KR101736846B1 - 급성관동맥증후군에 동반되는 우울증 치료용 약제학적 조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 급성관동맥증후군에 동반되는 우울증 치료용 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 친유성 스타틴과 S-시탈로프람을 병용투여하면, 일반적으로 사용되고 있는 우울증 치료제인 S-시탈로프람 단독 투여시보다 약 3배 이상 급성관동맥증후군 후 발병되는 우울증에 대하여 치료 효과를 상승시킬 수 있는 효과가 있다.

Description

급성관동맥증후군에 동반되는 우울증 치료용 약제학적 조성물{Pharmaceutical composition for the treatment of depression comorbid associated with acute coronary syndromes}

본 발명은 급성관동맥증후군에 동반되는 우울증 치료용 약제학적 조성물에 관한 것이다.

급성관동맥증후군(acute coronary syndrome, ACS)은 세계적으로 사망률 1위인 심각한 질환이다. 급성관동맥증후군은 심근의 혈액공급 저하에 기인하는 모든 급성 증상을 아우르는 용어이며, 이러한 급성 증상은 ST분절 상승 심근경색증(ST elevation MI, STEMI), ST분절 비상승 심근경색증(non ST elevation MI, NSTEMI), 불안정성 협심증(unstable angina, UA)을 통칭한다. 급성관동맥증후군 환자는 사망률이 높을 뿐 아니라, 그 치료비용도 커 개인 및 사회에 큰 부담을 안겨주는 질환이다.

급성관동맥증후군의 후유증으로 우울증이 발병할 가능성이 일반인에 비해 3-4배 높다고 보고되었다. 특히 급성관동맥증후군 후 우울증이 발병한 경우 우울증이 발생하지 않은 환자에 비해 사망률이 3배 이상 높고, 재발과 장애를 보이는 경우도 훨씬 증가한다고 선행연구에서 보고된 바 있다.

이렇게 급성관동맥증후군 후 우울증은 삶의 질을 저하시키고, 급성관동맥증후군 후 수개월에서 수년 사이에 사망할 위험도를 증가시키므로 급성관동맥증후군 후 삶의 질에 가장 강력한 예측 인자인 우울증을 효과적으로 치료하는 것이 매우 중요하며, 이는 또한 급성관동맥증후군 환자의 재활치료에 긍정적인 역할을 한다.

본 발명이 해결하고자 하는 과제는 급성관동맥증후군 환자에게서 흔하게 나타나는 우울증의 치료할 수 있고, 급성관동맥증후군 치료제와 함께 투여를 한다 해도 부작용을 일으키지 않는 우울증 치료용 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.

1. 스타틴 및 S-시탈로프람을 포함하는, 우울증 치료용 약제학적 조성물.

2. 위 1에 있어서, 상기 스타틴은 10 내지 20 mg 으로 존재하는 것인 우울증 치료용 약제학적 조성물.

3. 위 1에 있어서, 상기 S-시탈로프람은 5 내지 10 mg으로 존재하는 것인 우울증 치료용 약제학적 조성물.

4. 위 1에 있어서, 상기 스타틴은 로수바스타틴, 아토르바스타틴, 프라바스타틴, 메바스타틴, 및 이타바스타틴으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 우울증 치료용 약제학적 조성물.

5. 위 1에 있어서, 상기 스타틴은 프라바스타틴 또는 로수바스타틴인 우울증 치료용 약제학적 조성물.

6. 위 1에 있어서, 상기 스타틴과 상기 S-시탈로프람은 동시 투여, 배합 투여 또는 연속 투여를 포함하는, 우울증 치료용 약제학적 조성물.

7. 위 1에 있어서, 상기 조성물은 급성관동맥 치료제와 병용투여되는 것인 우울증 치료용 약제학적 조성물.

본 발명에 따른 스타틴과 S-시탈로프람을 병용투여하면, 일반적으로 사용되고 있는 우울증 치료제인 S-시탈로프람 단독 투여시보다 약 3배 이상 급성관동맥증후군 후 발병되는 우울증에 대하여 치료 효과를 상승시킬 수 있는 효과가 있다.

