KR101680392B1 - 장기간 투석을 예측하기 위한 소변 바이오마커 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 신장 질환의 예방 및 치료 분야에 관한 것이다. 신장 질환의 치료는 장기간 투석의 필요 또는 예상에 따라 조정될 수 있다. 예를 들면, 장기간 투석 치료의 예측은 만성 신장 질환의 발전과 관련된 소변 바이오마커를 모니터링함으로써 결정할 수 있다. 예를 들면, 히알루론산의 정규화된 시간 경과를 사용하여 급성 신장 손상을 겪고 있는 환자가 장기간 투석을 필요로 할 것인지를 결정할 수 있다.

Description

장기간 투석을 예측하기 위한 소변 바이오마커 {URINARY BIOMARKERS FOR PREDICTING LONG-TERM DIALYSIS}
정부 지원 성명
본 발명은 국립 당뇨병 및 소화 및 신장 질환 연구소에 의해 수여된 정부 지원으로 이루어졌다 (승인 번호 5R01DK070910-03). 정부는 본 발명에 특정 권리를 갖는다.
발명의 분야
본 발명은 신장 질환의 예방 및 치료 분야에 관한 것이다. 신장 질환의 치료는 장기간 투석의 필요 또는 예상에 따라 조정될 수 있다. 예를 들면, 장기간 투석 치료의 예측은 만성 신장 질환의 발전과 관련된 소변 바이오마커를 모니터링함으로써 결정할 수 있다. 예를 들면, 히알루론산의 정규화된 시간 경과를 사용하여 급성 신장 손상을 겪고 있는 환자가 장기간 투석을 필요로 할 것인지를 결정할 수 있다.
만성 신장 질환 (CKD)은 선진국이 직면한 가장 크고 가장 빨리 증가하는 건강 문제 중 하나인 것으로 여겨진다. 미국에서만, 2천 6백만명이 CKD를 겪고 있고 또다른 2천만명 이상이 위험 증가 상태에 있다. CKD는 투석 및 심장 질환을 유발하고 수십억 달러의 비용이 든다. CKD의 주요 원인은 급성 신장 손상 (AKI)이며, 급성 신장 손상은 그 자체로 질병률 및 사망률의 독립적인 예측변수이고 특히 투석 (또는 관련된 신장 보조 기법)이 필요한 경우 실질적으로 증가된 건강 관리 비용과 연관된다.
만성 신장 질환은 다양하고 상이한 인자, 그러나 가장 두드러지게는 유전적 소인 및/또는 급성 신장 손상의 결과로서 발전할 수 있다. 신장 손상 정도는 또한 장기간 사망률의 점증적 증가와 연관된다. 퇴원 후 대략적인 1년 케이스 치사율은 투석을 필요로 하는 중증 AKI 환자의 경우 64％만큼 높을 수 있다. 게다가, 신장 기능/손상의 현재 사용되는 마커, 예컨대 혈청 크레아티닌 수준은 신장 질환의 장기간 결과를 구별하기에는 뒤떨어진다. 개시 인자에 관계없이, 만성 신장 질환은 장기간 투석 (즉, 예를 들면, 신장 대체 요법 또는 RRT)을 필요로 하는 환자들의 높은 비율을 차지한다. 이러한 치료는 값비싸고, 시간 소모적이고, 이들로 한정되지는 않지만 혈관 협착증 및/또는 혈전증을 비롯한 바람직하지 않은 부작용을 일으킬 수 있다.
따라서, AKI 환자의 조기 식별 및 후속 계층화를 가능케 하고 신장 기능의 회복을 예측하는 바이오마커의 개발은 당업계에서 매우 필요한 임상적 도구이다.
개요
본 발명은 신장 질환의 예방 및 치료 분야에 관한 것이다. 신장 질환의 치료는 장기간 투석의 필요 또는 예상에 따라 조정될 수 있다. 예를 들면, 장기간 투석 치료의 예측은 만성 신장 질환의 발전과 관련된 소변 바이오마커를 모니터링함으로써 결정할 수 있다. 예를 들면, 히알루론산의 정규화된 시간 경과를 사용하여 급성 신장 손상을 겪고 있는 환자가 장기간 투석을 필요로 할 것인지를 결정할 수 있다.
일 실시양태에서, 본 발명은 a) i) 급성 신장 손상을 나타내는 환자; ii) 상기 환자로부터 유래한 2개 이상의 소변 샘플을 제공하고; b) 상기 소변 샘플 내에서 지속적으로 상승하는 히알루론산을 검출하고; c) 상기 환자가 장기간 투석을 필요로 하는지 예측하는 것을 포함하는 방법을 고찰한다. 일 실시양태에서, 샘플은 중증 신장 손장에 대한 대체 요법의 개시 후 1일 및 14일째에 수집한다. 일 실시양태에서, 상기 방법은 만성 신장 질환이 있는 환자의 진단을 추가로 포함한다. 일 실시양태에서, 상기 진단은 신장 손상 후 적어도 60일째에 실시한다. 일 실시양태에서, 상기 방법은 상기 환자를 만성 신장 질환 예방 프로그램에 참가시키는 것을 추가로 포함한다.
일 실시양태에서, 본 발명은 a) i) 급성 신장 손상을 나타내며, 만성 신장 질환으로의 발전 위험이 있는 환자; ii) 상기 환자로부터 유래한 2개 이상의 소변 샘플을 제공하고; b) 상기 소변 샘플 내에서 지속적으로 상승하는 히알루론산을 검출하고; c) 상기 환자를 치료하여 만성 신장 질환을 예방하는 것을 포함하는 방법을 고찰한다. 일 실시양태에서, 상기 치료는 신장 질환 후 14일째에 개시한다.
일 실시양태에서, 본 발명은 a) i) 급성 신장 손상을 겪고 있는 환자; ii) 상기 환자로부터 시간의 경과에 따라 얻은 복수 개의 소변 히알루론산 및 크레아티닌 수준을 제공하고; b) 소변 크레아티닌 수준에 대해 정규화시킨 소변 히알루론산 수준 시간 경과를 구축하고; c) 만성 신장 질환 발전을 예측하는 것을 포함하는 방법을 고찰한다. 일 실시양태에서, 예측은 장기간 신장 대체 요법 (즉, 예를 들면, 투석)을 포함한다.
정의
본원에 사용되는 용어 "바이오마커"는 만성 신장 질환의 진행성 발전에 관련된 임의의 생물학적 화합물을 나타낸다. 예를 들면, 바이오마커는 히알루론산, 또는 그의 대사산물 또는 유도체 중 임의의 것을 포함할 수 있다.
본원에 사용되는 용어 "예후"는, 이들로 한정되지는 않지만, 만성 신장 질환 또는 심혈관 질환을 비롯한 의학적 상태의 진행에 관한 정보를 제공하는 임의의 바이오마커 분석에 근거한 의학적 결론을 나타낸다. 이러한 정보는, 이들로 한정되지는 않지만, 장기간 투석 위험의 결정을 포함한다.
본원에 사용되는 용어 "예측"은 의학적으로 숙련된 자가 바이오마커 정보를 분석하는, 예후 형성 방법을 나타낸다.
