에이코사펜타엔산 (에이코사펜타엔산 (EPA), (20:5 (n-3)); 7,10,13,16,19-도코사펜타엔산 (도코사펜타엔산 (DPA), 22:5 (n-3)); 4,7,10,13,16,19-도코사헥사엔산 (도코사헥사엔산 (DHA), 22:6 (n-3)); 9,12,15,18,21-테트라코사펜타엔산 (테트라코사펜타엔산, 24:5 (n-3)); 및 6.9,12,15,18,21-테트라코사헥사엔산 (테트라코사헥사엔산, 24:6 (n-3))이 포함된다.
에이코사펜타엔산 (EPA) 및 도코사헥사엔산 (DHA)은 어유에서 천연적으로 발견되며, 다양한 식이/치료 조성물에 사용되어 왔다. EPA 및 DHA는 본 발명에서 바람직한 오메가-3 다중불포화 지방산이다.
오메가-3 다중불포화 지방산 유도체
본원에서 사용되는 용어 "오메가-3 다중불포화 지방산 유도체(들)"이란 다른 화합물과 반응한 오메가-3 다중불포화 지방산, 또는 달리는 오메가-3 다중불포화 지방산이 더 이상 유리(free) 카르복실산을 함유하지 않도록 개질된 오메가-3 다중불포화 지방산을 지칭한다. 오메가-3 다중불포화 지방산 유도체의 예로는 염, 에스테르 (예컨대, 이에 제한되지는 않지만 메틸 및 에틸 에스테르를 비롯한 알킬 에스테르) 및 오메가-3 다중불포화 지방산의 글리세리드가 포함된다. 또한, 오메가-3 다중불포화 지방산은 포스포리피드 분자 내 지방산 잔기들 중 하나 이상일 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "글리세리드"는 히드록실 중 1개, 2개 또는 3개 모두가 카르복실산, 예를 들어 오메가-3 다중불포화 지방산에 의해 에스테르화된 글리세롤 분자 (즉, OHCH2CHOHCH2OH)를 의미한다. 따라서, "트리글리세리드"란 글리세롤 상의 모든 3개의 히드록실이 (동일하거나 상이한) 카르복실산에 의해 에스테르화된 글리세리드를 지칭한다. "디글리세리드"란 글리세롤 상의 히드록실 중 단지 2개가 (동일하거나 상이한) 카르복실산에 의해 에스테르화된 글리세리드를 지칭한다. "모노글리세리드"란 글리세롤 상의 단지 1개의 히드록실이 카르복실산에 의해 에스테르화된 글리세리드를 지칭한다.
오메가-3 지방산은 트리글리세리드 형태 (3개의 지방산이 부착된 글리세롤)로 천연적으로 발견된다. 가공되지 않은 어유에서 발견되는 천연 트리글리세리드 형태는 증류 또는 결정화와 같은 통상적인 수단에 의해 정제된 EPA/DHA 혼합물로 존재하므로 쉽게 분리할 수 없는데, 이는 지방산이 트리글리세리드 분자 중에 불균질하게 분포되어 있기 때문이다. 3개의 EPA 또는 3개의 DHA로 이루어진 단일 트리글리세리드 분자는 거의 없다
전형적으로, 트리글리세리드 분자에는 DHA, EPA 및 다른 지방산이 있다. 따라서, 지방산을 정제하여 EPA, DHA, 또는 오메가-3의 총 분획물의 비율을 증가시키기 위해, 트리글리세리드를 가수분해하여 글리세롤에서 적어도 일부의 지방산을 제거할 필요가 있다.
트리글리세리드는 제한 없이 당업자에게 공지된 임의의 방법에 의해 전환될 수 있다. 예를 들면, 트리글리세리드는 에틸 또는 라우릴 알코올을 사용한 리파아제-촉매화 에스테르화 또는 리파아제 촉매화 산가수분해(acidolysis)에 의해 전환될 수 있으며, 이는 글리세롤에 결합된 EPA 및 DHA의 양을 최대한 선택적으로 남기고 그 밖의 성분은 제거하여, 모노- 또는 디-글리세리드로서 EPA 및/또는 DHA를 남길 수 있다. 그런 다음, 모노- 및 디-글리세리드를 당업자에게 친숙한 방법, 예컨대 다단계 진공 증류 및/또는 우레아 중의 분별 결정화에 의해 상이한 EPA/DHA 비율을 갖는 분획물로 분리할 수 있다. 유리하게는, 농축 후, 정제된 EPA 및 DHA 에스테르를 효소 재아실화(reacylation)를 사용하여 글리세롤 분자에 재부착시켜, 그렇지 않으면 이들이 EPA 및 DHA 조합으로 보다 농축된 것을 제외하고는 본래의 천연 트리글리세리드와 동일한 글리세리드를 재생성시킬 수 있고, 이들은 본래의 어유와 상이한 EPA:DHA 비율을 가질 수도 있다. 일부 실시양태에서, 오메가-3 지방산의 60％ 이상, 바람직하게는 70％ 이상이 재아실화 공정에서 트리글리세리드 형태로 전환된다. 상기 공정은 목적하는 사양의 비율이 충족될 때까지 추가의 촉매 및/또는 효소 및 추가의 EPA 및 DHA의 첨가에 의해 연속적으로 반복될 수 있다. 제1의 재아실화 수행으로 약 60％의 트리글리세리드가 얻어질 수 있으며, 생성물의 나머지의 대부분은 모노- 및 디-글리세리드이다.
