KR101739638B1 - 에카베트 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물 - Google Patents
에카베트 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
에카베트 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물이 개시된다.
Description
에카베트(Ecabet) 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염(이하, 본 명세서에서 '에카베트'라 함은 에카베트 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 모두 포함하는 의미로 사용한다.)은 위궤양 또는 급성 위염이나 만성 위염과 관련한 위점막병변(미란, 출혈, 발적, 부종)의 개선을 위하여 사용되는 약물로서, 1,4a-디메틸-1-카르복시-6-설포-7-이소프로필-1,2,3,4,4a,9,10,10a-옥타하이드로페난트렌의 화학명을 갖는다. 에카베트는 나트륨염, 리튬염, 칼륨염 등의 알칼리금속염, 마그네슘염, 칼슘염 등의 알칼리토금속염, 알루미늄염 등의 염 형태로 사용될 수 있으며, 통상 나트륨염 형태로 사용된다. 에카베트 또는 그의 염은 위궤양 치료 효과 이외에도, 안구 건조증의 치료에도 유용한 것으로 알려져 있으며(대한민국 특허등록 제0425354호), 주사제 형태로 사용될 경우 염증성장질환의 치료에도 유용한 것으로 알려져 있다(대한민국 특허등록 제0606621호).
한편, 약리학적 활성성분을 유효성분으로 포함하는 고형제제를 제조함에 있어서 장기안정성을 담보하고자 그 제제설계 과정에서 가속시험 또는 가혹시험등을 통하여 유연물질의 생성 또는 활성성분의 분해를 살피는 것은 본 기술분야에 있어서 연구자가 통상 행하는 거동이다. 또한, 에카베트를 함유하는 고형제제에 있어서, 이와 같은 장기보존안정성에 특별히 문제가 발생한다는 보고는 없다.
그런데, 고형제제를 장기보존한 후, 유연물질 또는 활성성분의 분해와는 별개의 문제로서, 용출률이 변화하는 문제점이 있다. 즉, 고형제제를 제조한 직후의 용출패턴과 이를 장기보존한 후의 용출패턴이 변화하는 경우, 이는 제조사 및 의약품 허가기관이 승인의 기초로 삼은 의약품의 성상과, 의약품의 유통과정 또는 보관후의 의약품의 성상이 서로 부합하지 않는 결과로 된다. 따라서, 제조직후의 용출패턴과 장기보관후 용출패턴의 변화를 최소화할 수 있는 수단이 절실하게 필요함에도 불구하고, 현 허가 기준하에서는, 기시법에 의한 안정성 시험항목에서 용출률 측정으로 이를 대신하고 있을 뿐, 용출패턴의 변화를 직접적으로 검정하는 시스템은 마련되어 있지 않고, 따라서, 이에 관한 연구도 활발히 행해지고 있지 않은 실정으로, 제제연구자들도 이를 본격적인 해결과제로 인식하지 못하는 경우가 대다수이다.
통상의 기술자의 인식에 의할 때, 고형제제의 장기보존후 문제가 되는 것은 활성성분의 분해 또는 유연물질의 생성이며, 따라서, 의약품 허가기준역시 이에 초점이 맞추어져 있다. 그러나, 활성성분이 분해되지 않거나 또는 유연물질의 생성량이 적다고 하여도, 의약품을 장기보존한 후 체내에서 약물이 방출되는 패턴에 변화가 발생한다면 이는 활성성분의 분해나 유연물질의 생성보다 더 큰 치료학적 문제가 발생할 수 있다. 왜냐하면, 고형제제가 위장관에서 붕해 및 용출하는 패턴에 변화가 발생한다면, 이는 약효가 충분히 발현되지 않거나 또는 심각한 부작용의 발생으로 연결될 수 있기 때문이다. 한편, 에카베트를 포함하는 의약과 관련하여, 하기와 같은 선행문헌이 보고되고 있다.
한국공개특허공보 제 2014-140353호는 에카베트와 H2-수용체 길항제(라니티딘등)의 복합제제에 관한 것인데, 에카베트의 안정성 문제와 관련하여서, 수분에 의해 표면 안정성이 현저히 낮아지므로 코팅의 필요성을 언급하는데, 코팅시 특정 온도에서 원료성분의 수화물이 떨어져 나간다고 하면서, 방수성 코팅의 도입을 해결과제로 도입한다. 그러나, 본 문헌에서는 장기 보존후의 용출률 저하를 문제점으로 인식하지 못하고 있으며, 따라서, 이와 관련된 해결수단 역시 개시하지 못한다.
