KR101613611B1 - 요산 감소용 테트라졸 화합물 - Google Patents

요산 감소용 테트라졸 화합물 Download PDF

Info

Publication number
KR101613611B1
KR101613611B1 KR1020107024008A KR20107024008A KR101613611B1 KR 101613611 B1 KR101613611 B1 KR 101613611B1 KR 1020107024008 A KR1020107024008 A KR 1020107024008A KR 20107024008 A KR20107024008 A KR 20107024008A KR 101613611 B1 KR101613611 B1 KR 101613611B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
delete delete
compound
formula
carbon atoms
uric acid
Prior art date
Application number
KR1020107024008A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20100135851A (ko
Inventor
제임스 데넌 오'네일
살리니 사르마
라마찬드란 아루드찬드란
Original Assignee
웰스태트 테러퓨틱스 코포레이션
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 웰스태트 테러퓨틱스 코포레이션 filed Critical 웰스태트 테러퓨틱스 코포레이션
Publication of KR20100135851A publication Critical patent/KR20100135851A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101613611B1 publication Critical patent/KR101613611B1/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

다음의 화학식 Ⅰ의 화합물을 투여함으로써, 포유동물 대상의 요산은 감소되거나 요산 배출이 증가된다. 본 발명의 화합물의 요산-저하 효과는 통풍, 고요산혈증, 관습적으로 고요산혈증으로 진단되는 수준을 충족시키지 않는 상승된 수준의 요산, 신장기능 장애, 신장 결석, 심혈관 질환, 심혈관 질환을 발달시키는 위험, 종양 용해 증후군, 인지 장애 및 조기 발병 본태성 고혈압(early-onset essential hypertension) 및 열대 열원충(Plasmodium falciparum)-유도된 염증(induced inflammation)을 포함하는 질환의 치료 또는 예방에 사용된다:
Figure 112014032046510-pct00055

상기 식에서,
x는 1 또는 2이고;
y는 0, 1, 2 또는 3이며;
R1은 수소, 1 또는 2개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 히드록시, 1 또는 2개의 탄소 원자를 갖는 알콕시, 플루오로, 클로로, 브로모 및 아미노로 구성되는 그룹으로부터 선택되고; 및
A는 할로, 1 또는 2개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 퍼플루오로메틸, 1 또는 2개의 탄소 원자를 갖는 알콕시, 및 퍼플루오로메톡시로 구성되는 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 치환되거나, 비치환된 페닐이거나;
3 내지 6개 고리 탄소 원자를 갖는 시클로알킬(여기에서, 상기 시클로알킬은 비치환되거나, 1 또는 2개의 고리 탄소가 메틸 또는 에틸에 의해 독립적으로 일치환된다)이거나; 또는
N, S 및 O로부터 선택된 1 또는 2개의 고리 헤테로 원자를 갖는 5 또는 6원의 헤테로방향족 고리(여기에서, 상기 헤테로 방향족 고리가 하나의 고리 탄소에 의해 상기 화합물의 나머지에 공유결합된다)이다.

Description

요산 감소용 테트라졸 화합물{TETRAZOLE COMPOUNDS FOR REDUCING URIC ACID}
본 발명은 요산을 감소시키기 위한 테트라졸 화합물에 관한 것이다.
요산의 상승된 수준(levels)에 따라 일어나는 질병은 크게 두 가지 범주: 요산 결정의 침전에 의해 일어나는 질병과 가용성 요산의 병리적 효과와 관련된 질병으로 나누어진다. 통풍성 관절염(Gouty arthritis)은 전자의 전형적인 예이다. 신장(kidney) 내에 요산염(urate)이 퇴적되는 것은 또한 신장 기능장애(renal dysfunction)의 일반적인 원인이다. 가용성 요산의 증가된 수준은 심혈관(cardiovascular) 및 신장 질병을 포함하는, 다양한 질환과 관계되어 있다.
통풍(Gout)은 신체 내 하나 이상의 관절의 염증으로 가장 흔하게 나타나며, 가벼운 정도에서부터 심한 정도까지의 통증을 나타낸다. 이러한 일들은 간헐적(episodic) 및/또는 만성적(chronic)일 수 있다. 시간 경과에 따라 통풍은 연골(cartilage) 및 뼈의 파괴, 요산 결정 침전물(deposits)의 성장, 신장 통증 및 신장 결석(kidney stones)뿐만 아니라 기능 장애를 가져온다. 통풍은 다른 장기(organs)에도 영향을 미칠 수 있다.
통풍은 고요산혈증(hyperuricemia)과 그에 따른 조직, 관절, 신장 및 다른 장기에서의 요산 결정의 형성 및 침전에 의해 일어난다. 요산은 정상 세포 대사(normal cell metabolism) 및 음식 및 음료의 몇몇 유형으로부터 비롯된다. 과도한 수준의 요산은 너무 많은 요산 생성, 신장에 의한 손상된 클리어런스(또는 과도한 생성 및 클리어런스 손상(impaired clearance)의 결합) 및 또한 기타 건강 상태를 위해 복용된 몇몇 형태의 약(예로는, 이뇨제(diuretics), 피라진아마이드(pyrazinamide), 사이클로스포린(cyclosporine), 낮은-투여량의 아스피린(low-dose aspirin), 니코틴산(nicotinic acid) 및 레보도파(levodopa)가 있다)에 의한 손상된 클리어런스의 결과이다.
알코올 중독(alcoholism), 백혈병(leukemia), 림프종(lymphoma), 폐암(lung cancer), 종양-융해 증후군(tumor-lysis syndrome), 흡연(smoking), 건선(psoriasis), 비만(obesity), 신장 기능장애(kidney dysfunction), 울혈심부전증(congestive heart failure), 기아(starvation), 빈혈(anemia), 고혈압(high blood pressure), 당뇨(diabetes), 부동상태(immobility), 레슈-니한 증후군(Lesch-Nyhan Syndrome), 다운 증후군(Down syndrome), 및 갑상선(thyroid)과 부갑상선(parathyroid)의 기능 장애를 포함하는 많은 유형들의 건강 질환이 또한 고요산혈증 및 통풍에 기여할 수 있다.
통풍은 진행정도로 보아 심각한 증상에 기반하여 네 개의 범주들로 일반적으로 나누어진다:
1) 무증상(Asymptomatic) 상태. 혈액 내에 요산의 수준이 상승되지만, 어떠한 명시적인 증상은 없음.
2) 급성 통풍성 관절염(arthritis): 종종 하나의 관절(일반적으로 엄지 발가락)에서 그 후 다른 관절을 포함하여, 갑작스런 증상의 발병. 증상은 통증(pain), 부기(swelling), 적열(redness) 및 발열(fever)을 포함함.
3) 간헐기 통풍(Intercritical gout): 통풍 발작(gout attacks) 사이의 무증상 시기.
4) 만성 결절성 통풍(Chronic tophaceous gout): 빈번한 발작, 관절의 지속적인 가벼운 통증과 염증, 연골 및 뼈의 파괴, 요산 결정 침전물의 성장, 신장 기능장애 및 신장 결석을 포함할 수 있는 만성 상태.
통풍의 급성 증상을 치료하는데 현재 사용되는 약제에는 비스테로이드성 소염성 약(nonsteroidal antiinflammatory drugs), 콜히친(colchicine) 및 코르티코스테로이드(corticosteroids)가 있다. 이러한 모든 약제들은 경한 정도에서 심한 정도까지의 부작용을 유발할 수 있다. 이러한 급성 증상들에 대한 인터류킨 1(Interleukin 1)과 같은 염증성 사이토카인에 대한 항체 및 길항제(antagonists)를 포함하는 다른 치료제가 연구되고 있다.
다른 유형의 약제들이 요산의 수준을 감소시켜 장래 발병의 발생률 또는 심각도를 감소시키는 것을 시도하기 위하여 사용된다. 약제의 주요한 세 부류는 크산틴으로부터 요산의 생성을 감소시키는 크산틴(xanthine) 옥시다제 억제제(예를 들면, 알로퓨리놀(allopurinol)); 요산 운반체(transporter) 1(URAT1)의 억제를 통해 세뇨관(renal tubules) 내에 분비된 요산의 재흡수(reuptake)를 억제시킴으로써 요산의 배설을 향상시키기고자 하는 요산 배설촉진제(Uricosuric agents)(예를 들면, 설핀피라존(sulfinpyrazone), 프로베네시드(probenecid), 벤조브로마론(benzbromarone) 및 로살탄(losartan))(2007, 01. 11 공개된 US 특허출원 공개공보 No. 2007/0010670, (Japan Tobacco Inc.) 참조) 또는 요산 재흡수의 다른 요소들; 및 요산 분해효소 예를 들어, PURICASE (Savient's pegylated recombinant mammalian uricase)와 같은 페길화-요산 분해효소(pegylated-uricase)이다. 또한, 이들 약제는 종종 중대하고(significant) 또한 바람직하지 못한(undesirable) 부작용을 초래한다. 예를 들면, 알로퓨리놀(allopurinol)은 유럽에서 매년 적어도 100명의 스테븐-존슨(Stevens-Johnson)/독성 표피 괴사-용해(Toxic Epidermal Necrolysis) 환자와 대략 30명의 사망자를 야기한 것으로 보고되고 있다(Halevy et al., Allopurinol is the most common cause of Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis in Europe and Israel. J Am Acad Dermatol. 58(l):25-32, 2008). 프로베네시드 및 벤즈브로마론은 벤즈브로마론의 경우에 간부전(liver failure) 등의, 바람직하지못한 부작용 때문에, 많은 나라에서 시판금지되었다. 짐작컨대 부작용 및/또는 장점 결여로 인하여, 이러한 약을 복용하는 환자 순응성(Patient compliance)이 매우 불량한 것으로 보고되어 있다(A. A. Reidel et al. "Compliance with Allopurinol Therapy among Managed Care Enrollees with Gout: A Retrospective Analysis of Administrative Claims." Journal of Rheumatology 2004; 31 :1575-1581).
미국에서 500만이 넘는 사람이 통풍을 앓고 있다(National Health and Nutrition Examination Survey 111, 1988-1994). 1999년 미국에서 고요산혈증 및 통풍의 유병률은 1,000명 당 41명이고, 영국에서는 1,000명 당 14명으로 보고되었다(T.R. Mikuls et al., "Gout Epidemiology: Results for the UK General Practice Research Database, 1990-1999." Annals of the Rheumatic Diseases 2005; 64:267-272). 그 후의 보고들은 U.S, U.K. 및 다른 나라들에서의 유병률이 꾸준히 증가해왔음을 나타낸다(K. L. Wallace et al., "Increasing Prevalence of Gout and Hyperuricemia over 10 Years Among Older Adults in a Managed Care Population." Journal of Rheumatology 2004; 31 : 1582-1587). 보다 최근의 데이터는 현재 500 만명 보다 훨씬 많은 미국인들이 진단가능한 통풍을 앓고 있다는 것을 제시한다(E. Krishnan et al., "Gout in Ambulatory Care Settings in the United States." Journal of Rheumatology 2008; 35(3): 498-501).
고요산혈증 및 통풍은 특히 장기 이식을 받는 사람에게 중요한 문제이다(Stamp, L., et al, "Gout in solid organ transplantation: a challenging clinical problem", Drugs (2005) 65(18): 2593-2611). 요산은 종종 신장 이식을 받은 환자에게서 상승되고, 또한 사이클로스포린(cyclosporine)과 같은 통상의 면역저하제(immunosupressive drugs)가 특히 심각한 고요산혈증을 일으킨다. 이식 환자에 있어서, 알로퓨리놀(allopurinol)은 아자티오프린(azathioprine) 등의 몇몇 면역억제제(immunosupressants)와의 상호작용(interactions) 및 이 결합에 의해 야기된 골수기능부전(bone marrow failure)으로 인해 사용이 금지된다(contra-indicated). 게다가, 상승된 요산은 이식 실패에 기여할 수 있다(Armstrong, K.A. et al., "Does Uric Acid Have a Pathogenetic Role in Graft Dysfunction and Hypertension in Renal Transplant Patients?" Transplantation (2005) 80(11): 1565-1571). 따라서, 이식을 받은 사람에게서 고요산혈증을 감소시키는 안전한 약제가 매우 절실히 요청된다.
