KR101667900B1 - 켈로이드성 피부 또는 켈로이드 흉터 진단용 바이오마커 단백질 및 이의 이용 - Google Patents

켈로이드성 피부 또는 켈로이드 흉터 진단용 바이오마커 단백질 및 이의 이용 Download PDF

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Abstract

본 발명은 흉터 진단용 바이오마커 단백질, 이를 이용한 흉터 진단용 조성물, 흉터 진단용 바이오 칩 및 흉터에 대한 정보를 얻기 위한 방법에 관한 것이다. 본 발명에 의해 동정된 단백질들은 흉터의 스크리닝을 위한 바이오마커로 적용될 수 있다. 상기 바이오마커를 이용하면 켈로이드성 흉터를 가지는 환자를 진단할 수 있다. 또한 상기 바이오마커를 켈로이성 흉터를 가지는 환자의 치료에 이용할 수 있다.

Description

켈로이드성 피부 또는 켈로이드 흉터 진단용 바이오마커 단백질 및 이의 이용 {Keloid biomarker proteins for diagnosing keloid scar and its uses}
본 발명은 켈로이드성 피부 또는 켈로이드 흉터 진단용 바이오마커 단백질, 이를 이용한 켈로이드성 피부 또는 켈로이드 흉터 진단용 조성물에 대한 것이다. 또한 본 발명은 켈로이드성 피부 또는 켈로이드 흉터 진단용 바이오 칩 및 이에 대한 정보를 얻기 위한 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 켈로이드성 피부 또는 켈로이드 흉터의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 대한 것이다.
피부에 일정 수준 이상의 상처가 발생하게 되면 정도의 차이는 있지만 흉의 발생을 피할 수는 없다. 흉 발생 정도는 개개인의 피부 특성에 따라 달라질 수 있지만, 가장 중요한 요인은 초기 상처의 정도에 영향을 받는다는 것이다. 그러나 종종 정상적인 흉을 남기는 과정에 문제가 발생할 경우 과도하게 흉이 커지거나 성장하면서 삶의 질을 떨어뜨리고 불편한 증상을 유발하게 됩니다.
켈로이드(keloid)란, 피부 손상 후 발생하는 상처 치유 과정에서 비정상적으로 섬유조직이 밀집되게 성장하는 질환으로, 본래 상처나 염증 발생 부위의 크기를 넘어서 주변으로 자라는 성질을 갖고 있다.
켈로이드는 상처 치유 과정을 적절하게 조절하고 억제하는 기능에 장애가 일어나서 발생하는 것으로 생각된다. 켈로이드는 주로 흑인이나 피부색이 짙은 인종에서 호발하며 유전적으로 소인이 있는 사람(전체 인구의 약 15% 정도)이 피부에 손상을 받은 후 발생하게 된다.
켈로이드 피부는 미용적인 문제를 일으킬 뿐만 아니라, 침범 범위가 넓어 안면이나 관절과 같이 중요한 부위에 발생할 경우에는 관절의 운동을 방해할 수 있다.
켈로이드(또는 켈로이드 흉터)는 임상적으로 피부색, 저색소성, 또는 홍반성의 단단한 결절로 나타난다. 비대 흉터(hypertrophic scar)와는 달리 원래의 상처 부위를 넘어서 주변의 정상피부로 침윤해 들어갈 수 있다.
켈로이드(또는 켈로이드 흉터)의 조직병리학적 진단은 다음과 같다. 표피는 정상이며 진피는 증식되어 두껍고 혈관이 풍부하며, 일반적인 흉터 조직과 비교해서 염증세포의 침윤이 증가하여 있다. 정상 진피의 콜라겐 다발은 이완되어 있고 배열이 흐트러져 있는데 비해서, 켈로이드의 진피는 콜라겐 다발이 두껍고 풍부하다. 켈로이드의 가장 특징적인 조직학적 소견은 수많은 원섬유(fibril)로 이루어진 크고 넓고 밀접하게 배열된 콜라겐 섬유이다. 소용돌이 모양으로 불규칙하게 배열된 두꺼운 유리질화(hyalinized) 콜라겐을 켈로이드 콜라겐이라고 부른다.
콜라겐 이외에 중요한 세포외기질 중의 하나인 프로테오글리칸도 과량으로 침착되어 있다. 일반적으로 켈로이드를 조직병리학적으로 진단하기 위해 중요한 소견으로는 유리질화된 콜라겐의 존재, 정상으로 보이는 표피와 유두진피 밑으로 파고드는 혀 모양의 콜라겐 다발의 침투, 상부 망상진피에 보이는 수평의 세포성 섬유성 띠, 현저한 근막 모양의 띠 등이 있습니다.
비대 흉터(hypertrophic scar)란, 환부에 콜라겐이 지나치게 쌓여서 보통 크기보다 커지면서 상처가 낫는 것을 말하며, 색깔이 짙고 튀어나왔으며 부드러운 흉터를 만든다. 이 비대 흉터는 외상 후 빠른 시간 내에 발생하고, 시간이 지나면 호전된다. 또한 비대 흉터는 상처 부위에 국한되어 발생하고, 발생 빈도가 흔하며 피부색과도 무관하다.
지금까지 켈로이드성 피부 또는 켈로이드 흉터는 시각적으로 진단하거나 조직학적으로 진단하였고 바이오마커를 활용하여 진단하지 않았다.
이에 본 발명자들은 켈로이드 등의 흉터를 진단하기 위한 바이오 마커에 대한 연구를 계속하여 본 발명을 완성하였다.
