CN115066245A - 用于治疗路易体痴呆的组合物和方法 - Google Patents
用于治疗路易体痴呆的组合物和方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供用于治疗路易体痴呆的方法和组合物。
Description
相关申请的交叉参考
本申请要求2019年7月12日提交的美国临时申请第62/873,813号的优先权，其整个内容以引用的方式并入本文中。
背景技术
路易体痴呆(Dementia with Lewy bodies；DLB)是仅次于阿尔茨海默病的第二最常见痴呆，但尚不存在获批准的疗法来解决这一进行性病症。
发明内容
本公开涵盖如下发现：选择性p38α丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)抑制剂可用于预防、逆转或抑制输入海马体的胆碱能神经元的丧失。确切地说，已发现用选择性p38α丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)抑制剂奈法拉莫德(neflamapimod)进行治疗可提高内侧隔中的神经元，即胆碱能神经元的存活率，所述内侧隔是一个潜在的路易体痴呆(DLB)的病理后遗症的脑区。
在一些实施方式中，提供一种治疗患有路易体痴呆(DLB)的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用选择性p38α丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)抑制剂。
在一些实施方式中，提供一种逆转受试者的与α-突触核蛋白相关的突触功能障碍的方法，所述方法包括向所述受试者施用选择性p38α丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)抑制剂。
在一些实施方式中，提供一种治疗受试者的α-突触核蛋白相关的退行性疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用选择性p38α丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)抑制剂。
在一些实施方式中，提供一种用于抑制受试者的中枢神经系统中的神经元丧失的方法，所述方法包括向所述受试者施用选择性p38α丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)抑制剂。
在一些实施方式中，提供一种逆转患有DLB的受试者的核内体功能障碍的方法，所述方法包括向所述受试者施用选择性p38α丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)抑制剂。
在一些实施方式中，选择性p38α丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)抑制剂为奈法拉莫德。
在一些实施方式中，突触功能障碍包含内侧隔功能障碍。
在一些实施方式中，神经元细胞丧失是在海马体中。在一些实施方式中，神经元细胞丧失是在所述海马体的CA2-3区中。在一些实施方式中，神经元细胞丧失是在内侧隔中。在一些实施方式中，神经元细胞丧失是在斜角带核的垂直支中。在一些实施方式中，神经元细胞为胆碱能神经元。
在一些实施方式中，待治疗的受试者在海马体中具有α突触核蛋白沉积物。
附图说明
图1显示作为p38α激酶活性的特异性抑制剂的奈法拉莫德(VX-745)的晶体结构。
图2A-2B显示向Ts2小鼠口服施用奈法拉莫德使内侧隔核中的ChAT阳性神经元数正常化。显示来自内侧隔核的ChAT+神经元的代表性图像和它们的体视学定量，每个条件n＝7-9只小鼠，“+”指示平均值；单因素ANOVA，***P<0.005
图3A-3B显示口服施用奈法拉莫德使内侧隔核(MSN)中的形态(尺寸)正常化。显示来自内侧隔核的ChAT+神经元的代表性图像和它们的尺寸定量，每个条件n>99个ChAT+神经元，“+”指示平均值；单因素ANOVA，***P<0.005
定义
载体：术语“载体”是指可并入到含有活性剂(例如p38 MAPKα抑制剂，如奈法拉莫德)的组合物中，而不会明显干扰所述药剂的稳定性和/或活性(例如所述药剂的生物活性)的任何化学实体。在某些实施方式中，术语“载体”是指药学上可接受的载体。