상승된 가용성 요산과 관련된 질병은 종종 관(vascular)의 문제를 포함한다: 고혈압(hypertension) (Sundstrom et al., Relations of serum uric acid to longitudinal blood pressure tracking and hypertension incidence. Hypertension. 45(l):28-33, 2005), 경계성준고혈압(prehypertension) (Syamela, S. et al., Association between serum uric acid and prehypertension among US adults. J Hypertens. 25 (8) 1583-1589, (2007), 죽상동맥경화증(atherosclerosis) (Ishizaka et al., Association between serum uric acid, metabolic syndrome, and carotid atherosclerosis in Japanese individuals. Arterioscler Thromb Vase Biol. (5): 1038-44, 2005), 말초 동맥 질병(peripheral artery disease) (Shankar, A. et al., Association between serum uric acid level and peripheral artery disease. Atherosclerosis doi 10: 1016, 2007), 혈관 염증(vascular inflammation) (Zoccali et al., Uric acid and endothelial dysfunction in essential hypertension. J Am Soc Nephrol. 17(5): 1466-71, 2006), 심부전(heart failure) (Strasak, A.M. et al., Serum uric acid and risk of cardiovascular mortality: A prospective, long-term study of 83,683 Austrian men, Clin Chem. 54 (2) 273-284, 2008; Pascual-Figal, Hyperuricaemia and long-term outcome after hospital discharge in acute heart failure patients. Eur J Heart Fail. 2006 Oct 23; [Epub ahead of print]; Cengel, A., et al., "Serum uric Acid Levels as a Predictor of In-hospital Death in Patients Hospitalized for Decompensated Heart Failure." Acta Cardiol. (Oct. 2005) 60(5): 489-492), 심근경색증(myocardial infarctions) (Strasak, A.M. et al.; Bos et al., Uric acid is a risk factor for myocardial infarction and stroke: the Rotterdam study. Stroke. 2006 Jun; 37(6): 1503-7), 신장 기능장애(renal dysfunction) (Cirillo et al., Uric Acid, the metabolic syndrome, and renal disease. J Am Soc Nephrol. 17(12 Suppl 3):S165-8, 2006; Z. Avram and E. Krishnan, Hyperuricemia - where nephrology meets rheumatology. Rheumatology (Oxford), 47(7): 960-964, 2008), 및 발작(stroke) (Bos et al., 2006). 요산은 직접적으로 혈관내피 손상(endothelial dysfunction)을 일으킨다(Kanellis, et al., Uric acid as a mediator of endothelial dysfunction, inflammation, and vascular disease. Semin Nephrol. 25(l):39-42, 2005; Khosla et al., Hyperuricemia induces endothelial dysfunction. Kidney Int. 67(5): 1739-42, 2005). 어린이와 성인에서, 조기 발병 본태성 고혈압(early-onset essential hypertension)은 혈청 요산 상승과 관련이 있으며, 알로퓨리놀에 의한 요산의 감소는 이들 환자들에서 혈압을 감소시킨다(Feig and Johnson, The role of uric acid in pediatric hypertension. J Ren Nutrition 17(1): : 79-83, 2007;D. I. Feig et al., Effect of allopurinol on blood pressure of adolescents with newly diagnosed essential hypertension. JAMA 300(8):924-932, 2008.). Feig 등은 또한, 이것은 새로운 치료 접근이지만 요산을 낮추는 기존 약들의 부작용은 이들 약들의 용도를 제한하거나 또는 방해할 수 있다는 점을 언급하고 있다. 고요산혈증은 이들 조건들의 모두에서 독립 위험 인자이다.
상승된 가용성 요산은 또한 염증반응과 연관이 있거나 또는 염증반응을 직접적으로 일으킨다. 예를 들면, 요산은 유기산 운반체들, 특히 요산염 운반체 URAT1을 통해서 혈관 평활근세포안으로 운반되고, 이어서 혈관 평활근세포를 자극하여 C-반응성 단백질, MCP-1 및 기타 사이토카인들을 생성하며, 이에 의해, 증식 및 아테롬성 동맥경화증과 관련된 기타 변화들을 자극하며 (Price 등, 인간의 혈관 평활근세포들이 요산염 운반체를 발현한다. J. Am Soc Nephrol. 17(7):1791-5, 2006; Kang 등, 요산이 기능성 요산염 운반체를 통하여 세포에 들어가 혈관 평활근세포증식을 일으킨다. Am J Nephrol. 2005 25(5):425-33(2005);Yamamoto 등, 알로퓨리놀이 자연발증 고혈압 쥐에서의 내경동맥 결찰모델(carotid artery ligation model)에서 신생내막 과형성(neointimal hyperplasia)을 감소시키며, Hypertens. Res. 29(11) 915-921, 2006), 인간의 단핵세포를 자극하여 IL-1β, IL-6 및 TNF-α 를 생성하고, 생쥐들안에 주입되었을 때 TNF-α에서 현저한 증가를 일으키며, 내피세포 및 혈소판을 활성화시키고, 혈소판 접착성을 증가시킨다(Coutinho 등, “Associations of Serum Uric Acid with Markers of Inflammation, Metabolic Syndrome, and Subclinical Coronary Atherosclerosis”, Amer. J. Hypertens. (2007) 20:83-89; Levya, F., et al., “Uric Acid in Chronic Heart Failure: A Marker of Chronic Inflammation”, Eur. Heart J. (1998) 19(12):1814-1822.). 요산은 또한 내피구성 산화질소의 생물학적 이용가능성을 억제하고 레닌-안지오텐신계를 활성화하는 것으로 나타났다(T.S. Perlstein et al., Uric acid and the state of the intrarenal renin-angiotensin system in humans. Kidney International. 66:1465-1470, 2004). 이노쿠치 등은 인터류킨 18(IL-18) 및 기타 염증작용제(inflammatory agents)가 통풍과 관련된 국소적 염증을 반영하고, 요산염 결정이 신 부전에서 원인 역할을 하는 것으로 보이는 IL-18의 활성화를 가속화시킨다는 것을 보여줬다(T. Inokuchi et al., Plasma IL-18 and other inflammatory cytokines in patients with gouty arthritis and monosodium urate monohydrate crystal-induced secretion of IL-18. Cytokine. 33(1): 21-27, 206). IL-18 및 다른 사이토카인은 또한 그 자체로 통풍을 앓지 않으나 단지 상승된 요산 농도를 갖는 사람에게서 또한 상당히 상승된다(C Ruggiero et al., Uric acid and inflammatory markers. European Heart Journal. 27: 1174- 1181, 2006).
고요산혈증이 또한 인지 장애 및 다른 형태의 중추 신경계 기능장애와 또한 연결되어 있다(Schretlen, D.J. et. al., "Serum Uric Acid and Cognitive Function in Community-Dwelling Older Adults", Neuropsychology(Jan. 2007)21(1): 136-140; Watanabe, S., et al., "Cerebral Oxidative Stress and Mitochondrial Dysfuntion in Oxonate-induced Hyperuricemic Mice", J. Health Science(2006)52: 730-737).
상승된 혈청 요산 수준은 또한 암과 암 치사율의 위험이 증가되는 것과 관련되어 있다(Strasak, AM et al.(2007) Serum uric acid and risk of cancer mortality in a large prospective male cohort. Cancer Causes Control 18(9) 1021-1029; Strasak, AM et al.(2007) The role of serum uric acid as an antioxidant protecting against cancer: prospective study in more than 28,000 older Austrian women. Annals Oncol 18(11) 1893-1897; Jee SA et al. (2004) Serum uric acid and risk of death from cancer, cardiovascular disease all caueses in men Eur. J. Cardiovascular Prev. Rehab. 11(3) 185-191).
요산의 상승된 수준은 당뇨병 전기, 인슐린 저항, 타입 2 당뇨병의 발달, 및 당뇨병을 앓는 사람에서의 다양한 바람직하지 않은 상태, 예를들어, 말초 동맥 질병, 발작 및 증가된 치사 위험 가능성의 증가와 관련이 있다(Ioachmescu, A.G. et al.(2007) Serum uric acid, mortality and glucose control in patients with Type 2 diabetes mellitus: a PreCIS database study Diabet. Med. 24(12) 1369-1374; Perry, I.J. et al.(1995) Prospective study of risk factors for development of non-insulin dependent diabetes in middle aged British men BMJ310(6979) 560-564; Chien, K-L et al.(2008) Plasma uric acid and the risk of Type diabetes in a Chinese community Clin. chem. 54(2) 310-316; Sautin, Y.Y. et al.(2007) Adverse effects of the classic antioxidant uric acid in adipocytes: NADPH oxidase-mediated oxidative/nitrosative stress Am. J. Physiol. 293: C584-C596; Tseng, C.H.(2004) Independent association of uric acid levels with peripheral artery disease in Taiwanese patients with Type 2 diabetes Diabet. Med. 21(7) 724-729; Lehto, S. et al. (1998) Serum uric acid is a strong prediator of stroke in patients with non-insulin dependent diabetes mullitus Stroke 29: 635-639,
요산의 상승된 수준은 레슈-니한 증후군을 정의하는 특징이다. 수면 무호흡 또는 수면-장애 호흡을 갖는 사람은 또한 요산이 상승되어있다(Saito, H. et al., Tissue hypoxia in sleep apnea syndrome assessed by uric acid and adenosine. Chest 122: 1686-1694, 2002; Verhulst, S.L., et al., Sleep-disordered breathing and uric acid in overweight and obese children and adolescents. Chest 132: 76-80, 2007).
상승된 요산은 자저간증과 관련되어 있다(Bainbridge, S.A. and Roberts, J.M., Uric acid as a pathogenic factor in preeclampsia. Placenta Dec. 17 2007 epub ahead of print).
"요산은 인간 말초혈관 단핵세포에서 피.팔시파럼(P. falciparum)에 의해 유발되는 염증 반응의 주요 기여자다....피.팔시파럼에 의해 유도되는 염증 반응은 말라리아 병인론의 주요원인으로 여겨진다..." PLoS ONE 2009:4(4):e5194. Epub 2009 Apr 17.
혈중 요산의 상승과 관련된 질환이 요산의 결정화에 또는 가용성 요산의 비정상적인(개개인 또는 집단-기초 표준) 수준의 효과에 기인하던간에, 이러한 질환을 안전하게. 용이하게 및 효과적으로 치료 방지할 수 있는 새로운 약제에 대한 상당한 의학적 요구가 있다.
도 1: hURATl-HEK 세포 내에서 14C-요산염 흡수(14C-urate uptake)에 대하여 화합물 EB의 농도-의존성 억제 효과.
도 2: hURATl-HEK 세포 내에서 14C-요산염 흡수(14 C-urate uptake)에 대하여 화합물 EC의 농도-의존성 억제 효과.
도 3: 마우스 혈장(plasma) 내에서의 화합물 EB 농도.
도 4: 래트 혈장중의 화합물 EB 교정곡선(Calibration curve), LC-MS.
도 5: 래트 혈장 내에서의 화합물 EB 농도.
도 6: 래트 혈장중의 화합물 EC 교정곡선(Calibration curve), LC-MS.
도 7: 래트 혈장 내에서의 화합물 EC 농도.
도 8: 래트 혈장중의 화합물 EG 교정곡선(Calibration curve), LC-MS.
도 9: 래트 혈장 내에서의 화합물 EG 농도.
본 발명의 요약
본 발명은 하기 화학식 Ⅰ에 의해 나타내지는 화합물을 제공한다.
Figure 112010069409823-pct00001
상기 화학식 Ⅰ에서, x는 1 또는 2이고; y는 0, 1. 2 또는 3이며; R1은 수소, 1 또는 2개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 히드록시, 1 또는 2개의 탄소 원자를 갖는 알콕시, 플루오로, 클로로, 브로모 및 아미노로 구성되는 그룹으로부터 선택된다. A는 할로, 1 또는 2개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 퍼플루오로메틸, 1 또는 2개의 탄소 원자를 갖는 알콕시, 및 퍼플루오로메톡시로 구성되는 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개 기에 의해 치환되거나, 비치환된 페닐이거나; 3 내지 6개의 고리 원자를 갖는 시클로알킬(여기서 시클로알킬은 비치환되거나, 1 또는 2개의 고리 탄소가 메틸 또는 에틸에 의해 독립적으로 일치환된)이거나; N, S 및 O로부터 선택되는 1 또는 2개의 고리 헤테로 원자를 갖는, 5 또는 6 원의 헤테로방향족 고리(여기서, 헤테로방향족 고리는 고리 탄소에 의해 화합물의 나머지에 공유결합되어 있다)이다.