한국 등록특허 제1505294호
본 발명의 목적은 켈로이드성 피부 또는 켈로이드 흉터 진단용 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 조성물을 포함하는 켈로이드성 피부 또는 켈로이드 흉터 진단용 바이오칩을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 켈로이드성 피부 또는 켈로이드 흉터에 대한 정보를 얻기 위한 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 켈로이드성 피부 또는 켈로이드 흉터의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 표 1 및 표 2에 기재된, 미국 국립생물공학정보센터(National Center for Biotechnology Information(NCBI))의 진펩트(GenPept)에 개시된 펩타이드 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 펩타이드를 유효성분으로 포함하는 켈로이드성 피부 또는 켈로이드 흉터 진단용 조성물을 제공한다:
번호　 Protein name GenPept
Accession no. 		관련 링크
1 26S proteasome non-ATPase regulatory subunit 13 isoform 1 NP_002808 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/protein/NP_002808
2 40S ribosomal protein S12 NP_001007 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/protein/NP_001007
3 Apo Form Of Human S100a16
 3NXA_A http://www.ncbi.nlm.nih.gov/protein/3NXA_A
4 ASPRV1 protein AAH31997 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/protein/AAH31997
5 bifunctional purine biosynthesis protein PURH NP_004035.2 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/protein/NP_004035.2
6 Cellular Retinoic Acid Binding Protein li In Complex With A Synthetic Retinoic Acid 2CBS_A http://www.ncbi.nlm.nih.gov/protein/2CBS_A
7 Aldehyde Reductase 2ALR_A http://www.ncbi.nlm.nih.gov/protein/2ALR_A
8 Human Epidermal Fatty Acid-binding Protein (fabp5) In Complex With The Inhibitor Bms-309413 4AZM_A http://www.ncbi.nlm.nih.gov/protein/4AZM_A
9 Prolyl Oligopeptidase With Gsk552 3DDU_A http://www.ncbi.nlm.nih.gov/protein/3DDU_A
10 Solution Structure Of Apo S100a16 2L50_A http://www.ncbi.nlm.nih.gov/protein/2L50_A
11 Structure Of [r563a] Leukotriene A4 Hydrolase 1SQM_A http://www.ncbi.nlm.nih.gov/protein/1SQM_A
12 The High Resolution Structure Of Annexin Iii Shows Differences With Annexin V 1AXN_A http://www.ncbi.nlm.nih.gov/protein/1AXN_A
13 Three Crystal Structures Of Human Coactosin-Like Protein 1T2L_A http://www.ncbi.nlm.nih.gov/protein/1T2L_A
14 cystatin-B NP_000091 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/protein/NP_000091
15 Ezrin AAH68458 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/protein/AAH68458
16 Isopentenyl-diphosphate Delta-isomerase 1; Short=IPPI1 Q13907 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/protein/Q13907
17 keratin, type I cytoskeletal 17 NP_000413 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/protein/NP_000413
18 macrophage-capping protein isoform 9 XP_515584 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/protein/XP_515584
19 mitochondrial ATP synthase, H+ transporting F1 complex beta subunit ABD77240 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/protein/ABD77240
20 NCOR1 protein, partial AAH58511 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/protein/AAH58511
21 Phosphoglycerate mutase 1 (brain) AAH62302 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/protein/AAH62302
22 PREDICTED: tubulin alpha-1B chain-like isoform 2 XP_002823231 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/protein/XP_002823231.1?report=genpept
23 protein S100-A8 isoform 4 [Pan troglodytes] XP_001138065 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/protein/XP_001138065.2?report=genpept
24 R33729_1 AAC27824 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/protein/AAC27824
25 TALDO1 protein AAH18847 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/protein/AAH18847
26 type I keratin 16 AAB35421 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/protein/AAB35421
27 all taxonomy (Crystal Structure Of Bovine Serum Albumin) 3V03_A http://www.ncbi.nlm.nih.gov/protein/3V03_A
28 alpha-actinin-4 NP_004915 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/protein/NP_004915
29 alpha-crystallin B chain NP_001876 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/protein/NP_001876
30 Crystal Structure Of Human Enolase 1 3B97_A http://www.ncbi.nlm.nih.gov/protein/3B97_A
31 Human Peroxiredoxin 5 1HD2_A http://www.ncbi.nlm.nih.gov/protein/1HD2_A
32 Structural And Electrophysiological Analysis Of Annexin V Mutants. Mutagenesis Of Human Annexin V 1HVE_A http://www.ncbi.nlm.nih.gov/protein/1HVE_A
33 Structure Of S100a4 In Complex With Non-Muscle Myosin-Iia Peptide 4ETO_A http://www.ncbi.nlm.nih.gov/protein/4ETO_A
34 X-Ray Crystal Structure Of Human Galectin-1 1GZW_B http://www.ncbi.nlm.nih.gov/protein/1GZW_B
35 Structure Of The Human Class I Histocompatibility Antigen, Hla-A2 1HLA_M http://www.ncbi.nlm.nih.gov/protein/1HLA_M
36 Chip-Ubc13-Uev1a Complex 2C2V_B http://www.ncbi.nlm.nih.gov/protein/2C2V_B
37 chorionic somatomammotropin hormone-like 1 isoform 3 NP_001309 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/protein/NP_001309
38 dynactin 3 (p22) CAI13144 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/protein/CAI13144.1?report=genpept
39 Eukaryotic translation initiation factor 2B, subunit 2 beta, 39kDa AAH00494 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/protein/AAH00494
40 gelsolin isoform b NP_937895 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/protein/NP_937895
41 glutaredoxin-3 NP_006532 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/protein/NP_006532
42 glutathione S-transferase P NP_000843 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/protein/NP_000843
43 heat shock cognate 71 kDa protein isoform 1 NP_006588 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/protein/NP_006588
44 HMOX2 CAG33041 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/protein/CAG33041
45 Human Glutathione Transferase Omega 1, Delta 155 3LFL_A http://www.ncbi.nlm.nih.gov/protein/3LFL_A
46 keratin 1, keratin, type I cytoskeletal 9 AAG41947 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/protein/AAG41947
47 LMNB1 protein AAH78178 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/protein/AAH78178
48 Moesin Ferm Domain Bound To Ebp50 C-Terminal Peptide 1SGH_A http://www.ncbi.nlm.nih.gov/protein/1SGH_A
49 Mrp14 Complexed With Chaps 1IRJ_A http://www.ncbi.nlm.nih.gov/protein/1IRJ_A
50 MYO5C protein AAH64841 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/protein/AAH64841
51 nicotinamide N-methyltransferase NP_006160 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/protein/NP_006160
52 Nucear transfactor 2 NP_005787 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/protein/NP_005787
53 nucleoside diphosphate kinase A isoform a NP_937818 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/protein/NP_937818
54 O-Methyltransferase 3BWM_A http://www.ncbi.nlm.nih.gov/protein/3BWM_A
55 platelet-activating factor acetylhydrolase IB subunit gamma NP_002564 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/protein/NP_002564
56 protein S100-A11 NP_005611 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/protein/NP_005611
57 pyruvate dehydrogenase (lipoamide) beta EAW65372 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/protein/EAW65372
58 serine/threonine-protein phosphatase 2A catalytic subunit beta isoform NP_058736, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/protein/NP_058736
59 tubulin alpha-1B chain isoform 2 XP_002823231 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/protein/XP_002823231.1?report=genpept
60 tumor necrosis factor type 1 receptor associated protein TRAP-1 - human A55877 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/protein/A55877
61 ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase 14 isoform a NP_005142 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/protein/NP_005142
62 vacuolar protein sorting-associated protein 29 NP_057310 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/protein/NP_057310
63 X-ray repair cross-complementing protein 5 NP_066964 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/protein/NP_066964
번호　 Protein name GenPept
Accession no. 		관련 링크
64 Chain A, Structure Of S100a4 In Complex With Non-Muscle Myosin-Iia Peptide 4ETO_A http://www.ncbi.nlm.nih.gov/protein/4ETO_A
65 Phosphoglycerate mutase 1 (brain)
AAH62302 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/protein/AAH62302
66 putative G-protein coupled receptor BAB89334 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/protein/BAB89334
67 Chain A, Human Quinone Reductase Type 2 1QR2_A http://www.ncbi.nlm.nih.gov/protein/1QR2_A
68 T-plastin polypeptide AAB02844 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/protein/AAB02844
69 FLNA protein AAH14654 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/protein/AAH14654
70 transgelin variant BAD92792 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/protein/BAD92792
71 hCG38213, isoform CRA_d EAW76181 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/protein/EAW76181
72 leukotriene A4 hydrolase, isoform CRA_a EAW97557 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/protein/EAW97557
73 prolyl 4-hydroxylase subunit alpha-1 isoform 2 precursor NP_001017962 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/protein/NP_001017962
74 ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase isozyme L1 NP_004172 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/protein/NP_004172
75 rho GDP-dissociation inhibitor 1 isoform a NP_004300 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/protein/NP_004300
76 Cytokeratin-14 P02533 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/protein/P02533
77 Keratin 5 AAH24292 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/protein/AAH24292
78 prohibitin AAS88903 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/protein/AAS88903
79 FLJ00410 protein BAC03467 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/protein/BAC03467
80 serpin B5
 NP_002630 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/protein/NP_002630
상기 표 1 및 표 2에 기재된 펩타이드는 NCBI의 진펩트(GenPept)에 등록되어 있으며, 각각의 펩타이드의 서열은 관련 링크에서 확인할 수 있다.