도 1은 본 발명에 따른 스타틴과 S-시탈로프람을 투여한 군에 대한 치료반응율을 나타내는 도면이다.
도 2는 본 발명에 따른 스타틴과 S-시탈로프람을 투여한 군에 대한 평균 해밀턴 평가 척도(HAM-D)(도 2a)와 시간이 지남에 Beck 우울 척도 점수(도 2b)를 나타낸 도면이다.

이하에서, 본 발명의 여러 측면 및 다양한 구현 예에 대해 더욱 구체적으로 살펴보도록 한다.

급성관동맥증후군(ACS)이 있는 환자에게서 흔하게 나타나는 우울증은 삶의 질을 저하시키고, 급성관동맥증후군 후 수개월에서 수년 사이에 사망할 위험도를 증가시킨다. 그렇지만, 급성 급성관동맥증후군 환자에 대한 우울증 치료에 있어서 항 우울제의 효과 및 안전성에 대한 자료는 제한적이다.

이에, 본 발명에서는 급성관동맥증후군 환자에게도 사용할 수 있는, 즉 급성관동맥증후군 치료제와 함께 투여를 한다 해도 부작용을 일으키지 않는 약물의 개발을 하고자 하였다.

본 발명은 스타틴과 S-시탈로프람의 병용투여에 의해 우울증, 바람직하게는 관동맥증후군 발병 후에 나타나는 후유증인 우울증 치료효과를 상승시킨 우울증 치료제 복합 조성물을 제공한다.

본 발명에 따른 상기 조성물은 급성관동맥 치료제와 병용투여될 수 있다.

본 발명에 따르면 스타틴과 S-시탈로프람을 병용투여하면 치료반응율이 55.7%, S-시탈로프람 단독 투여시 31.4%, 위약사용시 25%로, 스타틴과 S-시탈로프람을 병용투여하면 일반적으로 사용되고 있는 우울증 치료제인 S-시탈로프람 단독 투여시보다 위약대비 치료반응이 4.7배 높아지는 것을 확인하였다.

본 발명의 상기 스타틴은 10 내지 20 mg으로 포함될 수 있고, 상기 S-시탈로프람은 5 내지 10 mg으로 우울증 환자에서 통상 사용하는 용량의 절반 양으로 포함될 수 있다.

종래 S-시탈로프람은 시냅스에서 세로토닌의 재흡수를 억제하여 세로토닌을 보다 오랫동안 효과를 보이도록 하는 약물로서, 일반적으로 10 내지 20 mg을 투여하고 있는데, 이러한 경우 체중 증가, 우울증상의 악화, 자살 충동과 행동(자살성향), 비정상적인 행동 변화의 발현 등의 부작용이 있을 수 있는 것으로 알려져 있다.

그러나 본 발명에서는 스타틴과 S-시탈로프람을 함께 사용하는 경우, S-시탈로프람 사용량을 5 내지 10 mg으로 50% 이상 줄이면서 스타틴 사용량은 일반적으로 사용하면 관동맥증후군 발병 후에 나타나는 후유증인 우울증의 치료에 유용하게 사용될 수 있음을 확인하였다.

본 발명의 상기 스타틴은 로수바스타틴, 아토르바스타틴, 프라바스타틴, 메바스타틴, 및 이타바스타틴으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있고, 바람직하게는 상기 스타틴은 프라바스타틴 또는 로수바스타틴이다.

한편, 스타틴 중에서도 프라바스타틴과 로수바스타틴은 우울증 및 수면장애 부작용이 있는 약물로 알려져 있는데, 본 발명에 따르면, S-시탈로프람을 함께 사용함으로써 오히려 관상동맥증후군 발병 후에 나타나는 후유증인 우울증의 치료에 유용하게 사용될 수 있음을 확인하였다.

본 발명에 따르면, 스타틴과 S-시탈로프람은 간편하게 하루 1회 투여된다.

상기 스타틴과 상기 S-시탈로프람은 동시 투여, 배합 투여 또는 연속 투여를 포함할 수 있다.

본 발명의 스타틴과 S-시탈로프람 배합물은 동일하거나 상이한 약제학적 조성물로 동시에 또는 연속적으로 투여될 수 있다. 연속 투여의 경우에, 2번째 활성 성분의 투여 지연이 본 발명의 공동상승 효과의 이득을 상실시킬 수 있을 정도여서는 안 된다. 전형적으로, 연속 투여는 12시간 초과의 지연을 포함하지 않고 바람직하게 식사 전후 1시간 이내이다.

