KR101706462B1 - Nag-1 억제제를 유효성분으로 포함하는 난소암 환자의 항암제 내성 억제용 약학조성물 - Google Patents

Nag-1 억제제를 유효성분으로 포함하는 난소암 환자의 항암제 내성 억제용 약학조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 NAG-1 억제제를 유효성분으로 포함하는 난소암 환자의 항암제 내성 억제용 약학조성물 및 NAG-1 억제제를 이용한 난소암 환자의 항암제 내성 예후 진단 방법에 대한 것으로, 난소암 환자 및 항암제 내성을 가지는 난소암 줄기세포에서 과발현되는 NAG-1은 만성적인 염증반응과 항암제 내성에 핵심적인 역할을 하는 것을 NAG-1 단백질 조절을 통하여 이를 확인하였고, 이에 NAG-1은 효과적인 종양 치료를 위한 표적 유전자로 활용될 수 있다.

Description

NAG-1 억제제를 유효성분으로 포함하는 난소암 환자의 항암제 내성 억제용 약학조성물{Pharmaceutical composition for inhibiting anticancer agents resistance of ovarian cancer patients comprising NAG-1 inhibitor}
본 발명은 NAG-1 억제제를 유효성분으로 포함하는 난소암 환자의 항암제 내성 억제용 약학조성물 및 NAG-1 억제제를 이용한 난소암 환자의 항암제 내성 예후 진단 방법에 관한 것이다.
미국에서 난소암은 여성 암 사망의 주요 원인 중 하나로서, 상피성 난소암으로 진행될 수 있는 난소의 자궁내막종(ovarian endometriosis)에 있어 만성 염증은 중요한 위험 인자라고 여겨지고 있다. 난소암은 초기에는 증상이 없고, 효과적인 조기 진단 기술이 부족하기 때문에, 일반적으로 더 발전된 단계로 진행하게 된다. 종양 생성, 촉진 및 진행을 포함하는 난소암 발생의 모든 단계는 염증 반응과 밀접하게 연관되어 있다. 최근 연구에서는 골수 분화 단백질 88(Myeloid Differentiation Protein 88; MyD88)을 발현하는 상피성 난소암세포가 지속적으로 NF-kB를 활성화시키고, 파클리탁셀(paclitaxel)에 화학적 내성을 야기하는 사이토카인을 생산하는 것으로 밝혀졌다.
몇몇 역학 연구를 통해, 비-스테로이드성 항염증 제제(non-steroidal anti-inflammatory drugs; NSAIDs)가 난소암을 포함한 여러 암의 진행 위험을 줄이는데 관련되어 있다고 알려졌다. 또한, 많은 암세포주에서 NSAID가 NSAID-활성화 단백질 1(NSAID-activated protein 1; NAG-1)의 발현을 유도하는 것으로 나타났다. NAG-1은 대식세포 억제 사이토카인 1(Macrophage inhibitory cytokine 1; MIC-1), 성장 분화 인자 15(growth differentiation factor 15; GDF15), 전립선-유래 인자(prostate-derived factor; PDF), 태반 뼈 형성 단백질(placental bone morphogenetic protein; PLAB) 및 태반 전환 성장 인자(placental transforming growth factor-β; PTGF-β)로도 알려져 있다.
대부분 장내 상피성 NAG-1는 더 낮은 수준으로 발현되지만, 상처, 종양 및 염증과 같은 비정상적 조건에서는 상대적으로 높은 수준의 NAG-1 발현이 유도될 수 있다. 따라서, NAG-1은 전립선암, 대장암 및 유방암 등의 암환자에게서 높은 수준으로 발현된다. 인간 상피암의 경우, 혈청 내 NAG-1 수준이 증가하면 전이를 통한 종양의 진행과 관련되어 있어, 혈청 내 NAG-1은 임상적으로 만성 염증 및 암질환의 진단 및 예측에 활용되기도 한다. 하지만, NAG-1의 발현과 항생제 내성과의 연관성은 밝혀진 바 없다.
미국공개공보 US2009/0286313 (2009.11.19)
본 발명의 목적은 NAG-1 단백질 발현 또는 활성 억제제를 유효성분으로 포함하는 난소암 환자의 항암제 내성 억제용 약학조성물을 제공하는데 있다.
또한, 본 발명의 목적은 NAG-1 단백질 발현 또는 활성 억제제를 이용한 난소암 환자의 항암제 내성 예후 진단방법을 제공하는데 있다.
