JP2022541446A

JP2022541446A - レビー小体型認知症を処置するための組成物および方法

Info

Publication number: JP2022541446A
Application number: JP2022502384A
Authority: JP
Inventors: ジョンジャハンガーアラム，
Original assignee: イーアイピーファーマ，インコーポレイテッド
Priority date: 2019-07-12
Filing date: 2020-07-12
Publication date: 2022-09-26
Also published as: EP3996712A4; WO2021011432A1; US20220133729A1; CA3147271A1; EP3996712A1; CN115066245A; US20210077497A1

Abstract

本発明は、レビー小体型認知症の処置のための方法および組成物を提供する。本開示は、選択的ｐ３８α分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）インヒビターが、海馬へのコリン作動性ニューロン入力の喪失を防止、元に戻す、または阻害するために使用され得るという発見を包含する。特に、選択的ｐ３８α分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）インヒビターであるネフラマピモドでの処置は、レビー小体型認知症（ＤＬＢ）の病的後遺症の根底にある脳領域である内側中隔におけるニューロンのコリン作動性ニューロンの生存を改善し得ることが見出された。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年７月１２日出願の米国仮特許出願第６２／８７３，８１３号（その内容全体は、本明細書に参考として援用される）の優先権を主張する。

背景
レビー小体型認知症（ＤＬＢ）は、アルツハイマー病に続く第２位の最も一般的な認知症であり、この進行性の障害に対処するための承認された治療はまだ存在しない。

要旨
本開示は、選択的ｐ３８α分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）インヒビターが、海馬へのコリン作動性ニューロン入力の喪失を防止、元に戻す、または阻害するために使用され得るという発見を包含する。特に、選択的ｐ３８α分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）インヒビターであるネフラマピモドでの処置は、レビー小体型認知症（ＤＬＢ）の病的後遺症の根底にある脳領域である内側中隔におけるニューロンのコリン作動性ニューロンの生存を改善し得ることが見出された。

いくつかの実施形態において、レビー小体型認知症（ＤＬＢ）を有する被験体を処置する方法であって、上記方法は、上記被験体に、選択的ｐ３８α分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）インヒビターを投与する工程を包含する方法が提供される。

いくつかの実施形態において、被験体においてα－シヌクレインと関連するシナプス機能障害を元に戻す方法であって、上記方法は、上記被験体に、選択的ｐ３８α分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）インヒビターを投与する工程を包含する方法が提供される。

いくつかの実施形態において、被験体においてα－シヌクレイン関連変性疾患を処置する方法であって、上記方法は、上記被験体に、選択的ｐ３８α分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）インヒビターを投与する工程を包含する方法が提供される。

いくつかの実施形態において、被験体の中枢神経系においてニューロン喪失を阻害するための方法であって、上記方法は、上記被験体に、選択的ｐ３８α分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）インヒビターを投与する工程を包含する方法が提供される。

いくつかの実施形態において、ＤＬＢを有する被験体においてエンドソーム機能障害を元に戻すための方法であって、上記方法は、上記被験体に、選択的ｐ３８α分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）インヒビターを投与する工程を包含する方法が提供される。

いくつかの実施形態において、上記選択的ｐ３８α分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）インヒビターは、ネフラマピモドである。

いくつかの実施形態において、上記シナプス機能障害は、内側中隔における機能障害を含む。

いくつかの実施形態において、上記ニューロン細胞喪失は、海馬におけるものである。いくつかの実施形態において、上記ニューロン細胞喪失は、海馬のＣＡ２－３領域におけるものである。いくつかの実施形態において、上記ニューロン細胞喪失は、内側中隔におけるものである。いくつかの実施形態において、上記ニューロン細胞喪失は、対角帯核の垂直脚におけるものである。いくつかの実施形態において、上記ニューロン細胞は、コリン作動性ニューロンである。

いくつかの実施形態において、処置されるべき被験体は、海馬においてαシヌクレイン沈着を有する。

図面の簡単な説明
図１は、ｐ３８αキナーゼ活性の特異的インヒビターであるネフラマピモド（ＶＸ－７４５）の結晶構造を示す。

図２Ａ～２Ｂは、Ｔｓ２マウスへのネフラマピモドの経口投与が、内側中隔核におけるＣｈＡＴ陽性ニューロン数を正常化することを示す。内側中隔核のＣｈＡＴ＋ニューロンの代表的画像、およびそれらの立体解析的定量が示される（各条件についてｎ＝７～９マウス、「＋」は、手段；一元配置分散分析、＊＊＊Ｐ＜０．００５を示す）。図２Ａ～２Ｂは、Ｔｓ２マウスへのネフラマピモドの経口投与が、内側中隔核におけるＣｈＡＴ陽性ニューロン数を正常化することを示す。内側中隔核のＣｈＡＴ＋ニューロンの代表的画像、およびそれらの立体解析的定量が示される（各条件についてｎ＝７～９マウス、「＋」は、手段；一元配置分散分析、＊＊＊Ｐ＜０．００５を示す）。