본 발명은 포유동물 대상의 혈중 요산 농도를 감소시키거나 포유동물 대상 으로부터 요산 배출을 증가시키기에 유효한 양으로 본 발명의 화합물을 포유동물 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물의, 혈중 요산 농도를 감소시키거나 포유동물 대상으로부터 요산 배출을 증가시키는 방법을 제공한다. 본 발명은 포유동물의 혈중 요산 농도를 감소시키거나 포유동물로부터 요산 배출을 증가시키는데 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다. 본 발명은 포유동물의 혈중 요산 농도를 감소시키거나 포유동물로부터 요산 배출을 증가시키기 위한 약제의 제조에 있어서 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다. 본 발명은 포유동물 대상의 혈중 요산 농도를 감소시키기에 또는 포유동물 대상으로부터 요산 배출을 증가시키기에 유효한 양으로 본 발명의 화합물을 포함하는, 포유동물 대상의 혈중 요산 농도를 감소시키거나 포유동물 대상으로부터 요산 배출을 증가시키는데에 사용하기 위한 제약학적 조성물을 제공한다. 본 발명은 포유동물 대상의 혈중 요산 농도를 감소시키거나 포유동물 대상으로부터 요산 배출을 증가시키기 위해 본 발명의 화합물의 하나 이상의 단위 경구 투여량을 포함하는 키트, 및 지시를 제공한다.
본 명세서에서 기술된 요산 감소는 통풍(무증상 통풍, 급성 통풍성 관절염, 임계간 통풍, 및 만성 결절성 통풍), 고요산혈증, 관습적으로 고요산혈증으로 진단되는 수준을 충족시키지 않는 상승된 수준의 요산, 신장 기능 장애, 신장 결석, 심혈관 질병, 심혈관 질병 및 고요산혈증의 다른 결과들을 발달시키는 위험, 인지 장애, 및 조기 발병 본태성 고혈압 및 열대 열원충(Plasmodium falciparum)-유도된 염증(inflammation)을 포함하는 다양한 질환을 치료 또는 방지하는데 사용될 수 있다.
본 발명은 본 발명의 화합물이 실시예 7에 나타난 바와 같이, 시험관내에서(in vitro) URAT1을 억제하는 관찰에 기초한다. URAT1의 억제는 생체 내 요산을 낮추기 위해 설정된 시험관내 모델이다.
발명의 상세한 설명
정의
1H-테트라졸릴-5-일 일부분(moiety) 및 이에 대응하는 2H-테트라졸릴-5-일 일부분은 토토머(tautomers)로서 존재한다. 본 명세서에서 1H-토토머(lH-tautomer)를 참조하여 화합물은 명명되고, 구조식이 쓰여진다. 이러한 모든 참조는 양 토토머릭(tautomeric) 형태를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 예를 들면, "5-(3-(2.6-디메틸벤질옥시)페닐)-lH-테트라졸"은 5-(3-(2.6-디메틸벤질옥시)페닐)-1H-테트라졸과 5-(3-(2,6-디메틸벤질옥시)페닐)-2H-테트라졸을 모두 포함한다. 그리고 화학식 Ⅰ은 상기 나타낸 바와 같은 화학식 Ⅰ 및 아래의 화학식 Ⅰ'에 나타낸 그의 2Η- 테트라졸릴-5-일 토토머릭 형태를 모두 포함한다.
Figure 112010069409823-pct00002
본 명세서에서 사용된 용어 “알킬(alkyl)”은 직쇄 또는 측쇄(branched-chain)의 알킬기를 의미한다. 특정 개수의 탄소 원자를 가지는 것으로 동정되는(identified) 알킬기는, 특정 개수의 탄소를 가지는 임의의 알킬기를 의미한다. 예를 들어, 3개의 탄소 원자를 가진 알킬은 프로필 또는 이소프로필이 될 수 있으며; 그리고 4개의 탄소 원자를 가진 알킬은 n-부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필 또는 t-부틸일 수 있다.
본 명세서에 사용된 바, 용어 “할로(halo)”는 1개 이상의 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 지칭한다.
본 명세서에 사용된 바, 용어, 퍼플루오로메틸 또는 퍼플루오로메톡시에서의 “퍼플루오로(perfluoro)”는, 상기 논의되는 기가 모든 수소 원자 대신 불소(fluorine) 원자를 가지는 것을 의미한다.
특정의 화학적 화합물들은 그들의 화학명 또는 아래에 보여지는 두 개의 문자 코드에 의해 본 명세서에서 언급된다. 화합물 EB 내지 EI 및 화합물 BD는 상기에 나타낸 화학식 I의 범주 내에 포함된다.
EB 5-(3-(2,6-디메틸벤질옥시)페닐)-1H-테트라졸
EC 5-(3-(2,6-디메틸벤질옥시)벤질)-1H-테트라졸
ED 5-(3-(2,6-디메틸벤질옥시)-4-메톡시벤질)-1H-테트라졸
EF 5-(3-(2,6-디메틸벤질옥시)페네틸)-1H-테트라졸
EG 5-(3-(2,6-디메틸벤질옥시)-4-메틸벤질)-1H-테트라졸
BD 5-(4-(2,6-디플루오로벤질옥시)벤질)-lH-테트라졸
EH 5-(3-(2,6-디메틸벤질옥시)-2-메틸벤질)-1H-테트라졸
El 5-(3-(2,6-디메틸벤질옥시)-2-메톡시벤질)-1H-테트라졸
본 명세서에서 사용된 전이부 용어 “포함하는”은 확장 가능(open-ended)한 의미이다. 상기 용어를 사용하는 청구항은, 이러한 청구항에 기재된 것 이외의 요소들을 포함할 수 있다.
청구항에 사용된 단어 "또는"은 문맥내에서 이치에 맞지 않는 경우가 아니라면, "및/또는"을 의미한다. 그래서 예를 들면, "포유류 대상물의 혈중 요산 농도의 감소 또는 포유류 대상으로부터의 요산 배출의 증가"란 구(phase)는 "포유류 대상의 혈중 요산 농도의 감소 및/또는 포유류 대상으로부터의 요산 배출의 증가" 동등하다.
본 발명의 화합물
상기 요약 중에 기술된 화합물, 방법, 용도 또는 제약학적 조성물의 구현예에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 ⅩＬⅥ에 의해 나타내진다:
Figure 112010069409823-pct00003
.
여기서, x, y, R1 및 A는 상기 화학식 1에 기술된 바와 같다.
본 발명의 추가의 구현예에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 ⅩＬⅦ에 의해 나타내진다:
Figure 112010069409823-pct00004
.
여기서, x, y 및 A는 화학식 1에 대해 상기 기술된 바와 같고; R2 및 R3 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 수소, 1 또는 2개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 히드록시, 1 또는 2개의 탄소 원자를 갖는 알콕시, 플루오로, 클로로, 브로모 및 아미노로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 구현예에 있어서, 화학식 Ⅰ, ⅩＬⅥ 또는 ⅩＬⅦ에서 x는 1이다. 또 다른 구현예에 있어서, A는 할로, 1 또는 2개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 퍼플루오로메틸, 1 또는 2개의 탄소 원자를 갖는 알콕시, 및 퍼플루오로메톡시로 구성되는 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개 기에 의해 치환되거나, 비치환된 페닐이다. 보다 특정한 구현예에서, A는 2,6-디메틸페닐 또는 2,6-디플루오로페닐이다. 바람직하게는 A는 2,6-디메틸페닐이다.
본 발명의 구현예에 있어서, 상기 화합물은 화학식 ⅩＬⅧ에 의해 나타내진다:
Figure 112010069409823-pct00005
.
여기서, y가 0, 1, 2 또는 3이고; R2 및 R3 중 하나가 수소이고, 다른 하나는 수소, 1 또는 2개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 히드록시, 1 또는 2개의 탄소 원자를 갖는 알콕시, 플루오로, 클로로, 브로모 및 아미노로 구성되는 그룹으로부터 선택되며; R4 및 R5는 메틸, 플루오로 및 클로로로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명의 구현예에 있어서, 화학식 Ⅰ, ⅩＬⅥ, ⅩＬⅦ 또는 ⅩＬⅧ에서, y는 0, 1 또는 2이다. 본 발명의 구현예에 있어서, 화학식 ⅩＬⅦ 또는 ⅩＬⅧ에서 R3은 수소이고, R2는 수소, 1 또는 2개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 히드록시, 1 또는 2개의 탄소 원자를 갖는 알콕시, 플루오로, 클로로, 브로모 및 아미노로 구성되는 그룹으로부터 선택된다. 보다 특정한 구현예에 있어서, R3은 수소이고, R2는 수소, 메틸 및 메톡시로 구성되는 그룹으로부터 선택된다. 본 발명의 다른 구현예에 있어서, 화학식 ⅩＬⅦ 또는 ⅩＬⅧ에서, R2는 수소이고, R3은 알킬, 1 또는 2개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 히드록시, 1 또는 2개의 탄소원자를 갖는 알콕시, 플루오로, 클로로, 브로모 및 아미노로 구성되는 그룹으로부터 선택된다. 보다 특정한 구현예에 있어서, R2는 수소이고, R3은 메틸 및 메톡시로 구성되는 그룹으로부터 선택된다. 화학식 ⅩＬⅧ의 추가 구현예에서, R4 및 R5는 모두 메틸이거나, 모두 플루오로이다. 바람직하게는 모두 메틸이다.
본 발명의 특정한 구현예에 있어서, 상기 화합물은 다음으로 구성되는 그룹으로부터 선택된다:
5-(3-(2,6-디메틸벤질옥시)페닐)-lH-테트라졸; 5-(3-(2,6-디메틸벤질옥시)벤질)-lH-테트라졸; 5-(3-(2,6-디메틸벤질옥시)-4-메톡시벤질)-lH-테트라졸; 5-(3-(2,6-디메틸벤질옥시)페네틸)-lH-테트라졸; 5-(3-(2,6-디메틸벤질옥시)-4-메틸벤질)-lH-테트라졸; 5-(4-(2,6-디플루오로벤질옥시)벤질)-1H-테트라졸; 5-(3-(2,6-디메틸벤질옥시)-2-메틸벤질)-lH-테트라졸; 및 5-(3-(2,6-디메틸벤질옥시)-2-메톡시벤질)-1H-테트라졸.
본 발명의 화합물의 구현예에 있어서, 이 화합물은 실질적으로(적어도 98%) 순수한 형태이다.
반응 도식
x가 1 또는 2이고, y가 0 내지 3이며, R1이 수소, 플루오로, 브로모, 클로로, 1 내지 2개의 탄소 원자를 갖는 알콕시, 또는 1 내지 2개의 탄소 원자를 갖는 알킬인 화학식 Ⅰ의 화합물, 즉 다음 화학식의 화합물은 반응 도식 1을 통해 제조될 수 있다:
Figure 112010069409823-pct00006
.
여기서, A는 상기 기술된 바와 같다. 반응 도식 1에서, A, x, y 및 R1은 상기 기술된 바와 같다. L은 이탈기이다.
화학식 Ⅱ의 화합물은 트리페닐포스핀 및 디에틸 아조디카복실레이트 또는 디이소프로필 아조디카복실레이트를 이용하여 Ⅱ와 Ⅲ의 미쓰노부 축합(Mitsunobu condensation)을 이용하는 단계(a)의 반응을 통해 화학식 Ⅴ의 화합물로 변환될 수 있다. 이 반응은 적합한 용매 예를 들면 테트라하이드로퓨란 내에서 수행된다. 미쓰노부 반응에서 통상적으로 사용되는 임의의 조건들이 단계(a)의 반응을 수행하기 위해 이용될 수 있다.