配制物.如本文所用，术语“配制物”是指向患者施用的包括至少一种活性剂(例如p38 MAPKα抑制剂，如奈法拉莫德)以及一种或多种载体、赋形剂或用于其它药学添加剂的组合物。一般来说，特定载体、赋形剂和/或其它药学添加剂是根据所属领域的知识选择的，以实现活性剂的所需稳定性、释放、分布和/或活性，并且适合于特定的施用途径。
药学上可接受的载体、佐剂或媒剂.术语“药学上可接受的载体、佐剂或媒剂”是指不会破坏与其一起配制的化合物的药理学活性的无毒载体、佐剂或媒剂。可在本发明组合物中使用的药学上可接受的载体、佐剂或媒剂包括(但不限于)离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(如人血清白蛋白)、缓冲物质(如磷酸盐)、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质(如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐)、胶态二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。
治疗有效量和有效量.如本文所用，并且除非另外规定，否则术语药剂的“治疗有效量”和“有效量”是指足以在疾病、病症或病况的治疗、预防和/或管理中提供治疗益处，例如延迟与待治疗的疾病、病症或病况相关的一种或多种症状的发作或使其降到最低(例如降低其发生率和/或程度)的量。在一些实施方式中，如果组合物所含的量在治疗方案的情形下以单一剂量施用时为有效的，那么所述组合物可被称为含有“治疗有效量”的药剂。在一些实施方式中，如果组合物所含的量在治疗方案的情形下以多于一个剂量(例如两个剂量、三个剂量或四个或更多个剂量)施用时为有效的，那么所述组合物可被称为含有“治疗有效量”的药剂。在一些实施方式中，治疗有效量为当作为给药方案的一部分施用时，在统计学上可能延迟疾病、病症或病况的一种或多种症状或副作用的发作或使其降到最低(降低其发生率和/或程度)的量。
治疗(Treat/Treating).如本文所用，术语“治疗”是指使病症、疾病或病况或所述病症、疾病或病况的一或多种症状或表现部分或完全缓解、抑制、延迟其发作、降低其发生率、产生预防作用、改善和/或减轻或逆转。
单位剂量.如本文所用，表述“单位剂量”是指适合于待治疗的受试者的配制物的物理离散单元(例如，对于单一剂量)；每一单元含有预定量的活性剂，其经选择以在根据治疗方案施用时，产生所需治疗作用(应理解，可需要多个剂量来实现所需或最优作用)，任选地与药学上可接受的载体一起，所述载体可以预定量提供。单位剂量可为例如含有预定量的一种或多种治疗剂的一定体积的液体(例如可接受的载体)、预定量的一种或多种呈固体形式的治疗剂(例如片剂或胶囊)、含有预定量的一种或多种治疗剂的持续释放配制物或药物递送装置等。应了解，单位剂量可含有除治疗剂之外的多种组分。举例来说，如下文所述，可包括可接受的载体(例如药学上可接受的载体)、稀释剂、稳定剂、缓冲剂、防腐剂等。然而，应理解，本发明的配制物的总日用量将由主治医师在合理的医学判断范围内决定。对于任何特定受试者的特定有效剂量水平可视多种因素而定，包括所治疗的病症和病症的严重程度；所用特定活性化合物的活性；所用的特定组合物；受试者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；施药时间和所用特定活性化合物的排泄率；治疗持续时间；与所用特定化合物组合或同时使用的药物和/或其它疗法；以及医学领域中熟知的类似因素。在一些实施方式中，如奈法拉莫德的p38 MAPKα抑制剂的单位剂量为约1mg、3mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、100mg、125mg或250mg。
具体实施方式
本发明尤其提供用于通过施用包含选择性p38 MAPKα抑制剂的组合物来治疗路易体痴呆(DLB)和相关病变的组合物和方法。在一些实施方式中，选择性p38 MAPKα抑制剂为奈法拉莫德。
在一些实施方式中，本发明提供用于治疗易患DLB或有DLB罹患或进展风险的受试者的组合物和方法。
在下面的章节中详细地描述本发明的各个方面。章节的使用不意味着限制本发明。每一个章节可适用于本发明的任何方面。在本申请中，除非另有说明，否则“或”的使用意指“和/或”。
路易体痴呆
目前还没有可用于DLB的疗法来逆转和/或减缓疾病进展。如奈法拉莫德的靶向突触功能障碍的治疗性干预具有逆转现有突触缺陷并进一步减缓功能衰退的潜力。