또한, 본 발명의 목적은 NAG-1 단백질을 이용한 난소암 환자의 항암제 내성 억제제 스크리닝 방법을 제공하는데 있다.
본 발명은 NAG-1 단백질 발현 또는 활성 억제제를 유효성분으로 포함하는 난소암 환자의 항암제 내성 억제용 약학조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 난소암 줄기세포주에 NAG-1 단백질 발현 또는 활성 억제제를 처리하는 단계; 상기 처리된 난소암 줄기세포주에서 NAG-1 단백질의 발현 또는 활성 정도를 측정하는 단계; 상기 측정된 NAG-1 단백질의 발현 또는 활성 정도를 대조군 시료와 비교하는 단계; 및 상기 측정된 NAG-1 단백질의 발현 또는 활성 정도가 대조군 시료보다 낮을 경우 항암제 내성이 억제된 것으로 판단하는 단계를 포함하는 난소암 환자의 항암제 내성 예후 진단에 필요한 정보를 제공하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 난소암 줄기세포주에 시험물질을 접촉시키는 단계; 상기 시험물질을 접촉한 난소암 줄기세포주에서 NAG-1 단백질의 발현 또는 활성 정도를 측정하는 단계; 및 대조구 시료와 비교하여 상기 NAG-1 단백질의 발현 또는 활성 정도가 감소한 시험물질을 선별하는 단계를 포함하는 난소암 환자의 항암제 내성 억제제 스크리닝 방법을 제공한다.
본 발명은 NAG-1 억제제를 유효성분으로 포함하는 난소암 환자의 항암제 내성 억제용 약학조성물 및 NAG-1 억제제를 이용한 난소암 환자의 항암제 내성 예후 진단 방법에 대한 것으로, 난소암 환자 및 항암제 내성을 가지는 난소암 줄기세포에서 과발현되는 NAG-1은 만성적인 염증반응과 항암제 내성에 핵심적인 역할을 하는 것을 NAG-1 단백질 조절을 통하여 이를 확인하였고, 이에 NAG-1은 효과적인 종양 치료를 위한 표적 유전자로 활용될 수 있다.
도 1은 정상조직 및 난소암환자 조직에서의 NAG-1의 발현 수준을 나타낸다. 면역퍼록시다아제(immunoperoxydase) 분석에 의한 항-NAG-1 Ab 염색 결과(왼쪽) 및 Histo-quest tissue analysis software를 이용하여 측정된 NAG-1 DAB 염색 결과(오른쪽)를 나타낸다.
도 2는 일반 난소암세포(A2780)와 난소암 줄기세포(R182)의 NAG-1의 발현 수준을 나타낸다. A2780 세포 및 R182 세포는 공초점 현미경 분석(원배율 ×1800) 전에 항-NAG-1 Ab 및 DAPI로 염색되었다(상단 왼쪽). 상단 오른쪽은 NAG-1 발현을 정량적 수치로 비교하였다. *는 두 그룹 간의 유의성을 나타낸다(p < 0.05). 하단은 A2780 세포 및 R182 세포의 세포 용해물의 웨스턴 블랏 분석 결과이다.
본 발명은 NAG-1 단백질 발현 또는 활성 억제제를 유효성분으로 포함하는 난소암 환자의 항암제 내성 억제용 약학조성물을 제공한다. 바람직하게는, 상기 항암제는 탁솔(Taxol)일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
바람직하게는, 상기 NAG-1 단백질 발현 억제제는 NAG-1 유전자의 mRNA에 상보적으로 결합하는 안티센스 뉴클레오타이드, 작은 간섭 RNA(small interfering RNA; siRNA) 또는 짧은 헤어핀 RNA(short hairpin RNA; shRNA)일 수 있고, 보다 바람직하게는 상기 shRNA는 서열번호 1로 이루어질 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
바람직하게는, 상기 NAG-1 단백질 활성 억제제는 NAG-1 단백질에 특이적으로 결합하는 화합물, 펩티드, 펩티드 미메틱스, 앱타머, 항체 또는 천연물일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
바람직하게는, 상기 NAG-1 단백질은 사람, 소, 염소, 양, 돼지, 마우스, 토끼 등의 포유류를 포함하는 NAG-1을 가지는 모든 진핵 생물 유래의 단백질일 수 있으며, 본 발명의 실시예에서는 NCBI accession no. NM_004864를 표적 단백질로 사용하였으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 용어 "안티센스 뉴클레오타이드"란 특정 mRNA의 서열에 상보적인 핵산 서열을 함유하고 있는 DNA 또는 RNA 또는 이들의 유도체를 의미하고, mRNA내의 상보적인 서열에 결합하여 mRNA의 단백질로의 번역을 저해하는 작용을 한다.