상기 펩타이드는 켈로이드 흉터가 없는 정상피부세포와 비교하여 흉터 부위의 피부세포에서 발현이 2배 이상 증가 또는 감소되는 펩타이드일 수 있다. 구체적으로, 상기 1 내지 26번 펩타이드 및 64번 내지 75번 펩타이드 중 어느 하나 이상의 펩타이드는 켈로이드 흉터가 없는 정상피부세포와 비교하여 켈로이드 흉터 부위의 피부세포에서 발현이 2배 이상 증가되는 펩타이드일 수 있고, 상기 27 내지 63번 펩타이드 및 76번 및 80번 펩타이드 중 어느 하나 이상의 펩타이드는 켈로이드 흉터가 없는 정상피부세포와 비교하여 켈로이드 흉터 부위의 피부세포에서 발현이 2배 이상 감소되는 펩타이드일 수 있다.
본 명세서에는 “펩타이드”란, 펩타이드 결합에 의해 아미노산 잔기들이 서로 결합되어 형성된 선형 분자를 의미한다. 본 명세서에서 사용된 “펩타이드”란 용어는 넓게는 “폴리펩타이드” 또는 “단백질”과 동일한 의미로 사용된다.
본 명세서에서 사용된 용어, “켈로이드(keloid)”란 상처 치유과정에서 비정상적으로 섬유조직이 밀집되게 성장하는 질환으로, 본래 상처나 염증 발생부위의 크기를 넘어서 주변으로 자라는 성질을 갖는다.
본 명세서에서 사용된 용어, “켈로이드성 피부”란, 상기 설명한 켈로이드가 나타나는 피부 조직을 말한다.
본 명세서에서 사용된 용어, “켈로이드 흉터”란, 켈로이드가 생긴 흉터를 의미한다. 일반적으로 “흉터”란, 손상되었던 피부가 치유된 흔적을 의미한다. 수술 또는 외상으로 인하여 진피의 깊은 층까지 손상을 입었을 때 피부의 긴장도를 유지하는 진피층의 콜라겐이 과다하게 증식하여 상처가 치유된 후에도 얇아진 피부를 밀고 나와 남은 흉터를 일반 흉터라고 하며, 이러한 과정이 비정상적으로 일어나 “켈로이드”가 생길 수 있다. 이 흉터를 “켈로이드 흉터”라고 한다.
또한, 본 발명은 상기 조성물을 포함하는 켈로이드성 피부 또는 켈로이드 흉터 진단용 바이오칩을 제공한다.
또한, 본 발명은 대상(subject)에서 켈로이드성 피부 또는 켈로이드 흉터에 대한 정보를 얻기 위한 방법으로서,
(a) 대상으로부터의 생물학적 샘플에서 하나 이상의 바이오마커를 측정하는 단계로서, 여기서 하나 이상의 바이오마커는 상기 표 1 및 표 2에 기재된 조성물 중에서 선택되는 단계; 및
(b) 측정치 또는 측정치들을 정상인과 비교하여 그 측정치를 켈로이드성 피부 또는 켈로이드 흉터와 상호관련시키는 단계를 포함하는 흉터에 대한 정보를 얻기 위한 방법을 제공한다.
상기 “대상(subject)”은 인간인 것이 바람직하고, 켈로이드성 피부 또는 켈로이드 흉터에 대한 정보를 얻고자 하는 환자 또는 정상인일 수 있으나, 반드시 이에 제한되지 않는다.
상기 “생물학적 샘플”이란 대상의 피부조직으로부터 분리한 세포, 구체적으로 대상의 피부조직으로부터 분리한 케라티노사이트(keratinocyte) 또는 파이브로블라스트(fibroblast)일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 “바이오마커”란 단백질이나 DNA, RNA, 대사 물질 등을 이용해 몸 안의 변화를 알아낼 수 있는 지표를 의미하며, 본 발명에서 동정한 펩타이드들은 켈로이드성 피부 또는 켈로이드 흉터 진단용 바이오마커 펩타이드일 수 있다.
상기 “측정”은 2차원 전기영동(electrophoresis)으로 바이오마커 펩타이드 또는 그 면역원성 단편의 존재를 직접 검출하거나, 항원-항체반응을 통해 바이오마커 펩타이드 또는 그 면역원성 단편의 존재를 간접적으로 확인하거나, 또는 단백질의 정량에 이용할 수 있는 공지된 방법을 이용하여 바이오마커 펩타이드의 발현양을 정량하는 것일 수 있다.
상기 항원항체반응은 면역측정법(immunoassay)은 효소면역측정법(ELISA, Coated tube), 항체결합 자성 입자(magnetic particle)를 튜브에 결합시킨 다음 항원 추적자(antigen-tracer)와 난분해성 오염물질을 서로 경쟁적으로 반응시켜 효소반응을 유발시켜 정량하는 자성입자법, 항체결합 라텍스 파티클(latex particle)을 이용한 라텍스 파티클법 등의 공지된 방법을 이용할 수 있다.
상기 “측정치 또는 측정치들”이란 단계 (a)의 측정에 의해 나온 결과를 의미하는 것으로, 바이오마커 펩타이드의 샘플 내 검출 유무 또는 발현량 측정 수치를 의미하는 것일 수 있다.
상기 단계 (b)에서 상기 제1항의 표에 기재된 1 내지 26번 및 64번 내지 75번 펩타이드 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 펩타이드의 측정치가 정상인보다 높은 경우 흉터와 상호 관련시킬 수 있다.
상기 단계 (b)에서 상기 제1항의 표에 기재된 27 내지 63번 및 76번 및 80번 펩타이드 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 펩타이드의 측정치가 정상인보다 낮은 경우 흉터와 상호 관련시킬 수 있다.
상기 “켈로이드성 피부 또는 켈로이드 흉터와 상호관련시킬 수 있다”는 것은 켈로이드성 피부 또는 켈로이드 흉터가 발생하였거나 발생할 가능성이 있음을 예상하는 것을 의미한다.
다른 측면에서 본 발명은, 상기 표 1 및 표 2에 기재된 1 내지 26번 및 64 내지 75번으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 펩타이드의 기능 또는 상기 펩타이드를 암호화하는 유전자의 발현을 억제하는 펩타이드 저해제를 유효성분으로 포함하는 켈로이드성 피부 또는 켈로이드 흉터의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
다른 측면에서 본 발명은, 상기 표 1 및 표 2에 기재된 27 내지 63번 및 76 내지 80번으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 펩타이드의 발현을 증가시키는 물질을 유효성분으로 포함하는, 켈로이드성 피부 또는 켈로이드 흉터의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
상기 저해제 또는 발현을 증가시키는 물질은 하나 또는 두 개 이상이 포함될 수 있다.
상기 저해제는 상기 표 1 및 표 2에 기재된 27 내지 63번 및 76 내지 80번으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 펩타이드를 저해시키는 물질이라면 어느 것이나 포함될 수 있다. 구체적으로, 상기 1 내지 26번 및 64 내지 75번으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나의 펩타이드의 발현을 조절하는 앱타머, 소형 화합물, 항체, 상기 항체의 기능성 단편, 상기 펩타이드를 암호화하는 유전자의 발현을 조절하는 바이러스 벡터, 비바이러스 벡터, 안티센스 올리고뉴클레오타이드, miRNA, siRNA 또는 shRNA인일 수 있으나, 반드시 이로 제한되는 것은 아니다.