다중불포화 지방산 트리글리세리드는 하기 방법을 사용하여 제조될 수 있다:
1. 유리 지방산의 제거
바람직하게는 약 18％의 EPA 및 12％의 DHA를 함유하는 앤초비(anchovies) 및 사르딘(sardines)으로부터의 천연 트리글리세리드 분자 형태의 가공되지 않은 어유를 60℃로 가열하여 점도를 감소시킨다. 산화나트륨을 첨가하여 오일 중의 유리 지방산과 결합시킨다. 혼합물을 분리기로 이동시키고, 여기서 유리 지방산에 결합된 산화나트륨 (비누)이 상부로 떠서 제거된다.
이어서, 오일을 제2 분리기로 이동시키고, 여기서 바람직하게는 미온수를 첨가하여 미량의 산화나트륨 제거를 돕는데, 이는 산화나트륨이 물로는 분배되지만 어유와는 상호 작용하지 않기 때문이다.
이어서, 시트르산을 첨가하여 물과 산화나트륨의 조합물로부터 오일이 떨어져 나가는 것을 지원할 수 있다. 이어서, 오일을 30℃로 냉각시켜 산화로부터 보호한다.
2. 스트리핑 및 정제
오일을 별도의 스트리핑 탱크로 이동시키고, 200℃로 가열한다. 에틸 에스테르를 첨가하여 에틸 에스테르에 결합하는 불순물의 제거를 지원할 수 있다. 디옥신, 중금속, 피시비(pcb), 내화재, 푸란 등과 같은 불순물은 증발하여 탱크의 중간부로 이동되는데, 여기서 냉동 요소들이 이들을 냉각시키고 배출시킨다. 첨가된 에스테르도 불순물과 함께 제거된다.
3. 에스테르화
오일을 에스테르화 탱크로 이동시킨다. 에탄올 및 나트륨 금속을 첨가한다. 나트륨 금속은 트리글리세리드 지방산 분자의 글리세롤 골격으로부터 지방산 가닥을 분리시킨 다음, 유리 지방산이 에탄올과 결합하여 에틸 에스테르를 형성하도록 하는 촉매이다. 물을 첨가하여 나트륨 금속에 결합시킬 수 있고, 여기서 물과 나트륨 금속의 조합물을 제거할 수 있다.
4. 분자 증류
이어서, 오일을 증류기로 이동시키고, 여기서 진공 하에 약 120℃로 가열한다. 모노 에스테르 및 보다 짧은 탄소 쇄 분자는 중간부로 이동하여 여기서 냉각 및 배출됨으로써, 보다 긴 탄소 쇄가 농축물로서 남아있도록 한다. 공정은 제1 증류 동안 주요 지방산을 전형적으로는 100％ 증가시키고; 제2 증류 동안에는 전형적으로 30-50％ 증가시킨다. 공정은 반복될 수 있지만, 오일이 가열될 때 그것은 일반적으로 지방산의 산화 및 분해를 일으킬 수 있기 때문에, 바람직하게는 공정을 오직 1회만 반복하는 것이 이상적이다. 오일 폐기물 또한 반복되는 증류와 함께 증가함으로써, 공정을 덜 경제적이게 만든다.
5. 재에스테르화 (재아실화)
이어서, 오일을 재에스테르화 탱크로 이동시키고, 여기서 에틸 에스테르 분자를 그 지방산 분자의 천연 형태인 트리글리세리드 형태로 재전환시킨다. 인간이 섭취한 지방의 98％는 이 천연 트리글리세리드 형태이다.
에스테르화 공정은 저 진공 하에 약 80℃에서 수행된다. 글리세롤을 첨가하여 글리세리드 분자의 골격을 형성한다. 질소를 탱크의 바닥부로부터 첨가하여 오일 이동을 유발할 수 있다. 리파아제 효소가 글리세롤에 대한 지방산 결합을 촉진하는 촉매로서 첨가된다. 증류 탱크 내 진공은 이전에 지방산에 결합되었던 에탄올을 제거한다. 사용되는 효소는 세균이나 효모로부터 생산된 리파아제이다. 가장 효과적인 효소는 아마도 칸디단 안타르티카(Candidan antarctica) 리파아제 및 크로모박테리움 비스코숨(Chromobacterium Viscosum) 리파아제일 것이고; 효과적으로 사용될 수 있는 다른 효소는 슈도모나스(Psuedomonas), 뮤코 미에헤이(Mucor miehei) 및 칸디다 실린드라세아(Candida Cylindracea)이고, 뿐만 아니라 다른 효소도 사용될 수 있다.
