KR20160047665A - 카페인산 페네틸에스테르를 유효성분으로 함유하는 통풍 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents
카페인산 페네틸에스테르를 유효성분으로 함유하는 통풍 예방 또는 치료용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 카페인산 페네틸에스테르(Caffeic Acid Phenethyl Ester; CAPE)를 유효성분으로 함유하는 통풍 예방 또는 치료용 약학조성물 및 건강식품조성물에 관한 것으로 보다 상세하게는, 본 발명의 카페인산 페네틸에스테르(Caffeic Acid Phenethyl Ester; CAPE)는 요산염(MSU) 결정에 의해 유도된 사이토카인의 증가 수준이 현저하게 감소시켰으며, 특히 IL-1β의 생성을 억제하고 NLRP3 인플라마좀(inflammasome) 활성을 저해함으로써, 요산염 결정에 의해 유도되는 염증 반응을 억제하는 것을 확인하였다. 따라서, 본 발명의 카페인산 페네틸에스테르(CAPE)를 MSU 결정에 의해 유도되는 염증에 의해 발병되는 통풍의 예방 또는 치료용 약학조성물 및 건강식품조성물로 사용할 수 있다.
Description
본 발명은 카페인산 페네틸에스테르(Caffeic Acid Phenethyl Ester; CAPE)를 유효성분으로 함유하는 통풍 예방 또는 치료용 약학조성물 및 건강식품조성물에 관한 것이다.
통풍(gout)은 혈액 중에 요산이 높은 상태로 지속되어 형성되는 요산의 결정체가 몸 밖으로 배출되지 못하고 여러 조직에 쌓여 다양한 증상을 유발하는 대사성 질환이다. 혈중 요산이 증가하는 경우는 과도한 요산의 생산과 신장을 통한 배설 과정의 이상 때문에 제대로 배출되지 못함에 따라 나타날 수 있다.
혈중 요산치가 높다고 해서 바로 통풍이 발병하는 것은 아니고, 높은 요산치에 의해 요산 결정체가 쉽게 형성되어 여러 조직에 침착된 상태가 10~20년간 지속되면 유발인자에 의해 통풍을 일으키게 된다. 이는 주로 40~50대 남성에게서 흔하지만 식생활 변화 및 환경변화에 따라 발병연령이 점점 낮아지고 있으며, 여성은 폐경기 이후 혹은 장기이식 수술 후 면역억제제를 장기 복용하거나 이뇨제의 장기 복용으로 신기능이 저하된 여성에게서 발병할 가능성이 높다.
이와 같은 통풍의 원인을 살펴보면, 우리 몸을 구성하고 있는 대부분의 세포는 핵을 가지고 있는데, 이는 유전정보를 담고 있는 핵산으로 이루어져 있다. 핵산은 퓨린이나 피리미딘으로 구성되어 있고, 세포 수명이 다하면 파괴되어 핵 속의 퓨린체가 분해되어 요산이 대량 만들어지고 요산나트륨의 결정이 조직에 침착함으로써 염증을 일으키는 질병으로 고요산혈증, 통풍성 신질환, 통풍성 신결석증 등을 일으킨다.
현재 이와 같은 통풍 치료로 콜치신(colchicine), 비스테로이드 항염제 또는 스테로이드를 주로 사용하고 있으나, 현대 의학적으로 통풍을 근본적으로 치료하는 약은 개발되어 있지 않다. 다만, 항고요산제로 요산생성억제제인 알로퓨리놀(allopurinor)과 요산 신장배설 촉진제인 프로베네시드(probenecid) 등이 있으나, 알로퓨리놀의 경우 피부발진, 위장장애, 골수억제, 가려움증, 근육통과 같은 심각한 부작용을 나타내므로, 인체에 안전하고 부작용을 감소시키면서 통풍을 예방 또는 치료할 수 있는 치료제의 개발이 요구되어 지고 있다.
앞서 전술한 바와 같이, 본 발명은 몸에 침착되는 요산 결정체에 의해 유도되는 통풍을 치료하기 위한 조성물에 관한 것으로, 기존에 사용되어왔던 치료약은 과도한 부작용이 문제가 됨에 따라, 인체에 안전하면서 요산 결정체에 의해 유도되는 염증을 효과적으로 억제하여 통풍을 예방 또는 치료하는 약학조성물 또는 건강식품조성물을 제공하고자 한다.
본 발명은 카페인산 페네틸에스테르(Caffeic Acid Phenethyl Ester; CAPE)를 유효성분으로 함유하는 통풍 예방 또는 치료용 약학조성물을 제공한다.
또한 본 발명은 카페인산 페네틸에스테르(Caffeic Acid Phenethyl Ester; CAPE)를 유효성분으로 함유하는 통풍 예방 또는 개선용 건강식품조성물을 제공한다.