본원에 사용되는 용어 "만성 신장 질환"은 예시적인 증상이, 이들로 한정되지는 않지만, 고인산혈증 (즉, 예를 들면, > 4.6 mg/dl) 또는 낮은 사구체 여과율 (즉, 예를 들면, 체표면 1.73 m2 당 < 90 ml/분)을 포함할 수 있는 것인 의학적 상태를 나타낸다. 그러나, 많은 CKD 환자는 3개월 이상 동안의 사구체 여과율의 지속적인 감소와 함께 정상 혈청 포스페이트 수준, 또는 신장의 구조적 이상의 지속적인 징후와 함께 정상 GFR을 가질 수 있다. 일부 경우에는, 만성 신장 질환으로 진단된 환자에게 혈액 투석을 받게 하여 정상 혈액 항상성 (즉, 예를 들면, 우레아 또는 포스페이트 수준)을 유지시킨다. 다르게는, "만성 신장 질환"은 환자가 i) 3개월 이상 동안 체표면 1.73 m2 당 GFR < 60 ml/분의 지속적인 감소; 또는 ii) 감소된 GFR의 부재하에서도 3개월 이상 동안 신장 기능의 구조적 또는 기능적 이상을 가지는 의학적 상태를 나타낸다. 신장의 구조적 또는 해부학적 이상은 이들로 한정되지는 않지만 지속적인 미세알부민뇨 또는 단백뇨 또는 혈뇨 또는 신장 낭종의 존재로 정의될 수 있다.
본원에 사용되는 용어 "무증상"은 3개월 미만 동안 감소된 사구체 여과율 (즉, 예를 들면, 체표면 1.73 m2 당 대략 70 내지 89 ml/분)을 가지는 것을 포함하는 CKD 증상을 나타내지 않는 환자 및/또는 대상체를 나타낸다.
본원에 사용되는 용어 "사구체 여과율"은 신장 기능을 측정할 수 있는 측정값을 나타낸다 (이하 참조). 일반적으로, 정상적인 사구체 여과율은 체표면 1.73 m2 당 대략 120 내지 90 ml/분의 범위이다. 사구체 여과율이 체표면 1.73 m2 당 90 ml/분 미만인 경우 신장 기능이 저하된 것으로 간주한다. 사구체 여과율이 체표면 1.73 m2 당 대략 30 ml/분 아래로 떨어지는 경우에는 신부전증일 수 있다. 투석은 빈번하게는 사구체 여과율이 체표면 1.73 m2 당 대략 15 ml/분 아래로 떨어지는 경우 개시한다.
본원에 사용되는 용어 "신부전증"은 전해질 손실 없이 폐기물을 제거하고 소변을 농축시키는 신장 능력의 임의의 급성 (갑작스런) 또는 만성 손실을 나타낸다.
본원에 사용되는 용어 "생물학적 샘플"은 살아있는 유기체로부터 유래한 임의의 물질을 나타낸다. 예를 들면, 샘플은 소변 샘플, 혈청 샘플, 혈장 샘플, 및/또는 전혈 샘플로서 혈액으로부터 유래할 수 있다. 다르게는, 샘플은 예를 들면 생검에 의해 수집된 조직으로부터 유래할 수 있다. 이러한 조직 샘플은, 예를 들면, 신장 조직, 혈관 조직 및/또는 심장 조직을 포함할 수 있다. 생물학적 샘플은 또한, 이들로 한정되지는 않지만, 소변, 타액, 또는 땀을 비롯한 체액을 포함할 수 있다.
본원에 사용되는 용어 "시약"은 화학 반응을 생성시켜 다른 물질을 검출, 측정, 제조하는 등에 이용되는 임의의 물질을 나타낸다.
도 1은 급성 신장 손상을 나타내는 환자의 소변 크레아티닌에 대해 정규화시킨 소변 히알루론산 배설을 나타내는 예시적인 데이터를 나타낸다. 샘플은 중증 급성 신장 손상에 대한 대체 요법의 개시 후 1일 내지 14일 사이에 취하였다 (즉, D1, D7 및 D14). 도시된 데이터는 신장 손상 28일 후 회복된 환자 또는 회복되지 않은 환자에서의 데이터를 나타낸다 (각각 R28 및 NR28).
도 2는 신장 손상 28일 후 회복된 환자 또는 회복되지 않은 환자로부터 D1, D7 및/또는 D14에 취한 소변 샘플들 사이의 절대적인 차이를 나타내는 예시적인 데이터를 나타낸다 (각각 R28 및 NR28).
도 3은 신장 손상 60일 후 회복된 환자 또는 회복되지 않은 환자로부터 D1, D7 및/또는 D14에 취한 소변 샘플들 사이의 절대적인 차이를 나타내는 예시적인 데이터를 나타낸다 (각각 R60 및 NR60).
도 4는 신장 손상 28일 후 회복된 환자 또는 회복되지 않은 환자로부터 D1, D7 및/또는 D14에 취한 소변 샘플들 사이의 상대적인 차이를 나타내는 예시적인 데이터를 나타낸다 (각각 R28 및 NR28).
도 5는 신장 손상 60일 후 회복된 환자 또는 회복되지 않은 환자로부터 D1, D7 및/또는 D14에 취한 소변 샘플들 사이의 상대적인 차이를 나타내는 예시적인 데이터를 나타낸다 (각각 R60 및 NR60).
도 6은 HA 배설이 D1 및 D14 사이에 지속적으로 상승한 경우, 신장 손상 60일 후 환자에서의 투석 예측의 높은 민감도를 나타내는 예시적인 데이터를 나타낸다.
본 발명은 신장 질환의 예방 및 치료 분야에 관한 것이다. 신장 질환의 치료는 장기간 투석의 필요 또는 예상에 따라 조정될 수 있다. 예를 들면, 장기간 투석 치료의 예측은 만성 신장 질환의 발전과 관련된 소변 바이오마커를 모니터링함으로써 결정할 수 있다. 예를 들면, 히알루론산의 정규화된 시간 경과를 사용하여 급성 신장 손상을 겪고 있는 환자가 장기간 투석을 필요로 할 것인지를 결정할 수 있다.
AKI를 치료하고 CKD를 예방하기 위한 조사 노력들을 장기간 예후에 따라 조정할 수 있다면, 보다 효과적인 임상 전략을 수행할 수 있다. 다시 말하면, 신장 기능이 회복되지 않을 것이라고 예측된 환자에게는 공격적인 치료가 선택적으로 제공될 수 있다. 반대로, 양호한 예후를 가진 환자는 보다 공격적인 개입 및 그에 따른 잠재적인 역효과를 피하게 될 것이다.
I. 신장 손상 및/또는 질환
신장은 옆구리 (척추의 어느 한쪽 측면에서의 상복부 뒤)에 위치한다. 그것은 복부 내에 깊이 존재하며, 척추, 아래쪽 흉곽, 및 등의 강한 근육에 의해 보호된다. 상기 위치는 다수의 외부 힘으로부터 신장을 보호한다. 그것은 특정한 이유 - 신장은 고도의 혈관성 기관이며, 이는 신장이 다량의 혈액 공급을 갖는다는 것을 의미함 - 로 인해 속이 잘 채워져 있다. 손상이 일어나면, 심각한 출혈이 야기될 수 있다.
신장은 혈액을 공급하고 배출시키는 혈관에 대한 손상에 의해 손상될 수 있다. 이는 동맥류, 동정맥루, 동맥 차단, 또는 신장 정맥 혈전증의 형태로 존재할 수 있다. 출혈의 정도는 손상의 위치 및 정도에 의존한다. 신장은 또한 중추적으로 (내부에서) 손상된 경우, 심하게 출혈할 수 있는데 - 이는 생명을 위협하는 손상이다. 다행히도, 무딘 외상에 의해 야기되는 대부분의 신장 손상은 말초적으로 발생하므로, 신장에 대한 상처 (보통 자기-제한적 과정)만을 야기한다.
진단되지 않은 신장 질병 - 예컨대 혈관근지방종 (양성 종양), 요관신우 이행부 폐쇄 (선천적 또는 후천적 UPJ 폐쇄), 및 다른 장애 - 이 있는 사람은 신장 손상에 보다 예민하고, 상기 손상이 발생하는 경우 심각한 합병증에 걸리기가 더 쉽다. 신장 손상 및 출혈의 다른 원인은 의료 절차이다. 신장 생검, 신루설치술 튜브 배치, 또는 다른 수술은 동맥과 정맥 사이의 비정상적 연결 (동정맥루)을 야기할 수 있다. 이는 보통 자기-제한적 문제이나, 면밀한 관찰이 보통 요구된다. 신장에 대한 손상은 또한 요로를 방해하여, 신장으로부터의 소변 누출을 야기할 수 있다.
