KR101771784B1 - Ｔｌｒ２ 신호전달계 관련 질병의 예방 및 치료용 약학 조성물 - Google Patents
Ｔｌｒ２ 신호전달계 관련 질병의 예방 및 치료용 약학 조성물 Download PDFInfo
- Publication number
- KR101771784B1 KR101771784B1 KR1020150023782A KR20150023782A KR101771784B1 KR 101771784 B1 KR101771784 B1 KR 101771784B1 KR 1020150023782 A KR1020150023782 A KR 1020150023782A KR 20150023782 A KR20150023782 A KR 20150023782A KR 101771784 B1 KR101771784 B1 KR 101771784B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- triac
- tlr2
- receptor
- pharmaceutical composition
- toll
- Prior art date
Links
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title claims abstract description 22
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title claims abstract description 22
- 101000831567 Homo sapiens Toll-like receptor 2 Proteins 0.000 title abstract description 5
- 102100024333 Toll-like receptor 2 Human genes 0.000 title abstract 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title description 11
- 230000011664 signaling Effects 0.000 title description 2
- UOWZUVNAGUAEQC-UHFFFAOYSA-N tiratricol Chemical compound IC1=CC(CC(=O)O)=CC(I)=C1OC1=CC=C(O)C(I)=C1 UOWZUVNAGUAEQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 63
- 102000008228 Toll-like receptor 2 Human genes 0.000 claims abstract description 34
- 108010060888 Toll-like receptor 2 Proteins 0.000 claims abstract description 34
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 claims abstract description 17
- 231100000354 acute hepatitis Toxicity 0.000 claims abstract description 16
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 12
- 102000002689 Toll-like receptor Human genes 0.000 claims abstract description 9
- 108020000411 Toll-like receptor Proteins 0.000 claims abstract description 9
- 206010003645 Atopy Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 230000007815 allergy Effects 0.000 claims abstract description 7
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 claims abstract description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 5
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 235000013402 health food Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 7
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 19
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 9
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- -1 bacteriostats Substances 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 102100036475 Alanine aminotransferase 1 Human genes 0.000 description 5
- 108010082126 Alanine transaminase Proteins 0.000 description 5
- 108010003415 Aspartate Aminotransferases Proteins 0.000 description 5
- 102000004625 Aspartate Aminotransferases Human genes 0.000 description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 5
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 5
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 102000006303 Chaperonin 60 Human genes 0.000 description 4
- 108010058432 Chaperonin 60 Proteins 0.000 description 4
- 102000004890 Interleukin-8 Human genes 0.000 description 4
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 4
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- OEDPHAKKZGDBEV-GFPBKZJXSA-N (2s)-6-amino-2-[[(2s)-6-amino-2-[[(2s)-6-amino-2-[[(2s)-6-amino-2-[[(2s)-2-[[(2r)-3-[2,3-di(hexadecanoyloxy)propylsulfanyl]-2-(hexadecanoylamino)propanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]hexanoyl]amino]hexanoyl]amino]hexanoyl]amino]hexanoic acid Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)CSCC(COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC OEDPHAKKZGDBEV-GFPBKZJXSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 3
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 description 3
- 108091054455 MAP kinase family Proteins 0.000 description 3
- MSFSPUZXLOGKHJ-UHFFFAOYSA-N Muraminsaeure Natural products OC(=O)C(C)OC1C(N)C(O)OC(CO)C1O MSFSPUZXLOGKHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010013639 Peptidoglycan Proteins 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 3
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- XKTZWUACRZHVAN-VADRZIEHSA-N interleukin-8 Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@@H](NC(C)=O)CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 XKTZWUACRZHVAN-VADRZIEHSA-N 0.000 description 3
- 229940096397 interleukin-8 Drugs 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 3
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 3
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 2
- 108010062580 Concanavalin A Proteins 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N D-lysine Chemical compound NCCCC[C@@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 2
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101001057750 Human cytomegalovirus (strain AD169) Uncharacterized protein IRL2 Proteins 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 235000005764 Theobroma cacao ssp. cacao Nutrition 0.000 description 2
- 235000005767 Theobroma cacao ssp. sphaerocarpum Nutrition 0.000 description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 2
- 235000001046 cacaotero Nutrition 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 210000001339 epidermal cell Anatomy 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 2
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 2