한국공개특허공보 제 2011-0105550호는 정제의 총 중량에 대해서 활성성분으로서 에카베트를 75 내지 90중량%로 포함하는 경구용 정제를 개시한다. 그러나, 본 문헌은 정제의 크기를 줄이는데 초점을 맞춘 것으로서, 본 발명에서 개시하는 장기 보존후의 용출률 변화에 대해서는 그 어떠한 인식도 하고 있지 않다.
한국공개특허공보 제 2011-75337호는 에카베트 나트륨과 파모티딘을 포함하는 조성물을 개시하면서 보관 안정성을 언급한다. 그러나, 본 문헌에서는, 에카베트 나트륨의 용해도가 온도에 의해서 변화하며 pH에 의해서 영향을 받는다는 면에 초점을 맞추고 있으며, 장기 보존후 용출패턴의 변화에 대해서는 인식하지 못한다.
이상, 에카베트를 유효성분으로 포함하는 종래의 문헌은, 단순한 에카베트의 장기보관안정성 또는 다른 활성성분과의 상호작용으로 인한 안정성에 초점을 맞추고 있을 뿐 장기 보관후의 용출패턴의 변화를 고려한 문헌은 존재하지 않는다.
본 발명의 해결과제는, 에카베트 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 의약조성물에 있어서, 장기 보존후 용출패턴의 변화가 없는 의약조성물을 제공하려는 것이다. 보다 구체적으로는, 에카베트 나트륨 수화물을 포함하는 용출 안정성이 확보된 정제에 관한 것으로서, 특정 결합제를 사용하여 위 용출 안정성을 확보하려는 것을 해결과제로 한다.
위 해결과제를 해결하기 위한 수단으로서, 본 발명에서는 특정 점도범위를 만족시키는 결합제를 해결수단으로 삼는다. 나아가, 직타로 에카베트 나트륨 수화물 정제를 제조함에 있어서, 사용된 결합제의 점도에 의해서 용출 안정성, 보다 구체적으로는, 장기 보존후의 용출패턴의 변화를 막는다.
본 발명에 의하면, 장기보존후에도 용출패턴이 변화하지 않는 용출 안정성이 담보된 에카베트를 포함한 약제학적 조성물이 제공된다.
도 1 내지 3은 각종 결합제의 바람직한 점도범위를 측정한 그래프이다.
도 4는 실시예 1의 장기보존 전후의 용출안정성을 나타내는 그래프이다.
도 5는 비교예 1의 장기보존 전후의 용출안정성을 나타내는 그래프이다.
도 6은 실시예 2의 장기보존 전후의 용출안정성을 나타내는 그래프이다.
도 7은 실시예 3의 장기보존 전후의 용출안정성을 나타내는 그래프이다.
도 8은 비교예 2의 장기보존 전후의 용출안정성을 나타내는 그래프이다.
도 9는 실시예 4의 장기보존 전후의 용출안정성을 나타내는 그래프이다.
도 10은 비교예 3의 장기보존 전후의 용출안정성을 나타내는 그래프이다.
도 11은 비교예 4의 장기보존 전후의 용출안정성을 나타내는 그래프이다.
도 12는 실시예 5의 장기보존 전후의 용출안정성을 나타내는 그래프이다.
도 13은 비교예 5의 장기보존 전후의 용출안정성을 나타내는 그래프이다.
도 14는 비교예 6의 장기보존 전후의 용출안정성을 나타내는 그래프이다.
도 15는 실시예 6의 장기보존 전후의 용출안정성을 나타내는 그래프이다.
도 16은 실시예 7의 장기보존 전후의 용출안정성을 나타내는 그래프이다.
도 17은 실시예 8의 장기보존 전후의 용출안정성을 나타내는 그래프이다.
도 18은 비교예 7의 장기보존 전후의 용출안정성을 나타내는 그래프이다.
도 19는 실시예 9의 장기보존 전후의 용출안정성을 나타내는 그래프이다.
도 20은 비교예 8의 장기보존 전후의 용출안정성을 나타내는 그래프이다.
도 21은 실시예 10의 장기보존 전후의 용출안정성을 나타내는 그래프이다.
도 22는 비교예 9의 장기보존 전후의 용출안정성을 나타내는 그래프이다.
도 23은 비교예 10의 장기보존 전후의 용출안정성을 나타내는 그래프이다.
도 4는 실시예 1의 장기보존 전후의 용출안정성을 나타내는 그래프이다.
도 5는 비교예 1의 장기보존 전후의 용출안정성을 나타내는 그래프이다.
도 6은 실시예 2의 장기보존 전후의 용출안정성을 나타내는 그래프이다.