각각의 신장은 1일 당 약 1700 리터의 혈액을 여과하며, 유체 및 폐기물을 1일 당 약 1 리터의 소변으로 농축한다. 이 때문에, 신장은 대부분의 임의의 다른 기관보다 신체 내에서 독성 물질에 대한 더 많은 노출을 받는다. 그러므로, 그것은 독성 물질로부터의 손상에 고도로 예민하다. 진통제인성 신병증은 신장에 대한 가장 보편적 유형의 독성 손상 중 하나이다. 납, 세척 제품, 용매, 연료, 또는 다른 신독성 화학물질 (신장에 독성일 수 있는 것들)에 대한 노출은 신장을 손상시킬 수 있다. 신체 폐기물, 예컨대 요산 (통풍, 또는 골수, 림프절 또는 다른 장애의 치료와 함께 발생할 수 있는 것)의 과도한 축적 또한 신장을 손상시킬 수 있다.
약물요법, 감염, 또는 다른 장애에 대한 면역 반응으로 야기되는 염증 (부종 및 여분의 면역 세포의 존재를 동반한 자극) 또한 신장의 구조를 손상시켜, 보통 다양한 유형의 사구체신염 또는 급성 세뇨관 괴사 (조직 사멸)를 야기할 수 있다. 자가면역 장애 또한 신장을 손상시킬 수 있다. 신장에 대한 손상은 증상이 없거나 최소한의 증상을 가진 단기간 손상을 야기할 수 있다. 다르게는, 이는 출혈 및 연관된 쇼크 때문에 생명을 위협할 수 있거나, 급성 신부전증 또는 만성 신부전증을 야기할 수 있다.
요관 손상 (신장에서 방광으로 소변을 운반하는 관의 손상)은 또한 외상 (둔상 또는 관통상), 의료 절차로부터의 합병증, 및 후복막에서의 다른 질환, 예컨대 후복막 섬유증 (RPF), 후복막 육종, 또는 전이성 림프절 양성 암에 의해 야기될 수 있다. 의료 요법 (예컨대 OB/GYN 수술, 사전의 방사능 또는 화학요법, 및 이전의 복부골반 수술)은 요관 손상에 대한 위험을 증가시킨다.
A. 급성 신부전증
급성 (갑작스런) 신부전증은 전해질 손실 없이 폐기물을 제거하고 요를 농축시키는 신장의 능력의 갑작스런 손실이다. 신장 손상의 많은 가능한 원인들이 존재한다. 여기에는 감소된 혈액 유량 (이는 외상, 수술, 심각한 병, 패혈성 쇼크, 출혈, 화상 또는 탈수에 의해 야기되는 극히 낮은 혈압으로 발생할 수 있음), 급성 세뇨관 괴사 (ATN), 신장을 직접적으로 손상시키는 감염, 예컨대 급성 신우신염 또는 패혈증, 요로 폐쇄 (폐쇄성 요로병증), 자가면역 신장 질환, 예컨대 간질성 신장염 또는 급성 신염 증후군, 신장의 가는 혈관 내에 혈전을 유발하는 장애, 특발성 혈소판감소성 혈전성 자반증 (ITTP), 수혈 반응, 악성 고혈압증, 피부경화증, 용혈성-요독성 증후군, 분만 장애, 예컨대 출혈 태반 조기박리 또는 전치 태반이 포함되나 이들로 한정되지 않는다.
급성 신부전증의 증상으로는 소변의 양 감소 (소변감소증), 배뇨 중지 (무뇨), 야간의 과도한 배뇨, 발목, 발 및 다리 부종, 일반 부종, 유체 저류, 특히 손 또는 발에서의 감각 감소, 식욕 감소, 입에서의 금속성 맛, 연속성 딸꾹질, 정신 상태 또는 기분의 변화, 동요, 졸음, 기면, 섬망 또는 혼동, 혼수, 기분 변화, 집중 곤란, 환각, 지연, 나태, 운동, 발작, 손떨림 (흔듬), 오심 또는 구토 (수일간 지속될 수 있음), 쉽게 멍듬, 지속 출혈, 코피, 혈변, 옆구리 통증 (갈비와 엉덩이 사이), 피로, 입냄새, 또는 고혈압이 포함될 수 있으나 이들로 한정되지 않는다.
B. 만성 신부전증
급성 신부전증과 달리, 만성 신부전증은 느리게 악화된다. 이는 가장 흔히는 신장 기능의 점차적인 손실을 야기하는 임의의 질환으로부터 야기된다. 이는 가벼운 기능이상에서 중증 신부전증에까지 이를 수 있다. 상기 질환은 말기 신장 질환 (ESRD)에도 이를 수 있다.
만성 신부전증은 신장의 내부 구조가 서서히 손상되기 때문에 보통 수년에 걸쳐 일어난다. 초기 단계에서는 증상이 없을 수 있다. 사실상, 진행이 너무 느려서 신장 기능이 정상의 10분의 1 미만일 때까지 증상이 발생하지 않을 수도 있다.
만성 신부전증 및 ESRD는 미국에서 1,000명 중 2명 초과의 인구에게 발생한다. 당뇨병 및 고혈압은 2가지 가장 흔한 원인이며, 대부분의 케이스를 설명한다. 다른 주요 원인으로는 알포트 증후군, 진통제인성 신병증, 모든 유형의 사구체신염 (가장 흔한 원인 중 하나), 신장 결석 및 감염, 폐쇄성 요로병증, 폴리낭성 신장 질환, 또는 환류 신병증이 포함되나 이들로 한정되지는 않는다. 만성 신부전증은 체내의 유체 및 폐기물의 축적을 야기하며, 이는 혈액 중 질소 폐기물의 축적 (질소혈증) 및 일반적인 병든 건강상태를 야기한다. 대부분의 신체 시스템이 만성 신부전증에 의해 영향받는다.
초기 증상으로는 피로, 빈번한 딸꾹질, 일반적인 병든 느낌, 일반적인 가려움 (소양증), 두통, 오심, 구토, 또는 의도치않은 체중 감소가 포함될 수 있으나 이들로 한정되지는 않는다. 추가로, 나중의 증상으로는 토사물 또는 변에서의 혈액, 각성도 감소 (졸음, 혼동, 섬망, 혼수 포함), 손, 발 또는 다른 영역에서의 감각 감소, 쉽게 멍듬 또는 출혈, 소변 배출량 증가 또는 감소, 근육 연축 또는 경련, 발작, 또는 피부 내 또는 피부 상에서의 백색 결정 (요독 서리)이 포함될 수 있으나 이들로 한정되지는 않는다.