본 발명에 따르면, 카페인산 페네틸에스테르(Caffeic Acid Phenethyl Ester; CAPE)를 유효성분으로 함유하는 조성물을 요산염(monosodium urate monohydrate; 이하 "MSU") 결정에 의해 염증매개물질의 방출이 촉진된 통풍 동물모델에 투여한 경우, MSU 결정에 의해 유도된 사이토카인의 증가 수준이 현저하게 감소한 것을 확인할 수 있었으며, 특히 IL-1β의 생성을 억제하고, NLRP3 인플라마좀(inflammasome) 활성을 저해함으로써, MSU 결정에 의해 유도되는 염증 반응을 억제하는 효과를 확인하였다.
따라서, 본 발명의 카페인산 페네틸에스테르(CAPE)를 MSU 결정에 의해 유도되는 통풍 예방 또는 치료용 약학조성물 및 건강식품조성물로 사용할 수 있다.
도 1은 C57BL/6 생쥐에 카페인산 페네틸에스테르(CAPE) 30 mg/kg를 경구 투여한 후 MSU 결정을 주입하여 제작한 통풍 동물모델에서, MSU 결정에 의해 유도된 호중구 및 사이토카인 증가량 변화에 미치는 CAPE 효과를 확인한 결과이다.
도 2는 통풍 동물모델에서 NLRP3 인플라마좀에 의한 CAPE 효과를 확인한 결과로, 2A는 CAPE 또는 PBS를 경구 투여한 후 MSU 결정으로 유도된 통풍 동물모델에서 활성화된 caspase-1(p10) 및 IL-1β를 확인한 웨스턴 블롯 결과이며, 도 2B 및 2C는 CAPE 또는 PBS를 경구 투여한 후 MSU 결정으로 유도된 통풍 동물모델에서 MSU 결정에 의해 유도된 IL-1β 분비량 및 TNFα분비량에 대한 CAPE의 효과를 확인한 ELISA 분석 결과이며, 2D는 MSU에 의해 유도되는 NLRP3 인플라마좀에 대한 CAPE의 효과를 규명하기 위해 수행한 실험과정을 설명한 간단한 도표이며, 도 2E는 LPS가 사전에 처리된 골수 유래 대식세포인 BMDM 세포에 0, 0.5, 1, 5, 및 10 μM 농도의 CAPE를 사전 처리 후 MSU 결정에 의해 유도된 caspase-1 및 IL-1β의 분비량을 확인한 웨스턴 블롯 결과이며, 도 2F는 도 2E와 같은 방법으로 처리된 BMDM 세포에서 MSU 결정에 의해 분비되는 IL-1β 분비량에 대한 CAPE 효과를 확인한 ELISA 분석 결과이다.
도 3은 CAPE의 타겟이 NLRP3 인플라마좀인지를 확인한 결과로, NLRP3 인플라마좀의 다른 작용제인 ATP 5 mM 및 니제리신(Nigericin) 10 μM를 BMDM 세포에 처리하고 0, 0.5, 1, 5, 및 10 μM CAPE를 처리한 후 BMDM 세포에서 활성화된 caspase-1(p10) 및 활성화된 IL-1β의 발현양을 확인한 결과로, 도 3A 및 도3C는 웨스턴 블롯 결과이며, 도 3B 및 도 3D는 활성화된 IL-1β의 발현양을 확인한 ELISA 분석 결과이다.
도 4는 293T 세포를 이용한 루시퍼레이즈 분석을 통하여 NLRP3 인플라마좀에서 CAPE 억제 작용의 타겟을 확인한 결과로, 도 4A는 caspase-1 활성을 확인한 결과이며, 도 4B는 0.5, 1, 5 및 10 μM CAPE를 처리한 293T 세포에서 caspase-1에 의해 유도되는 활성화된 IL-1β의 발광량을 확인한 결과이며, 도 4C는 0.5, 1, 5 및 10 μM CAPE를 처리한 293T 세포에서 ASC-caspase-1에 의해 유도되는 활성화된 IL-1β의 발광량을 확인한 결과이며, 도 4D는 0.5, 1, 5 및 10 μM CAPE를 처리한 293T 세포에서 ASC-NLRP3-caspase-1에 의해 유도되는 활성화된 IL-1β의 발광량을 확인한 결과이다.
도 5는 CAPE에 의한 ASC 올리고머화 억제 효과를 확인한 결과로, 도 5A는 요산염(MSU) 결정을 처리한 BMDM 세포에서 CAPE 5 μM 처리 후 ASC 반점의 발현량 변화를 확인한 면역 염색결과이며, 도 5B는 ATP를 처리한 BMDM 세포에서 CAPE 5 μM 처리 후 ASC 반점의 발현량 변화를 확인한 면역 염색결과이며, 도 5C 및 도 5D는 LPS가 전처리된 BMDM 세포에 MSU 결정 또는 ATP를 처리한 후 CAPE 처리에 따른 ASC 발현량을 확인한 면역 블롯팅 결과이다.