화학식 Ⅴ의 화합물은 칼륨 카보네이트, 트리에틸아민, 피리딘 등의 적합한 염기를 이용하여 단계(a)의 반응을 통해 화학식 Ⅱ의 화합물을 화학식 ⅠⅤ의 화합물로 에테르화 또는 알킬화시켜 제조할 수 있다. 이 반응은 예를 들어 N, N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 디클로로메탄 등의 비양성자성(nonprotic) 용매 내에서 수행된다. 화학식 ⅠⅤ의 화합물에서, L은 메실옥시, 토실옥시, 클로로, 브로모, 요오드 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 할라이드 또는 이탈기를 이용한 반응에 의해 히드록실기를 에테르화시키는 임의의 통상적인 방법이 단계(a)의 반응을 수행하기 위해 이용될 수 있다.
화학식 Ⅴ의 화합물은 니트릴을 아지드, 예를 들면 트리메틸실릴 아지드 또는 금속 아지드, 예를 들면 나트륨 아지드, 칼륨 아지드, 리튬 아지드(바람직한 아지드는 니트륨 아지드이다)와 루이스산 예를 들면, 염화 아연, 염화 마그네슘, 염화 알루미늄, 사염화 주석 등의 존재 하에서 반응시켜 단계(b)의 반응을 통해 화학식 Ⅰ의 화합물로 변환될 수 있다. 이 반응은 용매, 예를 들면 N,N-디메틸포름아미드 중에서 80℃ 내지 145℃의 온도 범위에서 6 내지 60시간 동안 수행된다. 이상적인 반응은 120℃에서 24시간 동안, 니트릴과 나트륨 아지드/염화 암모늄/N,N-디메틸포름아미드의 반응을 이용한다. 생성물은 추출, 증발, 크로마토그래피, 및 재결정화 등의 기술에 의하여 분리되고 정제될 수 있다.
A가 1 또는 2개의 히드록실 기에 의해 치환된 페닐이라면, 일반적으로 히드록실기를 보호하는 것이 바람직하다. 적합한 보호기(protecting group)는 문헌 [Protective Groups in Organic Synthesis by T. Greene]에 기술된 것일 수 있다. 보호기는 문헌 [Protective Groups in Organic Synthesis by T. Greene]에 기술된 바와 같은 적합한 탈보호제를 이용하여 단계(b)의 반응 후에 탈보호될 수 있다.
반응 도식 1
Figure 112010069409823-pct00007
x가 1 또는 2이고, y가 0 내지 3이며, R1이 히드록실인 화학식 Ⅰ의 화합물, 즉 다음 화학식의 화합물이 도식 2의 반응을 통해 제조될 수 있다:
Figure 112010069409823-pct00008
.
여기서, A는 상기한 바와 같다. 도식 2의 반응에서 A, x 및 y는 상기한 바와 같다.
화학식 Ⅴ의 화합물은 용매, 예를 들면 디클로로메탄을 이용하여 -72℃ 내지 0℃의 온도 범위에서 4 내지 48시간 동안 화학식 Ⅴ의 화합물을 삼브롬화붕소 또는 삼염화붕소로 처리하여 단계(c)의 반응을 통해 화학식 Ⅵ의 화합물로 변환될 수 있다. 이러한 탈메틸화 반응 중에 통상적인 어떠한 조건도 단계(c)의 반응을 수행하기 위해 이용될 수 있다.
화학식 Ⅵ의 화합물은 단계(b)의 반응에서 앞서 기술된 것과 같은 방식으로 단계(d)의 반응을 통해 R1이 히드록실인 화학식 Ⅰ의 화합물로 변환될 수 있다. 생성물은 추출, 증발, 크로마토그래피, 및 재결정화 등의 기술에 의하여 분리되고 정제될 수 있다.
반응 도식 2
Figure 112010069409823-pct00009
x가 1 또는 2이고, y가 0 내지 3이며, R1이 아미노인 화학식 Ⅰ의 화합물, 즉 다음 화학식의 화합물이 도식 3의 반응을 통해 제조될 수 있다:
Figure 112010069409823-pct00010
여기서, A는 상기한 바와 같다. 도식 3의 반응에서 A, x 및 y는 상기한 바와 같다. P는 보호기이다.
화학식 Ⅶ의 화합물은 단계(a)의 반응과 관련하여 앞서 기술된 것과 같은 방식으로 단계(e)의 반응을 통해 화학식 Ⅷ의 화합물로 변환될 수 있다. 화학식 Ⅷ의 화합물은 니트로기를 아민으로 환원시켜 단계(f)의 반응을 통해 화학식 ⅠⅩ의 화합물로 변환될 수 있다. 환원제는 예를 들어, Zn, Sn, 또는 Fe 등의 금속과 산일 수 있다. 또한 니트로기를 촉매성 수소화에 의해 환원시켜 아민을 얻을 수 있다. 바람직한 환원 방법은 촉매적 수소화이다. 이러한 환원 반응 중에 통상적인 어떠한 조건도 단계(f)의 반응을 수행하기 위해 이용될 수 있다.
화학식 ⅠⅩ의 화합물은 아미노기를 보호시켜 단계(g)의 반응을 통해 화학식 Ⅹ의 화합물로 변환될 수 있다. 적합한 보호기(protecting group)는 문헌 [Protective Groups in Organic Synthesis by T. Greene]에 기술된 것일 수 있다. 화학식 Ⅹ의 화합물은 단계(b)의 반응과 관련하여 앞서 기술된 것과 같은 방식으로 단계(h)의 반응을 통해 화학식 ⅩⅠ의 화합물로 변환될 수 있다. 화학식 ⅩⅠ의 화합물은 아미노 보호기를 탈보호시켜 단계(i)의 반응을 통해, R1이 아미노인 화학식 Ⅰ의 화합물로 변환될 수 있다. 적합한 탈보호제는 문헌 [Protective Groups in Organic Synthesis by T. Greene]에 기술된 것일 수 있다. 생성물은 추출, 증발, 크로마토그래피, 및 재결정화 등의 기술에 의하여 분리되고 정제될 수 있다.
반응 도식 3
Figure 112010069409823-pct00011
하기 화학식 Ⅱ의 화합물(여기서, y는 1 내지 3이며, R1은 수소, 플루오로, 브로모, 클로로, 1 내지 2개의 탄소 원자를 갖는 알콕시 또는 1 내지 2개의 탄소 원자를 갖는 알킬임)과 화학식 Ⅶ의 화합물(여기서, y는 1 내지 3임)은 도식 4의 반응을 통해 제조될 수 있다:
Figure 112010069409823-pct00012
Figure 112010069409823-pct00013
도식 4의 반응에서, R3은 수소, 플루오로, 브로모, 클로로, 니트로, 1 내지 2개의 탄소 원자를 갖는 알콕시 또는 1 내지 2개의 탄소 원자를 갖는 알킬이다. P는 히드록시 보호기이다. R2는 1 내지 2개의 탄소 원자를 갖는 알킬기이다. Y는 할라이드이다.
화학식 ⅩⅡ의 화합물은 문헌 [Protective Groups in Organic Synthesis by T. Greene]에 기술된 바와 같은 적절한 보호기를 이용하여 카복실 및 히드록시기를 보호시켜 단계(j)의 반응을 통해 화학식 ⅩⅢ의 화합물로 전환될 수 있다.
화학식 ⅩⅢ의 화합물은 단계(k)의 반응을 통해 에스테르기를 알코올로 전환하는 통상의 환원제를 이용하여, R3가 수소, 플루오로, 브로모, 클로로, 1 내지 2개의 탄소 원자를 갖는 알콕시 또는 1 내지 2개의 탄소 원자를 갖는 알킬인 화학식 ⅩⅠⅤ의 화합물로 환원될 수 있다. 이 반응을 수행하기 위해 있어서, 리튬 알루미늄 하이드라이드를 이용하는 것이 일반적으로 바람직하지만 이에 제한되지는 않는다. 이 반응은 테트라하이드로퓨란 등의 적합한 용매 내에서 수행된다. 이러한 환원 반응 중에 통상적인 어떠한 조건도 단계(k)의 반응을 수행하기 위해 이용될 수 있다.
화학식 ⅩⅢ의 화합물은 에스테르를 알코올로 변환하지만, 니트로기를 환원시키지 않는 환원제, 예를 들면 BH3-THF, NaBH4-AlCl3 등을 이용하여 R3이 니트로인 화학식 ⅩⅣ의 화합물로 환원될 수 있다. 이러한 환원 반응 중에 통상적인 어떠한 조건도 단계(k)의 반응을 수행하기 위해 이용될 수 있다. 화학식 ⅩⅣ의 화합물은 히드록시 기를 할로겐기(바람직한 할로겐은 브로모 또는 클로로임)로 치환(displacing)시킴으로써 화학식 ⅩⅤ의 화합물로 변환될 수 있다. 적합한 할로겐화제는 티오닐 클로라이드(thionyl chloride), 옥살릴 클로라이드(oxalyl chloride), 브롬(bromine), 삼브롬화인(phosphorous tribromide), 사브롬화탄소(carbon tetrabromide) 등을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 이러한 할로겐화 반응에 통상적인 어느 조건들도 단계(l)의 반응을 수행하기 위해 이용될 수 있다.
화학식 ⅩⅤ의 화합물은 ⅩⅤ를 알칼리 금속 시안화물, 예를 들면 나트륨 또는 칼륨 시안화물 또는 구리 시안화물과 반응시킴으로써 화학식 ⅩⅥ의 화합물로 변환될 수 있다. 이 반응은 예를 들면 디메틸 설폭사이드, N,N-디메틸포름아미드 등의 적합한 용매 중에서 수행될 수 있다. 니트릴의 제조에 통상적으로 사용되는 어느 조건들도 단계(m)의 반응을 수행하기 위해 이용될 수 있다.
화학식 ⅩⅥ의 화합물은 문헌 [Protective Groups in Organic Synthesis by T. Greene]에 기술된 바와 같은 적합한 탈보호제를 이용하여 히드록시 보호기를 제거함으로써 단계(n)의 반응을 통해 화학식 XⅦ의 화합물로 변환될 수 있다. 화학식 XⅦ의 화합물은 y가 1이고, R1이 수소, 플루오로, 브로모, 클로로, 1 내지 2개의 탄소 원자를 갖는 알콕시 또는 1 내지 2개의 탄소 원자를 갖는 알킬인 화학식 Ⅱ의 화합물이다. 또한 화학식 XⅦ의 화합물은 y가 1이고, R3가 니트로인 화학식 Ⅶ의 화합물이다. 화학식 ⅩⅥ의 화합물은 산 또는 염기 가수분해에 의하여, 반응 단계(o)를 통해 화학식 XⅧ의 화합물로 변환될 수 있다. 이 반응을 수행하는데, 염기성 가수분해 예를 들면, 에탄올 중의 수성 수산화나트륨 등을 이용하는 것이 일반적으로 바람직하다. 니트릴을 카르복실 산으로 가수분해하는데 있어서 통상적인 조건들 중 어느 것이든 단계(o)의 반응을 수행하기 위해 이용될 수 있다.
화학식 XⅧ의 화합물은 단계(p)의 반응을 통해 화학식 XⅠX의 화합물을 얻도록 환원될 수 있다. 이 반응은 단계(k)의 반응에서 앞서 기술된 것과 같은 방식으로 수행될 수 있다. 화학식 XⅠX의 화합물은 단계(l)의 반응에서 앞서 기술된 것과 같은 방식으로 단계(q)의 반응을 통해 화학식 XX의 화합물로 변환될 수 있다. 화학식 XX의 화합물은 단계(m)의 반응에서 앞서 기술된 것과 같은 방식으로 단계(r)의 반응을 통해 화학식 XXⅠ의 화합물로 변환될 수 있다. 화학식 XXⅠ의 화합물은 단계(n)의 반응에서 앞서 기술된 것과 같은 방식으로 단계(s)의 반응을 통해 화학식 XXⅡ의 화합물로 변환될 수 있다.