도 7은 실시예 3의 장기보존 전후의 용출안정성을 나타내는 그래프이다.
도 8은 비교예 2의 장기보존 전후의 용출안정성을 나타내는 그래프이다.
도 9는 실시예 4의 장기보존 전후의 용출안정성을 나타내는 그래프이다.
도 10은 비교예 3의 장기보존 전후의 용출안정성을 나타내는 그래프이다.
도 11은 비교예 4의 장기보존 전후의 용출안정성을 나타내는 그래프이다.
도 12는 실시예 5의 장기보존 전후의 용출안정성을 나타내는 그래프이다.
도 13은 비교예 5의 장기보존 전후의 용출안정성을 나타내는 그래프이다.
도 14는 비교예 6의 장기보존 전후의 용출안정성을 나타내는 그래프이다.
도 15는 실시예 6의 장기보존 전후의 용출안정성을 나타내는 그래프이다.
도 16은 실시예 7의 장기보존 전후의 용출안정성을 나타내는 그래프이다.
도 17은 실시예 8의 장기보존 전후의 용출안정성을 나타내는 그래프이다.
도 18은 비교예 7의 장기보존 전후의 용출안정성을 나타내는 그래프이다.
도 19는 실시예 9의 장기보존 전후의 용출안정성을 나타내는 그래프이다.
도 20은 비교예 8의 장기보존 전후의 용출안정성을 나타내는 그래프이다.
도 21은 실시예 10의 장기보존 전후의 용출안정성을 나타내는 그래프이다.
도 22는 비교예 9의 장기보존 전후의 용출안정성을 나타내는 그래프이다.
도 23은 비교예 10의 장기보존 전후의 용출안정성을 나타내는 그래프이다.
본 발명은 활성성분으로서 에카베트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 2.62 내지 1575 cP의 점도범위를 갖는 결합제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명자의 연구에 의하면, 에카베트를 포함하는 고형제제, 예를 들면 정제의 경우, 제조직후의 용출패턴과 장기보존후의 용출패턴이 달라지는 경향이 있다는 지견을 얻었다. 구체적으로는, 통상적인 정제의 제조방법, 즉, 활성성분과 희석제, 충전제, 결합제 또는 기타 약제학적으로 허용되는 부형제를 혼합하여 직타 또는 습식, 건식 과립법으로 제제를 제조하는 경우, 제조직후의 용출패턴에는 크게 문제가 없지만, 장기보존후에는 그 용출패턴이 달라지게 되고, 따라서, 이와 같은 용출패턴의 변화를 막는 수단이 필요하다는 지견을 얻었다.
이에 본 발명에서는, 에카베트 나트륨 수화물 정제를 직타법을 이용해서 제조함에 있어서, 특정 범위의 점도를 갖는 결합제를 사용함에 의해서 상기 용출패턴의 변화를 막는 수단을 개시한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 직타법에 의해 제조되는 정제일 수 있는데 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 약제학적 조성물은 약학적으로 허용 가능한 1종 이상의 첨가제, 예를 들여, 부형제, 결합제, 붕해제, 활택제를 함유할 수 있다. 상기 부형제로는 예를 들어, 만니톨, 락토오스, 미결정 셀룰로오스(microcrystalline cellulose), 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 옥수수전분, 감자전분, 밀전분, 덱스트린, 백당, 포도당, 과당 등이 사용될 수 있으며, 조성물 총 중량에 대하여 5 내지 20 중량%로 사용될 수 있다. 상기 붕해제로는 전분글리콜산 나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘 또는 나트륨, 크로스포비돈[예를 들어, 폴리플라스돈TM(PolyplasdoneTM), 콜리돈TM(KollidonTM) CL], 크로스카멜로스소듐(예를 들어, AC-Di-solTM), 알긴산 또는 그의 염(예를 들어 나트륨염), 구아 검 등이 사용될 수 있으며, 조성물 총 중량에 대하여 0.5 내지 10 중량%로 사용될 수 있다. 본 발명에 따른 조성물은 상기한 활성성분, 및 약학적으로 허용가능한 첨가제(부형제, 결합제, 붕해제, 활택제 등)를 혼합하여 직접 타정(direct compressing)함으로써 제조될 수 있다.