투여를 용이하게 하기 위해, 스타틴 및 S-시탈로프람은 간편하게 캅셀제 또는 정제 또는 적당한 농도의 2개의 활성 제제를 함유하는 유체와 같은 동일한 단위 용량 형태로 제공된다.

관동맥증후군 발병 후에 나타나는 후유증인 우울증을 치료하기 위해 필요한 스타틴과 S-시탈로프람의 양은 물론 환자마다 다양할 것이고 궁극적으로 체중, 투여 경로, 수반되는 약물 치료, 연령, 성별 및 질환의 일반적인 증상 및 질환 특성 및 중증도와 같은 널리 공지된 인자를 고려하여 담당 의사가 결정한다.

본 발명에 기재된 용량 비율에서 S-시탈로프람과 스타틴은 통상적인 부형제와 함께 통상적인 약제 담체중에서 용이하게 제형화될 수 있다. 본 발명의 화합물은 특히 경구 투여에 적합하지만 또한 직장, 질내, 비강내, 국소적으로, 경피적으로 또는 비경구적으로, 예를 들어, 근육 내, 정맥 내 또는 경막으로 투여될 수 있다.

당해 화합물은 예를 들어, 캅셀제 내에 단독으로 투여될 수 있지만 일반적으로 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 연계하여 투여된다. 본 발명은 스타틴과 S-시탈로프람을 약제학적으로 허용되는 담체 또는 비히클과 연계하거나 연합시키는 단계를 포함하는 약제학적 조성물의 제조 방법을 포함한다.

경구 제제는 간편하게, 통상적인 담체 또는 결합제, 예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 쵸크, 전분, 락토스, 왁스, 검 또는 젤라틴을 사용하여 캅셀제 또는 정제와 같은 단위 용량 형태로 제조될 수 있다.

리포좀 또는 HPMC 또는 PVP와 같은 합성 또는 천연 중합체를 사용하여 서방성 제제를 수득할 수 있다. 또한, 당해 제제는 물, 식염수, 에탄올, 식물성 오일또는 글리세린과 같은 통상적인 비히클중에 액제, 현탁제, 유제, 수중유 또는 유중수 제제를 포함하는 비강 점적제 또는 안구 점적제, 시럽, 겔 또는 크림으로서 임의로 향제 및/또는 방부제 및/또는 유화제와 함께 제공될 수 있다.

이하에서 실시예 등을 통해 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 하며, 다만 이하에 실시예 등에 의해 본 발명의 범위와 내용이 축소되거나 제한되어 해석될 수 없다. 또한, 이하의 실시예를 포함한 본 발명의 개시 내용에 기초한다면, 구체적으로 실험 결과가 제시되지 않은 본 발명을 통상의 기술자가 용이하게 실시할 수 있음은 명백한 것이며, 이러한 변형 및 수정이 첨부된 특허청구범위에 속하는 것도 당연하다.

실시예

관동맥증후군이 있는 환자에서 우울증의 치료에 대한 스타틴과 S-시탈로프람 병용 투여 효과를 검증하고자 관동맥증후군 환자에 대한 전향적 코호트 연구 및 S-시탈로프람 24주 이중맹검, 위약대조 임상시험 자료를 사용하였다.

관동맥증후군에 동반된 우울장애를 가지고 있는 446명의 환자 중 300명이 무작위 배정되어 S-시탈로프람 임상시험에 참여하였고, 나머지 146명은 관찰연구에 참여하였다.

(1) 약물 선정

S-시탈로프람의 최초 용량은 5 mg/day이다. 2차 평가 후, 투여 용량은 우울증의 중증도 및 약물의 내약성을 고려하여 시험자가 임상적으로 판단하여 결정한다. 약물은 1일 1회 저녁 식사 후 30분 이내에 경구 투여하였다.

시험약은 S-시탈로프람을 동일한 형태의 위약으로 제공하였고, 상기 위약은 S-시탈로프람 크기와 동일한 형태로 제공된다.