図３Ａ～３Ｂは、ネフラマピモドの経口投与が、内側中隔核（ＭＳＮ）における形態（サイズ）を正常化することを示す。内側中隔核のＣｈＡＴ＋ニューロンの代表的画像、およびそれらのサイズ定量が示される（各条件についてｎ＞９９ＣｈＡＴ＋ニューロン、「＋」は、手段；一元配置分散分析、＊＊＊Ｐ＜０．００５を示す）。図３Ａ～３Ｂは、ネフラマピモドの経口投与が、内側中隔核（ＭＳＮ）における形態（サイズ）を正常化することを示す。内側中隔核のＣｈＡＴ＋ニューロンの代表的画像、およびそれらのサイズ定量が示される（各条件についてｎ＞９９ＣｈＡＴ＋ニューロン、「＋」は、手段；一元配置分散分析、＊＊＊Ｐ＜０．００５を示す）。

定義
キャリア：用語「キャリア」とは、活性薬剤（例えば、ｐ３８ＭＡＰＫαインヒビター（例えば、ネフラマピモド））を含む組成物へと、上記薬剤の安定性および／または活性に（例えば、上記薬剤の生物学的活性に）顕著に干渉することなく組み込まれ得る任意の化学的実体をいう。ある特定の実施形態において、用語「キャリア」とは、薬学的に受容可能なキャリアをいう。

製剤）。用語「製剤」とは、本明細書で使用される場合、少なくとも１種の活性薬剤（例えば、ｐ３８ＭＡＰＫαインヒビター（例えば、ネフラマピモド））を、患者への投与のために、１またはこれより多くのキャリア、賦形剤または他の薬学的添加剤と一緒に含む組成物をいう。概して、特定のキャリア、賦形剤および／または他の薬学的添加剤は、活性薬剤の所望の安定性、放出、分布および／または活性を達成するために、当該分野の知識に従って選択され、それは、特定の投与経路に適切である。

薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクル。用語「薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクル」とは、これが一緒に製剤化される化合物の薬理学的活性を破壊しない、非毒性のキャリア、アジュバント、またはビヒクルをいう。本発明の組成物において使用され得る薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクルとしては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（例えば、ヒト血清アルブミン）、緩衝化物質（例えば、ホスフェート）、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩もしくは電解質（例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩）、コロイド性シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン－ポリオキシプロピレン－ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂。

治療上有効な量および有効量。本明細書で使用される場合、および別段特定されなければ、用語、薬剤の「治療上有効な量」および「有効量」とは、疾患、障害、または状態の処置、防止および／または管理において治療上の利益を提供するために、例えば、処置されるべき疾患、障害または状態の発症を遅らせるか、それと関連する１またはこれより多くの症状を最小化する（例えば、その発生率および／または大きさを低減する）ために十分な量をいう。いくつかの実施形態において、組成物は、これが治療レジメンの文脈内で単一用量として投与されるときに有効である量を含む場合、「治療上有効な量」の薬剤を含むといわれ得る。いくつかの実施形態において、組成物は、これが治療レジメンの文脈内で１より多くの用量（例えば、２用量、３用量、または４もしくはこれより多くの用量）として投与されるときに有効である量を含む場合、「治療上有効な量」の薬剤を含むといわれ得る。いくつかの実施形態において、治療上有効な量は、投与レジメンの一部として投与されるときに、統計的に、疾患、障害もしくは状態の発症を遅らせるか、またはその１もしくはこれより多くの症状もしくは副作用を最小化する（その発生率および／もしくは大きさを低減する）可能性がある量である。

処置するまたは処置すること。用語「処置する」または「処置すること」とは、本明細書で使用される場合、障害、疾患、もしくは状態を、または上記障害、疾患、もしくは状態の１もしくはこれより多くの症状もしくは出現を部分的にまたは完全に緩和する、阻害する、その発症を遅らせる、その発生率を低減する、その予防を生じさせる、改善するおよび／またはもしくは軽減するもしくは元に戻すことをいう。