본 발명의 기술적 특징의 첫번째 측면은, 결합제로서 특정 점도 범위를 갖는 결합제를 사용한다는 점이다. 즉, 본 발명자는 직타로 에카베트 나트륨 수화물 정제를 제조 중 사용된 결합제의 점도에 의해서 용출 안정성 확보가 가능하다는 것을 발견하였다. 본 발명에서 사용할 수 있는 결합제로는 합성고분자 결합제 또는 셀룰로스계열의 결합제를 이용할 수 있는데,
합성고분자 결합제로는 코포비돈, 포비돈, 콜리코트IR(폴리비닐알코올-폴리에틸렌글리콜그래프트 고분자), 폴리비닐알코올, 폴리에틸렌글리콜을 사용할 수 있으며, 셀룰로오스계 결합제로는 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 히드록시에틸메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨 등을 사용할 수 있다.
특히, 본 발명의 상기 첫번째 기술적 특징은, 이들 결합제의 점도를 한정한 건인데, 결합제를 특정 점도 범위 미만에서 사용할 경우 결합력이 낮아 장기보존 후 용출률이 증가하는 경향을 나타냈고 점도 범위 초과에서 사용할 경우 타정 시 결합제가 모두 포화되지 못하고 장기보존 시 정제 내부와 외부 수분에 의해 결합제가 추가로 포화되어 결합력이 증가하고 이로 인하여 장기보존 후 용출률이 감소하는 경향을 나타냈다. 즉, 결합제를 본 발명에서 규정하는 점도 범위에서 사용할 경우 장기보존 시 안정된 용출양상을 나타낸다는 지견을 얻었다. 본 발명에서 결합제를 특정 점도 범위로 사용하는 것은, 약제학적 조성물에 포함되는 활성성분의 양을 고려해서, 후술하는 실험방법에 의하여 결정되는 점도를 갖도록 결합제를 사용하는 것을 의미한다. 구체적으로는, 합성고분자 결합제의 경우 사용된 결합제의 점도 범위가 2.62 ~ 5.63 cP에서 안정된 용출양상을 나타내고, 셀룰로오스계 결합제의 경우 사용된 결합제의 점도 범위가 220 ~ 1575 cP에서 안정된 용출양상을 나타냈다.
본 발명에서 말하는 결합제의 점도라 함은, 본 발명에 의한 약제학적 조성물이 정제인 경우, 정제에 포함되는 결합제의 양(X mg)을 정제수 90mg에 녹여 측정한 점도를 의미한다. 즉, 본 발명의 약제학적 조성물에 따르는 정제는, 에카베트 나트륨 수화물 500mg을 함유하는데, 여기에는 수분이 90mg이 함유된다. 본 발명자의 연구에 의하면, 결합제가 90mg에 해당하는 수분과 반응하여 나타내는 점도와 장기보존후의 용출 안정성과 상관관계가 있음을 발견한 것이며, 용출안정성을 담보할 수 있는 점도의 수치를 한정한 것이다.
즉, 사용된 결합제가 타정시 발생한 열과 압력에 의하여 모두 수분에 녹는다면(포화된다면) 타정시와 타정 후 일정시간이 경과하여도 용출률에 변화가 없을 것이지만, 수분에 모두 녹지 못하고(포화되지 못하고) 보관시 내부나 외부의 수분의 영향으로 모두 녹는다면(포화된다면) 용출률이 지연될 것으로 추측된다.
본 발명의 또 다른 주요한 측면은, 대량생산 공정에 있어서 발생하는 제정 장애를 극복할 수있다는 점이다. 즉, 본 발명자의 연구에 의하면, 용출안정성이 담보된 정제를 제조함에 있어서, 추가적으로 특정의 활택제의 조합을 사용하는 것이 유리하다는 지견을 얻었다. 이는 에카베트 나트륨 수화물이 송진에서 유래하였기 때문에, 타정시 장애를 유발하는 것을 막기 위함이며, 구체적으로는, 스테아르산 마그네슘과 글리세릴베헤네이트의 조합을 사용하는 것이 바람직하다. 즉, 통상적인 활택제로서, 스테아린산 마그네슘, 실리카, 콜로이드상 실리카[예를 들어 콜로이드상 실리카무수물 (예를 들어 에어로실 (Aerosil) 200)], 마그네슘 트리실리케이트, 탈크, 글리세릴베헤네이트, 스테아릴푸마르산나트륨, 경질무수규산 등이 사용될 수 있으며, 정제 총 중량에 대하여 0.5 내지 3 중량%로 사용될 수 있지만, 단독으로 사용하는 경우, 용출이 지연되거나, 하펀치와 다이 사이에 펀치가 끼이거나 또는 경도가 저하하는 등 대량생산 공정에 있어서 적합하지 않다. 이에, 본 발명자들은, 스테아르산 마그네슘과 글리세릴베헤네이트의 조합, 더욱 바람직하게는, 스테아르산 마그네슘, 글리세릴베헤네이트, 경질무수규산 및 푸마르산스테아릴나트륨의 4종의 활택제를 함께 사용하는 조합이 특히 바람직하다는 지견을 얻었으며, 이는 본 발명의 두번째 기술적 특징이 된다.