DLB的核心特征为进行性痴呆，即与功能性缺陷相关的认知衰退，其特征在于注意力和执行功能的缺陷，但可包括记忆缺陷。相关症状包括注意力波动、动作迟缓、僵硬、REM睡眠中断、视觉幻觉、嗅觉丧失、注意力波动、抑郁、冷漠和自主神经系统失调。DLB与细胞中的α-突触核蛋白沉积物相关，其被称为路易体或路易神经突。
海马体病变存在于DLB以及AD中，并且记忆障碍可为这两种病症的突出症状。然而，DLB的症状和病理在一些重要方面与AD不同。举例来说，在DLB中，可以在海马体的CA2-CA3区中发现路易相关神经突，所述区域在尸检时被发现在AD中得到相对保留(Fujishiro等人,神经病理学报(Acta Neuropathol),111:109-1114(2006))。
内侧隔(也被称为Ch1)和斜角带的垂直支(也被称为Ch2)为海马体提供胆碱能神经支配。内侧隔核和斜角带的垂直支中的神经元丧失为DLB的一个将其与AD区分开来的特定特征(Fujishiro等人,神经病理学报,111:109-1114(2006))。本文中已发现，可通过施用选择性p38αMAPK抑制剂奈法拉莫德来抑制内侧隔中的胆碱能神经元的丧失。
奈法拉莫德
许多胞外刺激，包括促炎性细胞因子和其它炎性介体通过活化丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号传导路径引起特定细胞反应。MAPK为靶向脯氨酸的丝氨酸-苏氨酸激酶，其将环境刺激传导到细胞核。一旦活化，MAPK通过磷酸化活化其它激酶或核蛋白，包括潜在转录因子和底物。p38 MAP激酶的四种同种型(α、β、δ和γ)构成介导对细胞应激和发炎信号的反应的一个特定MAPK家族。奈法拉莫德为p38 MAPK的α同种型的选择性小分子抑制剂。
药物组合物
在一些实施方式中，所提供的方法包括向患者施用药物组合物，所述药物组合物包含奈法拉莫德与一种或多种治疗剂，和药学上可接受的载体、佐剂或媒剂。在一些实施方式中，本发明提供一种药物组合物，其包含一定剂量的奈法拉莫德与一种或多种治疗剂，和药学上可接受的载体、助剂或媒剂，其中奈法拉莫德的剂量导致平均血液浓度为约1ng/mL至约15ng/mL、约1ng/mL至约10ng/mL、约5ng/mL至约15ng/mL或约5ng/mL至约10ng/mL。在一些实施方式中，奈法拉莫德的剂量导致平均血液浓度为8ng/mL。WO 2017/185073的表2示出了按给药后收集时间间隔计的奈法拉莫德血浆浓度值，并且以引用的方式并入本文中。
还应了解，任何特定患者的特定剂量和治疗方案将视多种因素而定，所述因素包括所用特定化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、施药时间、排泄率、药物组合和治疗医师的判断以及所治疗特定疾病的严重强度。组合物中本发明化合物的量也将视组合物中的特定化合物而定。
投药
在一些实施方式中，以治疗有效量和/或根据与特定所需结果(例如治疗疾病或降低疾病风险)相关的给药方案施用组合物。
在一些实施方式中，以治疗有效量和/或根据与特定所需结果(例如减少等)相关的给药方案施用所提供的组合物。
替代地或另外，在一些实施方式中，通过使用一种或多种体外或体内分析来确定适当的剂量或量，以帮助鉴别待施用的所需或最优剂量范围或量。
在各个实施方式中，以治疗有效量施用所提供的组合物。一般来说，治疗有效量足以实现对受试者有意义的益处(例如治疗、调节、治愈、预防和/或改善基础疾病或病况)。在一些实施方式中，治疗患有DLB的受试者的方法包括施用治疗有效量的选择性p38α抑制剂。在一些实施方式中，治疗患有DLB的受试者的方法包括施用治疗有效量的奈法拉莫德。
在一些实施方式中，以药物配制物提供组合物。在一些实施方式中，药物配制物呈单位剂量的量或包含单位剂量的量，以用于根据与实现疾病在DLB症状方面的减少、遏制或降低DLB所导致的功能衰退的速率相关的给药方案施用。
在一些实施方式中，以单一剂量施用如本文所述的包含所提供的组合物的配制物。在一些实施方式中，以两个剂量施用如本文所述的包含所提供的组合物的配制物。在一些实施方式中，以规则间隔施用如本文所述的包含所提供的组合物的配制物。如本文所用，以“间隔”施用表明治疗有效量是定期施用的(区别于一次性剂量)。间隔可通过标准的临床技术来确定。在一些实施方式中，每周两次、每周三次、每隔一天、每天一次、每天两次或每八小时一次施用如本文所述的包含所提供的组合物的配制物。