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 2
- 102000045718 human TLR2 Human genes 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 2
- VMPHSYLJUKZBJJ-UHFFFAOYSA-N lauric acid triglyceride Natural products CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCC VMPHSYLJUKZBJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 2
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 2
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 2
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 2
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- CDPUAQHLCOHWKV-UHFFFAOYSA-N CCc1cc(Oc(c(I)cc(CC(O)=O)c2)c2I)ccc1O Chemical compound CCc1cc(Oc(c(I)cc(CC(O)=O)c2)c2I)ccc1O CDPUAQHLCOHWKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 241000255581 Drosophila <fruit fly, genus> Species 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000763579 Homo sapiens Toll-like receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000669447 Homo sapiens Toll-like receptor 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000669406 Homo sapiens Toll-like receptor 6 Proteins 0.000 description 1
- 241000701085 Human alphaherpesvirus 3 Species 0.000 description 1
- 241000701024 Human betaherpesvirus 5 Species 0.000 description 1
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 description 1
- XUIIKFGFIJCVMT-LBPRGKRZSA-N L-thyroxine Chemical compound IC1=CC(C[C@H]([NH3+])C([O-])=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241000712079 Measles morbillivirus Species 0.000 description 1
- 241000701029 Murid betaherpesvirus 1 Species 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 108700008625 Reporter Genes Proteins 0.000 description 1
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- AUYYCJSJGJYCDS-LBPRGKRZSA-N Thyrolar Chemical class IC1=CC(C[C@H](N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC=C(O)C(I)=C1 AUYYCJSJGJYCDS-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 102000011923 Thyrotropin Human genes 0.000 description 1
- 108010061174 Thyrotropin Proteins 0.000 description 1
- 102100027010 Toll-like receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100039360 Toll-like receptor 4 Human genes 0.000 description 1
- 102100039387 Toll-like receptor 6 Human genes 0.000 description 1
- 241000700618 Vaccinia virus Species 0.000 description 1
- 108010067390 Viral Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 235000013334 alcoholic beverage Nutrition 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 235000008429 bread Nutrition 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 235000019219 chocolate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 1
- 235000013365 dairy product Nutrition 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 1
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013373 food additive Nutrition 0.000 description 1
- 239000002778 food additive Substances 0.000 description 1
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 239000000833 heterodimer Substances 0.000 description 1
- 235000015243 ice cream Nutrition 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 230000002718 inhibitory effect on inflammation Effects 0.000 description 1
- 230000021995 interleukin-8 production Effects 0.000 description 1
- 238000000185 intracerebroventricular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 210000002510 keratinocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229950008325 levothyroxine Drugs 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 1
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 1
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- DAZSWUUAFHBCGE-KRWDZBQOSA-N n-[(2s)-3-methyl-1-oxo-1-pyrrolidin-1-ylbutan-2-yl]-3-phenylpropanamide Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCCC1)C(=O)CCC1=CC=CC=C1 DAZSWUUAFHBCGE-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- 230000011234 negative regulation of signal transduction Effects 0.000 description 1
- 235000012149 noodles Nutrition 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000013550 pizza Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 235000013580 sausages Nutrition 0.000 description 1
- 235000011888 snacks Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- XUIIKFGFIJCVMT-UHFFFAOYSA-N thyroxine-binding globulin Natural products IC1=CC(CC([NH3+])C([O-])=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000027257 transmembrane receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091008578 transmembrane receptors Proteins 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2200/00—Function of food ingredients
- A23V2200/30—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health
- A23V2200/318—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health having an effect on skin health and hair or coat
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2121/00—Preparations for use in therapy
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Mycology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
Abstract
본 발명은 트리아이오도티로아세트산(triiodothyroacetic acid, TRIAC)을 유효성분으로 포함하는 톨 유사 수용체 2(toll like receptor 2, TLR 2) 관련 질병 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 상기 TRIAC는 p-ERK, p-p38 및 p-JNK와 같은 염증성인자의 발현을 억제하며, TLR2 신호전달계를 억제하므로 아토피, 급성간염, 카와사키 또는 알러지와 같은 TLR2 관련 질병의 예방 및 치료에 유용하게 활용할 수 있다.