재에스테르화 공정은 전형적으로 24시간이 소요되는데, 이 시점에 트리글리세리드는 전형적으로 60-65％에 도달하고, 나머지 글리세리드는 디글리세리드 및 모노글리세리드이다. 어유의 약 3％는 에탄올과 함께 제거될 수 있는 에틸 에스테르로서 남아 있을 것이다. 추가의 효소를 첨가하고/거나 효소 공정을 지속하면 99％까지의 트리글리세리드 분자 농도를 생성할 수 있다. 대개는 60-65％ 수준이 경제적인 관점에서 최적이다.
6. 동결방지처리
이어서, 트리글리세리드 형태의 오일을 0℃의 냉각 탱크로 이동시키고, 여기서 포화 지방, 특히 스테아르산을 결정화시킨다. 이어서, 펄프를 필터 프레스로 펌핑하고, 여기서 결정을 제거하는데, 오일로부터 포화 지방의 대부분이 본질적으로 제거된다. 오일 내 포화 지방의 양에 따라, 대략 오일의 5-10％가 이 공정 동안 손실된다.
7. 표백
이어서, 오일을 60℃의 표백 탱크로 이동시키고, 여기서 표백용 흙 또는 벤토나이트 흙을 오일에 첨가한다. 오일 내 임의의 물은 온도로 인해 증발된다. 오일 내 임의의 나머지 불순물 (미량의 광물 등)은 벤토나이트 흙에 부착된다. 이어서, 오일을 벤토나이트 흙 필터에 통과시켜 벤토나이트 흙을 불순물과 함께 제거한다.
8. 탈취
필수 단계는 아니지만, 오일을 탈취 탱크로 이동시키는 것이 유리하다. 탱크는 120℃에서 저 진공을 함유한다. 증기를 탱크의 바닥부에서 첨가하는데, 이것은 색 및 냄새 분자 (산화된 물질, 과산화물)에 연결되고, 이들은 다시 진공 시스템 및 잔류물 용기로 이동한다. 이 공정은 오일에 사실상 0인 맛 및 냄새와 무채색을 부여한다.
9. 혼합
이어서, 오일을 별도의 저장 탱크로 이동시킨다. 목적한 EPA 및 DHA의 농도에 따라, 다양한 배치(batch)를 혼합하여 최종 제품에 대해 목적한 농도를 수득할 수 있다.
10. 항산화제의 첨가
항산화제, 특히 로즈마리 및 혼합 토코페롤을 최종 오일에 첨가하여 산화 과정을 극적으로 감소시킬 수 있다.
11. 드러밍(Drumming)
이어서, 오일을 저장용 스테인리스 스틸 드럼에 드러밍하고, 질소로 가득 채워 산소를 제거하고 산화의 가능성을 최소화시킨다.
본원에서 사용되는 용어 "제약상 허용되는"은, 그것이 가리키는 물질이 대상에게 유해하지 않다는 의미이다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 오메가-3 다중불포화 지방산 및/또는 글리세리드를 함유하는 유도체의 혼합물을 사용한다. 예를 들어, 일 실시양태에서, 혼합물은 약 35 중량％의 EPA의 트리글리세리드, 약 25 중량％의 DHA의 트리글리세리드 및 약 10％의 기타 오메가-3 지방산 또는 그의 유도체를 함유한다. 일부 실시양태에서, 혼합물은 약 65 중량％의 EPA의 트리글리세리드, 약 15 중량％의 DHA의 트리글리세리드 및 약 20％의 기타 오메가-3 지방산 또는 그의 유도체를 함유하며, 여기서 EPA 및 DHA는 트리글리세리드 형태가 약 60％ 이상이고, 나머지는 약 90％ 이상이 모노- 및 디-글리세리드이다. 일부 실시양태에서, 혼합물은 약 75％의 EPA 및 약 15％의 DHA를 함유하며, 여기서 DHA와 EPA의 조합물의 약 60％ 이상은 트리글리세리드 형태이고, 나머지는 약 90％ 이상이 모노- 및 디-글리세리드이다. 또 다른 실시양태에서, 혼합물은 EPA:DHA의 중량비가 약 1.4:1 내지 약 5:1 (예를 들면, 2:1 내지 5:1, 3:1, 4:1 또는 4.3:1)인 EPA와 DHA의 조합물을 약 60 중량％ 이상 함유할 수 있으며, 여기서 조합물은 지방산의 트리글리세리드 형태가 약 60％ 이상 (예를 들면, 약 80％ 이상, 약 90％ 이상 또는 약 98％ 이상)이고, 나머지는 약 80％ 이상이 모노- 및 디-글리세리드이다. 일부 실시양태에서, 조합물은 트리글리세리드 형태가 약 98％ 이상이고, 나머지는 모노글리세리드 및/또는 디글리세리드 형태이다. 상기 조성물 중 일부는 오페임(Opheim)에 의해 2008년 1월 16일자로 출원되어 동시계류중인 미국 특허출원 번호 12/015,488에 개시되어 있다. 상기 특허출원은 그의 전문이 본원에 참고로 인용된다.
오메가-3 다중불포화 지방산 또는 그의 유도체의 공급원에는 어유 (예를 들면, 간유), 아마씨유, 수산유, 해구유, 크릴유, 조류 등을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아닌 천연 공급원이 포함된다. 어유가 바람직한 공급원이다.