在一些实施方式中，每天两次施用如本文所述的包含所提供的组合物的配制物。在一些实施方式中，每天两次施用的进行相隔约9至15小时。在一些实施方式中，每天两次施用的进行相隔约12小时。在一些实施方式中，每天两次施用包含约40mg至约250mg奈法拉莫德的配制物。在一些实施方式中，施用在患者处于进食状态时进行。在一些实施方式中，施用在受试者进食之后30至60分钟内进行。在一些实施方式中，施用在患者处于禁食状态时进行。单一个体的施用间隔不需要是固定间隔，而是可随时间变化，这取决于个体的需要。
在一些实施方式中，以规则间隔施用如本文所述的包含所提供的组合物的配制物。在一些实施方式中，以规则间隔施用如本文所述的包含所提供的组合物的配制物持续限定时段。在一些实施方式中，以规则间隔施用如本文所述的包含所提供的组合物的配制物持续2年、1年、11个月、10个月、9个月、8个月、7个月、6个月、5个月、4个月、3个月、2个月、1个月、3周、2周、1周、6天、5天、4天、3天、2天或1天。在一些实施方式中，以规则间隔施用如本文所述的包含所提供的组合物的配制物持续16周。
实施例
出于说明性目的提供以下实施例并且并不意图限制本发明的范围。
实施例1
将野生型(WT)小鼠或Ts2小鼠用媒剂(1％PluronicF108)或于媒剂中的3mg/kg奈法拉莫德处理28天，每天两次(每组n＝8-10；1:1雌性/雄性)。在4.7-6.4月龄时开始处理，此时Ts2小鼠中出现胆碱能神经元丧失。对皮质Rab5+核内体数和尺寸，以及内侧隔核(MSN)胆碱乙酰转移酶(ChAT)+神经元进行定量。
已显示，奈法拉莫德处理使Ts2小鼠的内侧隔核中的胆碱能神经元衰减正常化改善。
实施例2
对患有路易体痴呆(DLB)的人类受试者的奈法拉莫德处理
进行奈法拉莫德相对于相匹配的安慰剂(1:1随机分组)的2期、多中心、随机分组、双盲、安慰剂对照研究，所述奈法拉莫德与安慰剂与食物一起向患有DLB的受试者施用16周。如研究专用的COGSTATE神经心理成套测试(NTB)中所评定，主要目标为评估奈法拉莫德对认知功能的影响。次要指标包括临床痴呆评定量表-框总和(Clinical Dementia RatingScale-Sum of Boxes；CDR-SB)、简易精神状态检查(Mini-Mental State Examination；MMSE)、神经精神问卷(Neuropsychiatric Inventory；NPI-10)、定时起走测试(Timed Upand Go Test)和作为DLB的潜在生物标记物的脑电图(EEG)。
口服施用40mg奈法拉莫德胶囊，按BID或TID与食物一起施用持续16周；如果受试者体重<80kg，那么将遵循BID方案，或如果体重≥80kg，那么将遵循TID方案。安慰剂比较物为40mg经口服施用的相匹配的安慰剂胶囊，按BID或TID与食物一起施用持续16周；如果受试者体重<80kg，那么将遵循BID方案，或如果体重≥80kg，那么将遵循TID方案。
主要结果量度为16周时研究专用的COGSTATE神经成套测试(NTB)的综合评分，包括COGSTATE字母流畅性测试和类别流畅性测试。使用混合模型重复测量(MMRM)分析方法，分析如与经安慰剂处理的受试者相比，经奈法拉莫德处理的受试者在研究专用的Cog-state神经成套测试(NTB)的综合评分方面从基线至第16周的变化，包括对注意力、执行功能和视觉空间功能的评定。以下六个测试包括于所述综合评分中：(1)COGSTATE检测测试(DET)，(2)COGSTATE识别测试(IDN)，(3)COGSTATE一卡学习测试(OCL)，(4)COGSTATE往回一次(One Back)测试(ONB)，(5)字母流畅性测试，(6)类别流畅性测试(CFT)。个别测试的每个分数将被转换为z评分，并随后将计算总z评分，其中每项测试的权重相同。分析奈法拉莫德接受者相对于安慰剂接受者的总z评分的变化。由于分析是基于z评分，因此不存在最小值或最大值。
次要结果量度为与安慰剂接受者相比，在经奈法拉莫德处理的受试者中，基于每个域(框)的半定量评分的临床痴呆评定量表-框总和(CDR-SB)评分的变化，其评估较轻度及较具进展性形式的痴呆中的认知障碍。针对框总和评分计算域(框)评分。次要功效指标利用与主要指标相同的分析方法和模型。
另一次要结果量度为与安慰剂接受者相比，在经奈法拉莫德处理的受试者中，简易精神状态检查(MMSE)在方向、记忆、专注力、语言和实践方面的变化(评分介于0至30，其中评分越低表明认知障碍越大)。次要功效指标利用与主要指标相同的分析方法和模型。