상기 표 1 및 표 2에 기재된 27 내지 63번 및 76 내지 80번으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나의 펩타이드의 발현을 증가시키는 물질이란, 상기 펩타이드의 발현을 증가시키는 물질이라면 어느 것이나 포함될 수 있다. 구체적으로, 상기 27번 내지 63번 및 76 내지 80번으로 이루어진 군으로부터 선택되는 펩타이드 자체, 상기 펩타이드를 암호화하는 유전자, 상기 펩타이드의 발현을 조절하는 바이러스 벡터, 비바이러스 벡터, 단백질 또는 소분자 화합물을 포함할 수 있으나 반드시 이로 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 사용되는 용어 "펩타이드 저해제”는 상기 표 1 및 표 2에 기재된 27 내지 63번 및 76 내지 80번으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 펩타이드의 발현 또는 활성을 감소시키는 물질을 통칭하는 의미로 사용된다. 보다 구체적으로는, 상기 언급한 펩타이드에 직접적으로 작용하거나 그의 리간드에 간접적으로 작용하는 등의 방식을 통해 상기 언급한 펩타이드의 발현을 전사 수준에서 감소시키거나 그 활성을 방해함으로써 상기 펩타이드의 발현 또는 활성을 감소시키는 모든 물질을 포함할 수 있다. 상기 펩타이드 발현을 저해하는 물질은, 상기 펩타이드를 표적으로 하여 펩타이드의 발현 또는 활성을 억제할 수 있는 화합물, 핵산, 펩타이드, 바이러스 또는 상기 핵산을 포함하는 벡터 등 그 형태에 제한없이 사용 가능하다. 상기 펩타이드의 발현을 저해하는 물질의 예로, 바람직하게는 상기 펩타이드의 mRNA 발현을 저해하는 올리고 뉴클레오타이드, 상기 펩타이드의 활성을 억제하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편 등을 들 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어 "항체"는 면역학적으로 특정 항원과 반응성을 갖는 면역 글로불린 분자를 포함하는 단백질 분자로, 체내에 특정 항원이 침입한 경우 이를 특이적으로 인식하여 반응하는 항원 수용체 역할을 하는 단백질 분자를 말한다. 하나의 항체 분자는 두 개의 중사슬 (heavy chain) 및 두 개의 경사슬 (light chain)로 구성되어 있으며, 이들 각각의 중사슬 및 경사슬은 가변 영역과 고정 영역을 포함한다. 상기 가변 영역은 3개의 상보성 결정 부위 (Complementarity Cetermining Region: CDR) 및 4개의 구조 형성 부위 (Framework Region; FR)를 포함하며, 상기 상보성 결정 부위들에 의해 항체와 항원 사이의 결합 부위가 형성되어 특정 항원에 대한 항체의 결합 특이성이 생성될 수 있다.
본 발명에서 사용될 수 있는 항체는, 상기 언급한 펩타이드(표 1 및 표 2에 기재된 27 내지 63번 및 76 내지 80번으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 펩타이드)의 활성을 억제하는 항체라면 특별히 제한되지 아니하며, 예를 들어, 다클론 항체, 단일클론 항체 또는 항체 단편 등을 모두 포함할 수 있다. 또한 키메라성 항체 또는 이종 결합 항체 등과 같이 유전 공학적으로 제작된 항체들도 모두 포함할 수 있다.
상기 항체의 기능성 단편은, Fab, F(ab')2, Fab', Fv, scFv, sdAb일 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어 "올리고 뉴클레오타이드"는 수 개 내지 수십 개의 뉴클레오타이드가 인산디에스테르 결합 (phosphodiester bond)으로 중합되어 형성된 중합체를 의미한다. 상기 언급한 펩타이드(표 1 및 표 2에 기재된 27 내지 63번 및 76 내지 80번으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 펩타이드)의 발현을 저해하는 올리고 뉴클레오타이드로의 예로, 바람직하게는 상기 언급한 펩타이드에 특이적인 안티센스 올리고 뉴클레오타이드 (antisense oligonucleotides), 앱타머 (aptamer) 또는 siRNA (small interfering RNA) 등을 들 수 있으나 이들에 한정되지 아니한다. 본 발명에서 사용되는 올리고 뉴클레오타이드로 보다 바람직하게는 siRNA를 사용할 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어 "안티센스 올리고 뉴클레오타이드"는, 특정 mRNA의 서열에 상보적인 핵산 서열을 함유하고 있는 DNA 또는 RNA, 또는 이들의 유도체를 의미하는 것으로서 mRNA 내의 상보적인 서열에 결합하여 mRNA의 단백질로의 번역을 저해하는 작용을 한다. 본 발명에서 상기 언급한 펩타이드에 대응하는 mRNA의 발현을 저해하는 올리고 뉴클레오타이드는, 상기 언급한 펩타이드의 mRNA에 상보적인 서열을 갖는 DNA 또는 RNA, 또는 이들의 유도체로서, 상기 펩타이드의 mRNA에 결합하여 상기 펩타이드 mRNA의 번역, 세포질내로의 전위(translocation), 성숙 (maturation) 등을 방해하거나 또는 펩타이드 mRNA의 그 밖의 다른 모든 생물학적 기능 또는 활성을 저해할 수 있다. 본 발명의 안티센스 올리고 뉴클레오타이드는 본 발명의 표 1 및 표 2에 기재된 27 내지 63번 및 76 내지 80번으로 이루어진 군으로부터 선택되는 펩타이드의 종류에 따라 적절하게 선택되어 사용될 수 있다.
상기 안티센스 올리고 뉴클레오타이드의 길이는 특별히 제한되지 아니하나, 바람직하게는 6 내지 100 염기일 수 있고, 보다 바람직하게는 8 내지 60 염기일 수 있으며, 더욱 바람직하게는 10 내지 40 염기일 수 있다. 상기 안티센스 올리고 뉴클레오타이드는 당해 기술 분야에서 사용되는 통상의 방법에 따라 생체 내 (in vivo) 에서 합성되거나, 시험관 내 (in vitro) 에서 합성되어 생체 내로 투여될 수 있다. 생체 내에서 안티센스 RNA를 합성하는 방법의 비제한적인 예로 다중 클로닝 부위 (Multi-cloning site; MCS)의 기원 (origin)이 반대 방향에 있는 벡터를 사용하여 안티센스 RNA가 전사되도록 하는 방법을 들 수 있다. 시험관 내에서 안티센스 RNA를 합성하는 방법의 비제한적인 예로 RNA 중합효소 I를 이용하는 방법을 들 수 있다.
본 발명의 펩타이드 mRNA의 발현을 억제하는 안티센스 올리고 뉴클레오타이드는, 본 발명의 펩타이드 염기 서열을 참조하여 당해 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 공지의 방법에 따라 쉽게 제작할 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어 "앱타머"는 단일 가닥 올리고 뉴클레오타이드를 의미하는 것으로, 소정의 표적 분자에 대한 결합 활성을 갖는 핵산 분자를 말한다. 상기 앱타머는 그 염기 서열에 따라 다양한 3차원 구조를 가질 수 있으며, 항원-항체 반응과 같이 특정 물질에 대하여 높은 친화력을 가질 수 있다. 앱타머는 소정의 표적 분자에 결합함으로써 소정의 표적 분자의 활성을 저해할 수 있다.
본 발명의 앱타머는 RNA, DNA, 변형된(modified) 핵산 또는 이들의 혼합물일 수 있으며, 그 형태가 직쇄상 또는 환상 (環狀)일 수 있으나 이들에 한정되지 아니한다. 본 발명의 앱타머는 본 발명의 펩타이드의 종류에 따라 적절하게 선택되어 사용될 수 있다. 본 발명의 펩타이드 mRNA의 발현을 억제하는 앱타머는 상기 펩타이드의 염기 서열을 참조하여 당해 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 공지의 방법에 따라 쉽게 제작할 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어 "siRNA (Small interfering RNA)"는 RNA 간섭 (interference) 또는 유전자 사일런싱 (silencing)을 매개할 수 있는 핵산 분자로서, 20 내지 25 뉴클레오타이드 크기의 작은 이중 가닥 RNA 조각을 의미한다. siRNA의 이중 가닥은 각 3'-말단의 2개 뉴클레오타이드가 돌출 (overhang)된 구조를 갖는다. 상기 siRNA는 표적 유전자의 발현을 저해할 수 있기 때문에 효율적인 유전자 녹다운 (knockdown) 방법 또는 유전자 치료 방법으로 사용될 수 있다. 이중 가닥의 RNA가 다이서 (dicer)에 의해 절단되어 생성될 수 있는 상기 siRNA는 상보적인 서열을 갖는 mRNA에 특이적으로 결합하여 해당 mRNA의 발현을 억제할 수 있다.