Description
본 발명은 TLR2 신호전달계와 관련된 질병의 예방 및 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.
톨(Toll)단백질은 초파리에서 배아의 발달 조절자로서 발견이 되었으며, 인터루킨-1의 성분과 상동성을 가지는 타입 I의 막투과 수용체이다. 최근에, 여러 포유류의 톨(Toll) 유사체가 발견이 되었고 톨 유사 수용체(Toll-like protein; TLP)라 지정되었다. 최소한 10 여개의 TLR 들이 클론되었고, 이들 중 일부는 병원균-연관 분자 패턴(pathogen-associated microbial pattern)이라고 부르는 병원균의 보전되어진 모티브인 미생물 구성부분의 특정 패턴에 대한 세포반응을 조절한다.
TLR은 병원균-연관 분자 패턴의 선천적인 인식 및 후천적 면역에서 주요한 역할을 하며, TLR 중에서 TLR2 및 TLR4이 많이 연구되었다. TLR2는 주로 단핵구/마크로파지 및 다형핵의 세포(polymorphonuclear cell; PMN)에서 주로 존재하며 그람 양성 세균에 반응한다.
상기 TLR2는 엡스타인-바 바이러스(Epstein-Barr virus), 홍역 바이러스(measles virus), 수두대상포진 바이러스(Varicella-Zoster virus), B형 및 C형 간염 바이러스(hepatitis B and C virus), 인간 및 설치류 거대세포 바이러스(human and murine cytomegalovirus), 단순포진바이러스(herpes simplex virus), 우두 바이러스(vaccinia virus) 등을 포함한 바이러스 또는 바이러스 단백질에 의해 유도되는 신호전달 경로 및 사이토카인 생성에 참여하는 것으로 알려져 있다.
더불어 TLR2는 TLR1이나 TLR6 중 하나와 이합체(heterodimer)를 형성하는 방법을 통해 다른 리간드를 인식할 수 있다.
따라서 TLR2는 자가 면역, 감염성 질환 및 염증을 포함하는 많은 질환의 발병에 중요한 역할을 하므로 TLR2 관련 질환에서 신호전달체계의 억제에 대한 연구가 요구된다.
따라서 본 발명은 TLR2 신호전달계를 억제하는 톨 유사 수용체 2 관련 질병 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공하는데 그 목적이 있다.
또한, 본 발명은 TLR2 신호전달계를 억제하는 톨 유사 수용체 2 관련 질병 예방 또는 개선용 건강식품을 제공하는데 또 다른 목적이 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 트리아이오도티로아세트산(triiodothyroacetic acid, TRIAC)을 유효성분으로 포함하는 톨 유사 수용체 2(toll like receptor 2, TLR 2) 관련 질병 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
상기 또 다른 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 트리아이오도티로아세트산(triiodothyroacetic acid, TRIAC)을 유효성분으로 포함하는 톨 유사 수용체 2(toll like receptor 2, TLR 2) 관련 질병 예방 또는 개선용 건강식품을 제공한다.
[화학식 1]
본 발명에 따른 트리아이오도티로아세트산(triiodothyroacetic acid, TRIAC)을 유효성분으로 포함하는 톨 유사 수용체 2(toll like receptor 2, TLR 2) 관련 질병 예방 또는 치료용 조성물은 p-ERK, p-p38 및 p-JNK와 같은 염증성인자의 발현을 억제하며, TLR2 신호전달계를 억제하므로 아토피, 급성간염, 카와사키 또는 알러지와 같은 TLR2 관련 질병의 예방 및 치료에 유용하게 활용할 수 있다.