사이토킨 및 다른 염증 마커의 순환 수준은 만성 신부전증이 있는 환자에서 두드러지게 상승한다. 이는 발생 증가, 제거 감소, 또는 둘 다에 의해 야기될 수 있다. 그러나, 어느 정도의 신장 기능 자체가 요독성 전-염증성 환경에 기여하는 지는 잘 확립되지 않았다. 신장 대체 요법의 개시에 근접한 176명의 환자 (연령, 52 +/- 1 세; GFR, 6.5 +/- 0.1 ml/분)에서 염증과 사구체 여과율 (GFR) 사이의 관계가 보고되었다. 문헌 [Pecoits-Filho et al., Associations between circulating inflammatory markers and residual renal function in CRF patients. Am J Kidney Dis. 2003 Jun; 41(6):1212-8]. 예를 들면, 고-민감성 C-반응성 단백질 (hsCRP), 종양 괴사 인자-알파 (TNF-알파), 인터류킨-6 (IL-6), 히알루로난, 및 네오프테린의 순환 수준을 밤새 금식 후 측정하였다. 그 후, 환자를 중앙 GFR (6.5 ml/분)에 따라 2개의 그룹으로 나누었다. 좁은 범위의 GFR (1.8 내지 16.5 ml/분)에도 불구하고, hsCRP, 히알루로난, 및 네오프테린 수준은 보다 낮은 GFR을 갖는 하위그룹에서 유의하게 더 컸고, GFR과 IL-6 (rho = -0.18; P < 0.05), 히알루로난 (rho = -0.25; P < 0.001) 및 네오프테린 (rho = -0.32; P < 0.0005)의 사이에서는 유의한 음의 상관관계가 나타났다. 다변수 분석에서, 연령 및 GFR은 염증과 연관되었으나, 심혈관 질환 및 진성 당뇨병은 그렇지 않았다. 상기 결과는 낮은 GFR 자체가 염증성 상태와 연관됨을 나타내며, 이는 전-염증성 사이토킨의 신장 제거 손상, 요독증에서 사이토킨의 발생 증가, 또는 신장 기능에 대한 염증의 역효과를 시사한다.
C. 투석
투석 (즉, 예를 들면, 신장 대체 요법)은 신장이 혈액으로부터 독성 물질 (불순물 또는 폐기물)을 제거할 수 없을 때 이를 제거하는 방법이며, 이는 몇몇 상이한 방법을 이용하여 수행될 수 있다. 예를 들면, 복막 투석은 복부 내의 복막을 이용함으로써 폐기물을 여과할 수 있다. 복부는 독소를 제거하도록 도와주는 특별한 용액으로 채워져 있다. 상기 용액은 일정 시간 동안 복부에 남아 있다가 배출된다. 상기 형태의 투석은 집에서 수행할 수 있으나, 매일 수행해야만 한다. 별법으로, 혈액투석은 신체 밖에서 특별한 필터를 통해 혈액을 순환시킴으로써 수행할 수 있다. 혈액은 독소를 제거하도록 도와주는 용액과 함께 필터를 가로질러 흐른다.
투석은 혈관 내 혈액에 접근하는 특별한 방법을 사용한다. 상기 접근은 일시적이거나 영구적일 수 있다. 일시적 접근은 투석 카테터 - 허용되는 혈액 흐름을 지지할 수 있는 거대 정맥에 위치된 중공 튜브 - 의 형태를 취한다. 대부분의 카테터는 위급한 상황에서 짧은 시간 동안 사용된다. 그러나, 터널 카테터라고 불리우는 카테터는 종종 수주 내지 수개월의 연장된 기간 동안 사용할 수 있다. 영구적 접근은 동맥을 정맥에 수술적으로 연결시킴으로써 생성된다. 이는 정맥이 고압에서 혈액을 수용하게 하며, 이는 정맥벽을 두꺼워지게 한다. 상기 정맥은 반복되는 천자(puncture)를 다룰 수 있고, 또한 탁월한 혈액 유속을 제공한다. 동맥과 정맥 사이의 연결은 혈관 (동정맥루 또는 AVF) 또는 합성 다리 (동정맥 이식편 또는 AVG)를 이용하여 제조될 수 있다. 혈액은 신체 내 접근점으로부터 투석 기계로 방향전환된다. 여기서, 혈액은 투석액이라 불리우는 특별한 용액으로 역류하여 흐른다. 혈액의 화학적 불균형 및 불순물을 교정하고, 그 다음 혈액을 신체로 되돌린다. 전형적으로, 대부분의 환자는 매주 3개의 세션 동안 혈액투석을 경험한다. 각각의 세션은 3 내지 4시간 동안 지속된다. 투석의 목적은 혈액에 대한 필터, 폐기물 제거, 신체 수분의 조절, 전해질 균형의 유지, 또는 혈액 pH를 7.35 내지 7.45로 유지하는 것을 비롯하여 신장 기능을 도와주는 것이다. 또한, 투석은 적절히 작동하고 있지 않아서 환자의 사망을 야기할 수 있는 신장에 대하여 기능 중 몇몇을 대체할 수 있다.
투석은 신부전증을 가진 환자에 대해 가장 빈번하게 사용되나, 급성 상황에서 약물 또는 독을 빠르게 제거할 수도 있다. 상기 기술은 급성 또는 만성 신부전증을 가진 사람에서 생명을 구할 수 있다.
II. 소변 히알루론산 바이오마커
일 실시양태에서, 본 발명은 급성 신장 손상 (AKI) 후 신장 기능의 회복을 예측하는 소변 히알루론산 (HA) 바이오마커를 고찰한다. 일 실시양태에서, 바이오마커를 확인하는 것은 치료 강도를 조정하기 위한 환자 계층화를 제공하며, 이로써 불필요한 장기간의 합병증을 예방한다.
일 실시양태에서, 본 발명은 질환 과정의 초반에 AKI의 장기간 예후를 예측하는 것을 포함하는 방법을 고찰한다. 일 실시양태에서, 상기 방법은 중증 급성 신장 손상에 대한 대체 요법의 개시 후 D1 내지 D14 사이에 소변 HA가 지속적으로 상승하는 경우, 장기간 투석을 예측한다. 일 실시양태에서, 상기 방법은 중증 급성 신장 손상에 대한 대체 요법의 개시 후 D1 내지 D14 사이에 소변 HA가 지속적으로 상승하는 경우, 장기간 투석을 예측한다. 일 실시양태에서, 장기간 투석은 신장 손상 후 적어도 60일을 포함한다. 일 실시양태에서, 장기간 투석은 신장 질환 진단 후 적어도 60일을 포함한다.
본원에 제공된 데이터는 AKI 생존에 대한 상이한 RRT 투여량의 효과를 연구하는 대형 다중중심 랜덤화 제어 시험에 등록된 43명의 환자로부터 수집하였다. 일 실시양태에서, AKI 생존은 소변 히알루론산 (HA) 바이오마커와 상관되었다. 발명의 메카니즘을 이해하는 것이 필수적이지는 않지만, HA (즉, 예를 들면, 히알루로난 또는 히알루로네이트)는 황산화되지 않은 글리코사미노글리칸을 포함한다고 여겨지며, 결합, 상피 및 신경 조직 전반에 걸쳐 널리 분포된다고 여겨진다. HA는 또한 세포외 매트릭스 내의 몇몇 성분 중 하나라고 여겨지며, 세포 증식 및 이동, 세포외 매트릭스의 합성 및 분해를 매개함으로써 조직 수복 및 리모델링에 관여할 수 있다. 예를 들면, 단편화된 HA는 조직 손상 중에 축적되는 것으로 관찰되었고, 손상 부위에서 다양한 면역 세포에 의해 염증성 유전자의 발현을 자극할 수 있다. 또한, HA의 손상된 클리어런스는 지속적인 염증을 야기하는 것으로 나타났다.
일 실시양태에서, 바이오마커는 신장 기능의 비-회복을 예측하며, 여기서 투석-의존성은 60일을 초과한다. 일 실시양태에서, 신장 기능의 비-회복은 14일 이상 동안 그의 최초 값 초과의 바이오마커 상승을 포함한다. 일 실시양태에서, 바이오마커 예측은 수용자 조작 특성 (ROC) 분석에 의해 뒷받침된다. 일 실시양태에서, ROC 분석은 적합 곡선 아래 면적 및/또는 사다리꼴 (윌콕슨(Wilcoxon)) 면적을 포함하나 이들로 한정되지 않는 계산을 제공한다. 일 실시양태에서, 적합 곡선 아래 면적 = 0.9686이며, 예상 표준 오차 = 0.0518이다. 일 실시양태에서, 사다리꼴 (윌콕슨) 면적 = 0.9692이며, 예상 표준 오차 = 0.0568이다. 도 5를 참조한다.