본 발명의 siRNA는 본 발명에서 이용하는 펩타이드(표 1 및 표 2에 기재된 27 내지 63번 및 76 내지 80번으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 펩타이드)의 종류에 따라 적절하게 선택되어 사용될 수 있다. 예를 들어, 본 발명에서 지칭하는 펩타이드 중 “Aldehyde Reductase “의 경우, 상기 siRNA는 Aldehyde Reductase의 mRNA에 특이적으로 결합할 수 있는 서열을 갖는 siRNA를 사용할 수 있으며, 상기 siRNA가 Aldehyde Reductase mRNA의 발현을 저해할 수 있는 것이라면 그 서열은 특별히 제한되지 않는다.
본 발명에서 사용될 수 있는 펩타이드의 siRNA는 표적에 따라 공지의 데이터 베이스 또는 프로그램을 사용하여 설계 또는 선택하여 사용할 수 있다.
본 발명에서 사용될 수 있는 siRNA는 상기 펩타이드(표 1 및 표 2에 기재된 27 내지 63번 및 76 내지 80번으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 펩타이드)의 염기 서열을 참조하여 당해 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 공지의 방법에 따라 쉽게 제작할 수 있다. 상기 siRNA를 제작하는 방법의 비제한적인 예로는 siRNA를 직접 화학적으로 합성하는 방법, 시험관 내 전사를 이용하여 siRNA를 합성하는 방법, 시험관 내 전사에 의해 합성된 긴 이중 가닥 RNA를 다이서를 이용해 절단하여 제작하는 방법, shRNA 발현 플라스미드 또는 바이러스성 벡터의 세포 내 전달을 통하여 발현시키는 방법 또는 PCR (polymerase chain reaction) 유도 siRNA 발현 카세트 (cassette)의 세포 내 전달을 통하여 발현시키는 방법 등을 들 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어 "예방"이란, 본 발명의 상기 언급한 펩타이드(표 1 및 표 2에 기재된 27 내지 63번 및 76 내지 80번으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 펩타이드)의 발현을 저해하는 물질을 유효 성분으로 포함하는 조성물을 개체에 투여하여, 켈로이드성 피부 또는 켈로이드 흉터의 발생을 억제시키거나 지연시키는 모든 행위를 의미한다.
또한 본 발명에서 사용되는 용어 “예방”이란, 상기 표 1 및 표 2에 기재된 27 내지 63번 및 76 내지 80번으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나의 펩타이드의 발현을 증가시키는 물질을 개체에 투여하여, 켈로이드성 피부 또는 켈로이드 흉터의 발생을 억제시키거나 지연시키는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에서 사용되는 용어 "치료"란, 본 발명의 켈로이드성 피부 또는 켈로이드 흉터의 발생을 저해하는 물질을 유효 성분으로 포함하는 조성물을, 켈로이드성 피부 또는 켈로이성 흉터 발생이 의심되는 개체에 투여하여 켈로이드성 피부 또는 켈로이드 흉터 질환의 증세가 호전되도록 하거나 이롭게 되도록 하는 모든 행위를 의미한다.
본 발명의 약학적 조성물에 포함된, 펩타이드 억제제 또는 펩타이드 발현 증강용 물질의 함량은 특별히 제한되지 아니하나, 바람직하게는 0.1 pmol/L 내지 1mg/ml일 수 있다.
본 발명의 상기 약학적 조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체를 추가로 포함할 수 있으며, 상기 담체와 함께 제제화되어 식품, 의약품, 사료 첨가제 및 음용수 첨가제 등으로 제공될 수 있다. 본 발명에서 사용되는 용어 "약학적으로 허용 가능한 담체"란 생물체를 자극하지 않으면서, 투여되는 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 저해하지 않는 담체 또는 희석제를 의미한다.
본 발명에 사용 가능한 상기 담체의 종류는 특별히 제한되지 아니하며 당해 기술 분야에서 통상적으로 사용되고 약학적으로 허용되는 담체라면 어느 것이든 사용할 수 있다. 상기 담체의 비제한적인 예로는, 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 알부민 주사 용액, 덱스트로즈 용액, 말토 덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 등을 들 수 있다. 이들은 단독으로 사용되거나 2 종 이상을 혼합하여 사용될 수 있다.
또한, 필요한 경우 항산화제, 완충액 및/또는 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 첨가하여 사용할 수 있으며, 희석제, 분산제, 계면 활성제, 결합제 및/또는 윤활제 등을 부가적으로 첨가하여 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주사용 제형, 환약, 캡슐, 과립 또는 정제 등으로 제제화하여 사용할 수 있다.
본 발명의 상기 약학적 조성물의 투여 방식은 특별히 제한되지 아니하며, 당해 기술 분야에서 통상적으로 사용하는 방식에 따를 수 있다. 상기 투여 방식의 비제한적인 예로, 조성물을 경구 투여 또는 비경구 투여 방식으로 투여할 수 있다.
상기 약학적 조성물은 목적하는 투여 방식에 따라 다양한 제형으로 제작될 수 있다. 경구 투여용 제형의 비제한적인 예로는, 트로키제 (troches), 로젠지 (lozenge), 정제, 수용성 현탁액, 유성 현탁액, 조제 분말, 과립, 에멀젼, 하드 캡슐, 소프트 캡슐, 시럽 또는 엘릭시르제 등을 들 수 있다.
본 발명의 조성물을 정제 또는 캡슐 등과 같은 경구 투여용 제형으로 제제화하기 위하여, 락토오스, 사카로오스 (Saccharose), 솔비톨 (Sorbitol), 만니톨 (Mannitol), 전분, 아밀로펙틴 (Amylopectin), 셀룰로오스 (Cellulose) 또는 젤라틴 (Gelatin) 등과 같은 결합제; 디칼슘 포스페이트 (dicalcium phosphate) 등과 같은 부형제; 옥수수 전분 또는 고구마 전분 등과 같은 붕괴제; 스테아르산 마그네슘 (magnesium stearate), 스테아르산 칼슘 (calcium stearate), 스테아릴 푸마르산 나트륨 (sodium stearyl fumarate) 또는 폴리에틸렌 글리콜 왁스 (polyethylene glycol wax) 등과 같은 윤활유 등을 포함할 수 있다. 나아가 캡슐 제형의 경우 상기 언급한 물질 외에도 지방유와 같은 액체 담체 등을 추가로 함유할 수 있다.
본 발명의 상기 조성물을 비경구 투여하는 방법으로는, 예를 들어 정맥 내 투여, 복강 내 투여, 근육 내 투여, 피하 투여 또는 국부 투여 등을 이용할 수 있으며, 상기 조성물을 질환 부위에 도포하거나 분무하는 방법 또한 이용할 수 있으나 이들에 제한되지 아니한다.