도 1은 인간 신장 세포(HEK293 세포)에서 TRIAC의 효능을 확인한 결과이고,
도 2는 인간 표피 세포(HaCaT 세포)에서 TRIAC의 효능을 확인한 결과이고,
도 3은 TRIAC의 메커니즘을 분석한 결과이며, 도 3 중 A는 인산화된 ERK(phosphorylated ERK, p-ERK)의 발현을 확인한 결과이며, 도 3 중 B는 인산화된 p38(phosphorylated p38, p-p38)의 발현을 확인한 결과이며, 도 3 중 C는 인산화된 JNK(phosphorylated JNK, p-JNK)의 발현을 확인한 결과이고,
도 4는 급성간염 마우스 모델에서 TRIAC의 효능을 확인한 결과이고,
도 5는 TRIAC의 급성간염 예방 효과를 현미경으로 확인한 결과이다.
도 2는 인간 표피 세포(HaCaT 세포)에서 TRIAC의 효능을 확인한 결과이고,
도 3은 TRIAC의 메커니즘을 분석한 결과이며, 도 3 중 A는 인산화된 ERK(phosphorylated ERK, p-ERK)의 발현을 확인한 결과이며, 도 3 중 B는 인산화된 p38(phosphorylated p38, p-p38)의 발현을 확인한 결과이며, 도 3 중 C는 인산화된 JNK(phosphorylated JNK, p-JNK)의 발현을 확인한 결과이고,
도 4는 급성간염 마우스 모델에서 TRIAC의 효능을 확인한 결과이고,
도 5는 TRIAC의 급성간염 예방 효과를 현미경으로 확인한 결과이다.
트리아이오도티로아세트산(triiodothyroacetic acid, TRIAC)는 갑상선 호르몬 유사체(thyroid hormone analogue)로써, 하기 화학식 1로 표현되며 티라티콜(tiraticol)이라 불리기도 한다.
[화학식 1]
상기 TRIAC는 갑상선암 환자에게 갑상선 자극 호르몬의 생성을 억제하는 레보티록신(levothyroxine)과 조합하여 사용한다.
본 발명의 발명자들은 자가 면역, 감염성 질환 및 염증을 포함하는 많은 질환의 발병에 중요한 역할을 하는 톨 유사 수용체 2(Tall like receptor2, TLR2) 관련 질환의 치료에 대하여 연구하던 중, 상기 TRIAC가 TLR2 신호전달계에 대하여 우수한 억제 효과를 보이는 것을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
따라서 본 발명은 화학식 1로 표시되는 트리아이오도티로아세트산(triiodothyroacetic acid, TRIAC)을 유효성분으로 포함하는 톨 유사 수용체 2(toll like receptor 2, TLR 2) 관련 질병 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
상기 톨 유사 수용체 2 관련 질병은 아토피, 급성간염, 카와사키 및 알러지로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상이나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 트리아이오도티로아세트산(triiodothyroacetic acid, TRIAC)은 p-ERK, p-p38 및 p-JNK로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 염증성인자 발현을 억제한다.
상기 약학 조성물은 담체, 부형제, 붕해제, 감미제, 피복제, 팽창제, 윤활제, 활택제, 향미제, 항산화제, 완충액, 정균제, 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 보조제를 추가로 포함할 수 있다.
구체적으로 담체, 부형제 및 희석제는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 사용할 수 있으며, 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 조성물에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트, 수크로스 또는 락토오스, 젤라틴 등을 섞어 조제할 수 있다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용할 수 있다. 경구를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 있으며 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제 등이 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기재로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물은, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다.
제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제할 수 있다.
또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물의 유효성분인 TRIAC의 사용량은 환자의 나이, 성별, 체중, 질환에 따라 달라질 수 있으나, 0.001 내지 100mg/kg으로, 바람직하게는 0.01 내지 10mg/kg을 일일 1회 내지 수회 투여할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 TRIAC를 포함하는 약학 조성물의 투여량은 투여경로, 질병의 정도, 성별, 체중, 나이 등에 따라서 증감될 수 있다. 따라서, 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
상기 약학 조성물은 쥐, 생쥐, 가축, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 기관지 내 흡입, 자궁 내 경막 또는 뇌혈관내(intracerebroventricular) 주사에 의해 투여될 수 있다.
또한 본 발명은 화학식 1로 표시되는 트리아이오도티로아세트산(triiodothyroacetic acid, TRIAC)을 유효성분으로 포함하는 톨 유사 수용체 2(toll like receptor 2, TLR 2) 관련 질병 예방 또는 개선용 건강식품을 제공한다.