도 2는 통풍 동물모델에서 NLRP3 인플라마좀에 의한 CAPE 효과를 확인한 결과로, 2A는 CAPE 또는 PBS를 경구 투여한 후 MSU 결정으로 유도된 통풍 동물모델에서 활성화된 caspase-1(p10) 및 IL-1β를 확인한 웨스턴 블롯 결과이며, 도 2B 및 2C는 CAPE 또는 PBS를 경구 투여한 후 MSU 결정으로 유도된 통풍 동물모델에서 MSU 결정에 의해 유도된 IL-1β 분비량 및 TNFα분비량에 대한 CAPE의 효과를 확인한 ELISA 분석 결과이며, 2D는 MSU에 의해 유도되는 NLRP3 인플라마좀에 대한 CAPE의 효과를 규명하기 위해 수행한 실험과정을 설명한 간단한 도표이며, 도 2E는 LPS가 사전에 처리된 골수 유래 대식세포인 BMDM 세포에 0, 0.5, 1, 5, 및 10 μM 농도의 CAPE를 사전 처리 후 MSU 결정에 의해 유도된 caspase-1 및 IL-1β의 분비량을 확인한 웨스턴 블롯 결과이며, 도 2F는 도 2E와 같은 방법으로 처리된 BMDM 세포에서 MSU 결정에 의해 분비되는 IL-1β 분비량에 대한 CAPE 효과를 확인한 ELISA 분석 결과이다.
도 3은 CAPE의 타겟이 NLRP3 인플라마좀인지를 확인한 결과로, NLRP3 인플라마좀의 다른 작용제인 ATP 5 mM 및 니제리신(Nigericin) 10 μM를 BMDM 세포에 처리하고 0, 0.5, 1, 5, 및 10 μM CAPE를 처리한 후 BMDM 세포에서 활성화된 caspase-1(p10) 및 활성화된 IL-1β의 발현양을 확인한 결과로, 도 3A 및 도3C는 웨스턴 블롯 결과이며, 도 3B 및 도 3D는 활성화된 IL-1β의 발현양을 확인한 ELISA 분석 결과이다.
도 4는 293T 세포를 이용한 루시퍼레이즈 분석을 통하여 NLRP3 인플라마좀에서 CAPE 억제 작용의 타겟을 확인한 결과로, 도 4A는 caspase-1 활성을 확인한 결과이며, 도 4B는 0.5, 1, 5 및 10 μM CAPE를 처리한 293T 세포에서 caspase-1에 의해 유도되는 활성화된 IL-1β의 발광량을 확인한 결과이며, 도 4C는 0.5, 1, 5 및 10 μM CAPE를 처리한 293T 세포에서 ASC-caspase-1에 의해 유도되는 활성화된 IL-1β의 발광량을 확인한 결과이며, 도 4D는 0.5, 1, 5 및 10 μM CAPE를 처리한 293T 세포에서 ASC-NLRP3-caspase-1에 의해 유도되는 활성화된 IL-1β의 발광량을 확인한 결과이다.
도 5는 CAPE에 의한 ASC 올리고머화 억제 효과를 확인한 결과로, 도 5A는 요산염(MSU) 결정을 처리한 BMDM 세포에서 CAPE 5 μM 처리 후 ASC 반점의 발현량 변화를 확인한 면역 염색결과이며, 도 5B는 ATP를 처리한 BMDM 세포에서 CAPE 5 μM 처리 후 ASC 반점의 발현량 변화를 확인한 면역 염색결과이며, 도 5C 및 도 5D는 LPS가 전처리된 BMDM 세포에 MSU 결정 또는 ATP를 처리한 후 CAPE 처리에 따른 ASC 발현량을 확인한 면역 블롯팅 결과이다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 카페인산 페네틸에스테르(Caffeic Acid Phenethyl Ester; CAPE)를 유효성분으로 함유하는 통풍 예방 또는 치료용 약학조성물을 제공한다.
[화학식 1]
본 발명의 통풍은 요산염(monosodium urate monohydrate; MSU) 결정에 의해 유발될 수 있으며, 보다 상세하게는 MSU 결정이 몸에 침착되어 유발될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 카페인산 페네틸에스테르(CAPE)는 요산염(MSU) 결정에 의해 활성화된 IL-1β의 생성 및 NLRP3 인플라마좀(inflammasome)의 활성을 저해할 수 있다.
본 발명의 일실시 예에 따르면, C57BL/6 생쥐 국소 염증 동물모델(Murine air-pouch model)에 요산염(MSU) 결정 현탁액을 주입하여 유도한 통풍 동물모델을 제작하고, 카페인산 페네틸에스테르(Caffeic Acid Phenethyl Ester; CAPE) 30 mg/kg을 동물모델에 경구 투입한 경우, 요산염(MSU) 결정에 의해 유도되는 염증 반응물질인 IL-1β 분비 및 NLRP3 인플라마좀(inflammasome) 활성이 억제되는 것이 확인되었다. 따라서, 본 발명에 따른 카페인산 페네틸에스테르(CAPE)를 유효성분으로 함유하는 조성물은 요산염(MSU) 결정에 의해 유도되는 염증 반응을 억제하여 통풍을 예방 또는 치료하는 약학조성물 또는 건강식품조성물로 사용될 수 있다.