오메가-3 오일이 풍부한, 바람직하게는 70％ 이상의 오메가-3 오일을 함유하는 오메가-3 다중불포화 지방산 또는 그의 유도체의 고품질 공급원을 사용하는 것이 바람직하다. 오일은 또한 EPA 및 DHA가 풍부할 수 있다. 바람직하게는, 오메가 오일의 75％ 이상이 EPA+DHA이고, 더 바람직하게는 85％ 이상이 EPA+DHA이다. 오메가-3 오일의 일일 용량은 약 1 내지 약 4 그램의 오메가-3 오일이다. 하나의 가능한 공급원은 노르딕 내츄럴스, 인크.(Nordic Naturals, Inc.)의 프로오메가(ProOmega) 영양 보충제와 같은 균형잡힌 오메가-3 제형으로서, 이것은 70％가 오메가-3 오일이며, 그 중 50.8％는 EPA이고, 35.1％는 DHA이며, 14.1％는 기타 오메가-3 다중불포화 지방산 또는 그의 유도체이다.
오메가-3 다중불포화 지방산 또는 그의 유도체의 하나의 바람직한 공급원은 노르딕 내츄럴스, 인크.에 의해 판매되는 프로-EPA(Pro-EPA) 영양 보충제이다. 이것은 69.1％ EPA, 16.3％ DHA 및 14.6％ 기타 오메가-3 다중불포화 지방산 또는 그의 유도체를 포함한다. 오메가-3 다중불포화 지방산 또는 그의 유도체의 또 다른 바람직한 공급원은 56.9％ EPA, 14.7％ DHA, 17.2％ GLA (오메가-6 감마-리놀렌산, 즉, 6,9,12-옥타데카트리엔산 (18:3 (n-6) 또는 그의 유도체)) 및 11.2％ 기타 오메가-3 다중불포화 지방산 또는 그 유도체를 포함하는 노르딕 내츄럴스, 인크.의 프로-EFA 엑트트라(Pro-EFA Xtra)이다. 프로-EFA 엑트트라 제형은 오메가-6 다중불포화 지방산 또는 그의 유도체인 GLA를 추가하여, 강력한 항-염증성 혼합물을 만든다.
홍국 추출물은 수용성이고, 오메가-3 오일에 용해되지 않는다. 일부 실시양태에서는, 홍국 추출물을 현탁액으로 유지하기 위해 분산제가 사용된다. 일부 실시양태에서, 분산제는 해바라기 오일로 제조한 리신과 약 70％ 실리카 죽재이다. 본 발명의 혼합물을 제조하기에 적합한 방법은 24 중량의 홍국 추출물을 36 중량의 어유 (적합한 양의 오메가-3 다중불포화 지방산 또는 그의 유도체를 함유함), 1.2 중량의 죽재 (2％) 및 1.8 중량의 리신 (3％)과 격렬하게 혼합하는 것이다. 이어서, 생성된 혼합물을 목적한 오메가-3 오일 대 홍국 추출물 비율로 희석할 수 있다. 일부 실시양태에서는, 이어서 오메가-3/홍국 추출물을 조제용 연질 젤라틴 캡슐 내에 캡슐화한다. 캡슐은 전형적으로는 정수 개의 캡슐이 일일 투여량의 혼합물을 포함하도록 하는 크기이다.
일부 실시양태에서, 오메가-3/홍국 혼합물의 투여량은 항산화제, 예컨대 로즈마리, 비타민 E, 아스타크산틴, 카르니틴, 아스코르빌 팔미테이트, 토코페롤, 또는 어유 및/또는 오메가-3 다중다중불포화 지방산 또는 그의 유도체를 안정화시키는 것으로 당업계에 공지된 기타 항산화제를 추가로 포함한다.
홍국 추출물과 로바스타틴의 비교
홍국 추출물은 스타틴 약물 메바코(Mevacor)® (로바스타틴)의 락톤 형태인 모나콜린 K를 함유한다. 홍국 추출물을 1.2 g 및 2.4 g의 일일 투여량으로 임상 시험에서 시험하였다. 임상 시험에 사용된 홍국 추출물의 모나콜린 K 함량은 홍국 추출물의 0.20％였다. 그러므로, 모나콜린 K 용량은 2.4 내지 4.8 mg/일이었다. 2.4 mg/일의 모나콜린 K에서, 총 콜레스테롤, LDL 콜레스테롤 및 트리글리세리드는 각각 23％, 31％ 및 34％ 만큼 감소하였다. 4.8 mg/일에서, 감소율은 각각 17％, 23％ 및 16％였다 (문헌 [Monograph by Thorne Research Inc., Alternative Medicine Review. Volume 9, Number 1 2004] 참조).
로바스타틴은 5 내지 80 mg/일 범위의 용량에서 콜레스테롤 저하 효과를 갖는 것으로 나타나 있다 (문헌 [Bates, M, et al, Effectiveness of low dosage lovastatin in lowering serum cholesterol. Experience with 56 patients. Archives of Internal Medicine 1990: 150: 1947-1950] 참조). 혈청 콜레스테롤을 저하시키는 데 있어서의 저-용량 로바스타틴의 유효성을 나타내기 위한 연구가 수행된 바 있다 (문헌 [Heber D, et al., Cholesterol lowering effects of proprietary Chinese red yeast rice dietary supplement, Ann J Clin Vutr 1999, 69:231-236] 참조). 56명의 환자에게 20 mg/일의 로바스타틴을 24주 동안 제공하였다. 총 콜레스테롤은 26％ 만큼 감소하였고, 트리글리세리드는 12％ 만큼 감소하였다.