상기 톨 유사 수용체 2 관련 질병은 아토피, 급성간염, 카와사키 및 알러지로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상이나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 건강식품은 분말, 과립, 정제, 캡슐, 시럽 또는 음료의 형태로 제공될 수 있으며, 상기 건강식품은 유효성분인 TRIAC 이외에 다른 식품 또는 식품 첨가물과 함께 사용되고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효성분의 혼합양은 그의 사용 목적 예를 들어 예방, 건강 또는 치료적 처치에 따라 적합하게 결정될 수 있다.
상기 건강식품에 함유된 TRIAC의 유효용량은 상기 약학 조성물의 유효용량에 준해서 사용할 수 있으나, 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 범위 이하일 수 있으며, 유효성분은 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있음은 확실하다.
상기 건강식품의 종류에는 특별한 제한이 없고, 예로는 육류, 소세지, 빵, 쵸코렛, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알콜 음료 및 비타민 복합제 등을 들 수 있다.
이하, 하기 실시예를 통해 본 발명을 보다 상세하게 설명한다. 다만, 이러한 실시예에 의해 본 발명이 한정되는 것은 아니다.
<
실시예
1> 인간 신장 세포(
HEK293
세포)에서의
TRIAC
효능 확인
인간 TLR2(Human TLR2, hTLR2)를 과발현시킨 HEK293 세포(HEK-BlueTM-hTLR2)에서의 TRIAC의 효능을 확인하였다. 상기 HEK293 세포(HEK-BlueTM-hTLR2)는 분비된 알칼리포스파타아제 리포터 유전자(secreted alkaline phosphatase(SEAP) reporter gene)를 갖고 있는데 이는 TLR2 신호가 활성화되면 SEAP 효소를 생성한다. 따라서 이 세포가 TLR2 자극을 받게 되면 SEAP을 많이 생성하게 되고, 이를 통하여 TRIAC의 억제 효과를 확인할 수 있다.
먼저, HEK293 세포(HEK-BlueTM-hTLR2)를 폴리-D-라이신-코팅 96 웰 플레이트(poly-D-lysine coating 96 well plate)에 각 웰 당 1.2 × 104 개의 개수로 넣어주고 24시간 배양하였다. 24시간 후 배지를 제거하고 혈청이 들어가지 않은 새 배지로 바꾸어 준 후, TRIAC을 10 μM 처리하고 6시간 동안 배양하였다. 6시간 뒤 TLR2의 자극제로써 Pam3CSK4를 0.1 μg/mL 농도로 처치하고 다시 6시간 동안 배양하였다. 6시간 후 배지를 20 μL 취하여 새로운 96 웰 플레이트로 옮기고 각 웰에 SEAP의 기질인 퀀티-블루(QUANTI-BlueTM, Invivogen)을 80 μL씩 넣고 37℃에서 1시간 동안 반응시켰다. 그런 후 650 nm에서 흡광도를 측정하였다.
그 결과 도 1과 같이, Pam3CSK4을 처리한 경우 SEAP의 생성이 증가된 것을 확인할 수 있었다. 또한, TRIAC를 처리하지 않은 세포에 비하여 TRIAC를 처리한 세포에서 SEAP의 생성이 억제된 것을 확인하였다.
따라서 TRIAC가 TRL2 신호 활성화를 억제하였다는 것을 확인하였다.
<
실시예
2> 인간 표피 세포(
HaCaT
세포)에서의
TRIAC
효능 확인
다음으로 인간 표피 세포(Human keratinocyte)인 HaCaT 세포에서 TRIAC의 효능을 확인하였다. 상기 HaCaT 세포는 TLR2를 많이 발현하며, TLR2 자극제를 처치하면 염증성 사이토카인인 인터루킨-8(Interleukin-8, IL-8)을 생성하므로, 이를 통하여 TRIAC의 억제 효과를 확인할 수 있다.
