KR101667160B1 - 4-(터트-부틸)-2,6-비스(1-페닐에틸)페놀을 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents
4-(터트-부틸)-2,6-비스(1-페닐에틸)페놀을 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 4-(터트-부틸)-2,6-비스(1-페닐에틸)페놀을 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물, 또는 이를 포함하는 건강식품 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 4-(터트-부틸)-2,6-비스(1-페닐에틸)페놀은 다양한 암 세포주에서 암 세포의 증식을 억제하고, 암 세포의 세포사멸을 유도할 수 있으므로, 암을 예방, 개선 또는 치료하기 위한 약학적 조성물 또는 기능성 식품 조성물의 활성성분으로 유용하게 사용될 수 있을 것으로 기대된다.
본 발명에 따른 4-(터트-부틸)-2,6-비스(1-페닐에틸)페놀은 다양한 암 세포주에서 암 세포의 증식을 억제하고, 암 세포의 세포사멸을 유도할 수 있으므로, 암을 예방, 개선 또는 치료하기 위한 약학적 조성물 또는 기능성 식품 조성물의 활성성분으로 유용하게 사용될 수 있을 것으로 기대된다.
Description
본 발명은 4-(터트-부틸)-2,6-비스(1-페닐에틸)페놀을 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물, 또는 이를 포함하는 건강식품 조성물에 관한 것이다.
암은 전인류가 극복해야 할 난치병 중 하나로서 우리나라에서도 전체 사망률의 가장 많은 원인 중의 하나라고 할 수 있다. 암을 정복하기 위해 세포주기나 세포사멸의 조절과 발암유전자나 암억제 유전자들을 포함하는 새로운 표적을 모색함으로써 발전을 거듭해 왔으나 암의 발생률은 여전히 증가 추세에 있다. 현재, 암을 치료하기 위한 방법으로 절개술, 화학요법, 방사선요법, 절개술 등의 많은 방법이 개발되었지만 방사선 요법이나 절개술등은 주로 암의 초기진단이 이루어졌을 때에만 효과가 있을 뿐 말기암으로 진행된 상태에서는 소용이 없으며 화학요법을 주로 사용하여 치료할 수밖에 없다. 1940년대부터 암치료에 도입된 화학요법은 암의 시기와 관계없이 비교적 쉽게 적용할 수 있다는 장점이 있어서 현재 많은 관심이 집중되고 있으며, 여러 가지 항암 화학요법제가 개발되고 있다.
하지만, 상기 항암제들은 반복적으로 장기간 투여되거나 암이 재발된 경우에는 암세포가 항암제에 대한 내성을 획득함으로써 치료 효과를 상실하는 단점이 있다. 또한, 대부분의 항암제는 세포 내 핵산의 합성을 억제하거나 핵산에 직접 결합하여 그 기능을 손상시킴으로 효과를 나타내는데, 이들 항암제는 암세포에만 선택적으로 작용하는 것이 아니라 정상세포, 특히 세포분열이 활발한 조직 세포에도 손상을 입히기 때문에 골수 기능 저하, 위장관 점막 손상, 탈모 등 여러 부작용이 나타나는 단점이 있다.
한편, 아폽토시스(apoptosis)는 프로그램된 세포 사멸로 알려져 있으며, 이는 세포 항상성 유지에서 중요한 역할을 수행하는 유전적 조절 메카니즘이다. 최근에는 이러한 세포사멸의 유도에 따른 항암 치료 효과에 대한 관심이 증가하고 있는데, 암세포에 있어서, 일단 아폽토시스가 야기되면, 암세포는 파괴되어 아폽틱 바디 (apoptotic bodies)로 전환되게 된다. 이어서, 아폽틱 바디는 주변의 식세포들에 의해 소거되므로 염증반응과 같은 부작용을 수반하지 않게 된다. 따라서, 암세포의 아폽토시스 유도는 항암제(chemotherapeutic drugs) 처리에 의해 악성 종양세포를 제거하는데 있어서 효과적인 기전으로 보고되고 있다.