화학식 XXⅡ의 화합물은 y가 2이고, R1이 수소, 플루오로, 브로모, 클로로, 1 내지 2개의 탄소 원자를 갖는 알콕시 또는 1 내지 2개의 탄소 원자를 갖는 알킬인 화학식 Ⅱ의 화합물이다. 또한 화학식 XⅦ의 화합물은 y가 2이고, R3이 니트로인 화학식 Ⅶ의 화합물이다.
화학식 XXⅠ의 화합물은 단계(t)의 반응을 통해 화학식 XXⅢ의 화합물을 얻기 위하여 단계(o)의 반응에서 앞서 기술된 것과 같은 방식으로 가수분해될 수 있다.
화학식 XXⅢ의 화합물은 단계(u)의 반응을 통해 화학식 XXⅠⅤ의 화합물로 환원될 수 있다. 이 반응은 단계(k)의 반응에서 앞서 기술된 것과 같은 방식으로 수행될 수 있다. 화학식 XXⅠⅤ의 화합물은 단계(l)의 반응에서 앞서 기술된 것과 같은 방식으로 단계(v)의 반응을 통해 화학식 XXⅤ의 화합물로 변환될 수 있다. 화학식 XXⅤ의 화합물은 단계(m)의 반응에서 앞서 기술된 것과 같은 방식으로 단계(w)의 반응을 통해 화학식 XXⅥ의 화합물로 변환될 수 있다. 화학식 XXⅥ의 화합물은 단계(n)의 반응에서 앞서 기술된 것과 같은 방식으로 단계(x)의 반응을 통해 화학식 XXⅦ의 화합물로 변환될 수 있다. 화학식 XXⅦ의 화합물은 y가 3이고, R1이 수소, 플루오로, 브로모, 클로로, 1 내지 2개의 탄소 원자를 갖는 알콕시 또는 1 내지 2개의 탄소 원자를 갖는 알킬인 화학식 Ⅱ의 화합물이다. 또한 화학식 XXⅦ의 화합물은 y가 3이고 R3이 니트로인 화학식 Ⅶ의 화합물이다. 생성물은 추출, 증발, 크로마토그래피, 및 재결정화 등의 기술에 의하여 분리되고 정제될 수 있다.
반응 도식 4
Figure 112010069409823-pct00014
하기 화학식 Ⅱ의 화합물(여기서, y가 0이며, R1은 수소, 플루오로, 브로모, 클로로, 1 내지 2개의 탄소 원자를 갖는 알콕시 또는 1 내지 2개의 탄소 원자를 갖는 알킬이다)과 화학식 Ⅶ의 화합물(여기서, y는 0이다)은 도식 5의 반응을 통해 제조될 수 있다:
Figure 112010069409823-pct00015
.
Figure 112010069409823-pct00016
도식 5의 반응에서, R3은 수소, 니트로, 플루오로, 브로모, 클로로, 1 내지 2개의 탄소 원자를 갖는 알콕시 또는 1 내지 2개의 탄소 원자를 갖는 알킬이다. P는 히드록시 보호기이다. R2는 1 내지 2개의 탄소 원자를 갖는 알킬기이다. R4는 H, 클로로 또는 브로모이다.
화학식 ⅩⅩⅧ의 화합물은 먼저 문헌 [Protective Groups in Organic Synthesis by T. Greene]에서 기술된 것과 같은 적합한 보호기를 이용하여 히드록시 기를 보호하고, 그 다음 에스테르를 가수분해시킴으로써 R4가 H인 화학식 ⅩⅩⅠⅩ의 화합물을 얻어 단계(y)의 반응을 통해 화학식 ⅩⅩⅠⅩ의 화합물로 변환될 수 있다.
화학식 ⅩⅩⅧ의 화합물은 단계(y)로부터 화학식의 화합물을 할로겐화제, 예를 들면 티오닐 클로라이드, 오염화인(phosphorous pentachloride), 삼염화인, 브롬, 사브롬화탄소 등과 반응시켜 R4가 클로로 또는 브로모인 화학식 ⅩⅩⅠⅩ의 화합물로 변환될 수 있다. 이러한 카르복실산의 할로겐화 반응에서 통상적인 어떠한 조건도 단계(z)의 반응을 수행하기 위해 이용될 수 있다.
화학식 ⅩⅩⅠⅩ의 화합물은 암모니아와 직접 반응시키거나 또는 화학식 ⅩⅩⅠⅩ의 화합물을 결합제(coupling reagent), 예를 들면 디시클로헥실카보디이미드(dicyclohexylcarbodiimide), 벤조트리아졸릴옥시)트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(benzotriazolyloxy)tris(dimethylamino)phosphonium hexafluorophosphate)로 먼저 처리하고 그 후 암모니아 등과 반응시킴으로써 단계(a')의 반응을 통해 화학식 ⅩⅩⅩ의 화합물로 변환될 수 있다. 암모니아의 아실화에서 통상적인 어떠한 조건도 단계(a')의 반응을 수행하기 위해 이용될 수 있다. 화학식 ⅩⅩⅩ의 화합물은 시약(reagents), 예를 들면 티오닐 클로라이드, 오산화인, 오염화인, 포스포러스 옥시클로라이드(phosphorous oxychoride), 사염화탄소-트리페닐포스핀(carbon tetrachloride-triphenylphosphine), 시아누릭 클로라이드(cyanuric chloride)를 이용하여 탈수시켜 단계(b')의 반응을 통해 화학식 ⅩⅩⅩⅠ의 화합물로 변환될 수 있다. 이 반응은 니트(neat) 또는 예를들어 N, N'-디메틸포름아미드 등의 적합한 용매 중에서 수행된다. 이러한 탈수 반응 중에 통상적인 어떠한 조건도 단계(b')의 반응을 수행하기 위해 이용될 수 있다.
화학식 ⅩⅩⅩⅠ의 화합물은 문헌 [Protective Groups in Organic Synthesis by T. Greene]에서 기술된 것과 같은 적합한 탈보호제를 이용하여 히드록시 보호기를 제거하여 단계(c')의 반응을 통해 화학식 ⅩⅩⅩⅡ의 화합물로 변환될 수 있다. 화학식 ⅩⅩⅩⅡ의 화합물은 y가 0이고, R1이 수소, 플루오로, 브로모, 클로로, 1내지 2개의 탄소 원자를 갖는 알콕시 또는 1 내지 2개의 탄소 원자를 갖는 알킬인 화학식 Ⅱ의 화합물이다. 또한 화학식 ⅩⅩⅩⅡ의 화합물은 y가 0이고 R3가 니트로인 화학식 Ⅶ의 화합물이다. 생성물은 추출, 증발, 크로마토그래피, 및 재결정화 등의 기술에 의하여 분리되고 정제될 수 있다.
반응 도식 5
Figure 112010069409823-pct00017
하기 화학식 Ⅲ의 화합물(x가 1 또는 2임)과 화학식 Ⅳ의 화합물(x가 1 또는 2임)은 도식 6의 반응을 통해 제조될 수 있다:
A-(CH2)xOH (Ⅲ)
A-(CH2)xL (Ⅳ).
도식 6의 반응에서, A는 상기한 바와 같다. L은 이탈기 또는 할라이드이다. 화학식 ⅩⅩⅩⅢ의 화합물은 단계(d')의 반응을 통해 화학식 ⅩⅩⅩⅠⅤ의 화합물로 환원될 수 있다. 이 반응은 통상의 환원제, 예를 들면, 리튬 알루미늄 하이드라이드 등의 알칼리 금속 하이드라이드를 이용하여 수행된다. 이 반응은 테트라하이드로퓨란 등의 적합한 용매 중에서 수행된다. 이러한 환원 반응에서 통상적인 임의의 조건들이 단계(d')의 반응을 수행하기 위해 이용될 수 있다.
화학식 ⅩⅩⅩⅠⅤ의 화합물은 x가 1인 화학식 Ⅲ의 화합물이다.
화학식 ⅩⅩⅩⅠⅤ의 화합물은 히드록실 기를 이탈기 또는 할라이드(바람직한 기는 브로모 또는 클로로이다)기로 치환(displacing)시킴으로써, 화학식 ⅩⅩⅩⅤ의 화합물로 변환될 수 있다. 할로겐화에 적합한 시약은 티오닐 클로라이드, 옥살릴클로라이드, 브롬, 삼브롬화인, 사브롬화탄소 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 이탈기는 토실레이트, 메실레이트 등을 포함한다. 이러한 반응에 있어서 통상적인 어느 조건들도 단계(e')의 반응을 수행하는데 이용될 수 있다. 화학식 ⅩⅩⅩⅤ의 화합물은 x가 1인 화학식 Ⅳ의 화합물이다.
화학식 ⅩⅩⅩⅤ의 화합물은 화학식 ⅩⅩⅩⅤ를 알칼리 금속 시안화물, 예를 들면 나트륨 또는 칼륨 시안화물과 반응시킴으로써 화학식 ⅩⅩⅩⅥ의 화합물로 변환될 수 있다. 이 반응은 에탄올, 디메틸 설폭사이드, N,N-디메틸포름아미드 등의 적합한(suitable) 용매 중에서 수행된다. 니트릴의 제조에 통상적으로 사용되는 조건들 중 어느 것이든 단계(f')의 반응을 수행하는데 이용될 수 있다.
화학식 ⅩⅩⅩⅥ의 화합물은 산 또는 염기 가수분해에 의하여, 반응 단계(g')를 통해 화학식 ⅩⅩⅩⅦ의 화합물로 변환될 수 있다. 이 반응을 수행하는데 있어서, 염기성 가수분해, 예를 들면 수성 수산화나트륨을 이용하는 것이 일반적으로 바람직하다. 니트릴의 가수분해에 통상적으로 사용되는 조건들 중 어느 것이든 단계(g')의 반응을 수행하는데 이용될 수 있다.
화학식 ⅩⅩⅩⅦ의 화합물을 단계(h')의 반응을 통해 환원시켜 화학식 ⅩⅩⅩⅧ의 화합물을 얻을 수 있다. 이 반응은 단계(d')의 반응에서 앞서 기술된 바와 같은 방식으로 수행될 수 있다. 화학식 ⅩⅩⅩⅧ의 화합물은 x가 2인 화학식 Ⅲ의 화합물이다.
화학식 ⅩⅩⅩⅧ의 화합물은 단계(e')의 반응과 관련하여 앞서 기술된 것과 같은 방식으로 단계(i')의 반응을 통해 화학식 ⅩⅩⅩⅠⅩ의 화합물로 변환될 수 있다. 화학식 ⅩⅩⅩⅠⅩ의 화합물은 x가 2인 화학식 Ⅳ의 화합물이다.
생성물은 추출, 증발, 크로마토그래피, 및 재결정화 등의 기술에 의하여 분리되고 정제될 수 있다. A가 1 또는 2개의 히드록실 기에 의해 치환된 페닐이라면, 일반적으로 화학식 ⅩⅩⅩⅢ의 화합물의 히드록실기를 보호하는 것이 바람직하다. 적합한 보호기(protecting group)는 문헌 [Protective Groups in Organic Synthesis by T. Greene]에 기술된 것일 수 있다.
반응 도식 6
Figure 112010069409823-pct00018
R3가 수소, 니트로, 플루오로, 브로모, 클로로, 1 내지 2개의 탄소 원자를 갖는 알콕시 또는 1 내지 2개의 탄소원자를 갖는 알킬이고, R2가 1 내지 2개의 탄소 원자를 갖는 알킬기인 화학식 ⅩⅩⅩⅧ의 화합물은 도식 7의 반응을 통해 제조될 수 있다:
Figure 112010069409823-pct00019
.
도식 7의 반응에서, R2 및 R3은 상기한 바와 같다.
화학식 ⅩⅡ의 화합물은 메탄올 또는 에탄올로, 화학식 ⅩⅡ의 화합물을 에스테르화시켜 단계(j')의 반응을 통해 화학식 ⅩⅩⅧ의 화합물로 변환될 수 있다. 이 반응은 예를 들면, H2SO4, TsOH 등의 촉매를 이용하거나, 예를 들면, 디시클로로헥실카보디이미드 등의 탈수제를 이용하여 수행될 수 있다. 이러한 에스테르화 반응에서 통상적인 어느 조건들도 단계(j')의 반응을 수행하는데 이용될 수 있다. 생성물은 추출, 증발, 크로마토그래피, 및 재결정화 등의 기술에 의하여 분리되고 정제될 수 있다.