본 발명에서 용어 "작은 간섭 RNA(small interfering RNA; siRNA)"는 RNA 방해 또는 유전자 사일런싱을 매개할 수 있는 핵산 분자를 의미한다. siRNA는 표적 유전자의 발현을 억제할 수 있기 때문에 효율적인 유전자 넉다운 방법으로서 또는 유전자치료 방법으로 제공된다.
본 발명에서 용어 "짧은 헤어핀 RNA(short hairpin RNA; shRNA)"는 목적유전자 siRNA 염기서열의 sense와 상보적인 nonsense 사이에 3-10개의 염기 linker를 연결하는 올리고 DNA를 합성한 후 프라스미드 벡터에 클로닝하거나 또는 shRNA를 레트로바이러스인 렌티바이러스(lentivirus) 및 아데노바이러스(adenovirus)에 삽입하여 발현시키면 loop가 있는 헤어핀 구조의 shRNA (short hairpin RNA)가 만들어지고 세포 내의 Dicer에 의해 siRNA로 전환되어 RNAi 효과를 나타내는 것을 말한다. 상기 shRNA는 siRNA에 비해 비교적 장기간 RNAi 효과를 나타낸다.
본 발명에서 용어 "펩티드 미메틱스(Peptide Mimetics)"는 NAG-1 활성을 이끄는 NAG-1 단백질의 결합 도메인을 억제하는 펩티드 또는 비펩티드이다.
본 발명에서 용어 "앱타머(Aptamer)"는 그 자체로 안정된 삼차구조를 가지면서 표적분자에 높은 친화성과 특이성으로 결합할 수 있는 특징을 가진 단일가닥 핵산(DNA, RNA 또는 변형핵산)이다. 앱타머는 고유의 높은 친화성(보통 pM 수준)과 특이성으로 표적분자에 결합할 수 있다는 특성 때문에 단일 항체와 비교가 되고, 특히 "화학 항체"라고 할 만큼 대체 항체로서의 높은 가능성이 있다.
본 발명에서 용어 "항체"는 NAG-1 주입을 통해 제조된 것 또는 시판되어 구입한 것이 모두 사용 가능하다. 또한, 상기 항체는 다클론 항체, 단클론 항체 및 에피토프와 결합할 수 있는 단편 등을 포함한다.
다클론 항체는 상기 NAG-1을 동물에 주사하고, 해당 동물로부터 채혈하여 항체를 포함하는 혈청을 수득하는 종래의 방법에 의해 생산할 수 있다. 이러한 다클론 항체는 당업계에 알려진 어떠한 방법에 의해서든 정제될 수 있고, 염소, 토끼, 양, 원숭이, 말, 돼지, 소, 개 등의 임의의 동물 종 숙주로부터 만들어질 수 있다.단클론 항체는 연속 세포주의 배양을 통한 항체 분자의 생성을 제공하는 어떠한 기술을 사용하여도 제조할 수 있다. 이러한 기술로는 이들로 한정되는 것은 아니지만 하이브리도마 기술, 사람 B-세포주 하이브리도마 기술 및 EBV-하이브리도마 기술이 포함된다.