먼저, HEK293 세포(HEK-BlueTM-hTLR2)를 96 웰 플레이트에 각 웰 당 1.5 × 104 개의 개수로 넣어주고 24시간 배양하였다. 24시간 후 배지를 제거하고 혈청이 들어가지 않은 새 배지로 바꾸어 다시 24시간 동안 배양하였다. 그런 후 TRIAC을 10 μM 처리하고 2시간 동안 배양하였다. 배양 2시간 뒤 TLR2의 자극제로써 펩티도글리칸(peptidoglycan, PGN)을 20 μg/mL 농도로 처리하고 다시 12시간 동안 배양하였다. 12시간 후 배지를 취하여 ELISA기법으로 IL-8 농도를 측정하였다.
그 결과 도 2와 같이, PGN을 처리한 경우 IL-8의 생성이 증가된 것을 확인할 수 있었다. 또한, TRIAC을 처리하지 않은 세포에 비하여 TRIAC를 처리한 세포에서 IL-8의 생성이 억제된 것을 확인하였다.
따라서 TRIAC가 TRL2 신호 활성화를 억제했다는 것을 확인할 수 있었다.
<
실시예
3>
TRIAC의
메커니즘 분석
TRIAC의 메커니즘을 웨스턴 블롯을 통하여 확인하였다.
먼저, HHEK293 세포(HEK-BlueTM-hTLR2)를 폴리-D-라이신-코팅 96 웰 플레이트(poly-D-lysine coating 96 well plate)에 각 웰 당 3.0 × 105 개의 개수로 넣어주고 24시간 배양하였다. 24시간 후 배지를 제거하고 혈청이 들어가지 않은 새 배지로 바꾸어준 후, TRIAC을 5 또는 10 μM 처치하고 6시간 동안 배양하였다. 그런 뒤 TLR2의 자극제로써 Pam3CSK4를 0.1 μg/mL 농도로 처치하고 다시 1시간 동안 배양하였다. 이후 세포를 모은 후 초음파 처리(sonication)을 통해 전부 깨주고 샘플링을 하였다.
그런 후 웨스턴 블롯으로 염증성 인자인 p-ERK, p-p38 또는 p-JNK를 측정하였다.
이때 로딩 컨트롤로 열충격 단백질 60(heat shock proteins 60, HSP60)을 사용하였다.
상기 ERK, p38 및 JNK는 Map 인산화효소(Mitogen Activated Protein Kinase, MAP kinase, MAPK)의 패밀리로 상기 MAPK는 염증반응을 매개하는 종양괴사인자(Tumor Necrosis Factor-α, TNF-α)와 인터루킨-1(Interleukin-1, IL-1)과 같은 사이토카인의 생성에 관여한다.
얻어진 웨스턴 블롯 결과를 농도계(densitometer)를 이용하여 HSP60 대비 각 p-ERK, p-p38 또는 p-JNK의 광학적 농도를 비교하여 그래프로 나타내었다.(예 : p-ERK 광학적 농도 ÷ HSP60 광학적 농도). TRIAC을 처치하지 않은 군을 100으로 놓고 나머지 군을 퍼센트로 계산하였다.
그 결과 도 3과 같이, TRIAC이 농도의존적으로 ERK, p38 또는 JNK의 인산화를 억제한다는 것을 확인하였다.
따라서 TRIAC가 항염증 효과를 보인다는 것을 확인하였다.
<
실시예
4> 급성간염 마우스 모델에서
TRIAC의
효능 확인
급성간염 환자에서 TLR2가 많이 발현되어 있는 것에 착안하여 TRIAC의 예방 효과를 확인하였다.
급성간염 마우스 모델은 콘카나발린 A(concanavalin A, Con A) 20 mg/kg을 꼬리정맥 주사하여 만들었다.
상기 급성간염 마우스 모델에 TRIAC을 0.5, 1, 2 mg/kg/day의 양으로 경구투여하였다. 하루 두 번 먹는다는 가정으로 실험을 하였으며, 처음 경구투여 후 11시간 뒤 다시 한번 경구투여하였다. 두 번째 경구투여가 끝나고 1시간 후 Con A를 20 mg/kg으로 정맥주사하였다. 8시간 뒤 마우스에서 혈액을 채취, 혈청(serum)을 분석기관에 맡겨 아스파르테이트 아미노전이효소(aspartate aminotransferase, AST)와 알라닌 아미노전이효소(alanine aminotransferase, ALT)를 측정하였다.