반응 도식 7
Figure 112010069409823-pct00020
R3가 클로로, 브로모 또는 플루오로인 화학식 ⅩⅡ의 화합물, 즉 다음 화학식의 화합물은 통상적으로 이용가능하거나 또는 다음의 문헌에 기술된 방법에 따라 제조될 수 있다.:
Figure 112010069409823-pct00021
[문헌]
1. 3-Br 또는 F-2-OHC6H3CO2H
Canadian Journal of Chemistry (2001), 79(11) 1541-1545.
2. 4-Br-2-OHC6H3CO2H
WO 9916747 또는 JP 04154773.
3. 2-Br-6-OHC6H3CO2H
JP 47039101.
4. 2-Br-3-OHC6H3CO2H
WO 9628423.
5. 4-Br-3-OHC6H3CO2H
WO 2001002388.
6. 3-Br-5-OHC6H3CO2H
Journal of labelled Compounds and Radiopharmaceuticals (1992), 31 (3), 175-82.
7. 2-Br-5-OHC6H3CO2H 및 3-Cl-4-OHC6H3CO2H
WO 9405153 및 US 5519133.
8. 2-Br-4-OHC6H3CO2H 및 3-Br-4-OHC6H3CO2H
WO 20022018323
9. 2-Cl-6-OHC6H3CO2H
JP 06293700
10. 2-Cl-3-OHC6H3CO2H
Proceedings of the Indiana Academy of Science (1983), Volume date 1982, 92, 145-51.
11. 3-Cl-5-OHC6H3CO2H
WO 2002000633 및 WO 2002044145.
12. 2-Cl-5-OHC6H3CO2H
WO 9745400.
화학식 ⅩⅡ의 화합물(R3가 1 내지 2개의 탄소 원자를 갖는 알콕시임), 즉 다음 화학식의 화합물은 도식 8의 반응을 통해 제조될 수 있다:
Figure 112010069409823-pct00022
.
도식 8의 반응에서, R2는 1 내지 2개의 탄소 원자를 갖는 알킬기이다. P는 히드록실 보호기이다. 화학식 ⅩＬ의 화합물은 적합한 보호기에 의해 페놀기를 보호하여 단계(k')의 반응을 통해 화학식 ⅩＬⅠ의 화합물로 변환될 수 있다. 보호기로 적합한 조건은 문헌 [Protective Groups in Organic Synthesis by T. Greene]에 기술된 것일 수 있다.
화학식 ⅩＬⅠ의 화합물은 알데히드를 카복실산으로 산화시켜 화학식 ⅩＬⅡ의 화합물로 변환될 수 있다. 이 반응은 적합한 산화제, 예를 들면 피리디늄 클로로크로메이트, 칼륨 퍼망가네이트, 나트륨 퍼망가네이트 등을 이용하여 수행될 수 있다. 이러한 산화 반응에 적합한 조건들 중 어느 것도 단계(l')의 반응을 수행하기 위해 이용될 수 있다.
화학식 ⅩＬⅡ의 화합물은 보호기를 탈보호시켜 R3가 1개의 탄소 원자를 갖는 알콕시인, 단계(m')의 반응을 통해 화학식 ⅩⅡ의 화합물로 변환될 수 있다. 적합한 탈보호 조건은 문헌 [Protective Groups in Organic Synthesis by T. Greene]에 기술된 것일 수 있다.
화학식 ⅩＬⅡ의 화합물은 -72℃ 내지 0℃의 온도에서 4 내지 48시간동안 용매, 예를 들면 디클로로메탄을 이용하여, 화학식 ⅩＬⅡ의 화합물을 삼브롬화인 또는 사브롬화탄소로 처리함으로써 화학식 ⅩＬⅢ의 화합물로 변환될 수 있다. 이러한 디메틸화 반응에 통상적인 어떠한 조건도 단계(n')의 반응을 수행하기 위해 이용될 수 있다
화학식 ⅩＬⅢ의 화합물은 화학식 ⅩＬⅢ의 화합물을 메탄올, 또는 에탄올로 에스테르화시켜 화학식 ⅩＬⅣ의 화합물로 변환될 수 있다. 이 반응은 예를 들면, H2SO4, TsOH 등의 촉매를 이용하거나, 예를 들면, 디시클로로헥실카보디이미드 등의 탈수제를 이용하여 수행될 수 있다. 이러한 에스테르화 반응에서 통상적인 조건들 중 어느 것도 단계(o')의 반응을 수행하는데 이용될 수 있다.
화학식 ⅩＬⅣ의 화합물은 탄산 칼륨, 수소화나트륨, 피리딘 등의 적합한 염기를 이용하여 화학식 ⅩＬⅣ의 화합물을 에틸할라이드로 에테르화 또는 알킬화시켜 화학식 ⅩＬⅤ의 화합물로 변환될 수 있다. 이 반응은 테트라하이드로퓨란, N,N-디메틸포름아미드, 디클로로메탄 등과 같은 통상적인 용매 중에서 수행될 수 있다. 일반적으로 이 반응은 0℃ 내지 40℃의 온도에서 수행된다. 이러한 알킬화 반응에 적합한 조건들 중 어느 것도 단계(p')의 반응을 수행하기 위해 이용될 수 있다.
화학식 ⅩＬⅤ의 화합물은 보호기를 탈보호시켜 R3가 2개의 탄소 원자를 갖는 알콕시인, 단계(q')의 반응을 통해 화학식 ⅩⅡ의 화합물로 변환될 수 있다. 적합한 탈보호 조건은 문헌 [Protective Groups in Organic Synthesis by T. Greene]에 기술된 것일 수 있다. 생성물은 추출, 증발, 크로마토그래피, 및 재결정화 등의 기술에 의하여 분리되고 정제될 수 있다.
반응 도식 8
Figure 112010069409823-pct00023
R3이 1 내지 2개의 탄소 원자를 갖는 알콕시인 화학식 ⅩⅡ의 화합물, 즉 다음 화학식의 화합물은 통상적으로 이용가능하거나 또는 다음의 문헌에 기술된 방법에 따라 제조될 수 있다.:
Figure 112010069409823-pct00024
[문헌]
1. 2-OMe-4-OHC6H3CO2H
US 2001034343 또는 WO 9725992.
2. 5-OMe-3-OHC6H3CO2H
J.O.C (2001), 66(23), 7883-88.
3. 2-OMe-5-OHC6H3CO2H
US 6194406 (페이지 96) 및 Journal of the American Chemical Society (1985), 107(8), 2571-3.
4. 3-OEt-5-OHC6H3CO2H
Taiwan Kexue (1996), 49(1), 51-56.
5. 4-OEt-3-OHC6H3CO2H
WO 9626176
6. 2-OEt-4-OHC6H3CO2H
Takeda Kenkyusho Nempo (1965), 24,221-8.
JP 07070025.
7. 3-OEt-4-OHC6H3CO2H
WO 9626176.
R3이 1 내지 2개의 탄소 원자를 갖는 알킬인 화학식 ⅩⅡ의 화합물, 즉 다음 화학식의 화합물은 통상적으로 이용가능하거나 또는 다음의 문헌에 기술된 방법에 따라 제조될 수 있다.:
Figure 112010069409823-pct00025
[문헌]
1. 5-Me-3-OHC6H3CO2H 및 2-Me-5-OHC6H3CO2H
WO 9619437.
J.O.C. 2001, 66, 7883-88.
2. 2-Me-4-OHC6H3CO2H
WO 8503701.
3. 3-Et-2-OHC6H3CO2H 및 5-Et-2-OHC6H3CO2H
J. Med. Chem. (1971), 14(3), 265.
4. 4-Et-2-OHC6H3CO2H
Yaoxue Xuebao (1998), 33(1), 67-71.
5. 2-Et-6-OHC6H3CO2H 및 2-n-Pr-6-OHC6H3CO2H
J. Chem. Soc., Perkin Trans 1 (1979), (8), 2069-78.
6. 2-Et-3-OHC6H3CO2H
JP 10087489 및 WO 9628423.
7. 4-Et-3-OHC6H3CO2H
J.O.C. 2001, 66, 7883-88.
WO 9504046.
8. 2-Et-5-OHC6H3CO2H
J.A.C.S (1974), 96(7), 2121-9.
9. 2-Et-4-OHC6H3CO2H 및 3-Et-4-OHC6H3CO2H
JP 04282345.
10. 1. 3-Et-5-OHC6H3CO2H
2-에틸아크로레인(2-Ethylacrolein)을 이용함으로써 J.O.C. 2001, 66, 7883-88로부터의 개조 합성
치료 방법에서의 용도
본 발명은 포유류 대상 중의 요산 농도를 감소시키거나, 포유류 대상으로부터 요산 배출을 증가시키기 위한 방법을 제공한다. 포유류에서 요산의 수준은 어느 통상적인(conventional) 측정법을 이용하여서도 결정할 수 있다. 전형적으로, 혈중 요산 수준이 결정된다. 요산은 또한 조직에 집적 또는 침전될 수 있어 혈중 요산 농도를 상승시키거나 저하시킴에 의해 영향받을 수 있고, 요산을 순환시키는 데에 역으로 기여할 수 있는 집적소(depots)(예, 통풍결절)를 가져올 수 있다. 요산을 감소시키기 위한 본 발명의 방법은 통풍, 고요산혈증, 관습적으로 고요산혈증으로 진단되는 수준을 충족시키지 않는 상승된 수준의 요산, 신장 결석, 신장 장애, 심혈관 질병, 심혈관 위험 인자, 및 인지 장애를 포함하는 다양한 상태를 치료하거나 방지하는데 사용될 수 있다. 요산 수준을 저하시킴에 의해, 본 발명의 화합물의 투여는 신장 질병의 진행을 느리게 한다. 상승된 요산 수준은 심혈관 질병에 대해 위험 인자로서 확인되었다. 상승된 요산과 나이든 성인에서의 인지 장애 사이에 중요한 상관 관계가 나타났다(Schretlen, D. J. et al., "Serum Uric Acid and Cognitive Function in Community-Dwelling Older Adults", Neuropsychology(Jan. 2007)21(1):136-140). 따라서, 요산을 감소시키기 위한 본 발명의 방법은 나이가 지긋한 성인에서의 인지 장애를 포함하는 인지 장애를 치료하거나 방지하는데 사용될 수 있다. 레슈-니한 증후군을 앓는 사람은 상승된 수준의 요산을 갖고, 통풍을 포함하는 고뇨산혈증의 다수의 결과들을 겪는다는 것이 잘 알려져 있다. 따라서, 요산의 혈증 수준을 감소시키고, 요산의 제거를 증가시키기 위한 본 발명은 레슈-니한 증후군을 앓는 사람을 치료하는데 사용될 수 있다.
혈중 요산의 정상 범위는 남성에서는 3.4 mg/dL 내지 7.0 mg/dL이고, 폐경전 여성(premenopausal women)에서는 2.4 mg/dL 내지 6.0 mg/dL이며, 어린이에서는 2.5 mg/dL 내지 5.5 mg/dL이다. 요산염 결정 형성/침전은 전형적으로 남성에서는 6.6 mg/dL 이상이고, 여성에서는 6.0 mg/dL 이상의 수준에서 발생한다. 이는 소위 정상 범위 내인 요산의 수준도 바람직하지 않은 건강 결과를 가질 수 있고, 심지어 통풍을 초래한다는 것을 예시한다. 또한, 총괄하여 인구에 대하여 정상 범위 내인 것이 개인에 대하여는 상승된 것일 수 있다. 상승 요산의 심혈관(Cardiovascular) 및 다른 결과는 이러한 "정상"범위 내에 훨씬 안쪽의 혈액 수준에서도 발생할 수 있다. 따라서, 고요산혈증의 진단이 본 발명의 화합물의 이로운 효과에 반드시 전제조건이 되는 것은 아니다.