본 발명의 약학조성물은 약학조성물 총 100 중량부에 대하여, 카페인산 페네틸에스테르(CAPE)를 0.01 내지 90 중량부로 함유할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 한 구체예에서, 상기 카페인산 페네틸에스테르(CAPE)를 유효성분으로 함유하는 통풍 예방 또는 치료용 약학조성물은 통상적인 방법에 따라 주사제, 과립제, 산제, 정제, 환제, 캡슐제, 좌제, 겔, 현탁제, 유제, 점적제 또는 액제로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나의 제형을 사용할 수 있다.
본 발명의 다른 구체예에서, 카페인산 페네틸에스테르(CAPE)를 유효성분으로 함유하는 통풍 예방 또는 치료용 약학조성물은 약학조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제, 붕해제, 감미제, 피복제, 팽창제, 윤활제, 활택제, 향미제, 항산화제, 완충액, 정균제, 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 첨가제를 추가로 포함할 수 있다.
구체적으로 담체, 부형제 및 희석제는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 사용할 수 있으며, 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 조성물에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트, 수크로스 또는 락토오스, 젤라틴 등을 섞어 조제할 수 있다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용할 수 있다. 경구를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 있으며 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제 등이 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기재로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 일실시예에 따르면 상기 약학 조성물은 정맥내, 동맥내, 복강내, 근육내, 동맥내, 복강내, 흉골내, 경피, 비측내, 흡입, 국소, 직장, 경구, 안구내 또는 피내 경로를 통해 통상적인 방식으로 대상체로 투여할 수 있다.
상기 카페인산 페네틸에스테르(CAPE)의 바람직한 투여량은 대상체의 상태 및 체중, 질환의 종류 및 정도, 약물 형태, 투여경로 및 기간에 따라 달라질 수 있으며 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 본 발명의 일실시예에 따르면 이에 제한되는 것은 아니지만 1일 투여량이 0.01 내지 200 mg/kg, 구체적으로는 0.1 내지 200 mg/kg, 보다 구체적으로는 0.1 내지 100 mg/kg 일 수 있다. 투여는 하루에 한 번 투여할 수도 있고 수회로 나누어 투여할 수도 있으며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 상기 '대상체'는 인간을 포함하는 포유동물일 수 있으나, 이들 예에 한정되는 것은 아니다.
또한, 본 발명은 카페인산 페네틸에스테르(Caffeic Acid Phenethyl Ester; CAPE)를 유효성분으로 함유하는 통풍 예방 또는 개선용 건강식품조성물을 제공한다.
상기 건강식품은 분말, 과립, 정제, 캡슐, 시럽 또는 음료의 형태로 제공될 수 있으며, 상기 건강식품은 유효성분인 본 발명에 따른 카페인산 페네틸에스테르(CAPE) 이외에 다른 식품 또는 식품 첨가물과 함께 사용되고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효성분의 혼합양은 그의 사용 목적 예를 들어 예방, 건강 또는 치료적 처치에 따라 적합하게 결정될 수 있다.
상기 건강식품에 함유된 카페인산 페네틸에스테르(CAPE)의 유효용량은 상기 약학조성물의 유효용량에 준해서 사용할 수 있으나, 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 범위 이하일 수 있으며, 유효성분은 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있음은 확실하다.
상기 건강식품의 종류에는 특별한 제한이 없고, 예로는 육류, 소세지, 빵, 쵸코렛, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알콜 음료 및 비타민 복합제 등을 들 수 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예를 들어 상세하게 설명하기로 한다. 다만 하기의 실시예는 본 발명의 내용을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 실시예는 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.
하기의 참조예는 본 발명에 따른 각각의 실시예에 공통적으로 적용되는 참조예를 제공하기 위한 것이다.
<참조예>
1. 동물
본 발명에서 사용된 생쥐는 Orient Bio (Seoul, Korea)에서 구입하였으며, 구입된 동물의 관리 및 실험 프로토콜은 가톨릭대학교(Korea)의 기관 동물 관리 및 사용 위원회(IACUC)의 지침서에 따라 수행되었다(permission #2012-5-001).
생쥐를 실험 전 최소 일주일 동안 무균조건에 적응시켰으며, 23 ㅁ 3 ℃ 온도와 40-60％ 상대 습도를 유지하였다.