另一次要结果量度为与安慰剂接受者相比，在经奈法拉莫德处理的受试者中，国际购物清单测试(ISLT)即时和延迟回忆和识别的变化，其用于评定情景记忆。次要功效指标利用与主要指标相同的分析方法。
另一次要结果量度为与安慰剂接受者相比，在经奈法拉莫德处理的受试者中，用于评定活动能力的定时起走测试(TUG)的变化(>15秒的评分表明受试者跌倒的风险增加)。次要功效指标利用与主要指标相同的分析方法和模型。
另一次要结果量度为根据10-20国际电极放置系统(10-20International Systemof Electrode placement)，受试者清醒的情况下的定量脑电图(qEEG)参数(所有波形，特别关注相对α和θ功率)的变化，其被评估为DLB的潜在生物标记物。qEEG在脑部后侧中的主导频段的减慢被认为在DLB中很突出，并且各种确定的模式可区分DLB与AD。
受试者
纳入标准包括以下：
年龄≥55岁的男性和女性。
受试者或受试者的经合法授权的代表人愿意并能够提供书面知情同意。
根据现行共识标准(McKeith等人，2017)有可能的DLB和确定的认知缺陷，确切地说，有一项核心的临床特征并且DaTscan呈阳性。如果DaTscan呈阴性，但受试者有经PSG证实的历史RBD，那么所述受试者也具有资格。
筛选期间的MMSE评分为15-28(包括端值)。
在随机分组时，目前正在接受胆碱酯酶抑制剂疗法，已接受所述疗法超过3个月，并服用稳定剂量至少6周。除出于耐受性原因减少剂量外，研究期间不得改变胆碱酯酶抑制剂的剂量。
有正常或经过矫正的视力和听力，足以进行各方面的认知和功能评定。
没有可能干扰其完成认知测试的能力的学习困难史。
必须有可靠的信息提供者或护理者。
排除标准包括以下：
除DLB外，诊断出有任何其它持续的中枢神经系统(CNS)病况，包括(但不限于)中风后痴呆、血管性痴呆、阿尔茨海默病(AD)或帕金森病(PD)。
有自杀倾向，其定义为筛选前6个月内或基线时有活跃的自杀念头，定义为对C-SSRS第4项或第5项回答“是”，或在过去2年内有自杀企图史，或研究人员认为有严重自杀风险。
有持续的严重和活动性精神病症和/或研究人员认为可能会危及安全性和/或对研究要求的遵从性的其它并发医学病况。
在过去2年内被诊断为酒精或药物滥用。
有控制不佳的临床上显著的医学疾病，如高血压(血压>180mmHg(收缩压)或100mmHg(舒张压))；6个月内发生过心肌梗塞；失代偿性充血性心力衰竭或其它显著心血管疾病、肺病、肾病、肝病、感染性疾病、免疫病症或代谢/内分泌病症，或将干扰药物安全性评定的其它疾病。
天冬氨酸转氨酶(AST)或丙氨酸转氨酶(ALT)>2×正常值上限(ULN)、总胆红素>1.5×ULN和/或国际归一化比率(INR)>1.5。
有已知的人免疫缺陷病毒、乙型肝炎或活动性丙型肝炎病毒感染。
在入选本研究之前，参加过研究性药物的研究，时间少于3个月或研究性药物的5个半衰期，以较长者为准。
先前有脑部神经外科手术史。
如果男性与有生育可能的女性伴侣在一起，不愿意或不能遵守方案中规定的避孕要求。
如果女性先前没有达到绝经>1年，或未进行过子宫切除术或双侧卵巢切除术/输卵管-卵巢切除术，在筛选期间妊娠测试结果呈阳性，和/或不愿意或不能遵守方案中规定的避孕要求。
结果
总共有91名患有轻度或中度路易体痴呆的患者入选，并在2019年10月与2020年3月之间进行随机分组，45人接受40mg奈法拉莫德胶囊，并且46人在不知情的基础上接受相匹配的安慰剂胶囊。基于体重，患者被分配到每天两次(BID)或每天三次(TID)给药方案(如果<80kg则为BID，如果>80kg则为TID)。
Covid-19危机对研究的进行具有显著影响，因为在2020年3月与6月之间，许多研究点无法在其各自的临床中心现场看到患者；而是通过电话或视频聊天远程监测患者，这种方法无法在此时间范围期间约一半的访视中获得神经心理成套测试(NTB；由六项认知测试组成)结果。使用重复测量的混合模型(MMRM)进行的最终分析，在进行和不进行缺失数据点的插补的情况下，可用于考虑到这些远程访视的影响。