単位用量。表現「単位用量」とは、本明細書で使用される場合、処置されるべき被験体に適した製剤の物理的に別個の単位（例えば、単一用量に対して）をいう；各単位は、治療レジメンに従って投与される場合に所望の治療効果を生じる（多数の用量が、所望のまたは最適な効果を達成するために必要とされ得ることは理解される）ように選択された活性薬剤の所定の量を、必要に応じて薬学的に受容可能なキャリア（これは、所定の量で提供され得る）と一緒に含む。上記単位用量は、例えば、１もしくはこれより多くの治療剤の所定の量を含む液体（例えば、受容可能なキャリア）の容積、固体形態にある１もしくはこれより多くの治療剤の所定の量（例えば、錠剤もしくはカプセル剤）、１もしくはこれより多くの治療剤の所定の量を含む徐放性製剤もしくは薬物送達デバイスなどであり得る。単位用量が上記治療剤に加えて種々の構成要素を含み得ることは、認識される。例えば、受容可能なキャリア（例えば、薬学的に受容可能なキャリア）、希釈剤、安定化剤、緩衝化剤、保存剤などは、下記のように含まれ得る。しかし、本発明の製剤の合計の１日の使用が、主治医によって、賢明な医学的判断の範囲内で決定されることは、理解される。任意の特定の被験体の具体的な有効用量レベルは、以下を含む種々の要因に依存し得る：処置されている障害および上記障害の重篤度；使用される具体的活性化合物の活性；使用される具体的組成物；上記被験体の年齢、体重、全身の健康状態、性別および食事；投与時間、および使用される具体的活性化合物の排出速度；処置の継続期間；使用される具体的化合物と組み合わせてまたは同時に使用される薬物および／またはさらなる治療、ならびに医療分野において周知の類似の要因。いくつかの実施形態において、ｐ３８ＭＡＰＫαインヒビター（例えば、ネフラマピモド）の単位用量は、約１ｍｇ、３ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、または２５０ｍｇである。

ある特定の実施形態の詳細な説明
本発明は、とりわけ、選択的ｐ３８ＭＡＰＫαインヒビターを含む組成物を投与することによって、レビー小体型認知症（ＤＬＢ）および関連病理を処置するための組成物および方法を提供する。いくつかの実施形態において、上記選択的ｐ３８ＭＡＰＫαインヒビターは、ネフラマピモドである。

いくつかの実施形態において、本発明は、ＤＬＢの発生もしくは進行の疑いがあるかまたはそのリスクにある被験体を処置するための組成物および方法を提供する。

本発明の種々の局面は、以下の節において詳細に記載される。節の使用は、本発明を限定することを意味されない。各節は、本発明の任意の局面にあてはまり得る。この適用において、「または」の使用は、別段述べられなければ、「および／または」を意味する。

レビー小体型認知症
疾患の進行を元に戻すおよび／または遅らせるためにＤＬＢに利用可能な治療は、現在のところ存在しない。シナプス機能障害を標的化する治療的介入（例えば、ネフラマピモド）は、存在するシナプスの欠陥を元に戻し、かつさらなる減少を遅らせる可能性を有する。

ＤＬＢの中心的な特徴は、進行性の認知症、すなわち、注意および実行機能の減少によって特徴づけられるが、記憶障害を含み得る機能障害と関連する認知機能の低下である。関連する症状としては、注意力の変動、動作緩慢、頑固さ、ＲＥＭ睡眠障害、幻視、無嗅覚症、注意力の変動、うつ、アパシー、および自律神経系機能障害が挙げられる。ＤＬＢは、細胞におけるα－シヌクレインの沈着（レビー小体またはレビー神経突起として公知）と関連する。

海馬病理は、ＤＬＢに、およびＡＤにおいても存在し、記憶障害は、両方の障害の顕著な症状であり得る。しかし、ＤＬＢの症状および病理は、重要な点でＡＤとは異なる。例えば、ＤＬＢにおいて、レビー小体関連神経突起は、解剖において、ＡＤにおいて比較的保存されていることが見出された領域である、海馬のＣＡ２－ＣＡ３領域において見出され得る（Ｆｕｊｉｓｈｉｒｏら，ＡｃｔａＮｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ，１１１：１０９－１１１４（２００６）。

内側中隔（Ｃｈ１としても公知）および対角帯の垂直脚（Ｃｈ２としても公知）は、海馬にコリン作動性神経支配を提供する。内側中隔核および対角帯の垂直脚におけるニューロンの喪失は、ＤＬＢをＡＤから区別する、ＤＬＢの特異的特徴である（Ｆｕｊｉｓｈｉｒｏら，ＡｃｔａＮｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ，１１１：１０９－１１１４（２００６）。内側中隔におけるコリン作動性ニューロンの喪失は、選択的ｐ３８α ＭＡＰＫインヒビターであるネフラマピモドの投与によって阻害され得ることが、本明細書において発見されている。