(2) 대상자 선정 기준

Acute myocardial infarction(급성 심근경색증), Unstable angina(불안정성 협심증), Major depression, single episode without psychotic symptoms(주요 우울병, 정신병성 증상이 없는 단일에피소드), Major depression, recurrent without psychotic symptoms(정신병적 증상이 없이 재발하는 주요 우울병), Depressive disorder NOS(상세불명의 우울성 장애)를 갖되, 급성 ACS(불안정 협심증 또는 급성 심근 경색)로 진단을 받고 관상 동맥 조영술을 받았고, Beck Depression Inventory > 10이고, DSM-IV 기준에 따라 주요 또는 가벼운 우울 장애로 진단받았으며, 다양한 질문지를 작성할 수 있는 능력을 가지고, 시험의 목적을 이해하고, 피험자 동의서에 서명할 수 있는 경우로 선정하였다.

다만, 환자가 ACS가 아닌 다른 원인으로 입원해 있는 동안 급성 ACS이 발현한 경우, 최근의 ACS가 관상 동맥 우회술을 받은 후 3개월 이내에 발생한 경우, 조절되지 않는 고혈압(수축기 혈압> 180mmHg 또는 이완기 혈압> 100mmHg)인 경우, 휴식 시 심박수 < 40회/분인 경우, 생명을 위협하거나 ACS로부터의 회복을 방해하는 중증의 신체 질병이 있는 경우, 지속적이고 임상적으로 유의한 실험실 검사 이상이 있는 경우, reserpine, guanethidine, clonidine, 또는 methyldopa, lithium, 항경련제 또는 neuroleptics의 병용 사용한 경우, 치매, 파킨슨병, 뇌종양, 정신증, 알코올 의존 및 기타 물질 의존과 같은 신경 정신과 질병의 병력이 있는 경우, 및 임신인 경우는 제외하였다.

(3) 주요결과변수 유형 유효성(Efficacy)

이들의 6개월 또는 1년 뒤의 우울증상에 대한 추적조사를 시행하였고, 치료반응은 해밀턴 우울척도(Hamilton Depression Scale; HAM-D)와 벡 우울척도(Beck Depression Inventory; BDI) 점수에서 50% 이상 감소한 경우로 정의하여 이를 결과변수로 사용하였다. 평가 시기는 4, 8, 12, 16, 20, 24주로 정하였다.

결과

S-시탈로프람 임상시험 참여자 중에서 S-시탈로프람과 스타틴을 함께 복용한 군에서 HAM-D와 BDI 점수 모두에서 가장 높은 치료 반응율을 보였고, 두 약물 모두 복용하지 않은 군에서 가장 낮은 치료 반응율을 보였다.

또한 스타틴과 S-시탈로프람을 함께 복용한 군, 각각 복용한 군, 복용하지 않은 군은 시간에 따라 우울증상의 호전도에서 유의한 차이를 보였는데, 치료반응율과 비슷하게 스타틴과 S-시탈로프람은 함께 투여 시, 1년 후 HAM-D와 BDI 점수 모두 가장 현저한 호전을 보였고 두약물을 복용하지 않은 군에서 가장 적은 치료반응을 보이는 것이 확인되었다(도 2 참조).

결론적으로 본 발명에 따르면 급성관동맥증후군 환자의 우울증에 대하여 스타틴이 세로토닌 계열 항우울제의 효과를 증대시킬 수 있음을 알 수 있고, 이를 통해 스타틴이 고지혈증 치료뿐만 아니라 우울증 치료에도 사용될 수 있다.

Claims (7)

1. 스타틴 및 S-시탈로프람을 포함하고,
   상기 스타틴은 로수바스타틴, 아토르바스타틴, 프라바스타틴, 메바스타틴 또는 이타바스타틴이며,
   상기 스타틴은 10 내지 20 mg의 양으로 존재하고,
   상기 S-시탈로프람은 5 내지 10 mg의 양으로 존재하며,
   급성관동맥 치료제와 병용 투여되며,
   하루 1회 투여되는,
   급성관동맥 증후군에 동반되는 우울증 치료용 약제학적 조성물.
   
2. 삭제
3. 삭제
4. 삭제
5. 삭제
6. 청구항 1에 있어서, 상기 스타틴과 상기 S-시탈로프람은 동시 투여, 배합 투여 또는 연속 투여를 포함하는, 급성관동맥 증후군에 동반되는 우울증 치료용 약제학적 조성물.
7. 삭제

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