상기 AST와 ALT는 간세포 내에 존재하는 효소들로 주로 간세포가 손상을 받는 경우에 혈중으로 방출되어 혈중 수치가 증가하게 된다.
그 결과 도 4와 같이, ConA에 의하여 혈청 내 AST와 ALT가 증가한 것을 확인하였고, TRIAC를 처리한 경우 0.5mg/kg의 제일 적은 양이 투여됐음에도 혈청 내 AST와 ALT가 현저히 감소한 것을 확인할 수 있었다.
따라서 TRIAC가 간의 염증에 있어서 억제 효과를 가진다는 것을 확인하였다.
<실시예 5> TRIAC의 급성간염 예방 효과를 현미경으로 확인
TRIAC의 급성간염 예방 효과를 현미경으로 확인하기 위하여, 상기 실시예 4에 따른 급성간염 마우스 모델에서 혈액을 채취 후 간을 적출하였다. 이를 포르말린(formalin)으로 고정한 후, 헤마토실린(hematocylin)과 에오신(eosin)으로 염색하였다.
그 결과 도 5와 같이, TRIAC을 처리한 경우 분홍색 면적이 줄어드는 것을 확인하여, TRIAC가 급성간염을 예방한다는 것을 확인하였다.
이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시예일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.
Claims (5)
- 하기 화학식 1로 표시되는 트리아이오도티로아세트산(triiodothyroacetic acid, TRIAC)을 유효성분으로 포함하는, 아토피, 급성간염, 카와사키 및 알러지로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나의 톨 유사 수용체 2(toll like receptor 2, TLR 2) 관련 질병 예방 또는 치료용 약학 조성물.
[화학식 1]
- 삭제
- 제 1항에 있어서,
상기 트리아이오도티로아세트산(triiodothyroacetic acid, TRIAC)은 p-ERK, p-p38 및 p-JNK로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 염증성인자 발현을 억제하는 것을 특징으로 하는, 아토피, 급성간염, 카와사키 및 알러지로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나의 톨 유사 수용체 2 관련 질병 예방 또는 치료용 약학 조성물. - 하기 화학식 1로 표시되는 트리아이오도티로아세트산(triiodothyroacetic acid, TRIAC)을 유효성분으로 포함하는, 아토피, 급성간염, 카와사키 및 알러지로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나의 톨 유사 수용체 2(toll like receptor 2, TLR 2) 관련 질병 예방 또는 개선용 건강식품.
[화학식 1]
- 하기 화학식 1로 표시되는 트리아이오도티로아세트산(triiodothyroacetic acid, TRIAC)을 유효성분으로 포함하며, 생체 외(in vitro)에서 톨 유사 수용체 2(toll like receptor 2, TLR 2) 신호전달계를 억제하는 것을 특징으로 하는 시약 조성물.
[화학식 1]
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020150023782A KR101771784B1 (ko) | 2015-02-17 | 2015-02-17 | Ｔｌｒ２ 신호전달계 관련 질병의 예방 및 치료용 약학 조성물 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020150023782A KR101771784B1 (ko) | 2015-02-17 | 2015-02-17 | Ｔｌｒ２ 신호전달계 관련 질병의 예방 및 치료용 약학 조성물 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20160101729A KR20160101729A (ko) | 2016-08-26 |
| KR101771784B1 true KR101771784B1 (ko) | 2017-08-28 |
Family
ID=56885744
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020150023782A KR101771784B1 (ko) | 2015-02-17 | 2015-02-17 | Ｔｌｒ２ 신호전달계 관련 질병의 예방 및 치료용 약학 조성물 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR101771784B1 (ko) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BR112020015121A2 (pt) * | 2018-01-29 | 2021-01-05 | The Regents Of The University Of California | Métodos para tratar um indivíduo com um distúrbio ou doença mediada por receptor do tipo toll 2 e para inibir um ou mais agentes imunopotenciadores |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2013178782A1 (en) | 2012-05-30 | 2013-12-05 | Universidad De Zaragoza | Allosteric inhibitors of ns3 protease from hepatitis c virus |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20110127532A (ko) | 2010-05-19 | 2011-11-25 | 가톨릭대학교 산학협력단 | 리팜피신을 유효성분으로 함유하는 ｔｌｒ２ 유전자의 발현을 억제하는 면역 억제용 조성물 |
-
2015