ネフラマピモド
多くの細胞外刺激（炎症促進性サイトカインおよび他の炎症メディエーターを含む）は、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）シグナル伝達経路の活性化を通じて特異的細胞応答を誘発する。ＭＡＰＫは、核に対して環境刺激を伝達するプロリン標的化セリン－スレオニンキナーゼである。いったん活性化されると、ＭＡＰＫは、リン酸化を通じて他のキナーゼまたは核タンパク質（潜在的転写因子および基質を含む）を活性化する。ｐ３８ＭＡＰキナーゼの４種のアイソフォーム（α、β、δ、およびγ）は、細胞ストレスおよび炎症シグナルに対する応答を媒介するＭＡＰＫの１つの特異的ファミリーを含む。ネフラマピモドは、ｐ３８ＭＡＰＫのαアイソフォームの選択的低分子インヒビターである。

薬学的組成物
いくつかの実施形態において、提供される方法は、患者に、ネフラマピモドを、１またはこれより多くの治療剤および薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルと一緒に含む薬学的組成物を投与する工程を包含する。いくつかの実施形態において、本発明は、ネフラマピモドのある用量を、１またはこれより多くの治療剤および薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルと一緒に含む薬学的組成物であって、ここでネフラマピモドの上記用量は、約１ｎｇ／ｍＬ～約１５ｎｇ／ｍＬ、約１ｎｇ／ｍＬ～約１０ｎｇ／ｍＬ、約５ｎｇ／ｍＬ～約１５ｎｇ／ｍＬ、または約５ｎｇ／ｍＬ～約１０ｎｇ／ｍＬの平均血中濃度を生じる薬学的組成物を提供する。いくつかの実施形態において、ネフラマピモドの上記用量は、８ｎｇ／ｍｌの平均血中濃度を生じる。ＷＯ２０１７／１８５０７３の表２は、投与後収集時間間隔によるネフラマピモド血漿濃度値を例証し、本明細書に参考として援用される。

任意の特定の患者に関する特定の投与量および処置レジメンは、使用される具体的化合物の活性、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与時間、排出速度、薬物組み合わせ、および処置している医師の判断、ならびに処置されている特定の疾患の重篤度を含む種々の要因に依存することはまた、理解されるべきである。上記組成物中の本発明の化合物の量はまた、上記組成物中の特定の化合物に依存する。

投与
いくつかの実施形態において、組成物は、治療上有効な量において、および／または特定の所望される転帰と（例えば、疾患を処置するかまたは疾患のリスクを低減する）と相関する投与レジメンに従って投与される。

いくつかの実施形態において、提供される組成物は、治療上有効な量、および／または特定の所望される転帰と（例えば、低減など）と相関する投与レジメンに従って投与される。

代わりにまたはさらに、いくつかの実施形態において、適切な用量または量が、投与されるべき所望のまたは最適な投与量範囲または量を特定することを助けるために、１またはこれより多くのインビトロまたはインビボアッセイの使用を通じて決定される。

種々の実施形態において、提供される組成物は、治療上有効な量で投与される。一般には、治療上有効な量は、上記被験体に対して意味のある利益（例えば、根底にある疾患または状態を処置する、調節する、治癒する、防止するおよび／または改善すること）を達成するために十分である。いくつかの実施形態において、ＤＬＢを有する被験体を処置する方法は、治療上有効な量の選択的ｐ３８αインヒビターを投与する工程を包含する。いくつかの実施形態において、ＤＬＢを有する被験体を処置する方法は、治療上有効な量のネフラマピモドを投与する工程を包含する。

いくつかの実施形態において、組成物は、薬学的製剤として提供される。いくつかの実施形態において、薬学的製剤は、ＤＬＢの症状における疾患低減、ＤＬＢに起因する機能低下の停止もしくは速度の減少の達成と相関した投与レジメンに従う投与のために単位投与量であるか、または単位投与量を含む。

いくつかの実施形態において、本明細書で記載されるとおりの提供される組成物を含む製剤は、単一用量として投与される。いくつかの実施形態において、本明細書で記載されるとおりの提供される組成物を含む製剤は、２用量として投与される。いくつかの実施形態において、本明細書で記載されるとおりの提供される組成物を含む製剤は、規則的な間隔で投与される。「間隔」をおいての投与は、本明細書で使用される場合、治療上有効な量が周期的に投与される（１回の用量から区別されるとおり）ことを示す。上記間隔は、標準的な臨床技術によって決定され得る。いくつかの実施形態において、本明細書で記載されるとおりの提供される組成物を含む製剤は、１週間に２回、１週間に３回、２日に１回、毎日、１日に２回。または８時間ごとに投与される。