상기에서 기재한 바와 같이, 세포사멸의 유도에 따른 항암 치료 효과에 대한 관심의 증가와 함께 현재 사용되고 있는 항암제의 단점들을 극복한 암 치료제의 개발이 주요한 과제의 대상이 있고, 이에 대한 연구(한국출원번호 10-2012-0068293호 등)가 이루어지고 있으나, 아직 미비한 실정이다.
본 발명은 상기와 같은 종래 기술상의 문제점을 해결하기 위해 안출된 것으로, 본 발명자들은 암을 예방 또는 치료할 수 있는 활성 화합물을 발굴하기 위해 연구 노력한 결과, 노랑다발 동충하초에서 유래된 성분의 유도체인 4-(터트-부틸)-2,6-비스(1-페닐에틸)페놀(4-(tert-butyl)-2,6-bis(1-phenylethyl)phenol)이 암세포 증식에 대한 억제 효과 및 세포 사멸 유도 효과가 있음을 확인하고, 이에 기초하여 본 발명을 완성하였다.
이에, 본 발명은 4-(터트-부틸)-2,6-비스(1-페닐에틸)페놀을 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물, 또는 이를 포함하는 건강식품 조성물을 제공하는 것을 그 목적으로 한다.
그러나 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 과제에 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 당업자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 4-(터트-부틸)-2,6-비스(1-페닐에틸)페놀(4-(tert-butyl)-2,6-bis(1-phenylethyl)phenol) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물, 또는 이를 포함하는 건강식품 조성물을 제공한다.
본 발명의 일 구현예로, 상기 암은 방광암, 뼈암, 혈액암, 유방암, 흑색종양, 갑상선암, 부갑상선암, 골수암, 직장암, 인후암, 후두암, 폐암, 식도암, 췌장암, 대장암, 위암, 설암, 피부암, 뇌종양, 자궁암, 두부 또는 경부암, 담낭암, 구강암, 결장암, 항문 부근암, 신경아교종, 간암, 및 대장암으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 다른 구현예로, 상기 4-(터트-부틸)-2,6-비스(1-페닐에틸)페놀은 암 세포의 세포사멸을 유도할 수 있다.
본 발명은 4-(터트-부틸)-2,6-비스(1-페닐에틸)페놀(4-(tert-butyl)-2,6-bis(1-phenylethyl)phenol) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 암 예방 또는 치료방법을 제공한다.
본 발명은 암 치료를 위한 약제를 생산하기 위한 4-(터트-부틸)-2,6-비스(1-페닐에틸)페놀(4-(tert-butyl)-2,6-bis(1-phenylethyl)phenol) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
본 발명에 따른 4-(터트-부틸)-2,6-비스(1-페닐에틸)페놀은 다양한 암 세포주에서 암 세포의 증식을 억제하고, 암 세포의 세포사멸을 유도할 수 있으므로, 암을 예방, 개선 또는 치료하기 위한 약학적 조성물 또는 기능성 식품 조성물의 활성성분으로 유용하게 사용될 수 있을 것으로 기대된다.
아울러, 현재까지 4-(터트-부틸)-2,6-비스(1-페닐에틸)페놀에 대한 효과에 대해서는 기존에 연구가 전무하므로, 4-(터트-부틸)-2,6-비스(1-페닐에틸)페놀을 이용해 암 질환에 대한 새로운 과학적 연구를 시도하고자 하는 목적 뿐 아니라, 의약품, 의약부외품의 개발에도 유용하게 이용될 것을 기대된다.
도 1은 MDA-MB-231 세포(유방암 세포)에서 4-(터트-부틸)-2,6-비스(1-페닐에틸)페놀(KTH13-t-Bu)의 암세포 증식 억제 효과 확인한 결과이다.
도 2는 C6 giloma cell(신경아교종 암세포)에서 4-(터트-부틸)-2,6-비스(1-페닐에틸)페놀(KTH13-t-Bu)의 암세포 증식 억제 효과 확인한 결과이다.