- 2015-02-17 KR KR1020150023782A patent/KR101771784B1/ko active IP Right Grant
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2013178782A1 (en) | 2012-05-30 | 2013-12-05 | Universidad De Zaragoza | Allosteric inhibitors of ns3 protease from hepatitis c virus |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Journal of Nanotechnology in Engineering and Medicine, 5, 031001-1 ~ 031001-8 (2014.08.) |
| MOL CELL BIOCHEM, 340, 291-300(2010.03.16) |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR20160101729A (ko) | 2016-08-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Conus et al. | Leptin is an eosinophil survival factor | |
| KR20080011921A (ko) | 단삼추출물을 포함하는 자가면역질환치료제 | |
| Zhang et al. | Effects and mechanisms of potent caspase-1 inhibitor VX765 treatment on collagen-induced arthritis in mice | |
| US9457062B2 (en) | Chaperonin 10-induced immunomodulation | |
| Park et al. | Inhibitory effects of Stewartia koreana on osteoclast differentiation and bone resorption | |
| Fu et al. | Scutellarein inhibits RANKL‐induced osteoclast formation in vitro and prevents LPS‐induced bone loss in vivo | |
| Wang et al. | The anti-aging effects of LW-AFC via correcting immune dysfunctions in senescence accelerated mouse resistant 1 (SAMR1) strain | |
| KR101771784B1 (ko) | Ｔｌｒ２ 신호전달계 관련 질병의 예방 및 치료용 약학 조성물 | |
| US9610310B2 (en) | Pharmaceutical composition for preventing or treating inflammatory diseases or asthma, containing lagerstroemia ovalifolia extract or fraction thereof as active ingredient | |
| KR102113099B1 (ko) | 택란 추출물을 포함하는 골 질환 예방 또는 치료용 조성물 | |
| Zhang et al. | IL-18 deficiency aggravates kainic acid-induced hippocampal neurodegeneration in C57BL/6 mice due to an overcompensation by IL-12 | |
| KR20160047665A (ko) | 카페인산 페네틸에스테르를 유효성분으로 함유하는 통풍 예방 또는 치료용 조성물 | |
| KR101710081B1 (ko) | 아출의 추출물을 포함하는 조성물 및 그의 용도 | |
| US11052099B2 (en) | Use of cimicifugae rhizoma triterpenoid saponin extract, actein, and deoxyactein | |
| KR101654980B1 (ko) | 헬로퓨지농을 유효성분으로 포함하는 골질환 치료 또는 예방용 조성물 | |
| US20200108032A1 (en) | Use of isoferulic acid, isoferulic acid-containing traditional chinese medicine extract and cimicifugae rhizoma | |
| KR102014241B1 (ko) | 사파논 a를 유효성분으로 포함하는 골 손실 억제용 조성물 | |
| KR101772801B1 (ko) | 감수 추출물을 유효성분으로 포함하는 염증성 장질환의 예방 또는 치료용 조성물 | |
| KR102685706B1 (ko) | K-7174를 유효성분으로 함유하는 퇴행성 관절염 질환 예방 또는 치료용 조성물 | |
| KR101665234B1 (ko) | 골손실의 완화, 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 건강기능식품 | |
| KR102187854B1 (ko) | Oct4를 인산화시키는 물질을 포함하는 줄기세포의 줄기세포성 억제용 조성물 | |
| KR102324223B1 (ko) | 사카린, 아세설팜칼륨 또는 이들의 혼합물을 유효성분으로 함유하는 염증질환 예방 또는 치료용 약학조성물 | |
| KR20090047851A (ko) | 쑥추출물을 유효성분으로 함유하는 자가면역질환 치료제 | |
| KR20170135544A (ko) | 간질환 예방 또는 치료용 펩타이드 및 이를 유효성분으로 포함하는 조성물 | |
| KR20150100331A (ko) | 골 관련 질환 예방 또는 치료용 약학조성물 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
| GRNT | Written decision to grant |