いくつかの実施形態において、本明細書で記載されるとおりの提供される組成物を含む製剤は、１日に２回投与される。いくつかの実施形態において、上記１日に２回の投与は、約９～１５時間空けて起こる。いくつかの実施形態において、上記１日に２回の投与は、約１２時間空けて起こる。いくつかの実施形態において、約４０ｍｇ～約２５０ｍｇのネフラマピモドを含む製剤は、１日に２回投与される。いくつかの実施形態において、上記投与は、患者が摂食した状態にあるときに起こる。いくつかの実施形態において、上記投与は、被験体が食べ物を摂取した後３０～６０分間以内に起こる。いくつかの実施形態において、上記投与は、患者が絶食した状態にあるときに起こる。単一個体に関する投与間隔は、固定された間隔である必要はないが、上記個体のニーズに応じて、時間を経て変動され得る。

いくつかの実施形態において、本明細書で記載されるとおりの提供される組成物を含む製剤は、規則的な間隔で投与される。いくつかの実施形態において、本明細書で記載されるとおりの提供される組成物を含む製剤は、規定された期間にわたって規則的な間隔で投与される。いくつかの実施形態において、本明細書で記載されるとおりの提供される組成物を含む製剤は、２年間、１年間、１１ヶ月間、１０ヶ月間、９ヶ月間、８ヶ月間、７ヶ月間、６ヶ月間、５ヶ月間、４ヶ月間、３ヶ月間、２ヶ月間、１ヶ月間、３週間、２週間、１週間、６日間、５日間、４日間、３日間、２日間、または１日間、規則的な間隔で投与される。いくつかの実施形態において、本明細書で記載されるとおりの提供される組成物を含む製剤は、１６週間、規則的な間隔で投与される。

例証
以下の実施例は、例証目的で提供され、本発明の範囲を限定することは意図されない。

実施例１
野生型（ＷＴ）またはＴｓ２マウスを、２８日間にわたって、１日に２回、ビヒクル（１％ＰｌｕｒｏｎｉｃＦ１０８）またはビヒクル中３ｍｇ／ｋｇネフラマピモドで処置した（ｎ＝８～１０／群；１：１雌性／雄性）。処置を、コリン作動性ニューロン喪失がＴｓ２マウスにおいて発生している４．７～６．４ヶ月齢で開始した。皮質Ｒａｂ５＋エンドソーム数およびサイズ、ならびに内側中隔核（ＭＳＮ）コリンアセチルトランスフェラーゼ（ＣｈＡＴ）＋ニューロンを定量した。

ネフラマピモド処置が、Ｔｓ２マウスの内側中隔核におけるコリン作動性ニューロン変性を正常化し、改善することが示された。

実施例２
レビー小体型認知症（ＤＬＢ）を有するヒト被験体のネフラマピモド処置
フェーズ２の多施設無作為化二重盲検プラシーボ対照試験は、ネフラマピモド対匹敵するプラシーボ（１：１で無作為化）を、ＤＬＢを有する被験体において１６週間にわたって、食品とともに投与することの実行である。主要目的は、試験特異的ＣＯＧＳＴＡＴＥ神経心理学的検査群（ＮＴＢ）において評価されるとおり、認知機能に対するネフラマピモドの効果を評価することである。二次エンドポイントは、ＤＬＢの潜在的な生体マーカーとして、ＣｌｉｎｉｃａｌＤｅｍｅｎｔｉａＲａｔｉｎｇＳｃａｌｅ－ＳｕｍｏｆＢｏｘｅｓ（ＣＤＲ－ＳＢ）、ミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）、ＮｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃＩｎｖｅｎｔｏｒｙ（ＮＰＩ－１０）、ＴｉｍｅｄＵｐａｎｄＧｏＴｅｓｔ、および脳波図（ＥＥＧ）を含む。

ネフラマピモド４０ｍｇカプセル剤を、１６週間にわたってＢＩＤまたはＴＩＤで食品とともに経口投与する；被験体は、体重＜８０ｋｇの場合にはＢＩＤレジメンに、または体重≧８０ｋｇの場合にはＴＩＤレジメンに従う。プラシーボ比較物質は、１６週間にわたってＢＩＤまたはＴＩＤで食品とともに経口投与される４０ｍｇ匹敵プラシーボカプセル剤である；被験体は、体重＜８０ｋｇの場合にはＢＩＤレジメンに、または体重≧８０ｋｇの場合にはＴＩＤレジメンに従う。