도 3은 암 세포주에서 4-(터트-부틸)-2,6-비스(1-페닐에틸)페놀(KTH13-t-Bu) 처리에 의한 세포 사멸 유도 효과를 광학현미경을 통한 세포사멸(Apoptosis)의 마커 생성 통해 확인한 결과이다.
도 4는 암 세포주에서 4-(터트-부틸)-2,6-비스(1-페닐에틸)페놀(KTH13-t-Bu) 처리에 의한 세포 사멸 유도 효과를 Annexin V / PI 염색을 통한 확인한 결과이다.
도 2는 C6 giloma cell(신경아교종 암세포)에서 4-(터트-부틸)-2,6-비스(1-페닐에틸)페놀(KTH13-t-Bu)의 암세포 증식 억제 효과 확인한 결과이다.
도 3은 암 세포주에서 4-(터트-부틸)-2,6-비스(1-페닐에틸)페놀(KTH13-t-Bu) 처리에 의한 세포 사멸 유도 효과를 광학현미경을 통한 세포사멸(Apoptosis)의 마커 생성 통해 확인한 결과이다.
도 4는 암 세포주에서 4-(터트-부틸)-2,6-비스(1-페닐에틸)페놀(KTH13-t-Bu) 처리에 의한 세포 사멸 유도 효과를 Annexin V / PI 염색을 통한 확인한 결과이다.
본 발명은 4-(터트-부틸)-2,6-비스(1-페닐에틸)페놀(4-(tert-butyl)-2,6-bis(1-phenylethyl)phenol)을 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 조성물을 제공한다.
본 발명에서 사용되는 용어, "예방"이란 본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여에 의해 암을 억제시키거나 발병을 지연시키는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에서 사용되는 용어, "치료"란 본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여에 의해 암에 의한 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
본 발명의 조성물에 의한 개선, 예방 또는 치료 대상 질병인 "암(cancer)" 은 세포가 정상적인 성장 한계를 무시하고 분열 및 성장하는 공격적(aggressive) 특성, 주위 조직에 침투하는 침투적(invasive) 특성 및 체내의 다른 부위로 퍼지는 전이적(metastatic) 특성을 갖는 세포에 의한 질병을 총칭하는 의미이다. 본 명세서에서 상기 암은 악성 종양(malignant tumor)과 동일한 의미로도 사용되며, 고체 종양 및 혈액 종양(blood born tumor)을 포함하되 이에 한정되지 않는다. 예컨대, 본 발명에서 암은 방광암, 뼈암, 혈액암, 유방암, 흑색종양, 갑상선암, 부갑상선암, 골수암, 직장암, 인후암, 후두암, 폐암, 식도암, 췌장암, 대장암, 위암, 설암, 피부암, 뇌종양, 자궁암, 두부 또는 경부암, 담낭암, 구강암, 결장암, 항문 부근암, 신경아교종, 간암 및 대장암으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나일 수 있지만, 이것으로 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 약학적 조성물의 유효성분으로 포함되는 4-(터트-부틸)-2,6-비스(1-페닐에틸)페놀(4-(tert-butyl)-2,6-bis(1-phenylethyl)phenol)은 하기 화학식 1의 구조를 가질 수 있다.
[화학식 1]
본 발명의 4-(터트-부틸)-2,6-비스(1-페닐에틸)페놀은 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산부가염이 유용하다. 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 아질산 또는 아인산과 같은 무기산류와 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류와 같은 무독성 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약학적으로 무독한 염류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, (터트-부틸)벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트 또는 만델레이트를 포함한다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법, 예를 들면, 4-(터트-부틸)-2,6-비스(1-페닐에틸)페놀을 과량의 산 수용액 중에 용해시키고, 이 염을 수혼화성 유기 용매, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴을 사용하여 침전시켜서 제조할 수 있다.
동량의 4-(터트-부틸)-2,6-비스(1-페닐에틸)페놀 및 물 중의 산 또는 알코올을 가열하고, 이어서 이 혼합물을 증발시켜서 건조시키거나 또는 석출된 염을 흡입 여과시켜 제조할 수도 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용 가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 또한, 이에 대응하는 은 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 은염(예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
또한, 본 발명의 4-(터트-부틸)-2,6-비스(1-페닐에틸)페놀은 약학적으로 허용되는 염뿐만 아니라, 통상의 방법에 의해 제조될 수 있는 모든 염, 수화물 및 용매화물을 모두 포함한다.