이하, 본 발명을 실시예 및 시험예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나, 이들 실시예 및 시험예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 본 발명이 이들 실시예 및 시험예에 한정되는 것은 아니다.
실시예1~10, 비교예1~10
제조방법
하기 표 1 내지 표 4의 성분 및 함량에 따라 정제를 제조하였다. 표 1 내지 표 4에서 각각의 함량은 정제당 mg 중량 즉 mg/T를 나타낸다. 에카베트 나트륨 수화물, 글리세릴베헤네이트, 코포비돈, 유당수화물, 크로스카르멜로오스나트륨을 비닐백에서 10분간 균질하게 혼합한 후, 스테아르산마그네슘를 가하여 다시 5분간 혼합하였다. 얻어진 혼합물을 금성 로타리타정기(KT15SS)를 이용하여 타정하여 정제당 에카베트 나트륨 수화물을 500mg 함유하는 장방형 정제를 제조하였다. 얻어진 정제의 두께는 평균 5.1mm이고, 직경 중 장경은 평균 18.7mm이고 단경은 평균 8.7mm 이며 경도는 평균 8.1kp 이었다.
| 배합목적 | 성분명 | 실시예1 (mg/T) | 비교예1 (mg/T) |
실시예2 (mg/T) |
실시예3 (mg/T) |
비교예2 (mg/T) |
| 주성분 | 에카베트 나트륨 수화물 | 500 | 500 | 500 | 500 | 500 |
| 부형제 | 유당수화물 | 74.5 | 74.5 | 74.5 | 74.5 | 74.5 |
| 결합제 | 코포비돈 | 6 | 1.5 | 3 | 9 | 12 |
| 붕해제 | 크로스카르멜로오스나트륨 | 1.5 | 1.5 | 1.5 | 1.5 | 1.5 |
| 활택제 | 글리세릴베헤네이트 | 12 | 12 | 12 | 12 | 12 |
| 활택제 | 스테아르산마그네슘 | 6 | 6 | 6 | 6 | 6 |
| 총중량 | 600 | 595.5 | 597 | 603 | 606 | |
| 배합목적 | 성분명 | 실시예4 (mg/T) |
비교예3 (mg/T) |
비교예4 (mg/T) |
실시예5 (mg/T) |
비교예5 (mg/T) |
| 주성분 | 에카베트 나트륨 수화물 | 500 | 500 | 500 | 500 | 500 |
| 부형제 | 유당수화물 | 74.5 | 74.5 | 74.5 | 74.5 | 74.5 |
| 결합제 | 포비돈K30 | 6 | 12 | - | - | - |
| 포비돈K90 | - | - | 12 | - | - | |
| kollicoat IR | - | - | - | 6 | 12 | |
| 붕해제 | 크로스카르멜로오스나트륨 | 1.5 | 1.5 | 1.5 | 1.5 | 1.5 |
| 활택제 | 글리세릴베헤네이트 | 12 | 12 | 12 | 12 | 12 |
| 활택제 | 스테아르산마그네슘 | 6 | 6 | 6 | 6 | 6 |
| 총중량 | 600 | 606 | 606 | 600 | 606 | |
| 배합목적 | 성분명 | 비교예6 (mg/T) |
실시예6 (mg/T) |
실시예7 (mg/T) |
실시예8 (mg/T) |
비교예7 (mg/T) |
| 주성분 | 에카베트 나트륨 수화물 | 500 | 500 | 500 | 500 | 500 |
| 부형제 | 유당수화물 | 74.5 | 74.5 | 74.5 | 74.5 | 74.5 |
| 결합제 | 히드록시프로필셀룰로오스 | 3 | 6 | 9 | 10.5 | 12 |
| 붕해제 | 크로스카르멜로오스나트륨 | 1.5 | 1.5 | 1.5 | 1.5 | 1.5 |
| 활택제 | 글리세릴베헤네이트 | 12 | 12 | 12 | 12 | 12 |
| 활택제 | 스테아르산마그네슘 | 6 | 6 | 6 | 6 | 6 |
| 총중량 | 597 | 600 | 603 | 604.5 | 606 | |
| 배합목적 | 성분명 | 실시예9 (mg/T) |
비교예8 (mg/T) |
실시예10 (mg/T) |
비교예9 (mg/T) |
비교예10 (mg/T) |
| 주성분 | 에카베트 나트륨 수화물 | 500 | 500 | 500 | 500 | 500 |
| 부형제 | 유당수화물 | 74.5 | 74.5 | 74.5 | 74.5 | 74.5 |
| 결합제 | 히드록시프로필메틸셀룰로오스606 | 12 | 18 | - | - | - |
| 히드록시프로필메틸셀룰로오스E15LV | - | - | 6 | 12 | - | |
| 붕해제 | 크로스카르멜로오스나트륨 | 1.5 | 1.5 | 1.5 | 1.5 | 1.5 |
| 활택제 | 글리세릴베헤네이트 | 12 | 12 | 12 | 12 | 12 |
| 활택제 | 스테아르산마그네슘 | 6 | 6 | 6 | 6 | 6 |
| 총중량 | 606 | 612 | 600 | 606 | 594 | |
시험예1. 점도측정
에카베트 나트륨 수화물의 수분이 평균 18%이고 정제당 에카베트 나트륨 수화물을 500mg 함유하고 있기 때문에 정제당 90mg의 수분을 함유하고 있다. 결합제X mg:정제수90mg의 비율로 결합제를 녹여 점도를 측정하였다. 점도는 BROOKFIELD DV-II + PROGRAMMABLE VISCOMETER를 사용하여 3회 반복 측정하였고 평균값을 아래 표 5, 표 6에 정리하였다.