主要転帰尺度は、１６週でのＣＯＧＳＴＡＴＥ言語流暢性検査およびカテゴリー流暢性検査を含む試験特異的ＣＯＧＳＴＡＴＥ神経心理学的検査群（ＮＴＢ）の複合スコアである。プラシーボ処置被験体と比較して、ネフラマピモド処置被験体における注意、実行機能、および視空間機能の評価を含む試験特異的Ｃｏｇ－ｓｔａｔｅ神経心理学的検査群（ＮＴＢ）の複合スコアにおける基底から１６週目までの変化を、反復測定混合モデル（ＭＭＲＭ）分析法を使用して分析する。以下の６つの検査を、複合の中に含める：（１）ＣＯＧＳＴＡＴＥ検出検査（ＤＥＴ）、（２）ＣＯＧＳＴＡＴＥ確認検査（ＩＤＮ）、（３）ＣＯＧＳＴＡＴＥＯｎｅＣａｒｄＬｅａｒｎｉｎｇｔｅｓｔ（ＯＣＬ）、（４）ＣＯＧＳＴＡＴＥＯｎｅＢａｃｋｔｅｓｔ（ＯＮＢ）、（５）言語流暢性検査、（６）カテゴリー流暢性検査（ＣＦＴ）。個々の検査に関する各スコアを、ｚスコアに変換し、次いで、合計のｚスコアを計算する。ここで各検査は、等しく重要視される。ネフラマピモド対プラシーボレシピエントにおける合計のｚスコアの変化を、分析する。分析は、ｚスコアに基づくので、最小値も最大値も存在しない。

二次転帰尺度は、プラシーボレシピエントと比較して、ネフラマピモド処置被験体におけるより軽度のおよびより進行性の形態において認知症の認知機能障害を評価する、各領域（ボックス）の半定量的採点に基づく、ＣｌｉｎｉｃａｌＤｅｍｅｎｔｉａＲａｔｉｎｇＳｃａｌｅ－ＳｕｍｏｆＢｏｘｅｓ（ＣＤＲ－ＳＢ）スコアの変化である。領域（ボックス）スコアを、ＳｕｍｏｆＢｏｘｅｓスコアに関して計算する。二次有効性エンドポイントは、主要エンドポイントと同じ分析法およびモデルを利用する。

別の二次転帰尺度は、プラシーボレシピエントと比較して、ネフラマピモド処置被験体において、見当識、記憶、集中、言語、および実行（スコアは０～３０の範囲に及び、スコアが低いほど、より大きな認知機能障害を示す）に関するミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）の変化である。二次有効性エンドポイントは、主要エンドポイントと同じ分析法およびモデルを利用する。

別の二次転帰尺度は、ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＳｈｏｐｐｉｎｇＬｉｓｔＴｅｓｔ（ＩＳＬＴ）の即時および遅延した記憶および認識の変化である。これを、プラシーボレシピエントと比較して、ネフラマピモド処置被験体においてエピソード記憶を評価するために使用する。二次有効性エンドポイントは、主要エンドポイントと同じ分析法を利用する。

別の二次転帰尺度は、プラシーボレシピエントと比較して、ネフラマピモド処置被験体において、運動性を評価するＴｉｍｅｄＵｐａｎｄＧｏＴｅｓｔ（ＴＵＧ）の変化である（＞１５秒のスコアは、被験体が転倒の増大したリスクを有することを示す）。二次有効性エンドポイントは、主要エンドポイントと同じ分析法およびモデルを利用する。

別の二次転帰尺度は、ＤＬＢの潜在的生体マーカーとして評価される、１０－２０ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＳｙｓｔｅｍｏｆＥｌｅｃｔｒｏｄｅｐｌａｃｅｍｅｎｔに従って覚醒した被験体での定量的脳波図（ｑＥＥＧ）パラメーターの変化である（全波形、特に、相対的なアルファ波出力およびシータ波出力に焦点を当てる）。脳の後面に対するｑＥＥＧによる優勢な周波数帯域の緩徐化は、ＤＬＢにおいて顕著であると認識されており、種々の特定されたパターンは、ＤＬＢをＡＤから区別し得る。