본 발명에 따른 부가염은 통상의 방법으로 제조할 수 있으며, 예를 들면 4-(터트-부틸)-2,6-비스(1-페닐에틸)페놀을 수혼화성 유기용매, 예를 들면 아세톤, 메탄올, 에탄올, 또는 아세토니트릴 등에 녹이고 과량의 유기산을 가하거나 무기산의 산 수용액을 가한 후 침전시키거나 결정화시켜서 제조할 수 있다. 이어서 이 혼합물에서 용매나 과량의 산을 증발시킨 후 건조시켜서 부가염을 얻거나 또는 석출된 염을 흡인 여과시켜 제조할 수 있다.
본 발명의 4-(터트-부틸)-2,6-비스(1-페닐에틸)페놀은 암 세포의 세포사멸을 유도하는 것이 바람직하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 구체적인 실시예에서, MDA-MB-231 세포 및 C6 세포에 4-(터트-부틸)-2,6-비스(1-페닐에틸)페놀을 처리할 경우 농도 의존적으로 암세포의 증식을 억제하고(실시예 2 참조), 암 세포 내에 세포사멸(Apoptosis)의 마커인 blebbing, apoptotic bodies들이 생성되며, 세포괴사 마커인 PI 에 염색되지 않고 세포자살 마커인 Annexin V에 염색된 세포의 분포가 증가하여 세포사멸을 유도할 수 있음을(실시예 3 참조) 확인하였다.
따라서, 본 발명의 4-(터트-부틸)-2,6-비스(1-페닐에틸)페놀은 다양한 암 세포주에서 암세포의 세포사멸을 효과적으로 유도함으로써, 암 예방 또는 치료용 조성물의 유효성분으로 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 임상투여 시에 다양한 하기의 경구 또는 비경구 투여 형태로 제제화되어 투여될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
경구 투여용 제형으로는 예를 들면 정제, 환제, 경/연질 캅셀제, 액제, 현탁제, 유화제, 시럽제, 과립제, 엘릭시르제 등이 있는데, 이들 제형은 유효성분 이외에 희석제(예: 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/ 또는 글리신), 활택제(예: 실리카, 탈크, 스테아르산 및 그의 마그네슘 또는 칼슘염 및/또는 폴리에틸렌 글리콜)를 함유하고 있다. 정제는 또한 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, (터트-부틸)셀룰로즈, 나트륨 카복시(터트-부틸)셀룰로즈 및/또는 폴리비닐피롤리딘과 같은 결합제를 함유할 수 있으며, 경우에 따라 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염과 같은 붕해제 또는 비등 혼합물 및/또는 흡수제, 착색제, 향미제, 및 감미제를 함유할 수 있다.
4-(터트-부틸)-2,6-비스(1-페닐에틸)페놀을 유효성분으로 하는 약학적 조성물은 비경구 투여할 수 있으며, 비경구 투여는 피하주사, 정맥주사, 근육 내 주사 또는 흉부 내 주사를 주입하는 방법에 의한다.