| 합성고분자 결합제 |
정제에서 결합제 비율(%) | Spindle No. | RPM | Torque (%) | 점도 (cP) | 온도 (℃) |
측정시간 (min) |
| 코포비돈 | 0.5 | 18 | 100 | 8.77 | 2.62 | 21.0 | 1 |
| 1 | 18 | 100 | 14.13 | 4.25 | 22.7 | 1 | |
| 1.5 | 18 | 100 | 18.77 | 5.63 | 20.1 | 1 | |
| 2 | 18 | 100 | 24.27 | 7.30 | 21.2 | 1 | |
| 포비돈K30 | 0.5 | 18 | 100 | 8.57 | 2.57 | 20.9 | 1 |
| 1 | 18 | 100 | 14.57 | 4.37 | 20.9 | 1 | |
| 1.25 | 18 | 100 | 16.87 | 5.06 | 20.2 | 1 | |
| 2 | 18 | 100 | 30.73 | 9.23 | 20.8 | 1 | |
| 포비돈K90 | 0.25 | 18 | 100 | 19.53 | 5.87 | 20.8 | 1 |
| 0.5 | 18 | 100 | 49.53 | 14.87 | 20.6 | 1 | |
| 1 | 18 | 30 | 55.30 | 55.30 | 20.7 | 1 | |
| 2 | 31 | 100 | 30.17 | 90.50 | 21.5 | 5 | |
| 콜리코트IR | 0.5 | 18 | 100 | 8.23 | 2.44 | 20.6 | 1 |
| 1 | 18 | 100 | 14.97 | 4.49 | 20.8 | 1 | |
| 1.25 | 18 | 100 | 20.50 | 6.15 | 21.2 | 1 | |
| 2 | 18 | 100 | 55.27 | 16.57 | 20.2 | 1 |
| 셀룰로오스계 결합제 |
정제에서 결합제 비율(%) | Spindle No. | RPM | Torque (%) | 점도 (cP) | 온도 (℃) | 측정시간 (min) |
| 히드록시프로필셀룰로오스 | 1 | 31 | 70 | 51.23 | 219.53 | 21.1 | 1 |
| 1.5 | 31 | 15 | 42.50 | 849.80 | 22.0 | 1 | |
| 1.75 | 31 | 6 | 31.50 | 1575.00 | 22.2 | 1 | |
| 2 | 31 | 6 | 40.30 | 2015.00 | 21.0 | 5 | |
| 히드록시프로필메틸셀룰로오스606 | 1 | 18 | 20 | 42.73 | 64.07 | 20.3 | 1 |
| 2 | 34 | 100 | 57.53 | 345.10 | 24.6 | 1 | |
| 2.25 | 34 | 40 | 47.20 | 707.80 | 25.2 | 1 | |
| 2.5 | 34 | 30 | 48.53 | 970.37 | 26.2 | 1 | |
| 3 | 34 | 6 | 22.77 | 2273.33 | 26.9 | 2 | |
| 히드록시프로필메틸셀룰로오스E15LV | 0.5 | 18 | 30 | 45.47 | 45.47 | 26.5 | 1 |
| 1 | 34 | 70 | 49.07 | 420.50 | 25.8 | 1 | |
| 1.5 | 34 | 15 | 47.83 | 1913.33 | 26.2 | 2 | |
| 2 | 34 | 6 | 54.00 | 5399.00 | 26.9 | 2 |
시험예2. 용출 안정성 시험
실시예1~10에서 제조한 정제 및 비교예1~10에서 제조한 정제에 대하여 USP 용출시험법 제2법(패들법)에 따라 용출시험을 수행하였다. 또한, 비교를 위하여 실시예1~10에서 제조한 정제 및 비교예1~10에서 제조한 정제를 장기보존시험 1주일 후, 실시예1만 장기보존시험 2주일 후 용출시험을 동일하게 수행하였다. 용출시험 조건은 하기 표 7과 같고 용출액은271nm 파장에서 셀(cell) 층장 길이 5mm를 사용하여 자외가시부흡광도측정법(UV/Vis Spectrophotometer, U-2900, HITACHI)으로 분석하였다.