2. 세포 배양
이미 보고되어진 방법(Joung SM, Park ZY, Rani S, Takeuchi O, Akira S, Lee JY. Akt contributes to activation of the TRIF-dependent signaling pathways of TLRs by interacting with TANK-binding kinase 1. J Immunol, 186(1): 499-507.)으로 C57BL/6 생쥐로부터 골수 및 골수 유래 초대 마이크로파지(bone marrow-derived primary macrophages; BMDMs)를 분리하였다.
사람 배아 신장(Human Embryonic Kidney) 세포인 293T를 10%(v/v) 태아소혈청(Invitrogen, Carlsbad, CA), 100U/ml 페니실린 및 100g/ml 스트렙토마이신(Invitrogen, Carlsbad, CA)이 포함된 Dulbecco's modified eagle medium (DMEM)배지에 배양하였다.
3. 플라스미드
pcDNA 3.1 nV5-hNLPR3 발현 플라스미드는 Yumi-kim (Pohang University of Science and Technology, Pohang, South Korea)로부터 받았으며, 2HA-ASC, 및 Myc-caspase-1는 Giulio Superti-Furga (Austrian Academy of Sciences)로부터 받았다.
또한, iGluc는 Veit Hornung (University of Bonn, Bonn, Germany)으로부터 제공받았다.
4. 시약
대장균으로부터 정제된 LPS는 List Biological Laboratory Inc (Hornby, Canada)로부터 얻어 무독소 용액에 용해시켜 사용하였다. 카페인산 페네틸에스테르 (Caffeic Acid Phenethyl Ester; 이하 “CAPE”) 및 니제리신(Nigericin)은 Sigma-Aldrich (St. Louis, MO)에서 구매하여 사용하였다.
ATP 및 MSU는 Invivogen (San Diego, USA)에서 구입하였으며, Caspase inhibitor Z-VAD-FMK는 Calbiochem (Darmstadt, Germany)에서 얻었다. mouse caspase-1 및 ASC 항체는 Santa Cruz Biotechnology (Santa Cruz, CA)에서 구입하였으며, interleukin-1β는 R&D Systems (Minneapolis, MN, USA)에서, Caspase-1 활성키트(activity kit)는 bio-vision (califoornia, USA) 또는 ab-cam (Cambridge, MA, USA)에서 구입하였다.
<실시예 1> 동물모델에서 요산염(monosodium urate monohydrate)에 의해 유도된 사이토카인 증가량 변화에 미치는 CAPE의 효과 확인
1. 통풍 동물모델 제작
C57BL/6 생쥐를 이용하여 국소 염증반응 모델인 공기 주머니(air-pouch) 모델을 유도하였다. 먼저, 생쥐 등의 피하조직 내로 멸균된 공기를 5 ml 주입하고, 3일 후 동일한 방법으로 두 번째 멸균된 공기 5 ml을 주입하였다.
첫 번째 공기주입 7일 후 공기 주머니 안으로 멸균된 무독소 PBS 1 ml에 현탁시킨 MSU 결정을 주입하여 통풍 동물모델을 제작하였으며, MSU 결정 주입 1시간 전에 CAPE 30 mg/kg 또는 대조군인 PBS를 생쥐의 구강으로 투입하였다.
MSU 결정 주입 6시간 후 생쥐를 안락사시키고, 공기 주머니(air-pouch)내 액체를 5 mM EDTA가 포함된 PBS 2 ml로 세척하여 수집하고 12,000 rpm으로 2분간 원심분리한 후 -80℃에서 사이토카인 측정 전까지 냉각시켜 보관하였다.
또한, 면역 블롯팅 분석을 위해, 공기 주머니 공동(air-pouch cavity)을 세척하여 수집한 PBS에 1 용량(volume)의 메탄올(methanol) 및 0.25 용량(volume)의 클로로포름(chloroform)을 첨가하여 혼합한 후 20,000 g에서 10분간 원심분리하여 침전시켰다. 그 다음 상층액을 버리고, 1 용량(volume)의 메탄올을 첨가하여 침전물과 혼합하고 20,000g에서 10분간 원심분리한 후 단백질 침전물을 실온에서 건조시킨 다음, 램나이(Laemmli) 버퍼에 재부유시켰다.
동일한 용량의 단백질 샘플을 SDS-PAGE에 분리시킨 후 폴리비닐리덴 디플로라이드 막(polyvinylidene difluoride membrane)에 전기영동하였다.
공기 주머니의 조직학적 분석을 위해, 공기 주머니의 시상 부(sagittal section)를 4% 파라포름알데하이드로 고정한 후 헤모톡실린&에오신(H&E)로 염색하였다.
2. CAPE 효과 확인
MSU에 의해 유도된 통풍에 대하여 CAPE의 효과를 확인하기 위해, 상기 실시예 1-1에서 제작된 공기 주머니 동물모델을 이용하였다.