본 발명은 통풍(gout), 고혈압(hypertension), 혈관 염증성질환(vascular inflammation), 심부전(heart failure), 동-정맥 질환(arterio-venous disorders), 심근경색증(myocardial infarct), 뇌졸중(stroke), 임신-중독증(pre-eclampsia), 자간(eclampsia), 수면무호흡(sleep apnea), 신장기능 장애(renal dysfunction) (신부전(renal failure), 말기 신질환(end stage renal disease [ESRD]을 포함함), 장기 이식(organ transplant), 이뇨제(diuretics), 티아지드(thiazides), 시클로스포린(cyclosporine), 아스피린(aspirin), 비타민 C(vitamin C), 니코틴산(nicotinic acid), 레보도파(levodopa (L-DOPA)), 세포독성 약물(cytotosic drugs), 및 특정 항균제(피로지아미드(pyrozinamide) 등), 경변증(cirrhosis), 갑상선 장애(thyroid dysfunction), 부갑상선 장애(parathyroid dysfunction), 폐암(lung cancer), 빈혈(anemia), 백혈병(leukemia), 림프종(lymphoma), 다발성 골수증(multiple myeloma), 종양 용해 증후군(tumor-lysis syndrome), 갑상선(thyroid) 또는 부갑상선(parathyroid) 장애, 레슈-니한 증후군(Lesch-Nyhan Syndrome), 흡연(smoking), 알코올 소비(alcohol consumption) 및 건선(psoriasis)과 관련된 고요산혈증의 치료를 포함한다. 본 발명은 통풍에 이를 수 있는 고요산혈증, 요산염 결정 형성, 신장 기능장애(renal dysfunction), 이식(transplant)에 수반되는 이식(graft) 또는 장기 실패(organ failure), 내피 질환(endothelial disorders) (염증 등), 만성 심부전(chronic heart failure), 동-정맥 질환(arterio-venous disorders), 임신 중독증(pre-eclampsia), 자간(eclampsia), 고혈압(hypertension), 및 인지장애(cognitive impairment)의 치료를 포함한다. 통풍을 치료하기 위한, 본 발명의 방법의 양태에 있어서, 토피(tophi)를 포함하지만, 이에 한정되지 않는 요산의 조직 침적이 감소되고, 통풍 발열(gout flares)의 발생 및 심각도가 또한 감소된다.
본 발명의 화합물은 전신 투여(systemic administration)의 통상적인 경로(route)를 통해 투여될 수 있다. 바람직하게는, 이들은 경구로 투여된다. 따라서, 약제가 경구 투여용으로 제형화되는 것이 바람직하다. 본 발명에 따라 사용될 수 있는 다른 투여 경로는 직장(rectally), 비경구(parenterally), 주사(injection)(예를 들면, 정맥내(intravenous), 피하(subcutaneous), 근육 내(intramuscular) 또는 복강내 주사(intraperitioneal injection)), 또는 비강을 포함한다.
본 발명의 치료의 용도 및 방법의 각각의 추가 양태는 상기 기술된 화합물의 양태들의 어느 하나를 투여하는 것을 포함한다. 불필요한 중복을 피하기 위하여, 이러한 화합물 및 화합물들의 그룹의 각각은 반복되지 않지만, 이들은 반복된 것처럼 치료의 용도 및 방법의 상세한 설명에 혼입된다.
인간과 비인간 포유류 대상 모두 본 발명의 치료 방법에 따라 치료될 수 있다. 특별한 대상을 위한 본 발명의 특별한 화합물의 최적 투여량(optimal dose)은 통상의 기술을 가진 임상의(skilled clinician)에 의해 임상 결정(setting)에서 결정될 수 있다. 경구 투여의 경우, 본 발명의 화합물은 일반적으로 성인에게 1mg 내지 2500mg, 보다 바람직하게는 1mg 내지 1200mg의 1일 투여량으로 투여된다. 본 발명의 다른 양태에서는, 화합물은 400mg 내지 1000mg, 600mg 내지 800mg, 600mg 내지 1000mg 또는 100 내지 300mg의 투여량으로 투여되며, 하루에 1회 또는 2회 투여된다. 전형적인 성인의 평균 체중은 60 내지 70킬로그램이어서, mg/kg으로 표현되는 적절한 투여량의 범위는 대략적으로 0.015 내지 42mg/kg, 0.015 내지 20mg/kg, 6.6 내지 13mg/kg, 10 내지 13mg/kg, 10 내지 16mg/kg 또는 1.67 내지 4.3mg/kg이며, 하루에 1회 또는 2회 투여된다. 어린이를 치료할 때 최적 투여량은 환자의 의사에 의해 결정된다. 마우스에게 경구 투여되는 경우, 본 발명의 화합물은 일반적으로 체중 kg당 1 내지 300mg의 화합물의 1일 투여량으로 투여한다.
본 발명의 화합물은 다른 요산 저하제들과 조합되어 투여될 수 있다. 이러한 경우 본 발명의 화합물의 투여량은 상기에서 기술된 바와 같다. 통상적인 또는 치료시험용(investigational) 요산 저하제는 본 발명의 화합물과 조합되어 사용될 수 있다. 이러한 약들의 예로는 알로퓨리놀(allopurinol)(100 mg/일 내지 1000 mg/일; 더욱 전형적으로는 100 mg/일 내지 300 mg/일), 페북소스타트(febuxostat) (40 mg/일 내지 120 mg/일; 더욱 구체적으로는 60 mg/일 내지 80 mg/일), 및 옥시퓨리놀(oxypurinol) 등의 크산틴 옥시다아제 억제제; 퓨리케이즈(Puricase) / PEG-요산분해효소(PEG-uricase) (매 2주마다 4 mg 내지 12 mg 투입(infusion)에 의한); 설핀피라존(sulfinpyrazone) (100 mg/일 내지 800 mg/일), 프로베네시드(probenecid) (500 mg/일), 로살탄 (25 mg/일 내지 200 mg/일, 더욱 전형적으로는 50 mg/일 내지 100 mg/일), 페노피브레이트(fenofibrate), JTT-552 (URAT-I 억제제), 벤즈브로마론(benzbromarone) (70mg/일 내지 150 mg/일) 등의 요산배설촉진제(uricosuric agents), 및 아토르바스타틴(atorvastatin) (LIPITOR®) 등의 스타틴(statins)을 포함한다. 다른 요산 저하제는 통상의 양으로 투여되거나, 이 다른 약제의 보다 적은 투여량을 투여하든지, 보다 적은 투여 횟수로 투여하던지 간에 통상의 양보다 적은 양으로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 통풍 발작과 관련된 고통을 감소시키는데 사용되는 다른 약들, 예를 들면 비스테로이드성 항염제(nonsteroidal antiinflammatory drugs (NSAIDs)), 콜히친(colchicine), 코르티코스테로이드(corticosteroids), 및 다른 진통제들(analgesics)과 함께 투여될 수 있다.
혈중 요산 수준을 낮추는 경우에, 본 발명의 화합물은 소변(urine) 내 요산의 수준을 증가시킬 것으로 기대된다. 소변의 pH를 증가시키고 이에 의해 요산의 용해도를 개선시키기 위해, 예를 들면 시트레이트 또는 바이카보네이트가 본 발명의 화합물과 함께 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 염과 하나 이상의 다른 요산 저하제, 진통제, 및 pH 증가제의 혼합물이 대상에 투여될 수 있다. 다르게는, 본 발명의 화합물 또는 염과 하나 이상의 다른 요산 저하제, 진통제 및 pH 증가제는 혼합물을 형성하도록 함께 혼합되지 않고, 대상에 독립적으로 투여된다. 활성 성분들이 단일 혼합물 또는 조성물을 형성하도록 함께 혼합되지 않을 때, 이들을 본 발명의 화합물의 하나 이상 단위의 경구 투여량, 하나 이상의 단위의 경구 투여량의 하나 이상의 다른 요산 저하제, 진통제, 및 pH 증가제와, 다른 활성 성분들과 조합하여 본 발명의 화합물을 투여하기 위한 지시사항(instructions)을 포함하는 키트의 형태로 제공하는 것이 용이하다. 바람직하게는 키트의 성분들은 박스 또는 블리스터 팩(blister pack) 등으로 함께 포장된다.
제약학적 조성물
본 발명은 본 발명의 화합물, 및 선택적으로 제약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 제약학적 조성물을 제공한다. 본 발명의 제약학적 조성물의 추가적인 양태는 상기 기술된 화합물의 양태 중 어느 하나를 포함한다. 불필요한 중복을 피하기 위하여, 각각의 이러한 화합물 및 화합물의 그룹의 각각은 반복되지 않지만, 이들이 반복되었던 것처럼 제약학적 조성물의 기술에 혼입된다.
바람직하게는, 본 조성물은 경구 투여용에 적합시켜, 예를 들면 정제, 코팅된 정제, 드라제(dragee), 경질 또는 연질 젤라진 캡슐, 용액, 에멀전 또는 현탁액의 형태이다. 일반적으로 경구 조성물은 1mg 내지 2500mg, 보다 바람직하게는 1mg 내지 1200mg의 본 발명의 화합물을 포함한다. 본 발명의 보다 구체적인 양태에서, 경구 조성물은 400mg 내지 1000mg, 600mg 내지 800mg, 600mg 내지 1000mg 또는 100mg 내지 300mg의 본 발명의 화합물을 포함한다. 대상이 하루에 하나 또는 두 개의 정제, 코팅된 정제, 드라제, 또는 젤라틴 캡슐을 삼키는 것이 용이하다. 그러나, 또한 이 조성물은 예를 들면, 좌약(suppositories) 형태의 직장 투여, 예를 들면 주사 용액 형태의 비경구적 투여, 또는 비강 투여를 포함하는 전신 투여의 어떤 다른 통상적인 수단에 의한 투여용으로 적합하게 할 수 있다.
활성 성분은 제약학적 조성물의 제조를 위하여 제약학적으로 비활성의, 무기 또는 유기 담체와 함께 처리될 수 있다. 락토오스(Lactose), 옥수수 전분(corn starch) 또는 이들의 유도체, 활석(talc), 스테아르산(stearic acid) 또는 그의 염 등이, 예를 들면, 정제, 코팅된 정제, 드라제 및 경질 젤라틴 캡슐용의 담체로 이용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐용의 적절한 담체는, 예를 들면, 식물성 오일, 왁스, 지방, 반-고체 및 액체 폴리올 등이다. 하지만, 활성 성분의 성질에 따라서 그 자체가 연질 젤라틴이 아닌, 연질 젤라틴 캡슐의 경우에 담체는 보통 요구되지 않는다. 용액 및 시럽을 제조하기 위한 적합한 담체는, 예를 들면 물, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등이다. 좌약용으로 적합한 담체는, 예를 들면, 천연 또는 경화된 오일, 왁스, 지방, 반-액체 또는 액체 폴리올 등이다.
더욱이, 제약학적 조성물은 방부제(preservatives), 가용화제(solubilizers), 안정제(stabilizers), 습윤제(wetting agents), 유화제(emulsifiers), 감미료(sweeteners), 착색제(colorants), 향미료(flavorants), 삼투압(osmotic pressure)을 다양화시키기 위한 염, 완충제(buffers), 코팅제(coating agents) 또는 항산화제를 함유할 수 있다.
본 발명은 본 명세서에 기술된 본 발명을 예시하나 제한하지는 않는 하기 실시예들을 참고로 하여 보다 잘 이해될 것이다.
실시예
실시예 1
Figure 112010069409823-pct00026
5-(3-(2,6-디메틸벤질옥시)페닐)-1H-테트라졸
단계 A: 3-(2,6-디메틸벤질옥시)벤조니트릴의 제조:
건조 THF(30 ml)중의 2,6-디메틸벤질 알코올 (6.27 g, 46.1 mmol) 및 디이소프로필 아조디카복실레이트 (DIAD, 9.24 g, 45.7 mmol) 의 용액을 0℃에서 THF(100 ml) 중에 3-히드록시벤조니트릴 (5 g, 37 mmol) 및 트리페닐포스핀 (TPP, 11.99 g, 45.7 mmol)의 용액에 적가하였다. 이 반응 혼합물을 4시간 동안 또는 모든 출발 물질이 소모될 때까지 실온까지 가온하고, 에테르로 희석하며 물로 2회 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시켜, 여과하고, 농축하며, 실리카 겔 컬럼(헥산(hex):에틸 아세테이트 2:1)상에서 섬광 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.