初步评定显示，在第4周时间点处，评估功效的数据集为稳健的，在所述时间点外，数据可用性明显下降。在第4周时间点处，与安慰剂相比，在COGSTATE检测测试(DET)和字母流畅性测试(LFT)方面看到了统计学上显著的奈法拉莫德处理的积极作用，所述测试分别衡量注意力和执行功能。对于其中减小表示改善的DET，安慰剂组从基线至第4周的平均变化为+0.024，而与之相对，奈法拉莫德组，平均变化为-0.024(对于差异，p＝0.031，威尔科克森秩和测试(Wilcoxson rank sum test))(表1)。对于其中增加表示改善的LFT，安慰剂组从基线至第4周的平均变化为-1.7，而与之相对，奈法拉莫德组，平均变化为+3.0(对于差异，p＝0.027)(表1)。对于两种测量，存在剂量反应，其中在接受TID给药方案的患者中影响更明显(TID对安慰剂，对于检测，p＝0.02，而对于LFT，p＝0.01)。
在第8周，还在简易精神状态检查(MMSE)方面看到了奈法拉莫德在TID给药方案中的积极认知作用，所述第8周为处理中实施MMSE的第一时间点。在其中增加表示改善的MMSE中，安慰剂组从基线至第8周的平均变化为-0.43，而奈法拉莫德TID患者的平均变化为+1.07(对于差异，p＝0.033)(表2)。对于MMSE，在第8周也存在剂量反应，剂量趋势分析显示了显著的给药方案依赖性处理作用(p＝0.041，乔卡契尼-特普斯特拉统计测试(Jonckheere-Terpstra statistical test))。
表1.认知测量中处理组从基线至第4周的平均变化(SD).
| 测试 | 安慰剂 | NFMD |
| 检测 | +0.024 | -0.024 |
| 字母流畅性测试 | -1.7 | +3.0 |
表2.认知测量中处理组从基线至第8周的平均变化(SD).
| 测试 | 安慰剂 | NFMD |
| MMSE | -0.43 | +1.07 |
综合结果，特别是考虑到剂量反应，表明奈法拉莫德对患有路易体痴呆的患者的认知有明显的有益作用。
等效物和范围
所属领域的技术人员将认识到或能够仅使用常规实验来确定本文所述的本发明的具体实施方式的许多等效物。本发明的范围并不意图限于以上描述，而是如所附权利要求书中所述。
Claims (13)
1.一种治疗患有路易体痴呆(DLB)的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用选择性p38α丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)抑制剂。
2.一种逆转受试者的与α-突触核蛋白相关的突触功能障碍的方法，所述方法包括向所述受试者施用选择性p38α丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)抑制剂。
3.一种治疗受试者的α-突触核蛋白相关的退行性疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用选择性p38α丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)抑制剂。
4.一种用于抑制受试者的中枢神经系统中的神经元丧失的方法，所述方法包括向所述受试者施用选择性p38α丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)抑制剂。
5.一种逆转患有DLB的受试者的核内体功能障碍的方法，所述方法包括向所述受试者施用选择性p38α丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)抑制剂。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述选择性p38α丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)抑制剂为奈法拉莫德。
7.根据权利要求2所述的方法，其中所述突触功能障碍包含内侧隔功能障碍。
8.根据权利要求4所述的方法，其中所述神经元细胞丧失是在海马体中。
9.根据权利要求4所述的方法，其中所述神经元细胞丧失是在所述海马体的CA2-3区中。
10.根据权利要求4所述的方法，其中所述神经元细胞丧失是在内侧隔中。
11.根据权利要求4所述的方法，其中所述神经元细胞丧失是在斜角带核的垂直支中。
12.根据权利要求4所述的方法，其中所述神经元细胞为胆碱能神经元。
13.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述受试者在所述海马体中具有α突触核蛋白沉积物。
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