상기 동물모델은 호중구와 같은 대식세포 및 섬유아세포를 포함하고 있는 윤활막과 같은 막을 따라 이용가능한 공간에 공기 주머니를 발생시킨 후 공기 주머니 안에 MSU 결정을 현탁시킨 PBS 1 ml을 국소 주입하여 발생시킨 통풍 동물모델로, MSU 결정 주입 1시간 전에 30 mg/kg CAPE 또는 대조군으로 PBS를 경구 투여하고, MSU 결정 주입 6시간 후 주머니 삼출물(exudates)에서 사이토카인 생성 및 호중구 침윤을 분석하여 PBS를 투입한 대조군과 비교하였다.
그 결과, 도 1과 같이 MSU에 의해 유도된 급성 통풍은 IL-1α 및 IL-6 와 같은 사이토카인(cytokine)과 MCP-1 (CCL2) 및 KC (CXCL1)과 같은 케모카인(chemokine)을 포함하는 염증매개물질의 방출을 촉진시켰으나, CAPE를 투여한 통풍 모델에서는 MSU 결정에 의해 유도된 사이토카인의 증가 수준이 현저하게 감소한 것을 확인할 수 있었다.
<실시예 2> MSU로 유도된 염증반응에서 CAPE의 염증억제 효과 확인
MSU 결정에 노출된 단핵 세포는 IL-1β 활성화가 유도되고 활성화된 IL-1β는 NLRP3 염증조절복합체(inflammasome)의 생성을 유도하는 것이 보고되어짐에 따라, 상기 실시예 1의 통풍동물 모델에서 수집한 공기 주머니 내 액체를 포함하는 PBS에서 면역 블롯팅(Joung SM et al, 2011)으로 활성화된 caspase-1(p10) 및 활성화된 IL-1β를 확인하였으며, ELISA 분석(Koo JE et al, 2012)을 통하여 IL-1β 및 TNF-α분비를 확인하였다.
그 결과, 도 2A와 같이 PBS가 경구 투여된 동물모델의 공기 주머니 내 액체가 포함된 PBS에서는 MSU 결정에 의해 유도된 활성화된 caspase-1(p10) 및 활성화된 IL-1β 밴드가 확인된 반면, CAPE가 경구 투여된 동물모델의 공기 주머니 내 액체가 포함된 PBS에서는 활성화된 caspase-1(p10) 및 활성화된 IL-1β 밴드가 나타나지 않았으며, ELISA 분석 결과, 도 2B와 같이 CAPE가 경구 투여된 동물모델에서는 MSU 결정에 의한 IL-1β 분비가 현저하게 감소한 것을 확인할 수 있었다.
또한, MSU에 의해 유도되는 NLRP3 인플라마좀에 대한 CAPE의 효과를 규명하기 위해, 도 2D와 같은 과정으로 골수 유래 대식세포인 BMDM에서 실험을 수행하였다. 먼저, LPS에 의한 TLR-4의 자극은 pro IL-1β및 NLRP3 전사를 유도하기 때문에, LPS의 가능성을 제외하기 위해 PBS로 세척하고 LPS가 사전에 처리된 BMDM 세포를 0, 0.5, 1, 5, 및 10 μM 농도의 CAPE가 포함된 조건에서 사전 배양한 후 MSU 결정으로 자극하고 면역 블롯팅 및 ELISA 분석을 수행하였다.
그 결과, 도 2E와 같이 MSU 결정에 의해 유도된 caspase-1 활성 및 활성화된 IL-1β는 CAPE의 농도의존적으로 억제되었으며, 도 2F의 ELISA 결과 역시, CAPE의 농도의존적으로 IL-1β의 분비가 억제된 것을 확인할 수 있었다.
상기 결과로부터 CAPE는 in-vivo 뿐만 아니라 in-vitro에서도 MUS에 의해 유도되는 IL-1β의 분비를 강력하게 억제하는 효과를 나타내었으며, 이는 CAPE가 인플라마좀에 의해 유도되는 IL-1β의 활성 억제를 통하여 염증반응을 억제할 수 있다고 제안될 수 있다.
<실시예 3> CAPE에 의한 NLRP3 인플라마좀 활성 억제 효과 확인
앞선 실험결과와 같이 CAPE가 NLRP3 인플라마좀을 타겟으로 염증 억제효과를 나타내는 것인지를 확인하기 위해, 다른 NLRP3의 작용제에 의해 caspase-1 및 IL-1β 활성이 유도된 BMDM 세포에서 CAPE의 염증반응 억제 효과를 확인하였다.
다른 NLRP3 인플라마좀의 작용제로 ATP 5 mM 및 니제리신(Nigericin) 10 μM를 BMDM 세포에 각각 처리하고 0, 0.5, 1, 5, 및 10 μM 농도의 CAPE가 포함된 조건에서 배양한 후 세포 상등액 0.5 μM에서 ATP 및 니제리신(Nigericin)에 의해 유도된 caspase-1(p10) 및 활성화된 IL-1β 면역 블롯팅으로 확인하였으며, ELISA 분석을 수행하여 IL-1β의 분비를 확인하였다.