被験体
包含基準は、以下を含む：
≧５５歳齢の男性および女性
被験体または被験体の法的代理人は、書面によるインフォームドコンセントを提供する意志があり、提供することができる
現在の合意基準（ＭｃＫｅｉｔｈら，２０１７）によれば、ＤＬＢの可能性および特定された認知機能障害、具体的には１つの主要な臨床的特徴およびＤａＴｓｃａｎ陽性。ＤａＴｓｃａｎ陰性であるが、被験体が過去にＰＳＧ検証されたＲＢＤを有する場合、その被験体はまた適格である。
スクリーニング中に、１５～２８の（両端を含む）ＭＭＳＥスコア。
コリンエステラーゼインヒビター治療を現在受けており、無作為化するときに、このような治療を３ヶ月間より長くかつ少なくとも６週間は安定な用量で受けている。耐容性の理由からその用量を低減することを除いて、コリンエステラーゼインヒビターの用量は、試験中に変更されなくてもよい。
認知機能評価および機能評価の全ての局面を行うために十分な、正常視力または矯正視力および聴力がある。
彼らが認知機能検査を完了させる能力を妨げ得る学習障害の病歴がない。
信頼できる情報提供者または介護者がいなければならない。

排除基準は、以下を含む：
ＤＬＢ以外の任意の他の発症している中枢神経系（ＣＮＳ）状態（脳卒中後認知症、血管型認知症、アルツハイマー病（ＡＤ）、またはパーキンソン病（ＰＤ）が挙げられるが、これらに限定されない）の診断。
自殺傾向、スクリーニング前の６ヶ月以内または基底時に自殺念慮として定義され、Ｃ－ＳＳＲＳで項目４および５に対して、はいと回答する、または過去２年間で自殺を企図した履歴がある、または治験責任者の意見で深刻な自殺のリスクがあると定義される。
発症中の大きなかつ活動的な精神障害ならびに／または治験責任者の意見で、安全性および／もしくは試験要件の遵守を危うくし得る、他の随伴する医学的状態。
過去２年以内のアルコールまたは薬物乱用の診断。
臨床的に重大な医学的な病気の管理が不十分（例えば、高血圧（血圧＞１８０ｍｍＨｇ収縮期または１００ｍｍＨｇ拡張期）；６ヶ月以内の心筋梗塞；非代償性うっ血性心不全もしくは他の重大な心血管、肺、腎臓、肝臓、感染性の疾患、免疫障害、または代謝性／内分泌障害あるいは薬物安全性の評価を妨げる他の疾患）。
アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）もしくはアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）＞２×正常上限（ＵＬＮ）、総ビリルビン＞１．５×ＵＬＮ、および／または国際標準比（ＩＮＲ）＞１．５。
既知のヒト免疫不全ウイルス、Ｂ型肝炎、または活動性Ｃ型肝炎ウイルスの感染。
この試験に登録する前に、３ヶ月間未満または試験薬の５半減期、いずれか長い方の試験薬の試験に参加。
以前の脳の神経外科手術の履歴。
出産の可能性がある女性パートナーがいる男性の場合、プロトコールにおいて特定された避妊要件を遵守することを望まないまたは遵守できない。
女性が、＞１年前に閉経に達していないまたは子宮摘出術もしくは両側の卵巣摘出術／卵管卵巣摘出術を受けなかった、スクリーニング中に妊娠検査陽性結果を有する、および／またはプロトコールにおいて特定された避妊要件を遵守することを望まないもしくは遵守できない場合。

結果
軽度または中程度のレビー小体型認知症を有する合計９１名の患者を登録し、２０１９年１０月～２０２０年３月までの間に盲検を基本として４０ｍｇネフラマピモドカプセル剤を受ける４５名および匹敵するプラシーボカプセル剤を受容する４６名に無作為化した。患者を、体重（＜８０ｋｇの場合にＢＩＤおよび≧８０ｋｇの場合にＴＩＤ）に基づいて、１日に２回（ＢＩＤ）または１日に３回（ＴＩＤ）の投与レジメンに割り当てた。

Ｃｏｖｉｄ－１９禍は、２０２０年３月から６月までの間に、施設のうちの多くが彼らそれぞれの診療施設において現場で患者を診ることができなかったことから、試験の実施に重大な影響を与えた；代わりに、電話またはビデオチャットを介して遠隔で患者をモニターした。このアプローチでは、この概算時間の間に往診のおよそ半数において神経心理学的検査群（ＮＴＢ；６つの認知機能検査からなる）を獲得することが不可能であった。反復測定混合モデル（ＭＭＲＭ）を使用する最終分析は、失われているデータ点の代入がある場合もない場合も、これらの遠隔往診の影響を説明するために使用され得る。