이때, 비경구 투여용 제형으로 제제화하기 위하여 4-(터트-부틸)-2,6-비스(1-페닐에틸)페놀 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 안정제 또는 완충제와 함께 물에 혼합하여 용액 또는 현탁액으로 제조하고, 이를 앰플 또는 바이알 단위 투여형으로 제조할 수 있다. 상기 조성물은 멸균되거나 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 보조제, 및 기타 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있으며, 통상적인 방법인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제제화할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 약학적 조성물은 약제학적으로 유효한 양으로 투여한다. 본 발명에 있어서, "약제학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효용량 수준은 환자의 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기한 요소들을 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
구체적으로, 본 발명에 따른 약학적 조성물의 유효량은 환자의 연령, 성별, 상태, 체중, 체내에서 활성 성분의 흡수도, 불활성율 및 배설속도, 질병종류, 병용되는 약물에 따라 달라질 수 있으며, 일반적으로는 체중 1㎏ 당 0.001 내지 150 mg, 바람직하게는 0.01 내지 100 mg을 매일 또는 격일 투여하거나 1일 1 내지 3회로 나누어 투여할 수 있다. 그러나 투여 경로, 비만의 중증도, 성별, 체중, 연령 등에 따라서 증감될 수 있으므로 상기 투여량이 어떠한 방법으로도 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명의 다른 양태로서, 본 발명은 4-(터트-부틸)-2,6-비스(1-페닐에틸)페놀(4-(tert-butyl)-2,6-bis(1-phenylethyl)phenol) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 암 예방 또는 치료방법을 제공한다.
본 발명에서 "개체"란 질병의 치료를 필요로 하는 대상을 의미하고, 보다 구체적으로는 인간 또는 비-인간인 영장류, 생쥐 (mouse), 쥐 (rat), 개, 고양이, 말 및 소 등의 포유류를 의미한다.
본 발명의 또 다른 양태로서, 4-(터트-부틸)-2,6-비스(1-페닐에틸)페놀(4-(tert-butyl)-2,6-bis(1-phenylethyl)phenol) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 개선용 건강식품 조성물을 제공한다.
본 발명의 기능성 식품 조성물에서 유효성분을 식품에 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효 성분의 혼합량은 그의 사용 목적(예방 또는 개선용)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 식품 또는 음료의 제조시에 본 발명의 조성물은 원료에 대하여 15 중량% 이하, 바람직하게는 10 중량% 이하의 양으로 첨가된다. 그러나 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 양은 상기 범위 이하일 수 있다.
본 발명의 기능성 식품 조성물은 지시된 비율로 필수 성분으로서 상기 유효성분을 함유하는 것 외에 다른 성분에는 특별한 제한이 없으며 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 상술한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제(타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진등) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 당업자의 선택에 의해 적절하게 결정될 수 있다.
상기 외에 본 발명의 기능성 식품 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율 또한 당업자에 의해 적절히 선택될 수 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 하기 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
[
실시예
]
실시예 1. 세포 배양
Human breast cancer cell line인 MDA-MB 231 세포와 Rat glioma cell line인 C6를 penicillin (100 IU/ml) 및 streptomycin (100 μg/ml)과 10%의 FBS를 함유하는 DMEM 배지를 이용하여 100 mm cell culture dish에 70-80%의 밀도로 배양하였다.
실시예
2. 4-(
터트
-부틸)-2,6-비스(1-
페닐에틸
)페놀(
KTH13
-t-
Bu
)의 암세포 증식 억제 효과 확인
다양한 암세포주에서 본 발명의 4-(터트-부틸)-2,6-비스(1-페닐에틸)페놀(KTH13-t-Bu)이 암 세포의 증식에 어떠한 영향을 미치는지 확인하기 위하여, 각 세포주에 KTH13-t-Bu을 처리한 다음, 각 암세포주의 Cell viability를 MTT(3-[4,5-di(tert-butyl)thiazol-2-yl]-2,5-diphinyltetrazolium bromide) assay법을 이용하여 확인하였다.
보다 구체적으로, MDA-MB-231 세포(유방암 세포) 및 C6 giloma cell(신경아교종 암세포)을 각각 5 × 105 cell/ml로 96-well plate에 plating하고, 37℃에서 incubation한 후, KTH13-t-Bu를 농도별(25, 50, 100 및 200μM)로 처리하였다. 이후, CO2 incubator에서 24시간동안 배양한 다음, 10 μl MTT 용액 (stock concentration : 5 mg/ml)을 첨가하고 3시간 동안 추가반응을 유도하였다. 반응 종료 및 formazan crystal 용해를 위해 각 well에 100 μl MTT stopping solution (10% Sodium dodecyl sulfate in 0.01M HCl)을 추가적으로 첨가하였다. 세포 생존율은 MTT가 formazan으로 환원된 양을 570 nm에서 흡광도를 측정하여 얻어진 OD 값을 통해 산출하였다.