A. 히알루론산
히알루론산 (당업계에 히알루로네이트 및 히알루로난으로도 알려져 있으며, 약어로는 HA)은 N-아세틸-D-글루코사민 및 D-글루쿠론산의 교대 단위를 갖는 직쇄 비분지 다당류 쇄를 포함하는 글리코사미노글리칸이다. 문헌 [Laurent TC, Fraser RE. Hyaluronan. FASEB J 1992;6:2397-2404]; 및 [Delpech B, Girard N, Bertrand P. Hyaluronan: fundamental principles and applications in cancer. J Intern Med 1997;242: 41-48]. HA는 박테리아 및 동물 둘 다를 비롯한 다양한 유형의 생물학적 물질에 보편적으로 존재한다. 인간에서, HA는 탯줄, 눈의 유리체액, 연골 및 윤활액에서 고농도로 발견된다. 소량의 HA는 CSF, 림프, 혈액, 혈청 및 소변에 존재한다. HA의 수준은 질환, 예컨대 류마티스성 관절염, 간 경변증, 및 윌름스 종양과 연관되어 있다. HA는 일반적으로 비-특이적 종양과 연관되지만, 그의 용도는 지금까지는 특정 임상 종양의 발견, 치료 및 관리에 적용되지 않았다. HA는 암을 비롯한 몇몇 병리생리학적 질병에서 특정 역할을 하는 것으로 알려졌다.
예를 들면, HA 수준은 특정 동물 종양 모델 (예를 들면, 토끼 V2 암종, 문헌 [Knudson et al., The role and regulation of tumor associated hyaluronan. In: The Biology of Hyaluronan (J. Whelan, ed.), pp. 150-169, New York, Wiley Chichister (Ciba Foundation Symposium 143), 1989]) 및 인간 암 (예를 들면, 폐암, 윌름스 종양, 유방암 등, 상기 문헌 [Knudson et al.])에서 증가하는 것으로 나타났다. 종양 조직에서, HA는 종양 세포 접착 및 이동을 지지하고, 또한 면역 감시에 대해 일부 보호를 제공한다.
작은 HA 단편은 또한 혈관신생을 자극하는 것으로 관찰되었고, 이러한 단편은 방광 암종 환자의 소변 및 종양 조직에서 관찰된다. 문헌 [Sattar A, Kumar S, West DC. Does hyaluronan have a role in endothelial cell proliferation of the synovium? Semin Arthritis Rheum 1992;22:37-43]; [Lokeshwar VB, Selzer MG. Differences in hyaluronic acid mediated functions and signaling in arterial, microvessel, and vein-derived human endothelial cells. J Biol Chem 2000; 275:27641-27649]. 히알루론산 단편은 엔도글리코시다제인 HAase가 HA 중합체를 분해할 때 생성된다. 문헌 [Csoka TB, Frost GI, Stern R. Hyaluronidases in tissue invasion. Invasion Metastasis 1997;17:297-311]; 및 [55. Roden L, Campbell P, Fraser JR, Laurent TC, Petroff H, Thompson JN. Enzymatic pathways of hyaluronan catabolism. In: Whelan J, editor. The Biology of Hyaluronan. New York: Wiley Chichister 1989:60-86]. HA 시험은 종양 등급과 관계없이, 방광 암종을 검출하는 것을 제안하였다. 문헌 [Lokeshwar VB, Obek C, Pham HT, Wei D, Young MJ, Duncan RC. Urinary hyaluronic acid and hyaluronidase: markers for bladder cancer detection and evaluation of grade. J Urol 2000; 163:348-356].
표준 BTA-Stat와 비교된, 방광 종양 재발을 모니터링하는 HA-HAase 시험의 효능이 최근 보고되었다. 문헌 [Lokeshwar et al., Bladder Tumor Markers for Monitoring Recurrence and Screening Comparison of Hyaluronic Acid-Hyaluronidase and BTA-Stat Tests Cancer 95:61-72 (2002)]. 상기 연구는 HA-HAase 시험과 같은 생화학적 시험이 방광경검사보다 일찍 방광 암종 재발을 검출할 수 있음을 시사하였다. 이러한 조기의 검출이 결과 면에서 임상적 장점을 제공할 수 있다면, 방광경검사는 재발을 모니터링함에 있어서 시험의 민감성, 특이성, 및 정확성을 결정하는 궁극적 절대적 기준으로 남아있을 수 없을지도 모른다. 이에 대한 흥미로운 추론은 라디칼 직장절제술 또는 방사능 요법 후 증가하는 전립선 특이적 항원 및 전립선 암종 환자의 치료일 것이다. HA-HAase 시험은 방광 암종 재발을 모니터링하기 위한 방광경검사에 부속되어 효과적일 수 있다. 90％ 초과의 민감성 및 86％ 초과의 정확성으로, HA-HAase 시험은 방광 암종 재발을 모니터링하기 위한 방광경검사에 부속되어 효과적일 수 있다. 거짓-양성 HA-HAase 시험은 5개월 내에 재발의 뚜렷한 위험을 가진다. 따라서, 생화학적 시험의 조합이 방광 암종 재발을 효과적으로 모니터링할 수 있는 것이 가능하며, 이는 감시 방광경검사 절차의 수에서 최소 50％ 감소를 허용할 수 있다.
1. 히알루론산 검정
소변 히알루론산은 먼저, 배출된 (청결-채취된) 소변 시편 (검정할 때까지 -20℃에서 저장됨)을 수집함으로써 측정할 수 있다. HA 검정은 바이오티닐화된 프로테오글리칸 Gl 도메인 (HA-결합) 구역을 이용하는 히알루로난에 대한 ELISA 플레이트 기재 검정을 바탕으로 할 수 있다. 문헌 [Fosang et al. Matrix, 10:306-313 (1990)]. 일 실시양태에서는, 포스페이트 완충제 염수 (PBS) + 0.05％ Tween 20 (PBS+Tween) 중 소변 시편의 연속 희석물 및 바이오티닐화된 소 코 연골 HA-결합 단백질 (1 μg/ml)과 함께 인큐베이션된 인간 탯줄 HA (25 μg/ml)로 코팅된 96-웰 미세적정 플레이트를 이용하여 검정법을 변경할 수 있다. 실온에서 16시간 동안 인큐베이션한 후, 웰을 PBS+Tween으로 세척하였다. 상기 웰에 결합된 HA 결합 단백질을 아비딘-비오틴 검출 시스템 및 ABTS (2,2' 아지노-비스(3-에틸-벤즈티아졸린-6-술폰산)) 기질 (벡터 래보래토리즈(Vector Laboratories), 미국 캘리포니아주 버링게임)을 이용하여 정량하였다. 흡광도 (405 nm) 대 인간 탯줄 HA 농도 (ng/ml)를 플로팅함으로써 표준 그래프를 제조할 수 있다. 상기 그래프를 이용하여, 소변 시편의 각각의 희석물 중의 HA 농도를 계산할 수 있다. 이러한 몇몇 측정으로부터, 각각의 샘플에서의 평균 HA 농도를 결정하고, 그 다음 소변 샘플 중의 크레아티닌 농도 (mg/ml)로 정규화하였다.