메바코® (로바스타틴)는 그의 포장 내 첨부문서에 10, 20 및 40 mg/일 투여량에서의 광범위한 임상 시험이 보고되어 있다. 총 콜레스테롤은 16-24％ 범위로 감소되었고, LDL은 21-32％ 만큼 감소되었으며, 트리글리세리드는 10 내지 6％ 만큼 감소되었다 (보다 낮은 투여량에서 보다 높은 감소율이 관찰됨).
홍국 추출물은 2.4 mg/일의 모나콜린 K 투여량에서, 10-40 mg/일의 메바코보다 양호한 지질 감소 결과를 생성함에 주목해야 한다. 이로부터, 홍국에 의한 지질 저하 효과는 홍국의 모나콜린 K 단독으로부터 유발된 것 같지는 않고, 아마도 다른 모나콜린, 스테롤 (베타-시토스테롤, 캄페스테롤, 시그마스테롤 및 사포게닌), 이소플라본 및 단일불포화 지방산 홍국 추출물에 전적으로 또는 일부 기인하는 것으로 생각된다 (문헌 [Durington P, Bhatnager, et al, An omega-3 polyunsaturated fatty acid concentration administered for one year decreased triglycerides in simvastin treated patients with CM. Heart 2001:85(5) 544-548] 참조). HMG-CoA 환원효소 억제제를 함유하는 홍국 추출물의 보다 낮은 투여량은 부작용 감소에도 기여할 것이므로, 이것은 특별한 이점이 된다.
홍국 추출물은 미국에서 영양 보충제로 구입할 수 있다. 바람직한 공급원에는 드라코 내츄럴 프로덕츠(DRACO Natural Products) (미국 95112 캘리포니아주 새너제이 패럿 스트리트 539 소재)의 레드 이스트 라이스 익스트랙트(Red Yeast Rice Extract) 10:1 및 손 리서치(Thorne Research) 제품인 콜레스트(Choleast)가 포함된다. 시판용 홍국은 바람직하게는 약 0.2 중량％ 이상의 모나콜린 K 및 약 0.5 중량％ 이상의 총 모나콜린을 함유해야 한다.
본 발명의 조성물은 상기 언급된 성분들 이외의 기타 성분들을 함유할 수 있다. 여기에는 향미제, 충전제, 계면활성제 (예를 들면, 폴리소르베이트 80 및 나트륨 라우릴 술페이트), 예를 들면 염료 및 안료를 포함하는 착색제, 감미료, 항산화제 및 추가 성분이 포함되지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
향미제
유용한 향미제에는 휘발성 오일, 합성 향 오일, 향미성 방향제, 오일, 액체, 올레오레진, 및 식물체, 잎, 꽃, 과실, 줄기 및 이들의 조합물로부터 유래한 추출물을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아닌 천연 및 합성 향미 공급원이 포함된다. 유용한 향미제에는, 예를 들면 시트르산 오일, 예를 들면 레몬, 오렌지, 포도, 라임 및 자몽, 예를 들면 사과, 배, 복숭아, 바나나, 포도, 베리, 딸기, 라즈베리, 블루베리, 블랙베리, 체리, 자두, 파인애플, 살구를 포함하는 과일 에센스, 및 기타 과일 향이 포함된다. 다른 유용한 향미제에는, 예를 들면 알데히드 및 에스테르 (예를 들면, 벤즈알데히드 (체리, 아몬드)), 시트랄, 즉 알파-시트랄 (레몬, 라임), 네랄, 즉 베타-시트랄 (레몬, 라임), 데카날 (오렌지, 레몬), 알데히드 C-8 (감귤류), 알데히드 C-9 (감귤류), 알데히드 C-12 (감귤류), 톨릴 알데히드 (체리, 아몬드), 2,6-디메틸옥타날 (녹색 과일), 2-도데데날 (감귤류, 만다린 귤) 및 이들의 혼합물, 초콜릿, 코코아, 아몬드, 캐슈, 마카다미아 너트, 코코넛, 민트, 고추, 후추, 계피, 바닐라, 투티 프루티, 망고 및 녹차가 포함된다. 2가지 이상의 향미제의 혼합물도 사용할 수 있다. 향미제를 사용할 때, 사용량은 사용되는 특정한 향미제에 따라 달라질 것이다. 그러나, 일반적으로 향미제는 조성물의 약 5 중량％ 내지 약 50 중량％를 구성할 수 있다.
착색제
유용한 착색제에는, 예를 들면 염료, 레이크, 및 특정한 천연 및 유도 착색제를 포함하는 식품, 약품 및 화장품용 (FD＆C) 색소가 포함된다. 유용한 레이크에는 수산화알루미늄 및 기타 적합한 담체 상에 흡수된 염료가 포함된다. 착색제의 혼합물도 사용할 수 있다. 착색제를 사용할 때, 사용량은 사용되는 특정한 착색제에 따라 달라질 것이다. 그러나, 일반적으로 착색제는 조성물의 약 0.5 중량％ 내지 약 5 중량％를 구성할 수 있다.