본 발명의 약학 조성물은 화학물질, 뉴클레오타이드, 안티센스, siRNA 올리고뉴클레오타이드 및 천연물 추출물을 유효성분으로 포함할 수 있다. 본 발명의 약학 조성물 또는 복합 제제는 유효 성분 이외에 약제학적으로 적합하고 생리학적으로 허용되는 보조제를 사용하여 제조될 수 있으며, 상기 보조제로는 부형제, 붕해제, 감미제, 결합제, 피복제, 팽창제, 윤활제, 활택제 또는 향미제 등의 가용화제를 사용할 수 있다. 본 발명의 약학 조성물은 투여를 위해서 유효 성분 이외에 추가로 약제학적으로 허용 가능한 담체를 1 종 이상 포함하여 약학 조성물로 바람직하게 제제화할 수 있다. 액상 용액으로 제제화되는 조성물에 있어서 허용 가능한 약제학적 담체로는, 멸균 및 생체에 적합한 것으로서, 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 알부민 주사용액, 덱스트로즈 용액, 말토 덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 및 이들 성분 중 1 성분 이상을 혼합하여 사용할 수 있으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액, 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 첨가할 수 있다. 또한 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제를 부가적으로 첨가하여 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주사용 제형, 환약, 캡슐, 과립 또는 정제로 제제화할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물의 약제 제제 형태는 과립제, 산제, 피복정, 정제, 캡슐제, 좌제, 시럽, 즙, 현탁제, 유제, 점적제 또는 주사 가능한 액제 및 활성 화합물의 서방출형 제제 등이 될 수 있다. 본 발명의 약학 조성물은 정맥내, 동맥내, 복강내, 근육내, 동맥내, 복강내, 흉골내, 경피, 비측내, 흡입, 국소, 직장, 경구, 안구내 또는 피내 경로를 통해 통상적인 방식으로 투여할 수 있다. 본 발명의 약학 조성물의 유효성분의 유효량은 질환의 예방 또는 치료 요구되는 양을 의미한다. 따라서, 질환의 종류, 질환의 중증도, 조성물에 함유된 유효 성분 및 다른 성분의 종류 및 함량, 제형의 종류 및 환자의 연령, 체중, 일반 건강 상태, 성별 및 식이, 투여 시간, 투여 경로 및 조성물의 분비율, 치료 기간, 동시 사용되는 약물을 비롯한 다양한 인자에 따라 조절될 수 있다. 이에 제한되는 것은 아니나, 예컨대, 성인의 경우, 1일 1회 내지 수회 투여시, 본 발명의 저해제는 1일 1회 내지 수회 투여시, 화합물일 경우 0.1ng/kg~10g/kg, 폴리펩타이드, 단백질 또는 항체일 경우 0.1ng/kg~10g/kg, 안티센스 뉴클레오타이드, siRNA, shRNAi, miRNA일 경우 0.01ng/kg~10g/kg의 용량으로 투여할 수 있다.
또한, 본 발명은 난소암 줄기세포주에 NAG-1 단백질 발현 또는 활성 억제제를 처리하는 단계; 상기 처리된 난소암 줄기세포주에서 NAG-1 단백질의 발현 또는 활성 정도를 측정하는 단계; 상기 측정된 NAG-1 단백질의 발현 또는 활성 정도를 대조군 시료와 비교하는 단계; 및 상기 측정된 NAG-1 단백질의 발현 또는 활성 정도가 대조군 시료보다 낮을 경우 항암제 내성이 억제된 것으로 판단하는 단계를 포함하는 난소암 환자의 항암제 내성 예후 진단에 필요한 정보를 제공하는 방법을 제공한다.
바람직하게는, 상기 항암제는 탁솔(Taxol)일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 바람직하게는, 상기 NAG-1 단백질 발현 또는 활성 억제제는 서열번호 1(ACATGCACGCGCAGATCAA)로 이루어진 shRNA일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상세하게는, 상기 NAG-1 단백질의 발현 또는 활성 정도는 전사 중합효소 연쇄반응(Reverse Transcription-Polymerase chain Reaction, RT-PCR), 효소면역분석법(ELISA), 면역조직화학, 웨스턴 블랏(Western Blotting) 또는 유세포 분석법(FACS)으로 측정할 수 있지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
또한, 본 발명은 난소암 줄기세포주에 시험물질을 접촉시키는 단계; 상기 시험물질을 접촉한 난소암 줄기세포주에서 NAG-1 단백질의 발현 또는 활성 정도를 측정하는 단계; 및 대조구 시료와 비교하여 상기 NAG-1 단백질의 발현 또는 활성 정도가 감소한 시험물질을 선별하는 단계를 포함하는 난소암 환자의 항암제 내성 억제제 스크리닝 방법을 제공한다. 바람직하게는, 상기 항암제는 탁솔(Taxol)일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 스크리닝 방법을 언급하면서 사용되는 용어 "시험물질"은 유전자의 발현량에 영향을 미치거나, 단백질의 발현 또는 활성에 영향을 미치는지 여부를 검사하기 위하여 스크리닝에서 이용되는 미지의 후보 물질을 의미한다. 상기 시료는 화학물질, 뉴클레오타이드, 안티센스-RNA, siRNA(small interference RNA) 및 천연물 추출물을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 용어, "진단" 은 병리 상태의 존재 또는 특징을 확인하는 것을 의미한다. 본 발명의 목적상, 진단은 난소암 환자의 항암제 내성 억제 여부를 확인하는 것이다.