상기 비경구 투여를 위한 제형으로는, 예를 들어 피하 주사, 정맥 주사 또는 근육 내 주사 등의 주사용 형태; 좌제 주입 방식; 또는 호흡기를 통하여 흡입이 가능하도록 하는 에어로졸제 등 스프레이용으로 제제화할 수 있으나 이에 제한되지 아니한다. 상기 주사용 제형으로 제제화하기 위해서는 본 발명의 조성물을 안정제 또는 완충제와 함께 물에서 혼합하여 용액 또는 현탁액으로 제조하고 이를 앰플 (ampoule) 또는 바이알 (vial)의 단위 투여용으로 제제화할 수 있다. 상기 에어로졸제 등의 스프레이용으로 제형화하는 경우, 수분산된 농축물 또는 습윤 분말이 분산되도록 추진제 등이 첨가제와 함께 배합될 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어 "개체"란, 켈로이드성 피부 또는 켈로이드 흉터가 발생했거나 발생할 가능성이 있는 인간을 포함한 모든 동물을 의미한다.
본 발명의 상기 예방 또는 치료 방법은 구체적으로, 켈로이드성 피부 또는 켈로이드 흉터가 발생했거나 발생할 가능성이 있는 개체에, 본 발명에 따른 조성물을 약학적으로 유효한 양으로 투여할 수 있다. 상기 조성물의 적합한 1 일 총 사용량은 올바른 의학적 판단 범위 내에서 통상의 기술자에 의해 적절하게 결정될 수 있다.
특정 동물에 대한 상기 조성물의 구체적인 약학적 유효량은, 달성하고자 하는 반응의 종류와 정도, 해당 개체의 연령, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별 또는 식이는 물론, 상기 조성물의 투여 시간, 투여 경로 및 조성물의 분비율, 치료 기간 등을 고려하여 결정될 수 있으며, 동시 또는 이시에 함께 사용되는 약물 기타 조성물의 성분 등을 비롯한 여러 인자 및 의약 분야에서 잘 알려진 유사 인자에 따라 다양해질 수 있다.
상기 조성물을 투여하는 투여 경로 및 투여 방식은 특별히 제한되지 아니하며 목적하는 해당 부위에 상기 조성물이 도달할 수 있는 한 임의의 투여 경로 및 투여 방식에 따를 수 있다. 구체적으로, 상기 조성물은 경구 또는 비경구의 다양한 경로를 통하여 투여될 수 있으며, 그 투여 경로의 비제한적인 예로는, 구강, 직장, 국소, 정맥내, 복강내, 근육내, 동맥내, 경피, 비측내 또는 흡입 등을 통하여 투여되는 것을 들 수 있다.
본 발명의 상기 약학적 조성물의 적합한 도포, 분무 또는 투여량은, 상기 조성물의 제제화 방법, 투여 방식, 투여 시간 및/또는 투여 경로는 물론, 투여 대상이 되는 동물의 나이, 체중, 성별, 질병 증상의 정도, 섭취하는 음식, 배설 속도 등과 같은 요인들에 의해 다양해 질 수 있으며, 당해 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 목적하는 치료에 효과적인 투여량을 용이하게 결정하고 처방할 수 있다.
다른 측면에서 본 발명은, 상기 표 1 및 표 2에 기재된 1 내지 26번 및 64 내지 75번으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 펩타이드의 기능 또는 상기 펩타이드를 암호화하는 유전자의 발현을 억제하는 펩타이드 저해제를 유효성분으로 포함하는 켈로이드성 피부 또는 켈로이드 흉터의 예방 또는 개선용 의약외품을 제공한다.
다른 측면에서 본 발명은, 상기 표 1 및 표 2 에 기재된 27 내지 63번 및 76 내지 80번으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 펩타이드의 발현을 증가시키는 물질을 유효성분으로 포함하는, 켈로이드성 피부 또는 켈로이드 흉터의 예방 또는 개선용 의약외품을 제공한다.
상기 저해제 및 발현을 증가시키는 물질은 앞서 설명한 것과 동일하다.
본 발명에서 사용되는 용어 "개선"은 치료되는 상태와 관련된 파라미터, 예를 들면 증상의 정도를 적어도 감소시키는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에서 사용되는 용어 "의약외품"은 사람이나 동물의 질병을 진단, 치료, 개선, 경감, 처치 또는 예방할 목적으로 사용되는 물품들 중 의약품보다 작용이 경미한 물품들을 의미하는 것으로, 예를 들어 약사법에 따르면 의약외품이란 의약품의 용도로 사용되는 물품을 제외한 것으로, 사람ㆍ동물의 질병 치료나 예방에 쓰이는 섬유ㆍ고무 제품, 인체에 대한 작용이 경미하거나 직접 작용하지 않으며, 기구 또는 기계가 아닌 것과 이와 유사한 것, 감염병을 막기 위한 살균ㆍ살충제 등이 이에 포함된다. 본 발명의 의약외품 조성물의 종류나 제형은 특별히 제한되지 아니하나, 바람직하게는 소독 청결제, 샤워폼, 가그린, 물티슈, 세제 비누, 핸드 워시, 가습기 충진제, 마스크, 연고제 또는 필터 충진제 등일 수 있다.
본 발명의 또 다른 일 양태에 따르면, 켈로이드성 피부 또는 켈로이드 흉터의 예방 또는 개선용 건강 기능 식품 조성물을 제공한다.
본 발명의 상기 건강 기능 식품 조성물을 식품 첨가물로 사용할 경우, 상기 조성물을 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다.
상기 식품의 종류는 특별히 제한되지 아니하며, 통상적인 의미에서의 식품을 모두 포함한다. 상기 물질을 첨가할 수 있는 식품의 비제한적인 예로는 육류, 소세지, 빵, 초콜릿, 캔디류, 스낵류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알코올 음료 및 비타민 복합제 등을 들 수 있다.
본 발명의 상기 건강 기능 식품 조성물이 음료 조성물인 경우, 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비제한적인 예로 포도당, 과당과 같은 모노사카라이드; 말토스, 수크로오스와 같은 디사카라이드; 덱스트린, 사이클로덱스트린과 같은 천연 감미제; 사카린, 아스파르탐과 같은 합성 감미제 등을 들 수 있다. 상기 첨가되는 추가 성분의 비율은 당업자의 선택에 의해 적절하게 결정될 수 있다.
상기 외에 본 발명의 건강 기능 식품 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그 밖에 본 발명의 건강 기능 식품 조성물은 천연 과일 주스, 과일 음료 또는 야채 음료 등의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 사용되거나 2 이상을 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가물의 비율 또한 통상의 기술자에 의해 적절히 선택될 수 있다.
다른 식으로 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어들은 본 발명이 속하는 기술분야에서 숙련된 전문가에 의해서 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 일반적으로, 본 명세서에서 사용된 명명법은 본 기술분야에서 잘 알려져 있고 통상적으로 사용되는 것이다.
본 발명에 의해 동정된 단백질들은 켈로이드성 피부 또는 켈로이드 흉터의 스크리닝을 위한 바이오마커로 적용될 수 있다. 상기 바이오마커를 이용하면 켈로이드성 피부 또는 켈로이드 흉터를 가지는 환자를 진단할 수 있다. 또한 상기 바이오마커를 켈로이드성 피부 또는 켈로이드 흉터를 가지는 환자의 치료에 이용할 수 있다.
도 1은 정상 피부조직으로부터 분리한 케라티노사이트에서 추출한 단백질들의 2D 전기영동 이미지이다.
도 2는 켈로이드성 흉터 부분의 피부조직으로부터 분리한 케라티노사이트에서 추출한 단백질들의 2D 전기영동 이미지이다.
도 3은 정상 피부조직으로부터 분리한 파이브로블라스트에서 추출한 단백질들의 2D 전기영동 이미지이다.
도 4는 켈로이드성 흉터 부분의 피부조직으로부터 분리한 파이브로블라스트에서 추출한 단백질들의 2D 전기영동 이미지이다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 해석되지는 않는 것은 이 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.