감미료
천연 및/또는 인공 감미료를 또한 조성물에 첨가할 수 있다. 감미료의 예에는 자당, 포도당, 전화당, 과당과 같은 당 및 이들의 혼합물, 사카린 및 그의 다양한 염 (예를 들면, 사카린의 나트륨 및 칼슘 염), 시클람산 및 그의 다양한 염, 디펩티드 감미료 (예를 들면, 아스파탐), 디히드로칼콘, 및 예를 들면 소르비톨, 소르비톨 시럽, 만니톨 및 자일리톨을 포함하는 당 알코올, 및 이들의 조합물이 포함된다. 사용할 수 있는 천연 감미료에는 루오 한(luo han), 스테비아(stevia) 또는 이들의 혼합물이 포함되지만 이에 한정되는 것은 아니다. 루오 한 감미료는 주로 중국에서 발견되는 나한과(luo han guo)라는 과일 (시라이티아 그로스베노리(siraitia grosvenorii))로부터 유래한다. 이것은 자당보다 중량 기준으로 약 300배 더 달다. 루오 한은, 예를 들면 배링턴 뉴트리셔널즈(Barrington Nutritionals) (미국 뉴욕 해리슨 소재)로부터 상업적으로 입수가능하다. 스테비아는 남미산 허브인 스테비아 레바우디아나(Stevia rebaudiana)로부터 유래한다. 이것은 자당보다 약 300배까지 더 달 수 있다. 루오 한 및 스테비아는 이와 같은 단맛을 갖고 있기 때문에, 조성물에서 단지 적은 양만 사용되는 것이 필요하다. 감미료를 사용할 때, 사용량은 사용되는 특정한 감미료에 따라 달라질 것이다. 그러나, 일반적으로 감미료는 조성물의 약 0.0005 중량％ 내지 약 30 중량％를 구성할 수 있다. 루오 한 또는 스테비아와 같은 매우 단맛을 갖는 감미료를 사용하는 경우에는, 중량 기준으로 약 0.0005％ 내지 약 0.1％ (예를 들면, 약 0.005％ 내지 약 0.015％ 또는 약 0.002％ 내지 약 0.003％)와 같은 적은 양을 사용할 수 있다.
추가 성분
본 발명의 조성물은 추가 성분을 함유할 수 있다. 이러한 추가 성분의 예에는 비타민, 미네랄 및/또는 허브가 포함되지만 이에 한정되는 것은 아니다.
본원에서 사용되는 용어 "비타민"은 식이에 요구되는 미량의 유기 물질을 가리킨다. 본 발명의 목적을 위해, 용어 비타민(들)에는, 제한 없이, 티아민, 리보플라빈, 니코틴산, 판토텐산, 피리독신, 비오틴, 엽산, 비타민 B12, 리포산, 아스코르브산, 비타민 A, 비타민 D, 비타민 E 및 비타민 K가 포함된다. 용어 비타민에 또한 포함되는 것은 그의 조효소이다. 조효소는 비타민의 특정한 화학적 형태이다. 조효소에는 티아민 피로포스페이트 (TPP), 플라빈 모노뉴클레오티드 (FMM), 플라빈 아데닌 디뉴클레오티브 (FAD), 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 (AND), 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 포스페이트 (NADP), 조효소 A (CoA), 조효소 Q10 (CoQ10), 피리독살 포스페이트, 비오시틴, 테트라히드로엽산, 조효소 B12, 리포일리신, 11-시스-레티날 및 1,25-디히드록시콜레칼시페롤이 포함된다. 용어 비타민(들)에는 또한 콜린, 카미틴, 및 알파, 베타 및 감마 카로틴이 포함된다.
본원에서 사용되는 용어 "미네랄"은 인간 식이에 요구되는 무기 물질, 금속 등을 가리킨다. 따라서, 본원에서 사용되는 용어 "미네랄"에는, 제한 없이, 칼슘, 철, 아연, 셀레늄, 구리, 아이오딘, 마그네슘, 인, 크로뮴 등, 및 이들의 혼합물이 포함된다. 이들 원소를 함유하는 화합물 또한 용어 "미네랄"에 포함된다.
본원에서 사용되는 용어 "허브"는 특히 의약에서나 조미료로서 사용되는 임의의 다양하고 종종 방향성인 식물로서 정의되는 유기 물질을 가리킨다. 따라서, 본원에서 사용되는 용어 "허브"에는 블랙 커런트, 인삼, 은행잎, 계피 등, 및 이들의 혼합물이 포함되지만 이에 한정되는 것은 아니다.
사용할 수 있는 기타 성분에는 항산화제, 글루코사민 및 이들의 혼합물이 포함된다.
본 발명의 조성물은 치료를 필요로 하는 대상의 치료에서 치료 및/또는 영양 목적으로 적합하다. 본원에서 사용되는 용어 "대상"에는 비-인간 동물, 예컨대 소, 원숭이, 말, 양, 돼지, 닭, 칠면조, 메추라기, 고양이, 개, 마우스, 래트, 토끼 또는 기니피그; 및 인간이 포함되지만 이에 한정되는 것은 아니다.