이하에서는, 본 발명을 한정하지 않는 실시예에 따라 본 발명을 상세히 설명한다. 본 발명의 하기 실시예는 본 발명을 구체화하기 위한 것일 뿐 본 발명의 권리범위를 제한하거나 한정하는것이 아님은 물론이다. 따라서, 본 발명의 상세한 설명 및 실시예로부터 본 발명이 속하는 기술분야의 전문가가 용이하게 유추할 수 있는 것은 본 발명의 권리범위에 속하는 것으로 해석된다.
< 실험예 >
하기의 실험예들은 본 발명에 따른 각각의 실시예에 공통적으로 적용되는 실험예를 제공하기 위한 것이다.
1. 세포 배양 및 시약
인간 상피성 난소암 줄기세포주 R182 세포는 Gil Mor 교수(Yale University School of Medicine)에게서 제공받았다. A2780 세포는 American Type Culture Collection (Manassas, VA)으로부터 구매하였다. 세포는 RPMI 1640 배지(20% [v/ v] 열-불활화된 FBS, 50 U/ml 페니실린 및 50 mg/ml 스트렙토마이신 첨가)에서 5% CO2 습윤 배양기로 37℃에서 유지시켰다. 세포수는 혈구계를 이용하여 트립판 블루(Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, USA) 색소 배제법을 통해 계수하였다.
2. 환자 및 시료 준비
난소암 환자 조직 샘플은 단계 III/IV 난소암 환자로부터 얻었다. 모든 환자들은 동의서에 서명하였고, 환자 샘플의 사용은 부산대학교 병원에 의해 승인되었다(PNUH #1007-006-001, PNUH #1007-007-001).
3. 플라스미드 제작
SMAD4 짧은 헤어핀 RNA(short hairpin RNA; shRNA)는 Addgene (Cambridge, MA, USA)으로부터 얻었다. NAG-1 shRNA 발현 벡터는 Jong-Sik Kim (Andong National University, South Korea) 및 Seong-Joon Baek (University of Tennessee, TN, USA)으로부터 제공받았다.
4. 웨스턴 면역블랏 분석
세포들을 포스페이트 완충액으로 씻어낸 다음 소듐 도데실 설페이트(sodium dodecyl sulfate; SDS), 1.0 mM 소듐 오쏘바나데이트(sodium orthovanadate) 및 10 mM 트리스(Tris; pH 7.4)로 이루어진 세포용해 완충액으로 용해시킨 다음, 5초 동안 초음파처리하였다. 원심분리기를 이용하여 4℃에서 12,000rpm 으로 10분간 분리 후 상등액을 채취한 다음 BCA protein assay kit(Welgene, South Korea)를 이용하여 정량하였다. 10% SDS-폴리아크릴아미드 젤을 미니 젤 장치(Bio-Rad, Hercules, CA, USA)를 이용하여 총 30 ug의 단백질을 분리하였다. 젤에 있는 단백질들을 폴리비닐리덴 플루라이드(polyvinylidene fluoride) 멤브레인 (Amersham Pharmacia Biotech, Piscataway, NJ, USA)으로 옮긴 후, 각 멤브레인은 트리스 완충 용액 및 트윈 0.05%(Tris-buffered saline plus Tween 0.05%; TBST)가 포함된 5% 스킴 밀크(skim milk)를 이용하여 항체의 비특이적인 반응을 막았다. 단백질 밴드들은 항 NAG-1 1차 항체(Santa Cruz, CA, USA)로 탐침되었고, 그 후 겨자무과산화효소(horseradish peroxidase)-접합 항-염소 2차 항체(Santa Cruz) 를 사용하였다. 제조자의 지시에 따른 향상된 화학발광법(chemiluminescence)에 의해 밴드들은 가시화되었다.