予備評価からは、４週間目の時点で、有効性を評価するための強いデータセットが明らかになった。その時点を超えるとデータの利用可能性が顕著に低下した。４週間目の時点で、プラシーボと比較して統計的に有意な陽性のネフラマピモド処置効果は、ＣＯＧＳＴＡＴＥ検出検査（ＤＥＴ）および言語流暢性検査（ＬＦＴ）（それぞれ、注意および実行機能の尺度）について認められた。低減が改善を表すＤＥＴに関しては、基底から４週間目までの平均変化は、プラシーボ群において＋０．０２４対ネフラマピモド群において－０．０２４（差異に関してはｐ＝０．０３１、Ｗｉｌｃｏｘｓｏｎ順位和検定）（表１）であった。増大が改善を表すＬＦＴに関しては、基底から４週間目までの平均変化は、プラシーボ群において－１．７対ネフラマピモド群において＋３．０であった（差異に関してはｐ＝０．０２７）（表１）。両方の尺度に関して、その効果が、ＴＩＤ投与レジメンを受けた患者においてより顕著である用量応答が存在した（ＴＩＤ対プラシーボ、検出に関してはｐ＝０．０２およびＬＦＴに関してはｐ＝０．０１）。

ＴＩＤ投与レジメンにおけるネフラマピモドの陽性の認知機能効果はまた、ＭＭＳＥが行われた最初の処置時の時点である８週間目でのミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）に関して認められた。増大が改善を表すＭＭＳＥにおける基底から８週間目までの平均変化は、プラシーボ群において－０．４３およびネフラマピモドＴＩＤ患者において＋１．０７（差異に関してｐ＝０．０３３）であった（表２）。８週間目でのＭＭＳＥに関して用量応答がまた存在し、用量傾向分析から、有意な投与レジメン依存性処置効果が明らかにされた（Ｊｏｎｃｋｈｅｅｒｅ－Ｔｅｒｐｓｔｒａ統計検定によってｐ＝０．０４１）。
表１．処置群による認知機能尺度における基底から４週間目までの平均変化（ＳＤ）

表２．処置群による認知機能尺度における基底から８週間目までの平均変化（ＳＤ）

結果を組み合わせると、特に、用量応答が示されると、ネフラマピモドが、レビー小体型認知症を有する患者において認知機能に対して有意に有益な効果を有することが示される。

均等物および範囲
当業者は、単なる慣用的実験法を使用して、本明細書で記載される発明の具体的実施形態に対する多くの均等物を認識するか、または確認し得る。本発明の範囲は、上記の詳細な説明に限定されることが意図されるのではなく、むしろ、以下の特許請求の範囲に示されるとおりである。

Claims

レビー小体型認知症（ＤＬＢ）を有する被験体を処置する方法であって、前記方法は、前記被験体に、選択的ｐ３８α分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）インヒビターを投与する工程を包含する方法。
被験体においてα－シヌクレインと関連するシナプス機能障害を元に戻す方法であって、前記方法は、前記被験体に、選択的ｐ３８α分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）インヒビターを投与する工程を包含する方法。
被験体においてα－シヌクレイン関連変性疾患を処置する方法であって、前記方法は、前記被験体に、選択的ｐ３８α分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）インヒビターを投与する工程を包含する方法。
被験体の中枢神経系においてニューロン喪失を阻害するための方法であって、前記方法は、前記被験体に、選択的ｐ３８α分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）インヒビターを投与する工程を包含する方法。
ＤＬＢを有する被験体においてエンドソーム機能障害を元に戻す方法であって、前記方法は、前記被験体に、選択的ｐ３８α分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）インヒビターを投与する工程を包含する方法。
前記選択的ｐ３８α分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）インヒビターは、ネフラマピモドである、請求項１～５のいずれかに記載の方法。
前記シナプス機能障害は、内側中隔における機能障害を含む、請求項２に記載の方法。
前記ニューロン細胞喪失は、海馬におけるものである、請求項４に記載の方法。
前記ニューロン細胞喪失は、海馬のＣＡ２－３領域におけるものである、請求項４に記載の方法。
前記ニューロン細胞喪失は、内側中隔におけるものである、請求項４に記載の方法。
前記ニューロン細胞喪失は、対角帯核の垂直脚におけるものである、請求項４に記載の方法。
前記ニューロン細胞は、コリン作動性ニューロンである、請求項４に記載の方法。
前記被験体は、海馬においてαシヌクレイン沈着を有する、前述の請求項のうちのいずれかに記載の方法。