효과적인 본 발명의 조성물의 양은 치료할 질병에 따라 달라질 것이고, 표준 임상 기술에 의해 결정될 수 있다. 또한, 시험관내 또는 생체내 분석이 최적의 투여량 범위 확인을 돕는 데 임의로 사용될 수 있다. 사용되는 정확한 용량은 또한 본 발명 조성물의 구성성분의 상대적인 양, 투여 경로 및 치료할 질병의 중증도에 따라 달라질 것이고, 의사의 판단 및 각 대상의 상황에 따라 결정되어야 한다. 그러나, 본 발명의 조성물에 적합한 유효 투여량은 전형적으로는, 전형적으로 캡슐 당 약 1 그램 이상의 조성물을 함유하는 캡슐의 형태로 투여되는, 1일 당 약 2 그램 이상이다. 전형적인 용량은 EPA와 DHA (또는 이들의 유도체)의 조합물 약 500 mg 이상을 제공하기에 충분한 오메가-3 산 또는 그의 유도체를 함유해야 한다.
본 발명의 조성물이 대상에 투여되는 형태는 중요하지 않다. 전형적으로, 조성물은 액체로서 또는 캡슐로 투여된다. 전형적으로, 조성물은 개별 용량의 형태로 투여된다. 본원에서 사용되는 용어 "용량"은 홍국 추출물 및 오메가-3 화합물이 함께 투여되는 경우 (예컨대, 둘 다의 구성성분을 함유하는 캡슐의 형태로 투여됨) 및 홍국 추출물 및 오메가-3 화합물이 별도로 투여되는 경우 (그러나, 전형적으로, 본질적으로는 동시에 투여됨) 둘 다를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 일일 용량의 형태로 투여된다. 그러나, 치료할 질병의 중증도에 따라, 이것이 반드시 요구되는 것은 아닐 수 있고, 해당 용량의 투여 사이의 기간은 1일보다 길 수도 있다. 또한, 용어 "투여하다"는 제3자가 해당 용량을 대상에게 투여하는 경우 및 대상이 해당 용량을 자가-투여하는 경우 둘 다를 포함한다.
실시예
일 실시양태에서, 일일 투여량은 콜레스테롤 및 트리글리세리드를 감소시키기 위해, 1일 당 1.2 그램의 홍국 추출물 및 1700 mg의 노르딕 내츄럴스® 프로오메가® 어유 보충제 (1700 mg이 1000 mg/일의 EPA 및 DHA를 공급하게 되도록, 85.9％ EPA 및 DHA인 70％ 오메가-3 오일을 함유함)를 포함하는 투여량으로 취해진다. 여기서, 어유 대 홍국 추출물의 중량비는 1700/1200 (1.4:1)이다. 혼합물을 제조하기 위해, 1200 중량의 홍국 추출물을 1700 중량의 어유에 첨가하였다. 58 중량 (2％)의 70％ 실리카 죽재 및 87 중량 (3％)의 리신을 첨가하고 완전히 혼합하여 안정한 현탁액을 제조하였다. 정수 개의 캡슐이 3045 그램의 혼합물을 제공하도록 젤라틴 캡슐에 혼합물을 충전하였다.
일부 실시양태에서, 일일 용량은 1일 당 1.2 그램의 홍국 추출물 및 3400 mg의 어유, 예컨대 프로오메가® 어유 보충제를 포함하는 용량으로 취해진다. 여기서, 어유 대 홍국 추출물의 중량비는 2:8이고, 2000 mg/일의 EPA 및 DHA를 공급할 것이다.
일부 실시양태에서, 일일 용량은 1일 당 2.4 그램의 홍국 추출물 및 3400 mg의 어유를 포함하는 용량으로 취해진다. 여기서, 어유 대 홍국 추출물의 중량비는 1:4이다.
일부 실시양태에서, 일일 용량은 1일 당 2.4 그램 및 6800 mg의 어유를 포함하는 용량으로 취해진다. 여기서, 어유 대 홍국 추출물의 중량비는 2:8이다.
본 발명은 그의 특정한 변형을 참조하여 상당히 자세하게 설명되었지만, 다른 변형도 가능하다. 그러므로, 첨부된 특허청구범위의 취지 및 범위는 본원에 제시된 변형으로만 한정되어서는 안 된다.

Claims (94)

  1. (1) 1종 이상의 오메가-3 다중불포화 지방산 및 (2) 홍국(Red Yeast Rice)을 포함하고, 여기서 성분 (1)이 (A) EPA, EPA 알킬 에스테르, EPA 글리세리드, EPA 포스포리피드, 또는 이들의 혼합물과 (B) DHA, DHA 알킬 에스테르, DHA 글리세리드, DHA 포스포리피드, 또는 이들의 혼합물의 조합물을 60 중량％ 이상 포함하는 혼합물이고,
    A:B의 중량비가 3:1 내지 4:1이며,
    EPA 및 DHA의 60% 이상이 재에스테르화된 트리글리세리드 형태이고, 나머지의 80％ 이상이 모노- 및 디-글리세리드이고,
    상기 홍국이 0.1 중량％ 이상의 모나콜린 K를 포함하는 것인 영양 보충제 조성물.