5. 면역조직학적 측정
인간 난소로부터 포르말린-고정된 파라핀 포매 조직을 잘라냈고, 탈파라핀화하였으며, 원상복귀시켰다. 항원 복구를 위해, 조직 절편을 10 mM 소듐 아세테이트(pH 9.0)에서 5분 동안 121℃로 가열하였다. 내재성 퍼록시다아제(peroxidase)를 제거하기 위해서, 조직들을 3% H2O2-PBS 용액으로 상온에서 15분 동안 암실에 담궈놓았다. 샘플들을 Tris-HCl-Tween 0.5%로 씻어낸 후, PBS에 녹인 3% 소혈청알부민(bovine serum albumin; BSA)으로 1시간 동안 차단시켰고, 1:200로 희석된 1차 항체로 밤새도록 4℃에서 반응시켰다. PBS로 세 번 씻어낸 후, 샘플들은 겨자무 퍼록시다아제(horseradish peroxidase)-접합된 2차 항체로 상온에서 2시간 동안 반응 시켰고, 그 후 PBS로 세 번 씻어냈다. 결합된 항체들은 새로 준비된 기질 완충액(0.05% 디아미노벤지딘[diaminobenzidine; DAB, Sigma-Aldrich Chemical Co.], 0.015% H2O2 in PBS)을 이용하여 확인하였다. PBS 및 증류수로 마지막으로 씻어낸 후, 상기 절편들은 20% 희석된 헤마톡실린(hematoxylin, Santa Cruz Biotechnology)으로 1분 동안 대비염색되었고, 탈수시켰다. Axio Imager (Carl Zeiss MicroImaging, GmbH, Oberkochen, Germany)를 이용하여, 절편들을 여러 배율에서 시험하였다. 정상 조직 및 병변의 이미지는 Motic Images plus 2.0을 이용하여 수집되었고, 가공되었다. 비교 DAB 염색에 대한 정량은 Histo-Quest sortware를 이용하여 수행되었다.
6. 세포생존도 측정
배양된 암세포를 96 웰 플레이트에 웰 당 5×103 세포/웰이 되도록 200㎕씩 첨가하여 24시간 동안 37℃, 탄소 5% 및 산소 95%가 공급되는 습윤한 인큐베이터에서 배양한 후, 빈 벡터 (pSilencer 4.1-CMV-neo vector, Ambion, 미국) 및 NAG-1 특이적인 shRNA를 난소암 세포에 주입시키고 48시간 동안 배양 후 항암제 Taxol을 농도별로 48시간 동안 처리하였다. 각 웰에 인산염 완충용액(phosphate buffered saline, PBS)에 녹인 MTT(1 mg/ml) 용액을 50 ㎕씩 첨가하여 다시 6시간 동안 배양시켰다. 포마잔 (formazan) 형성을 확인한 후 MTT 용액를 완전히 제거 하고, 웰 바닥에 형성된 포마잔을 녹이기 위하여 200 ㎕의 디메틸 설폭시드(DMSO)를 첨가하였다. 그런 후, 마이크로 플레이트리더(Molecular Devices, USA)를 이용하여 560 nm에서 흡광도를 측정하여 항암제 처리하지 않은 세포를 100%로 하였을 때의 상대적인 세포 생존도를 산출하였다.
< 실시예 1> 난소암 STAGE 에 따른 NAG -1의 발현 관계
각 STAGE 별 9-11명의 난소암 환자의 정상 부위 및 병변 부위에서 채취한 조직 NAG-1 특이적인 항체(Santa Cruz, 미국)를 반응시킨 후 DAB 및 Hematoxylin 염색을 통하여 단백질 발현양을 확인하고, 이를 Histo-Quest software를 통하여 정량화하였다. 그 결과, 난소암 단계 I/II 및 단계 III, IV 병변 부위에서 NAG-1이 높게 발현되는 것으로 확인되었다(도 1).
한편, 면역염색을 통하여 일반 난소암세포(A2780)와 난소암 줄기세포(R182)의 NAG-1의 발현 수준을 비교하였다. 그 결과, 난소암 줄기세포(R182)에서는 일정한 수준으로 NAG-1가 발현되었으나, 일반 난소암세포(A2780)에서는 낮은 수준으로 발현되는 것을 확인할 수 있었다(도 2).
< 실시예 2> 난소암 줄기세포 NAG -1 조절에 의한 항암제 내성 감소 효과
난소암 줄기세포(R182)의 NAG-1 조절에 의한 항암제 내성을 확인하기 위하여 세포배양전용 96w ell 플레이트에 5*10^3 개의 R182 세포를 24시간 동안 배양하였다. 빈 벡터 (pSilencer 4.1-CMV-neo vector, Ambion, 미국) 및 NAG-1 특이적인 shRNA를 난소암 세포에 주입시키고 48시간 동안 배양 후 항암제 Taxol을 농도별로 48시간 동안 처리하였다. 항생제에 의하여 살아있는 세포의 양을 MTT 실험을 통하여 확인하였다. 그 결과, NAG-1 특이적인 shRNA로 NAG-1 발현을 억제시키면, 항암제에 대한 내성이 감소되는 것으로 확인되었다(도 3).