실시예 1. 케라티노사이트 ( keratinocyte ) 및 파이브로블라스트(fibroblast)의 배양
1-1: 케라티노사이트 배양
켈로이드성 흉터를 가진 환자의 흉터 부분의 피부 조직과 정상피부조직으로부터 분리한 케라티노사이트(keratinocyte)를 10% FBS(소태아혈청)가 포함된 DMEM/F12 배지를 이용하여 배양하였다. 배양한 세포가 70~80% 자랐을 때 피더(feeder)를 제거한 뒤 케라티노사이트만을 분리하였다.
1-2: 파이브로블라스트 배양
켈로이드성 흉터를 가진 환자의 흉터 부분의 피부 조직과 정상피부조직으로부터 분리한 파이브로블라스트(fibroblast)를 10% FBS가 포함된 F12 배지를 이용하여 배양하였다. 배양한 세포가 70~80% 자랐을 때 분리하였다.
실시예 2. 단백질 추출
10배 부피의 7M 요소(urea), 2M 티오요소(Thiourea), 4%(w/v) 3-[(3-cholamidopropy)dimethyammonio]-1-propanesulfonate(CHAPS), 1%(w/v) DTT(dithiothreitol), 2%(v/v) pharmalyte, 1mM 벤즈아미딘(benzamidine)으로 구성된 시료용액을 제조하였다. 제조된 시료용액에 실시예 1에서 분리한 케라티노사이트 또는 파이브로블라스트를 혼합한 다음, 균질기(homogenizer)를 이용해 세포를 분해하였다. 그리고, 단백질 추출을 위해서 1시간 동안 볼텍싱(vortexing) 하였으며, 15?C에서 15,000rpm으로 1시간 동안 원심분리하여 상층액을 이차원전기영동(2D electrophoresis)의 시료로 사용하였다.
실시예 3. 2D 전기영동(electrophoresis)을 이용한 단백질 발현 분석
일차 등전점 맞춤(Isoelectric focusing, IEF)을 위하여 IPG strips은 7M 요소(urea), 2M 티오요소(thiourea), 2% 3-[(3-cholamidopropy)dimethyammonio]-1-propanesulfonate(CHAPS), 1% DTT(dithiothreitol), 1% 파말라이트(pharmalyte)로 구성된 리스웰링(reswelling) 용액으로 상온에서 12-16시간 정도 리스웰링(reswelling)하였다. 스트립 당 시료는 각각 200ug씩을 사용하였으며, 20oC에서 IEF를 수행하였다. IEF 조건은 150V에서 3,500V까지의 도달시간을 3시간 되게 하였으며, 3,500V에서 26시간 지속되도록 하여 최종적으로 96kVh 가 되도록 설정하였다.
이차적으로 SDS-PAGE를 수행하기 전에 IPG Strips을 1% DTT를 함유한 equilibration buffer(50mM Tris-Cl, pH6.8, 6M 요소(urea), 2% SDS, 30% 글리세롤(glycerol))로 10분간 배양(incubation) 하였으며, 곧바로 2.5% 요오드아세트아마이드(iodoacetamide)를 함유한 equilibration buffer로 10분간 더 배양하였다. 평형(equilibration)이 완료된 스트립들을 SDS-PAGE 겔(20x24cm, 10-16%) 위에 배열시키고, Hoefer DALT 2D system을 이용하여 20oC에서 최종적으로 1.7kVh가 되게 전개하였다. 이차원전기영동이 완료된 이차원 젤의 단백질은 은염색으로 시각화되었으며, 질량분석기에 의한 단백질 동정을 위하여 글루타르알데히드(glutaraldehyde) 처리 단계는 생략되었다. 은염색된 이차원 젤은 스캐닝되어 확장자가 TIFF 인 파일의 형태로 컴퓨터에 저장되었다. 도 1에는 정상 케라티노사이트의 2DE 이미지, 도 2에는 켈로이드성 케라티노사이트의 2DE 이미지, 도 3에는 정상 파이브로블라스트 2DE 이미지, 그리고 도 4에는 켈로이드성 파이브로블라스트의 2DE 이미지를 나타내었다.
스캐닝된 이미지로부터 단백질 스팟의 발현 변화 확인을 위한 정량적인 분석은 PDQuest software를 이용하여 수행하였다. 정상세포군과 켈로이드세포군의 스팟을 비교하여 정상세포 대비 2배 이상 증가 또는 감소한 스팟을 선정하였으며, 선정된 스팟에 대한 단백질 동정(protein identification)을 수행한 결과를 아래 표 3 (케라티노사이트에서 추출한 단백질)및 표 4(파이브로블라스트에서 추출한 단백질)에 나타내었다. 번호 1 내지 26 및 64 내지 75의 경우 정상세포 대비 2배 이상 증가한 단백질이며, 번호 27 내지 63 및 76 내지 80의 경우 정상세포 대비 2배 이상 감소한 단백질이다.
MALDI-TOF를 이용한 단백질 PMF (Peptide Mass Fingerprinting) 동정은 종래 알려진 방법으로 수행하였다(Biomol Ther (Seoul). 2013 May 30; 21(3): 190?195.). 질량분석기는 Microflex LRF 20 (Bruker Daltonics )를 사용하였다. 타겟 플레이트 상에 적하되어 있는 단백질 단편들은 337nm의 N2 레이저 조사에 의해 기화된 다음, 20Kv 인젝션 펄스에 의해 가속되었다. 300 레이저 샷(shots)의 누적 피크에 의해 각각의 단백질 스팟에 대한 매스 스펙트럼을 구하였다. 매스 스펙트럼의 분석을 위해서 트립신의 자가분해에 의해 생성된 펩타이드의 이온 피크 m/z(842.510, 2211.1046)를 표준 피크로 이용하였다. 분석이 완료된 매스 스펙트럼으로부터 단백질 동정을 위하여 MASCOT 검색엔진(http://www.matrixscience.com)을 이용하였다.