  2. 제1항에 있어서, A:B의 중량비가 3:1인 것인 조성물.
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 제1항에 있어서, (A)와 (B)의 조합물이
    재에스테르화된 트리글리세리드 형태가 80％ 이상인 것인 조성물.
  6. 제1항 또는 제5항에 있어서, 상기 홍국이
    0.2 중량％ 이상의 모나콜린 K 및 0.4％ 이상의 총 모나콜린을 포함하는 것인 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 성분 (1) 대 성분 (2)의 중량비가 1.4:1 내지 2.8:1의 범위인 것인 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 일일 용량이
    1000 mg의 EPA와 DHA, 및 1200 mg의 홍국을 포함하는 것인 조성물.
  9. (1) 1종 이상의 오메가-3 다중불포화 지방산, 및 (2) 홍국을 포함하고, 여기서 성분 (1)이 (A) EPA, EPA 알킬 에스테르, EPA 글리세리드, EPA 포스포리피드, 또는 이들의 혼합물과 (B) DHA, DHA 알킬 에스테르, DHA 글리세리드, DHA 포스포리피드, 또는 이들의 혼합물의 조합물을 60 중량％ 이상 포함하는 혼합물이고, A:B의 중량비가 3:1 내지 4:1이며, EPA 및 DHA의 60% 이상이 재에스테르화된 트리글리세리드 형태이고, 나머지의 80％ 이상이 모노- 및 디-글리세리드이고, 상기 홍국이 0.1 중량％ 이상의 모나콜린 K를 포함하는 것인, 대상에서 혈청 콜레스테롤, 트리글리세리드 또는 이들 둘 모두를 감소시키기 위한 조성물.
  10. 제9항에 있어서, A:B의 중량비가 3:1인 것인 조성물.
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 제9항에 있어서, (A)와 (B)의 조합물이
    재에스테르화된 트리글리세리드 형태가 80％ 이상인 것인 조성물.
  14. 제9항 또는 제13항에 있어서, 상기 홍국이
    0.2 중량％ 이상의 모나콜린 K 및 0.4％ 이상의 총 모나콜린을 포함하는 것인 조성물.
  15. 제9항에 있어서, 성분 (1) 대 성분 (2)의 중량비가 1.4:1 내지 2.8:1의 범위인 것인 조성물.
  16. 제9항에 있어서, 일일 용량이
    1000 mg의 EPA와 DHA, 및 1200 mg의 홍국을 포함하는 것인 조성물.
  17. 제1항에 있어서, (A)와 (B)의 조합물이
    재에스테르화된 트리글리세리드 형태가 90％ 이상인 것인 조성물.
  18. 제1항에 있어서, (A)와 (B)의 조합물이
    재에스테르화된 트리글리세리드 형태가 98％ 이상인 것인 조성물.
  19. 제1항에 있어서, (A)와 (B)의 조합물이
    재에스테르화된 트리글리세리드 형태가 98％ 이상이고, 나머지는 모노글리세리드, 디글리세리드 또는 이들 둘 모두인 것인 조성물.
  20. 제1항 또는 제5항에 있어서, 상기 홍국이
    0.4 중량％ 이상의 모나콜린 K를 포함하는 것인 조성물.
  21. 제1항에 있어서, 일일 용량이
    2000 mg의 EPA와 DHA, 및 1200 mg의 홍국을 포함하는 것인 조성물.
  22. 제1항에 있어서, 일일 용량이
    2000 mg의 EPA와 DHA, 및 2400 mg의 홍국을 포함하는 것인 조성물.
  23. 제1항에 있어서, 일일 용량이
    4000 mg의 EPA와 DHA, 및 2400 mg의 홍국을 포함하는 것인 조성물.
  24. 제9항에 있어서, (A)와 (B)의 조합물이
    재에스테르화된 트리글리세리드 형태가 90％ 이상인 것인 조성물.
  25. 제9항에 있어서, (A)와 (B)의 조합물이
    재에스테르화된 트리글리세리드 형태가 98％ 이상인 조성물.
  26. 제9항에 있어서, (A)와 (B)의 조합물이
    재에스테르화된 트리글리세리드 형태가 98％ 이상이고, 나머지는 모노글리세리드, 디글리세리드 또는 이들 둘 모두인 것인 조성물.
  27. 제9항 또는 제13항에 있어서, 상기 홍국이
    0.4 중량％ 이상의 모나콜린 K를 포함하는 것인 조성물.
  28. 제9항에 있어서, 일일 용량이
    2000 mg의 EPA와 DHA, 및 1200 mg의 홍국을 포함하는 것인 조성물.
  29. 제9항에 있어서, 일일 용량이
    2000 mg의 EPA와 DHA, 및 2400 mg의 홍국을 포함하는 것인 조성물.
  30. 제9항에 있어서, 일일 용량이
    4000 mg의 EPA와 DHA, 및 2400 mg의 홍국을 포함하는 것인 조성물.
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