| 용출액 채취간격 | 용출개시 후 5분, 10분, 15분, 30분 |
| 용출시험장치 | 제2법 (패들법), 50 rpm |
| 용출시험액 및 양 | pH 1.2 완충액, 900 mL |
| 용출시험액의 온도 | 37 ± 0.5 ℃ |
| 용출시험기 | (시험기)708-DS DISSOLUTION APPARATUS, (시험액 자동채취장치) 8000 DISSOLUTION SAMPLING STATION, AGILENT, USA |
그 결과를 도 4 내지 23에 도시하였는데 이를 간략히 정리하면, 코포비돈1%를 사용한 실시예1의 30분 용출율은 거의 변화가 없는 반면, 코포비돈0.25%를 사용한 비교예1의 30분 용출율은3.8% 상승하였고; 코포비돈0.5%를 사용한 실시예2의 30분 용출율 및 코포비돈1.5%를 사용한 실시예3의 30분 용출율은 거의 변화가 없는 반면, 코포비돈2%를 사용한 비교예2의 30분 용출율이 6.6% 지연되었고, 포비돈K30 2%를 사용한 비교예3의 30분 용출율이 5.8% 지연되었으며; 포비돈K30 1%를 사용한 실시예4의 30분 용출율은 거의 변화가 없는 반면, 포비돈K90 2%를 사용한 비교예4의 30분 용출율이 8.6% 지연되었고; 콜리코트IR 1%를 사용한 실시예5의 30분 용출율은 거의 변화가 없었던 반면, 콜리코트IR 2%를 사용한 비교예5의 30분 용출율이 5.6% 지연되었고; 히드록시프로필셀룰로오스 1%를 사용한 실시예6의 30분 용출율은 거의 변화가 없던 반면, 히드록시프로필셀룰로오스를 0.5% 사용한 비교예6의 30분 용출율이3.8% 상승하였으며; 히드록시프로필셀룰로오스 1.5%를 사용한 실시예7의 30분 용출율 및 히드록시프로필셀룰로오스 1.75%를 사용한 실시예8의 30분 용출율은 거의 변화가 없는 반면, 히드록시프로필셀룰로오스 2%를 사용한 비교예7의 30분 용출율이 11.3% 지연되고, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 606 3%를 사용한 비교예 8의 30분 용출율이 6.1% 지연되었고; 히드록시프로필메틸셀룰로오스606 2%를 사용한 실시예9의 30분 용출율 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스E15LV 1%를 사용한 실시예10의 30분 용출율은 거의 변화가 없는 반면, 히드록시프로필메틸셀룰로오스E15LV 2%를 사용한 비교예9의 30분 용출율은 4.1% 지연되었으며, 결합제를 사용하지 않은 비교예10의 30분 용출율은 4.7% 상승하였다. 즉, 본 발명에서 규정하는 점도가 발현되도록 결합제를 사용하는 경우, 장기 보존 후에도 용출률이 변화하지 않음을 알 수 있다.
시험예3. 타정시의 장애
실시예 1과 동일한 처방으로서, 활택제만을 하기와 같이 1종으로 변경하여 정제를 제조하여 타정작업을 진행한 결과, 하기와 같은 결과(표 8)를 보인다.
| 스테아르산마그네슘(Magnesium Stearate) 18mg/T | 탈크 (Talc)18mg/T | 글리세릴베헤베이트(Glyceryl Behenate)18mg/T | 스테아릴푸마르산나트륨(Sodium StearylFumarate)18mg/T |
| 용출 지연 현상 발생 | 활택력 부족으로 하펀치와 다이사이에 펀치 끼임 현상 발생, 이로인한 중량 편차 발생 | 펀치 끼임 현상 발생 | 경도 저하 현상 발생 |
실시예 1과 동일한 처방으로서, 활택제만을 하기와 같이 2종으로 변경하여 정제를 제조하여 타정작업을 진행한 결과, 하기와 같은 결과(표 9)를 보인다.