그 결과, 도 3A와 같이 ATP에 의해 유도된 caspase-1(p10) 및 활성화된 IL-1β는 CAPE에 의해 지속적으로 억제된 것을 확인할 수 있었다. 또한, 도 3C와 같이 니제리신(Nigericin)에 의해 유도된 NLRP3 인플라마좀 활성 역시 CAPE에 의해 억제된 것이 확인된 반면, 도 3A 및 3C의 pro-capsase-1 및 pro IL-1β의 수준은 대조적인 것을 확인할 수 있었다. 또한, 도 3B 및 도 3D와 같이 CAPE의 농도의존적으로 IL-1β의 분비가 억제되는 것을 확인할 수 있었다.
상기 결과로부터 CAPE는 농도의존적으로 IL-1β의 분비를 억제하며, NLRP3 인플라마좀 활성을 억제하는 것을 확인하였다.
<실시예 4> NLRP3 인플라마좀 내 CAPE 타겟 확인
앞선 실험 결과와 같이 CAPE에 의한 인플라마좀 활성의 억제가 확인함에 따라, 본 발명자들은 인플라마좀 연구에 유용한 루시퍼레이즈 시스템을 이용하여 caspase-1(p10) 의존적 pro-interleukin (il)-1β-Gaussia luciferase (iGluc) 융합 구조의 생물학적 활성을 기반으로 하는 인플라마좀 활성에 의한 IL-1β 단백질 분해효소 수용체를 확인하였다.
먼저, 293T 세포에 NLRP3 인플라마좀 구성 성분인 NLRP3-ASC-caspase-1 플라스미드를 인위적으로 주입하여 단계적으로 재구성하였다.
NLRP3 인플라마좀은 NOD-like receptor와 같은 센서 단백질을 포함하고 있으며, 이 단백질은 NLRP3 인플라마좀에서 CAPE 억제작용에 첫 번째 타겟이 될 것으로 예상됨에 따라, 이를 확인하였다.
그 결과, 도 4C 및 도 4D와 같이 ASC-caspase-1 및 ASC-NLRP3-caspase-1에 의해 유도되는 발광량이 CAPE에 의존적으로 억제되는 것을 확인할 수 있었다.
반면, 도 4B와 같이 CAPE는 caspase-1에 의해 유도되는 발광은 억제하지 못하는 것을 확인하였다.
상기 결과로부터 CAPE의 직접적인 타겟은 caspase-1가 아닌 NOD-like receptor 단백질인 ASC임이 확인되었다.
<실시예 5> CAPE에 의한 ASC 올리고머화(oligomerization) 억제 효과 확인
앞선 실험 결과와 같이 ASC가 CAPE의 타겟임이 확인됨에 따라, CAPE가 ASC의 올리고머화에 어떤 영향을 미치는지를 확인하였다.
도 5C 및 도 5D와 같이 LPS가 전처리된 BMDM 세포에 MSU 또는 ATP를 처리할 경우, ASC의 올리고머화의 발현이 확인되었다.
흥미롭게도 CAPE를 전처리한 세포에서는 ASC의 올리고머화가 강하게 억제되었으나, ASC 단백질 발현에는 영향을 나타내지 못하였다.
상기 결과로부터 CAPE가 인플라마좀의 형성과정 혹은 인플라마좀 구성 요소의 분비를 방해하는 것으로 제안됨에 따라, CAPE가 인플라마좀 형성과정에 어떤 효과를 나타내는지를 추가적인 실험으로 확인하였다.
먼저, BMDM 세포에 MSU 결정을 처리하여 NLRP3 인플라마좀에 의해 형성되는 ASC의 밀집을 활성화시키고 5시간 후 BMDM 세포를 ASC 단일 항체로 염색하여 형광 현미경으로 확인하였다.
그 결과, 도 5A와 같이 MSU 결정이 처리된 세포에서는 ASC 반점이 형성되는 것을 확인하였으나, CAPE를 사전에 처리한 세포에서는 MUS 결정 의존적으로 증가하는 ASC 반점 형성이 뚜렷하게 억제된 것을 확인할 수 있었다.
또한, 도 5B와 같이 ATP로 유도한 ASC 반점 역시 CAPE를 사전에 처리한 세포에서는 형성이 억제된 것을 확인하였다.
상기 결과로부터 CAPE가 ASC의 올리고머화 및 밀집을 억제하는 것이 확인되었다.
이하, 본 발명의 약학조성물의 제제예를 설명하나, 본 발명은 이를 한정하고자 함이 아닌 단지 구체적으로 설명하고자 함이다.
<제제예 1> 주사제의 제조
CAPE 10 mg, 소디움 메타비설파이트 3.0 mg, 메틸파라벤 0.8 mg, 프로필파라벤 0.1 mg 및 주사용 멸균증류수 적량을 혼합하고 통상의 방법으로 최종 부피가 2 ㎖이 되도록 제조한 후, 2 ㎖ 용량의 앰플에 충전하고 멸균하여 주사제를 제조하였다.