상기 기재된 본 발명의 HA 검정은 대략 500 ng/ml의 컷-오프 한계를 이용하여 약 88％의 민감성으로 방광암을 검출한다고 나타났다. 문헌 [Lokeshwar, et al. Methods for detection and evaluation of bladder cancer 미국 특허 6,350,571 (본원에 참고로 포함됨)]. 발명의 메카니즘을 이해하는 것이 필수적이지는 않지만, HA 농도의 컷-오프 한계는 달라질 수 있고, 집단 다양성이 고려되어야 한다고 여겨진다. 장기간 투석에 대한 적절한 예측변수에 도달하도록 HA 농도의 컷-오프 한계를 설정하는 것은 연령, 식단, 샘플 중 단백질의 농도, 환경적 영향, 유전적 배경, 수화 상태, 의료력, 물리적 조건, 성별, 체중 등을 포함하나 이들로 한정되지 않는 인자를 고려하는 것을 포함할 수 있다.
일 실시양태에서, HA 검정은 고체상의 표면에 HA를 흡착시키는 것을 포함한다. 발명의 메카니즘을 이해하는 것이 필수적이지는 않지만, HA는 임의의 편리한 공급원, 예컨대 인간 탯줄로부터 유도될 수 있다고 여겨진다. 고체상은 니트로셀룰로스 등을 비롯한 임의의 통상의 고체상, 바람직하게는 미세적정 웰일 수 있다. 고체상에 HA를 흡착시킨 후, 고체상의 표면을 바람직하게는 통상의 완충제(들)를 이용하여 세척한다. 고체상이 HA 또는 다른 분자와의 커플링이 가능한 그의 표면상의 남겨진 부위를 여전히 가지기 때문에, 샘플의 첨가 전, HA가 흡착되지 않은 고체상의 임의의 부분을 커버하도록 차단 물질을 첨가하는 것이 바람직하다. 적합한 차단 물질의 예로는 소 또는 다른 동물로부터 유래한 γ-글로불린 및 알부민이 포함된다. 소 혈청 알부민이 바람직하다. 고체상의 유리 부위를 차단한 후, 고체상의 표면을 바람직하게는 통상의 완충제(들)를 이용하여 세척한다.
다음, HA 결합 단백질 (HABP)을 신장 손상을 가졌다고 의심되는 사람으로부터 수집된 생물학적 유체의 샘플의 존재하에 코팅된 고체 지지체에 첨가하고, HABP가 고체 지지체 및 소변 HA (존재하는 경우) 상에 코팅된 HA에 결합하도록 하게 하는 조건하에서 인큐베이션하였다. 인큐베이션 시간 및 조건은 넓은 한계 내에서 변화될 수 있으나, 약 4 내지 약 16시간의 인큐베이션 시간 및 약 4℃ 내지 약 37℃의 인큐베이션 온도가 만족스럽다. 그러나, 더 길거나 짧은 인큐베이션 횟수 및 더 높거나 낮은 인큐베이션 온도도 가능하다.
본 발명의 검정에 사용하기에 적합한 HABP는 수많은 공급원, 예컨대 소 코 연골 (문헌 [Tengblad, Biochim. Biophys. Acta, 578: 281-289, 1979]), 돼지 후두 연골 (문헌 [Fosang et al., Matrix, 10: 306-313, 1990])로부터 쉽게 정제할 수 있다. HABP를 코팅된 HA 및/또는 샘플 HA에 결합시킨 후, 고체상의 표면을 바람직하게는 통상의 완충제(들)를 이용하여 세척한다. 다음, 고체 지지체 상에 코팅된 HA에 결합된 HABP의 양을 측정한다. 바람직하게는, HABP는 바이오티닐화되고, 결합된 HABP는 아비딘-효소 컨쥬게이트 및 색을 띠는 생성물을 생성하는 효소에 대한 임의의 기질과 함께 인큐베이션한 후 가시화된다. 이러한 검출 시스템은 표지로서 방사능활성을 사용하지 않고, 다중 마커 (즉, 효소 분자)는 고체 지지체에 결합된 모든 HABP에 대해 고정되며, 신호 (즉, 색을 띠는 생성물)는 효소의 턴오버(turnover)를 통해 증폭된다. 그러나, 임의의 통상적인 마커 시스템이 HABP와 함께 사용될 수도 있다.
적합한 마커 시스템의 예로는 효소, 형광, 화학발광, 효소-기질, 동위원소 마커, 방사능표지 등이 포함된다. 바람직하게는, 고체 지지체 상에 코팅된 HA에 결합된 HABP의 양의 측정은 아비딘-비오틴 검출 시스템을 통한다. 또다른 유용한 마커 시스템은 케라틴 술페이트 및 케라틴 술페이트-반응성 항체를 사용한다. 소변 HA 수준은 미세적정 플레이트 판독기를 사용하여 유용하게 측정할 수 있고, 표준 그래프로부터 외삽될 수 있다. 이어서, 코팅된 HA와 커플링된 HABP의 양을 생물학적 유체의 샘플이 수집된 환자에서의 방광암의 존재와 상관시킬 수 있다.
HA 검정의 경우, 정제된 히알루론산이 표준으로서 바람직하게 사용된다.
상기 검정에 사용되는 HA-결합 단편은 상이한 시간 간격 동안 37℃에서 고환 히알루로니다제 (시그마 케미칼 캄파니(Sigma Chemical Co.), 미국 미주리주 세인트 루이스) 20,000 단위로 소화시킴으로써 인간 탯줄 HA (약 500 mg)로부터 단리될 수 있다. 생성된 HA 단편을 세파덱스(Sephadex) G-50 컬럼 (1.5 x 120 cm) 상에서 분리하였다. 단편 10 ml을 수집하고 우론산 함량에 대해 검정하였다 (문헌 [Bitter and Muir, A modified uronic acid carbazole reaction. Anal. Biochem., 4:330-334, 1962]). 단편을 합하여 3개의 제조물 F1, F2 및 F3을 수득하였다. 각각의 단편에서의 환원 말단의 수를 다이저트(Dygert) 검정에 의해 측정하였다 (문헌 [Dygert et al., Determination of reducing sugars with improved precision. Anal. Biochem., 13: 367-374, 1965]). HA 또는 그의 단편의 각각의 선형 다당류가 단일 환원 말단을 함유하므로, 각각의 단편의 쇄 길이를 우론산 1 mol 당 환원 말단의 수로부터 계산하였다. 각각의 단편에서의 올리고당의 크기 범위를 또한 HA 소화 동안 3H 표지된 HA (문헌 [Lokeshwar et al., Ankyrin binding domain of CD44(GP85) is required for the expression of hyaluronic acid-mediated adhesion function. J. Cell Biol., 126 1099-1109, 1994]에 기재된 바와 같이 제조함)를 혼입시키고 겔 전기영동 및 플루오로그래피에 의해 단편을 분석함으로써 측정하였다.
따라서, 본 발명의 일 실시양태에서, 장기간 투석은 신장 손상 및/또는 질환을 가진 것으로 의심되는 환자로부터 수집된 생물학적 유체의 샘플 (예를 들면, 소변 시편과 같은 것)에서 HA를 정량적으로 측정함으로써 예측할 수 있다. 방사능검정, 샌드위치 검정, 억제 검정 등을 비롯하여, 임의의 통상의 검정 방법을 사용하여 HA의 존재 및 측정을 결정할 수 있다. 그러나, HA는 바람직하게는 경쟁적 결합 검정으로 측정된다. 보다 바람직하게는, 본 발명의 검정은 ELISA 시험과 동일한 방식으로 작용하지만, 항체 경쟁 메카니즘은 사용하지 않는다.
일 실시양태에서, 장기간 투석은
(a) 고체 지지체 (바람직하게는, 미세적정 웰)를 HA로 코팅하고;
(b) HA 결합 단백질 (HABP)이 고체 지지체 상에 코팅된 HA 및 샘플 내의 HA (존재하는 경우)에 결합하게 하는 조건하에서, 신장 손상 및/또는 질환을 가진 것으로 의심되는 환자로부터 수집된 생물학적 유체의 샘플 (예컨대 소변 샘플)의 존재하에, HABP를 코팅된 고체 지지체와 접촉시키고 인큐베이션하고;
(c) 고체 지지체 상에 코팅된 HA에 결합되는 HABP의 양을 측정하고, 그로부터 샘플에 존재하는 HA의 양을 측정하는 것
을 포함하는 방법을 이용하여 예측할 수 있다.