난소암에서 항암제(taxol)를 처리하면 난소암세포는 죽지만, 난소암줄기세포는 죽지않아 난소암줄기세포가 다시 암을 유발하여, 이후에는 항암제를 처리하더라도 내성이 생겨 항암제가 효과를 나타내지 못하게 된다. 이에, 본 발명자들은 NAG-1이 난소암줄기세포가 아닌 난소암세포에서는 발현이 낮지만 유독 난소암줄기세포에서 발현이 증가된 것을 확인하였으며, 난소암줄기세포에서 발현이 증가되는 NAG-1이 항암제 내성에 관여함을 밝혀냈다. 따라서, NAG-1은 효과적인 종양 치료를 위한 표적 유전자로 활용할 수 있으며, NAG-1의 억제제를 항암제 내성 보조제로 사용할 수 있을 것으로 판단된다.
<110> Pusan National University Industry-University Cooperation Foundation <120> Pharmaceutical composition for inhibiting anticancer agents resistance of ovarian cancer patients comprising NAG-1 inhibitor <130> ADP-2015-0152 <160> 1 <170> KopatentIn 2.0 <210> 1 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> shRNA <400> 1 acatgcacgc gcagatcaa 19

Claims (12)

  1. NAG-1 유전자의 mRNA에 상보적으로 결합하는 짧은 헤어핀 RNA(short hairpin RNA; shRNA)를 유효성분으로 포함하는 난소암 환자의 항암제 탁솔(Taxol)에 대한 내성 억제용 약학조성물.
  2. 삭제
  3. 제1항에 있어서, 상기 shRNA는 서열번호 1로 이루어진 것을 특징으로 하는 난소암 환자의 항암제 탁솔(Taxol)에 대한 내성 억제용 약학조성물.
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 난소암 환자로부터 분리된 난소암 줄기세포주에서 NAG-1 단백질의 발현 또는 활성 정도를 측정하는 단계;
    상기 측정된 NAG-1 단백질의 발현 또는 활성 정도를 대조군 시료와 비교하는 단계; 및
    상기 측정된 NAG-1 단백질의 발현 또는 활성 정도가 대조군 시료보다 높을 경우 항암제 탁솔(Taxol)에 대한 내성을 갖는 것으로 판단하는 단계를 포함하는 난소암 환자의 항암제 탁솔(Taxol)에 대한 내성 예후 진단에 필요한 정보를 제공하는 방법.
  7. 삭제
  8. 제6항에 있어서, 상기 NAG-1 단백질의 발현 또는 활성 정도는 전사 중합효소 연쇄반응(Reverse Transcription-Polymerase chain Reaction, RT-PCR), 효소면역분석법(ELISA), 면역조직화학, 웨스턴 블랏(Western Blotting) 및 유세포 분석법(FACS)으로 구성된 군으로부터 선택된 어느 하나로 측정하는 것을 특징으로 하는 난소암 환자의 항암제 탁솔(Taxol)에 대한 내성 예후 진단에 필요한 정보를 제공하는 방법.
  9. 삭제
  10. 난소암 줄기세포주에 시험물질을 접촉시키는 단계;
    상기 시험물질을 접촉한 난소암 줄기세포주에서 NAG-1 단백질의 발현 또는 활성 정도를 측정하는 단계; 및
    대조구 시료와 비교하여 상기 NAG-1 단백질의 발현 또는 활성 정도가 감소한 시험물질을 선별하는 단계를 포함하는 난소암 환자의 항암제 탁솔(Taxol)에 대한 내성 억제제 스크리닝 방법.
  11. 제10항에 있어서, 상기 NAG-1 단백질의 발현 또는 활성 정도는 전사 중합효소 연쇄반응(Reverse Transcription-Polymerase chain Reaction, RT-PCR), 효소면역분석법(ELISA), 면역조직화학, 웨스턴 블랏(Western Blotting) 및 유세포 분석법(FACS)으로 구성된 군으로부터 선택된 어느 하나로 측정하는 것을 특징으로 하는 난소암 환자의 항암제 탁솔(Taxol)에 대한 내성 억제제 스크리닝 방법.
  12. 삭제
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