번호　 Protein name GenPept
Accession no. 		normal 대비(fold)
1 26S proteasome non-ATPase regulatory subunit 13 isoform 1 NP_002808 2.0
2 40S ribosomal protein S12 NP_001007 2.3
3 Apo Form Of Human S100a16
 3NXA_A 2.6
4 ASPRV1 protein AAH31997 674.1
5 bifunctional purine biosynthesis protein PURH NP_004035.2 4.0
6 Cellular Retinoic Acid Binding Protein li In Complex With A Synthetic Retinoic Acid 2CBS_A 2140.8
7 Aldehyde Reductase 2ALR_A 16.9
8 Human Epidermal Fatty Acid-binding Protein (fabp5) In Complex With The Inhibitor Bms-309413 4AZM_A 2.2
9 Prolyl Oligopeptidase With Gsk552 3DDU_A 3.2
10 Solution Structure Of Apo S100a16 2L50_A 3562.0
11 Structure Of [r563a] Leukotriene A4 Hydrolase 1SQM_A 3.4
12 The High Resolution Structure Of Annexin Iii Shows Differences With Annexin V 1AXN_A 1935.1
13 Three Crystal Structures Of Human Coactosin-Like Protein 1T2L_A 4.0
14 cystatin-B NP_000091 2.6
15 Ezrin AAH68458 5.4
16 Isopentenyl-diphosphate Delta-isomerase 1; Short=IPPI1 Q13907 3.6
17 keratin, type I cytoskeletal 17 NP_000413 12.2
18 macrophage-capping protein isoform 9 XP_515584 4.8
19 mitochondrial ATP synthase, H+ transporting F1 complex beta subunit ABD77240 2.8
20 NCOR1 protein, partial AAH58511 2.0
21 Phosphoglycerate mutase 1 (brain) AAH62302 2.4
22 PREDICTED: tubulin alpha-1B chain-like isoform 2 XP_002823231 821.6
23 protein S100-A8 isoform 4 [Pan troglodytes] XP_001138065 3473.3
24 R33729_1 AAC27824 2.4
25 TALDO1 protein AAH18847 915.0
26 type I keratin 16 AAB35421 195.4
27 all taxonomy (Crystal Structure Of Bovine Serum Albumin) 3V03_A -5.76
28 alpha-actinin-4 NP_004915 -4.70
29 alpha-crystallin B chain NP_001876 -5.43
30 Crystal Structure Of Human Enolase 1 3B97_A -2.00
31 Human Peroxiredoxin 5 1HD2_A -12.14
32 Structural And Electrophysiological Analysis Of Annexin V Mutants. Mutagenesis Of Human Annexin V 1HVE_A -6.35
33 Structure Of S100a4 In Complex With Non-Muscle Myosin-Iia Peptide 4ETO_A -13.12
34 X-Ray Crystal Structure Of Human Galectin-1 1GZW_B -4.15
35 Structure Of The Human Class I Histocompatibility Antigen, Hla-A2 1HLA_M -2.18
36 Chip-Ubc13-Uev1a Complex 2C2V_B -4.38
37 chorionic somatomammotropin hormone-like 1 isoform 3 NP_001309, -2.04
38 dynactin 3 (p22) CAI13144 -3.72
39 Eukaryotic translation initiation factor 2B, subunit 2 beta, 39kDa AAH00494 -7.66
40 gelsolin isoform b NP_937895 -2.19
41 glutaredoxin-3 NP_006532 -4.21
42 glutathione S-transferase P NP_000843 -3.18
43 heat shock cognate 71 kDa protein isoform 1 NP_006588 -2.41
44 HMOX2 CAG33041 -689.62
45 Human Glutathione Transferase Omega 1, Delta 155 3LFL_A -2.94
46 keratin 1, keratin, type I cytoskeletal 9 AAG41947 -950.95
47 LMNB1 protein AAH78178 -540.70
48 Moesin Ferm Domain Bound To Ebp50 C-Terminal Peptide 1SGH_A -3.83
49 Mrp14 Complexed With Chaps 1IRJ_A -4.07
50 MYO5C protein AAH64841 -3.40
51 nicotinamide N-methyltransferase NP_006160 -5.79
52 Nucear transfactor 2 NP_005787 -9.35
53 nucleoside diphosphate kinase A isoform a NP_937818 -19.07
54 O-Methyltransferase 3BWM_A -3.44
55 platelet-activating factor acetylhydrolase IB subunit gamma NP_002564 -2.40
56 protein S100-A11 NP_005611 -3.19
57 pyruvate dehydrogenase (lipoamide) beta EAW65372 -5.94
58 serine/threonine-protein phosphatase 2A catalytic subunit beta isoform NP_058736 -1331.25
59 tubulin alpha-1B chain isoform 2 XP_002823231 -7.94
60 tumor necrosis factor type 1 receptor associated protein TRAP-1 - human A55877 -3.11
61 ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase 14 isoform a NP_005142 -4.52
62 vacuolar protein sorting-associated protein 29 NP_057310 -2.52
63 X-ray repair cross-complementing protein 5 NP_066964 -7.91
상기 표 3의 1번에서 26번 단백질의 발현이 증가하는 경우, 켈로이드성 피부 또는 켈로이드 흉터를 가진 환자의 피부라고 진단할 수 있고, 27번에서 63번의 단백질 발현이 감소하는 경우, 켈로이드성 피부 또는 켈로이드 흉터를 가진 환자의 피부라고 진단할 수 있다.
번호　 Protein name GenPept
Accession no. 		normal 대비(fold)
64 Chain A, Structure Of S100a4 In Complex With Non-Muscle Myosin-Iia Peptide 4ETO_A 6575.08
65 Phosphoglycerate mutase 1 (brain) AAH62302 16.35
66 putative G-protein coupled receptor BAB89334 7.92
67 Chain A, Human Quinone Reductase Type 2 1QR2_A 4.63
68 T-plastin polypeptide AAB02844 10.81
69 FLNA protein AAH14654 5.17
70 transgelin variant BAD92792 26.98
71 hCG38213, isoform CRA_d EAW76181 3.19
72 leukotriene A4 hydrolase, isoform CRA_a EAW97557 6.94
73 prolyl 4-hydroxylase subunit alpha-1 isoform 2 precursor NP_001017962 4.54
74 ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase isozyme L1 NP_004172 19.98
75 rho GDP-dissociation inhibitor 1 isoform a NP_004300 2.75
76 Cytokeratin-14 P02533 -2051.74
77 Keratin 5 AAH24292 -1291.44
78 prohibitin AAS88903 -2.21
79 FLJ00410 protein BAC03467 -2.32
80 serpin B5 NP_002630 -7150.72
상기 표 4의 64번에서 75번 단백질의 발현이 증가하는 경우, 켈로이드성 피부 또는 켈로이드 흉터를 가진 환자의 피부라고 진단할 수 있고, 76번에서 80번의 단백질 발현이 감소하는 경우, 켈로이드성 피부 또는 켈로이드 흉터를 가진 환자의 피부라고 진단할 수 있다.

Claims (9)

  1. 하기 표에 기재된 진펩트(GenPept)에 개시된 펩타이드 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 펩타이드를 유효성분으로 포함하는, 켈로이드성 피부 또는 켈로이드 흉터 진단용 조성물:
    Figure 112016046912766-pat00011

    Figure 112016046912766-pat00012
  2. 제 1항의 조성물을 포함하는, 켈로이드성 피부 또는 켈로이드 흉터 진단용 바이오칩.
  3. 대상(subject)에서 켈로이드성 피부 또는 켈로이드 흉터에 대한 정보를 얻기 위한 방법으로서,
    (a) 대상으로부터의 생물학적 샘플에서 하나 이상의 바이오마커를 측정하는 단계로서, 여기서 하나 이상의 바이오마커는 상기 제1항에 기재된 조성물 중에서 선택되는 단계; 및
    (b) 측정치 또는 측정치들을 정상인과 비교하여 그 측정치를 켈로이드성 피부와 상호 관련시키거나 또는 켈로이드 흉터와 상호관련시키는 단계;
    를 포함하는, 켈로이드성 피부 또는 켈로이드 흉터에 대한 정보를 얻기 위한 방법.
  4. 제 3항에 있어서, 상기 단계 (b)에서 상기 제1항의 표에 기재된 1번 내지 13번, 15번, 16번, 18번 내지 25번, 64번 내지 67번 및 69번 내지 75번 펩타이드 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 펩타이드의 측정치가 정상인보다 높은 경우, 켈로이드성 피부와 상호 관련시키거나 또는 켈로이드 흉터와 상호 관련시키는 것을 특징으로 하는, 켈로이드성 피부 또는 켈로이드 흉터에 대한 정보를 얻기 위한 방법.
  5. 제 3항에 있어서, 상기 단계 (b)에서 상기 제1항의 표에 기재된 27번 내지 38번, 40번, 41번, 43번, 44번, 47번, 49번, 50번, 53번 내지 63번, 76번 및 78번 내지 80번 펩타이드 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 펩타이드의 측정치가 정상인보다 낮은 경우, 켈로이드성 피부와 상호 관련시키거나 또는 켈로이드 흉터와 상호 관련시키는 것을 특징으로 하는, 켈로이드성 피부 또는 켈로이드 흉터에 대한 정보를 얻기 위한 방법.
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 삭제
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