발명의 메카니즘을 이해하는 것이 필수적이지는 않지만, HA가 샘플에 존재하는 경우, 예를 들면, 표준과의 비교에 의해 결정되는 바와 같이, 보다 적은 HABP가 코팅된 HA에 결합할 것이라고 여겨진다. 다시 말하면, 코팅된 HA에 결합된 HABP의 양의 감소 (즉, 대조군과 비교시)는 샘플에 존재하는 HA 상승을 의미할 것이다. 일 실시양태에서, 상승된 소변 HA는 장기간 투석을 예측한다.
일 실시양태에서, 상기 방법은 결합된 HABP와 연관되거나 그에 의해 생성된 신호를 검출하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 발명의 메카니즘을 이해하는 것이 필수적이지는 않지만, 고체 지지체 상에 코팅된 HA에 결합된 HABP의 양을 이용하여 그로부터 샘플에 존재하는 HA의 양을 측정할 수 있다고 여겨진다. 예를 들면, 미세적정 플레이트 판독기를 사용하여 고체 지지체에 결합된 바이오티닐화된 HABP의 간접적 측정으로서 색을 띠는 생성물의 흡광도를 측정할 수 있다 (예를 들면, 아비딘-효소 컨쥬게이트 및 표지된 기질을 사용하여 색을 띠는 생성물을 생성함). 최대 흡광도는 임의의 HA 또는 HA-함유 샘플의 부재하에 완충제 단독과 함께 HA-코팅된 웰을 인큐베이션함으로써 수득할 수 있다. 이어서, 표준 그래프를 흡광도 대 ng/웰 또는 0.2 mL의 HA를 플로팅함으로써 제작할 수 있다. 상기 표준 그래프를 이용하여, 각각의 샘플 희석물 중의 HA 농도 (ng/ml)를 계산할 수 있다. 이러한 몇몇 측정으로부터, 각각의 샘플 중의 평균 HA 농도를 측정할 수 있다. 크레아티닌 농도는 HA 농도가 정규화될 수 있도록 측정할 수 있다.
일 실시양태에서, 환자가 장기간 투석을 필요로 할 것인지를 예측하는 것은 정규화된 소변 HA 수준으로부터 유도되는 하기 계산법에 의해 결정할 수 있다: 시간 경과 그래프로부터 외삽된 HA (ng/ml) x 희석 인자/mg/ml 소변 단백질. 예를 들면, 낮은 흡광도 판독은 소변 샘플에서 HA의 유의한 양의 표지일 것이며, 이는 그 자체로 환자에서 장기간 투석에 대한 필요성의 지표일 것이다.
2. 환자 소변으로부터의 HA 및 HA 단편의 단리
정상 대상체 및 환자로부터의 소변 시편을 10배 농축하고 PBS에 대해 광범위하게 투석할 수 있다. 대략 2 mL의 각각의 투석된 시편 (약 20 mg 단백질)을 PBS로 평형화된 세파로스(Sepharose) 6 CL-B 컬럼 (1.5 x 120 cm) (파마시아(Pharmacia), 미국 뉴저지주 피스카타웨이)에 적용시켰다. 컬럼은 PBS 중에서 7 ml/시간으로 작동시켰고, 3.5 ml 단편을 수집하였다. 단편을 상기 기재한 바와 같은 ELISA-유사 검정에 의해 HA에 대하여 검정하였다. 표준 구형(globular) 단백질 마커 및 선형 다당류, 예컨대 HA 및 HA 단편이 상이한 형상을 가지기 때문에, 컬럼을 인간 배꼽 정맥 HA (Mr 약 2 x 106 D) 및 HA 단편 F1, F2 및 F3을 이용하여 보정하였다.
ELISA-유사 검정은 소변 시편에서 HA 농도를 측정하기 위하여 바이오티닐화된 HA 결합 단백질을 사용하는 것을 포함할 수 있다. 소변 HA 수준 (즉, 보통 ng 양의 단위)이 수화 상태 및 소변 배출량에 의해 영향받는다고 밝혀졌기 때문에, 상기 수준을 소변 크레아티닌 함량으로 정규화하였다.
B. 히알루로니다제
히알루로니다제 (HAase)는 HA에서의 N-아세틸글루코사민 결합을 가수분해함으로써 HA를 분해하는 엔도글리코시딕 효소이다. 히알루로니다제에 의한 HA의 제한된 분해로 인해 혈관신생성인 특이적 길이 (약 3-25 이당류 단위)의 HA 단편이 생성된다 (문헌 [West et al., Angiogenesis induced by degradation products of hyaluronic acid. Science, 228: 1324-1326, 1985]). 척추동물에서, 히알루로니다제는 2개의 종류, 중성 pH (pH 최적 5.0)에서 활성인 것, 및 산성 pH (pH 3.5-4.0)에서 활성인 것으로 분류할 수 있다 (문헌 [Roden et al., Enzymatic pathways of hyaluronan catabolism. In: The Biology of hyaluronan, (J. Whelan, ed.), pp. 60-86, New York, Wiley Chichister (Ciba Foundation Symposium 143), 1989]; 상기 [West et al.]; Gold, Purification and properties of hyaluronidase from human liver. Biochem. J., 205: 69-74, 1982]; [Fraser and Laurent, Turnover and metabolism of Hyaluronan. in: Biology of Hyaluronan, (J. Whelan, ed.), pp. 41-59, New York, Wiley Chichister (Ciba Foundation Symposium 143), 1989]; [Zhu et al., Molecular cloning of a mammalian hyaluronidase reveals identity with hemopexin, a serum heme-binding protein. J. Biol. Chem., 269: 32092-32097, 1994]; [Lin et al., A hyaluronidase activity of the sperm plasma membrane protein PH-20 enables sperm to penetrate the cumulus layer surrounding the egg. J. Cell Biol., 125: 1157-1163, 1995]). 예를 들면, 고환 히알루로니다제는 중성 유형인 반면, 간 히알루로니다제는 산성 pH 최적을 가진다. HA 및 히알루로니다제 둘 다의 협조된 작용은 배아 발달, 맥관형성, 혈관 리모델링, 면역 감시 및 종양 진행 동안 중요한 역할을 한다고 알려져 있다 (문헌 [McCormick and Zetter, Adhesive interactions in angiogenesis and metastasis. Pharmacol. Ther., 53: 239-260, 1992]; [Hobarth et al., Topical chemo-prophylaxis of superficial bladder cancer by mitomycin C and adjuvant hyaluronidase, Eur. Urol., 21: 206-210, 1992]; [Knudson et al., The role and regulation of tumor-associated hyaluronan. In: The Biology of Hyaluronan (J. Whelan, ed.) pp. 150-169, New York, Wiley, Chichester (Ciba Foundation Symposium 143), 1989]; [Lin et al., Urinary hyaluronic acid is a Wilms' tumor marker. J. Ped. Surg., 30: 304-308, 1995]; [Stern et al., Hyaluronidase levels in urine from Wilms' tumor patients. J. Natl. Cane. Inst., 83: 1569-1574, 1991]).
III. 키트
일 실시양태에서, 본 발명은 장기 투석을 예측하기 위한 진단 키트를 고찰한다. 일 실시양태에서, 상기 키트는 HA 및/또는 HAase, HABP 및 마커 또는 마커에 컨쥬게이션된 HABP, 및 생물학적 샘플 (즉, 예를 들면, 소변 샘플)에서 HA 및/또는 HAase의 존재를 검출하는 데에 사용하기에 적합한 보조 시약을 포함한다. 본 발명에 의해 고찰되는 진단 키트의 예는 통상의 딥스틱(dipstick) 시험 장비이다.