<제제예 2> 정제의 제조
CAPE 10 mg, 유당 100 mg, 전분 100 mg 및 스테아린산 마그네슘 적량을 혼합하고 통상의 정제 제조방법에 따라 타정하여 정제를 제조하였다.
<제제예 3> 캡슐제의 제조
CAPE 10 mg, 유당 50 ㎎, 전분 50 ㎎, 탈크 2 ㎎ 및 스테아린산 마그네슘 적량을 혼합하고 통상의 캡슐제 제조방법에 따라 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.
이하, 본 발명에 따른 CAPE를 이용한 건강식품 제조예를 설명하나, 이는 본 발명을 한정하고자 함이 아니라 단지 구체적으로 설명하고자 함이다.
<제조예 1> 건강식품의 제조
CAPE 10 mg, 비타민 혼합물 적량(비타민 A 아세테이트 70 ㎍, 비타민 E 1.0 ㎎, 비타민 B 1 0.13 ㎎, 비타민 B 2 0.15 ㎎, 비타민 B 6 0.5 ㎎, 비타민 B 12 0.2 ㎍, 비타민 C 10 ㎎, 비오틴 10 ㎍, 니코틴산아미드 1.7 ㎎, 엽산 50 ㎍, 판토텐산 칼슘 0.5 ㎎), 무기질 혼합물 적량(황산제1철 1.75 ㎎, 산화아연 0.82 ㎎, 탄산마그네슘 25.3 ㎎, 제1인산칼륨 15 ㎎, 제2인산칼슘 55 ㎎, 구연산칼륨 90 ㎎, 탄산칼슘 100 ㎎, 염화마그네슘 24.8 ㎎)을 혼합한 다음 과립을 제조하고 통상의 방법에 따라 건강식품을 제조하였다.
<제조예 2> 건강음료의 제조
CAPE 10 mg, 구연산 1000 ㎎, 올리고당 100 g, 매실농축액 2 g, 타우린 1 g 및 정제수를 가하여 전체 900 ㎖가 되도록 하며, 통상의 건강음료 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 약 1시간 동안 85℃에서 교반 가열한 후, 만들어진 용액을 여과하여 멸균된 2 L 용기에 취득하여 밀봉 멸균한 뒤 냉장 보관하였다.
이상으로 본 발명 내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시양태일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.
Claims (5)
- 카페인산 페네틸에스테르(Caffeic Acid Phenethyl Ester; CAPE)를 유효성분으로 함유하는 통풍 예방 또는 치료용 약학조성물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 통풍은 요산염(monosodium urate monohydrate; MSU)결정에 의해 유발되는 것을 특징으로 하는 통풍 예방 또는 치료용 약학조성물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 카페인산 페네틸에스테르(CAPE)는 요산염(MSU) 결정에 의해 활성화된 IL-1β의 생성 및 NLRP3 인플라마좀(inflammasome) 활성을 저해하는 것을 특징으로 하는 통풍 예방 또는 치료용 약학조성물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 약학조성물은 약학조성물 총 100 중량부에 대하여, 카페인산 페네틸에스테르(CAPE)를 0.01 내지 90 중량부로 함유되는 것을 특징으로 하는 통풍 예방 또는 치료용 약학조성물.
- 카페인산 페네틸에스테르(Caffeic Acid Phenethyl Ester; CAPE)를 유효성분으로 함유하는 통풍 예방 또는 개선용 건강식품조성물.
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| KR20180077998A (ko) | 2016-12-29 | 2018-07-09 | 영진약품 주식회사 | 멀꿀 잎 추출물로부터 분리된 신규한 카페인산 화합물 및 이를 유효성분으로 하는 항염, 골조직 생성 또는 연골조직 생성 촉진용 조성물 |
| KR20190050674A (ko) | 2017-11-03 | 2019-05-13 | 영진약품 주식회사 | 멀꿀 잎 유래 추출물 또는 분획 정제물 또는 이로부터 분리된 신규 플라보노이드 화합물 및 카페인산 화합물을 유효성분으로 포함하는 항염, 또는 골조직 생성 또는 연골조직 생성 촉진용 약학적 조성물 |
| CN110075100A (zh) * | 2019-05-15 | 2019-08-02 | 广东省微生物研究所（广东省微生物分析检测中心） | 咖啡酸苯乙酯在制备治疗/预防高尿酸相关疾病的药物/保健品方面的应用 |
| KR20200022422A (ko) | 2020-02-25 | 2020-03-03 | 영진약품 주식회사 | 멀꿀 잎 유래 추출물 또는 분획 정제물 또는 이로부터 분리된 신규 플라보노이드 화합물 및 카페인산 화합물을 유효성분으로 포함하는 항염, 또는 골조직 생성 또는 연골조직 생성 촉진용 약학적 조성물 |
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