그 결과, 도 1 및 도 2에 나타낸 바와 같이, KTH13-t-Bu을 처리한 경우, 각 암세포주의 증식이 KTH13-t-Bu 농도의존적으로 억제됨을 확인할 수 있었다.
실시예
3. 4-(
터트
-부틸)-2,6-비스(1-
페닐에틸
)페놀(
KTH13
-t-
Bu
)의 세포사멸 유도 효과 확인
3-1. 세포의 형태변화를 통한 확인
C6 세포를 24-well plate에 5 × 104 cell/ml 농도로 배양한 후, KTH13-t-Bu을 농도별(25 및 50μM)로 처리하고 시간대별로 광학현미경을 이용해서 형태를 촬영하였다.
그 결과, 도 3에 나타낸 바와 같이, KTH13-t-Bu을 처리한 경우, 암 세포 내에 세포사멸(Apoptosis)의 마커인 blebbing, apoptotic bodies들이 생성되는 것을 확인할 수 있었다.
3-2. Annexin V / PI 염색을 통한 확인
C6 세포를 12-well plate에 5 × 105 cell/ml 농도로 배양한 후, KTH13-t-Bu을 농도별(10, 20 및 40μM)로 처리하고 24시간 뒤 PBS를 이용해 세포를 모은 뒤 원심분리를 이용해 세포만 분리하였다. 그리고 나서, 1X FACS buffer에 Cell을 suspension시킨 뒤 Annexin V, PI(Propidium Iodide) 염색약을 처리하고 15분간 염색시킨 뒤 Flow cytometer를 이용하여 형광을 관찰하였다.
그 결과, 도 4에 나타낸 바와 같이, KTH13-t-Bu을 처리한 경우, 세포괴사 마커인 PI 에 염색되지 않고 세포자살 마커인 Annexin V에 염색된 세포의 분포가 증가함을 확인할 수 있었다.
전술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다.
Claims (6)
- 4-(터트-부틸)-2,6-비스(1-페닐에틸)페놀(4-(tert-butyl)-2,6-bis(1-phenylethyl)phenol) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 암은 방광암, 뼈암, 혈액암, 유방암, 흑색종양, 갑상선암, 부갑상선암, 골수암, 직장암, 인후암, 후두암, 폐암, 식도암, 췌장암, 대장암, 위암, 설암, 피부암, 뇌종양, 자궁암, 두부 또는 경부암, 담낭암, 구강암, 결장암, 항문 부근암, 신경아교종, 간암, 및 대장암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 4-(터트-부틸)-2,6-비스(1-페닐에틸)페놀은 암 세포의 세포사멸을 유도하는 것을 특징으로 하는, 조성물.
- 4-(터트-부틸)-2,6-비스(1-페닐에틸)페놀(4-(tert-butyl)-2,6-bis(1-phenylethyl)phenol) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 암 예방 또는 개선용 건강식품 조성물.
- 제4항에 있어서,
상기 암은 방광암, 뼈암, 혈액암, 유방암, 흑색종양, 갑상선암, 부갑상선암, 골수암, 직장암, 인후암, 후두암, 폐암, 식도암, 췌장암, 대장암, 위암, 설암, 피부암, 뇌종양, 자궁암, 두부 또는 경부암, 담낭암, 구강암, 결장암, 항문 부근암, 신경아교종, 간암, 및 대장암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 조성물.
- 제4항에 있어서,
상기 4-(터트-부틸)-2,6-비스(1-페닐에틸)페놀은 암 세포의 세포사멸을 유도하는 것을 특징으로 하는, 조성물.
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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|---|---|---|---|---|
| KR101465238B1 (ko) * | 2013-11-11 | 2014-11-25 | 성균관대학교산학협력단 | 노랑다발 동충하초 유래 성분인 4-이소프로필-2,6-비스(1-페닐에틸)페놀을 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 조성물 |
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- 2015-08-17 KR KR1020150115327A patent/KR101667160B1/ko active IP Right Grant
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