일 실시양태에서, 딥스틱 시험 장비는 장기간 투석을 예측하기 위하여 HA 검정을 뒷받침할 수 있다. 예를 들면, 통상의 방법을 이용하여, 딥스틱의 형태인 고체상을 사용하여 상기 기재한 바와 같이 HA를 검정할 수 있다. 일 실시양태에서는, 딥스틱을 HA로 코팅하거나 침지시킬 수 있고, 여기서 딥스틱을 사용하여 소변을 포함하나 이로 한정되지는 않는 임의의 생물학적 유체를 시험할 수 있다.
실험
실시예 1
인간 소변 샘플에서의 정규화된 히알루론산
상기 기재한 바와 같이 인간 소변에서 히알루론산을 측정하였다. 2주 (즉, 14일; D1-D14) 동안 소변에서 HA를 수집하고 분석함으로써 시간 경과를 생성시켰다. 제시된 데이터는 신장 손상을 겪은 후 28일째에 회복된 환자 및 회복되지 않은 환자를 나타낸다 (즉, 예를 들면, R28 = 회복된 환자; 및 NR28 = 회복되지 않은 환자). 14일 수집 기간 동안, 샘플을 1일 (D1), 7일 (D7), 및 14일 (D14)에 분석하였다. 도 1을 참조한다.
상기 데이터는 회복된 환자의 경우 히알루론산은 D1에 가장 높았고, D7 및 D14에 계속해서 감소하였음을 증명한다. 반대로, 회복되지 않은 환자의 경우, 히알루론산은 동일한 시간 기간에 걸쳐 꾸준히 증가하였다. 명백하게는, 상기 데이터는 히알루론산이 신장 손상으로부터의 회복과 상관됨을 시사한다.
실시예 2
인간 소변 샘플에서의 절대적 정규화된 히알루론산 수준
본 실시예에서의 데이터는 신장 손상 후 28일 (R28) 및 60일 (R60) 모두에서 회복을 나타내는 환자, 및 회복되지 않은 환자 (NR28 및 NR60)에 대해, 실시예 1에 따라 수집된 신장 손상 후의 D1, D7, 및/또는 D14에 취한 상기 샘플에서의 정규화된 절대적 히알루론산 수준 차이를 검사한다.
상기 데이터는 1일과 7일 사이에 뿐만 아니라 1일과 14일 사이에, 회복된 환자가 정규화된 히알루론산의 배출량에서 명백한 감소를 증명하였음을 나타낸다 (즉, 예를 들면, 절대적 히알루론산 배출량이 상기 기간에 걸쳐 감소함). 그러나, 7일과 14일 사이의 차이는 배출률이 변화되지 않았다는 무시할만한 의미였다. 반대로, 회복되지 않은 환자에서, 1일과 7일 사이에 뿐만 아니라 1일과 14일 사이의 차이는 정규화된 히알루론산의 배출량에서 명백한 증가를 증명하였다 (즉, 예를 들면, 절대적 히알루론산 배출량이 상기 기간에 걸쳐 증가함). 또한, 배출률은 7일과 14일 사이에 변화하지 않았다. 도 2 및 3을 참조한다.
실시예 3
인간 소변 샘플에서의 상대적 정규화된 히알루론산 수준
본 실시예는 실시예 2에 따른 데이터를 재플로팅하여 회복된 환자와 회복되지 않은 환자 사이의 차이의 규모를 추가로 예시한다. 특히, 상기 데이터는 백분율 (즉, D7 ÷ D1, D14 ÷ D1, D7 ÷ D14, 또는 D14 ÷ D7)로서 표현된다.
상기 데이터는 회복된 환자에서 상대적 히알루론산 배출량이 1일과 14일 사이에 계속해서 감소하였고, 여기서 14일과 7일 사이의 상대적인 차이는 거의 무시할 만함을 나타낸다. 이는 시간의 경과에 따라 신장 손상 회복 환자에서 히알루론산이 감소됨을 시사하는 상기 데이터의 해석과 일치한다. 반대로, 상기 데이터는 회복되지 않은 환자에서, 상대적 히알루론산 배출량이 상기 기간 전반에 걸쳐 상승되어 유지됨을 나타낸다. 이는 시간의 경과에 따라 신장 손상이 회복되지 않은 환자에서 히알루론산이 증가됨을 시사하는 상기 데이터의 해석과 일치한다. 도 4 및 5를 참조한다.
실시예 4
신장 손상 후 D14에 장기간 투석의 예측
실시예 2에 따라 제시된 데이터를 분석하고 재플로팅하여 진양성과 거짓 양성 사이의 관계를 평가하였다. 특히, 소변 HA/크레아티닌의 지속적인 상승 (즉, D1과 D14 측정값 사이의 차이)이 존재하는 조건하에서, 신장 손상 후 D60에 환자가 장기간 투석 중에 있을 것임을 예측하는 것에 대해 고도로 민감하였다. 도 6을 참조한다. 결론적으로, 상기 데이터는 신장 손상 후 D1과 D14 사이의 지속적으로 상승된 소변 HA를 증명하는 환자는 D60에 (그리고 아마 그 후에도) 투석 중에 있을 것임을 시사한다.

Claims (8)

  1. a) 급성 신장 손상을 나타내는 환자로부터 유래하고, 대체 요법의 개시 후 1일 내지 14일째에 수집한 2개 이상의 소변 샘플을 제공하는 단계; 및
    b) 상기 소변 샘플을 비교하여 시간 경과에 따라 지속적으로 상승하는 히알루론산을 검출하는 단계를 포함하고,
    여기서, 상기 지속적으로 상승하는 히알루론산은 상기 환자가 장기간 투석을 필요로 한다는 것을 예측하는 것인, 환자에서의 장기간 투석을 예측하기 위한 정보를 제공하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 예측이 만성 신장 질환이 있는 환자를 진단하는 것인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 예측이, 신장 손상 후 적어도 60일 후에 환자가 장기 투석 중임을 예측하는 것인 방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 환자를 만성 신장 질환 예방 프로그램에 참가시키는 것을 추가로 포함하는 방법.
  5. a) 급성 신장 손상을 나타내며 만성 신장 질환으로의 발전 위험이 있는 환자로부터 유래하고, 시간 경과에 따라 얻은 2개 이상의 소변 샘플을 제공하는 단계; 및
    b) 상기 소변 샘플을 비교하여 시간 경과에 따라 지속적으로 상승하는 히알루론산을 검출하는 단계를 포함하고,
    여기서, 상기 지속적으로 상승하는 히알루론산은 상기 환자가 만성 신장 질환으로의 발전을 예방하기 위한 치료를 필요로 한다는 것을 예측하는 것인, 환자가 만성 신장 질환으로의 발전을 예방하기 위한 치료를 필요로 하는지 예측하기 위한 정보를 제공하는 방법.
  6. 제5항에 있어서, 상기 예측이 급성 신장 손상 후 14일째에 일어나는 것인 방법.
  7. a) 급성 신장 손상을 겪고 있는 환자로부터 시간 경과에 따라 얻은 복수 개의 소변 히알루론산 및 크레아티닌 수준을 제공하는 단계; 및
    b) 소변 크레아티닌 수준에 대해 정규화시킨 소변 히알루론산 수준의 시간적 추이를 구축하는 단계를 포함하고,
    여기서, 상기 시간적 추이에서 지속적으로 상승하는 소변 히알루론산 수준의 존재는 만성 신장 질환 발전을 나타내는 것인, 만성 신장 질환 발전을 예측하기 위한 정보를 제공하는 방법.
  8. 제7항에 있어서, 상기 예측이 장기간 신장 대체 요법을 포함하는 것인 방법.
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