| 경질무수규산(Light Anhydrous Silicic Acid(200) 12mg/T | 탈크 (Talc) 12mg/T | 글리세릴베헤베이트(Glyceryl Behenate) 12mg/T | 스테아릴푸마르산나트륨(Sodium StearylFumarate) 12mg/T | |
| 스테아르산마그네슘 (Magnesium Stearate) 6mg/T | 펀치 끼임 현상 발생 | 800정 타정 후 펀치 끼임 현상 발생 | 문제 없음 | 경도 저하 현상 발생 |
실시예 1과 동일한 처방으로서, 활택제를 2종으로 변경하여, 현장생산 80,000정을 제조한 결과는 하기 표 10과 같다.
| - | 스테아릴푸마르산나트륨(Sodium StearylFumarate) 6mg/T | 경질무수규산(Light Anhydrous Silicic Acid(200) 3mg/T + 스테아릴푸마르산나트륨(Sodium StearylFumarate) 6mg/T |
|
| 글리세릴베헤베이트(Glyceryl Behenate) 12mg/T + 스테아르산마그네슘 (Magnesium Stearate) 6mg/T | 활택제 2종 혼합 대체적으로 문제가 없었으나 현장 생산시 타정 후 펀치끼임현상이 다소 발생 |
활택제 3종 혼합 경도 저하 현상 발생 |
활택제 4종 혼합 문제 없음 |
이상으로부터, 본 발명에서는, 활택제로서, 스테아르산 마그네슘과 글리세릴베헤네이트의 조합, 더욱 바람직하게는, 스테아르산 마그네슘, 글리세릴베헤네이트, 경질무수규산 및 푸마르산스테아릴나트륨의 4종의 활택제를 함께 사용하는 조합이 특히 바람직함을 알 수 있다.
Claims (9)
1정당 에카베트 나트륨 수화물 500mg을 포함하는 정제 제형의 약제학적 조성물로서,
코포비돈, 포비돈, 콜리코트 IR(폴리비닐알코올-폴리에틸렌글리콜그래프트 고분자), 폴리비닐알코올 및 폴리에틸렌글리콜로 이루어지는 군으로부터 선택되는 합성 고분자 결합제 또는 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 히드록시에틸메틸셀룰로오스 및 카르복시메틸셀룰로오스나트륨으로 이루어지는 군으로부터 선택된 셀룰로오스계 결합제를 포함하되,
포함되는 결합제가 합성 고분자 결합제인 경우의 1정당 포함되는 결합제의 점도는 2.62 내지 5.63 cP 의 범위 내이고,
포함되는 결합제가 셀룰로오스계 결합제인 경우의 1정당 포함되는 결합제의 점도는 220 내지 1575 cP 의 범위 내이며,
여기에서 점도는 1정당 포함되는 결합제의 양을 정제수 90mg에 녹였을 때 측정된 점도인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
코포비돈, 포비돈, 콜리코트 IR(폴리비닐알코올-폴리에틸렌글리콜그래프트 고분자), 폴리비닐알코올 및 폴리에틸렌글리콜로 이루어지는 군으로부터 선택되는 합성 고분자 결합제 또는 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 히드록시에틸메틸셀룰로오스 및 카르복시메틸셀룰로오스나트륨으로 이루어지는 군으로부터 선택된 셀룰로오스계 결합제를 포함하되,
포함되는 결합제가 합성 고분자 결합제인 경우의 1정당 포함되는 결합제의 점도는 2.62 내지 5.63 cP 의 범위 내이고,
포함되는 결합제가 셀룰로오스계 결합제인 경우의 1정당 포함되는 결합제의 점도는 220 내지 1575 cP 의 범위 내이며,
여기에서 점도는 1정당 포함되는 결합제의 양을 정제수 90mg에 녹였을 때 측정된 점도인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
제1항에 있어서, 스테아르산 마그네슘, 글리세릴베헤네이트, 경질무수규산 및 푸마르산스테아릴나트륨으로부터 이루어지는 군으로부터 선택되는 두 개 이상의 활택제를 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, 활택제로서 스테아르산 마그네슘 및 글리세릴베헤네이트를 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, 활택제로서 스테아르산 마그네슘, 글리세릴베헤네이트, 경질무수규산 및 푸마르산스테아릴나트륨을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
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| GRNT | Written decision to grant |