단계 B: 5-(3-(2,6-디메틸벤질옥시)페닐)-1H-테트라졸의 제조:
건조 디메틸포름아미드(30ml) 중의 3-(2,6-디메틸벤질옥시)벤조니트릴(단계 A, 3 g, 11.8 mmol), 나트륨 아지드(.847 g, 13 mmol) 및 염화암모늄(.697 g, 13 mmol) 의 혼합물을 110℃에서 14시간 동안 또는 모든 출발 물질이 소모될 때까지 아르곤 하에서 가열하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하여 모든 고체 혼합물을 용해시켰다: 용매에 염수를 취하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 결합된 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켜, 여과하고, 농축하며, 실리카 겔 컬럼(클로로포름:메탄올 95:5)상에서 섬광 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO): 2.4 (s, 6H); 5.15 (s, 2H); 7.1 (d, 2H); 7.15 (m, 1H); 7.3 (dd, 1H); 7.5 (t, 1H); 7.65 (m, 1H); 7.7 (m, 1H).
실시예 2
Figure 112010069409823-pct00027
5-(3-(2,6-디메틸벤질옥시)벤질)-1H-테트라졸
단계 A: 2-(3-히드록시페닐)아세토니트릴의 제조:
건조 염화메틸렌(20ml) 중의 2-(3-메톡시페닐)아세토니트릴 (3.6 g, 25.4 mmol)의 용액에 아르곤 분위기 하의 -78℃에서 BBr3 (55 ml, CH2Cl2중의 1M, 55 mmol)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 48시간 동안 주위의(ambient) 온도로 가온하고, 분쇄된 얼음(crushed ice)으로 반응을 멈추며, 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시켜, 여과하고, 농축하며, 실리카 겔 컬럼(CH2Cl2: 에틸 아세테이트 4:1) 상에서의 섬광 크로마토그래피에 의해 정제하여 오일로서 표제 화합물을 얻었다.
단계 B: 2-(3-(2,6-디메틸벤질옥시)페닐)아세토니트릴의 제조:
건조 THF(20ml) 중의 2-(3-히드록시페닐)아세토니트릴 (단계 A, 5 g, 37 mmol) 및 디이소프로필 아조디카복시레이트 (DIAD, 3.38 g, 16.7 mmol) 의 용액을 아르곤하의 0℃에서 THF(30ml) 중의 2,6-디메틸벤질 알코올 (2.25 g, 16.5 mmol) 및 트리페닐포스핀 (TPP, 4.3 g, 16.4 mmol) 의 용액에 적가하였다. 이 반응 혼합물을 16시간 동안 또는 모든 출발 물질이 소모될 때까지 실온에서 교반하였다. 실리카 겔(25g)을 이 혼합물에 첨가하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 실리카 겔 컬럼에 적재하였으며, 염화메틸렌:헥산(1:1)으로 용출하여 연황색 결정성 고체를 얻었다.
단계 C; 5-(3-(2,6-디메틸벤질옥시)벤질)-1H-테트라졸의 제조:
건조 디메틸포름아미드(30ml)중의 2-(3-(2,6-디메틸벤질옥시)페닐)아세토니트릴(단계 B, 3.2 g, 12.7 mmol), 나트륨 아지드 (1.28 g, 16.7 mmol) 및 염화 암모늄(1.08 g, 20.2 mmol)의 혼합물을 9시간 동안 또는 모든 출발물질이 소모될 때까지 아르곤하의 90℃에서 가열하였고, 이 반응 혼합물을 감압하에서 농축하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트내에 취하고, 물로 2회 세척하며, Na2SO4 상에서 건조시켜, 여과하고, 농축하며, 실리카 겔 컬럼(염화메틸렌:메탄올 9:1)상의 섬광 크로마토그래피에 의해 정제하여 오일성 생성물을 얻었다. 이 오일을 1:2 에틸 아세테이트: 헥산으로 10분 동안 교반하고, 고체를 여과하여 백색 고체로서 생성물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO): 2.3 (s, 6H); 4.25 (s, 2H); 5.15 (s, 2H); 6.84 (d, 1H); 6.96 (m, 2H); 7.08 (d, 2H); 7.18 (m, 1H); 7.28 (m, 1H).
실시예 3
Figure 112010069409823-pct00028
5-(3-(2,6-디메틸벤질옥시)-4-메톡시벤질)-1H-테트라졸
단계 A: 에틸 3-히드록시-4-메톡시벤조에이트의 제조:
무수 에탄올(300ml) 중의 3-히드록시-4-메톡시벤조산 (25 g, 148.67 mmol) 및 p-톨루엔술폰산 일수화물(3.17 g, 16.66 mmol)의 용액을 6시간 동안 또는 모든 출발 물질이 소모될 때까지 환류시켰다. 이 반응 혼합물을 농축하고, EtOAc(60 ml)로 희석하고, 물(20ml)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시켜, 여과하고, 농축하며, 실리카 겔 컬럼(헥산(hex):에틸 아세테이트 2:1)상에서 섬광 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
단계 B: 에틸 3-(2,6-디메틸벤질옥시)-4-메톡시벤조에이트의 제조:
건조 THF(20ml)중의 에틸 3-히드록시-4-메톡시벤조에이트 (단계 A, 9.10 g, 46.4 mmol) 및 디이소프로필 아조디카복시레이트(DIAD, 10.23 g, 50 mmol)의 용액을 아르곤하의 0℃에서 건조 THF(60ml)중의 2,6-디메틸벤질 알코올(6.94 g, 51 mmol) 및 트리페닐포스핀(TPP, 13.27 g, 50 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 또는 모든 출발 물질이 소모될 때까지 실온으로 가온하고, 에테르로 희석하며, 물로 2회 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하며, 농축하여, 실리카 겔 컬럼(헥산:에틸 아세테이트 2:1)상에서 섬광 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
단계 C: 3-(2,6-디메틸벤질옥시)-4-메톡시페닐)메탄올의 제조:
건조 THF(30ml)중의 에틸 3-(2,6-디메틸벤질옥시)-4-메톡시벤조에이트(단계 B, 6.04 g, 19.23 mmol)의 용액에 아르곤하의 0℃에서 LiAlH4(THF 중의 1M, .803 g, 21.16 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 또는 모든 출발 물질이 소모될 때까지 교반하고, 이어서 0.1N(.1N) HCl로 반응을 서서히 멈추게 하였다. EtOAc(20 ml)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 침전물을 EtOAc(25 ml)로 2회 세척하였다. 결합된(combined) 유기층을 0.1N(.1N) HCl, 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시켜, 여과하고, 실리카 겔 컬럼(헥산:에틸 아세테이트 4:1)상에서 섬광 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
단계 D: 2-((5-(브로모메틸)-2-메톡시페녹시)메틸)-1,3-디메틸벤젠의 제조:
건조 CH2Cl2(20 ml)중의 (3-(2,6-디메틸벤질옥시)-4-메톡시페닐)메탄올(단계 C, 5.23 g, 20.4 mmol) 및 CBr4 (10.16 g, 30.6 mmol)의 용액에 0℃에서 트리페닐포스핀(8.03 g, 30.64 mmol)을 일부분씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 1.5시간 동안 교반하고, 여과하며, 농축하고, 실리카 겔 컬럼(헥산:에틸 아세테이트 2:1)상에서 섬광 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, (CDCl3): 2.43 (s, 6H); 3.83 (s, 3H); 4.53 (s, 2H); 5.08 (s, 2H); 6.84 (d, 1H); 7.0- 7.03 (dd, 1H); 7.06-7.09 (m, 3H); 7.14-7.18 (m, 1H).
단계 E: 2-(3-(2,6-디메틸벤질옥시)-4-메톡시페닐)아세토니트릴의 제조:
건조 DMF(20ml)중의 2-((5-(브로모메틸)-2-메톡시페녹시)메틸)-1,3-디메틸벤젠(단계 D, 3.28 g, 9.7 mmol) 및 NaCN (.624g, 12.7 mmol)의 용액을 120℃에서 2.5 시간 동안 가열하고, 이어서 냉각하며, EtOAc (50 ml)로 희석하였다. 유기층을 물(30ml), 염수(brine)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하며, 농축하고, 실리카 겔 컬럼(헥산:에틸 아세테이트 2:1)상에서 섬광 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
단계 F: 5-(3-(2,6-디메틸벤질옥시)-4-메톡시벤질)-1H-테트라졸의 제조:
건조 DMF(20ml)중의 2-(3-(2,6-디메틸벤질옥시)-4-메톡시페닐)아세토니트릴 (단계 E, 2.17 g, 7.5 mmol), 나트륨 아지드(.590 g, 9.1 mmol) 및 염화암모늄 (.486 g, 9.1 mmol)의 혼합물을 16시간 동안 또는 모든 출발 물질이 소모될 때까지 아르곤하의 90℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 물로 희석하며, EtOAc (30 ml)로 4회 추출하였다. 결합된 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시켜, 여과하고, 실리카 겔 컬럼(클로로포름:메탄올 95:5)상에서 섬광 크로마토그래피에 의해 정제하여 반 고체 생성물을 얻었다. 반 고체를 1:2 에틸 아세테이트:헥산(15ml)과 함께 10분간 교반하고, 여과하여 백색 고체로서 생성물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO): 2.3 (s, 6H); 3.68 (s, 3H); 4.22 (s, 2H); 4.98 (s, 2H); 6.78-6.81 (dd, 1H); 6.91-6.93 (d, 1H); 7.05-7.07 (d, 2H); 7.13-7.16 (m, 2H). MS: m/z 325.2 [M + H]+.
실시예 4
Figure 112010069409823-pct00029
5-(3-(2,6-디메틸벤질옥시)페네틸)-1H- 테트라졸
단계 A: 3-(3-메톡시페닐)프로판니트릴의 제조:
건조 DMF(20ml)중의 1-(2-브로모에틸)-3-메톡시벤젠(10 g, 46.4 mmol), NaCN (2.73 g, 55.8 mmol) 의 용액을 6시간 동안 또는 모든 출발 물질이 소모될 때까지 90℃에서 가열하였다. 반응 혼합물(reaction)을 냉각하고, EtOAc(60 ml)로 희석하며, 물(20ml)로 3회, 염수로 세척하며, 유기층을 Na2SO4상에서 건조시켜, 여과하고, 농축하며, 실리카 겔 컬럼(헥산:에틸 아세테이트 2:1)상에서 섬광 크로마토그래피에 의해 정제하여 오일로서 표제 화합물을 얻었다.
단계 B: 3-(3-히드록시페닐)프로판니트릴의 제조:
건조 CH2Cl2(20 ml)중의 3-(3-메톡시페닐)프로판니트릴 (단계 A, 1.71 g, 10.6 mmol)의 교반된 용액에 아르곤하의 -78℃에서 BBr3(CH2Cl2중의 1M, 5.32 g, 21.2 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 2시간 동안, 그 후 0℃에서 4시간 동안 또는 모든 출발 물질이 소모될 때까지 교반하고, 얼음으로 반응을 멈추게하며, EtOAc(30 ml)로 3회 추출하며, 결합된 유기층을 염 NaHCO3, 염수로 주의하여 세척하고, Na2SO4상에서 건조시켜, 여과하고, 농축하며, 실리카 겔 컬럼(헥산: 에틸 아세테이트 2:1)상에서 섬광 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
단계 C: 3-(3-(2,6-디메틸벤질옥시)페닐)프로판니트릴의 제조:
건조 THF(10ml) 중의 3-(3-히드록시페닐)프로판니트릴(단계 B, 1.25 g, 8.5 mmol) 및 디이소프로필 아조디카복실레이트 (DIAD, 1.87 g, 9.26 mmol)의 용액을 아르곤하의 0℃에서 건조 THF(30ml)중의 2,6-디메틸벤질 알코올 (1.27 g, 9.3 mmol) 및 트리페닐포스핀 (TPP, 2.43 g, 9.26 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 4시간 또는 모든 출발 물질이 소모될 때까지 실온으로 가온하고, 에테르로 희석하고 물로 2회 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시켜, 여과하고, 농축하며, 실리카 겔 컬럼(헥산: 에틸 아세테이트 2:1)상에서 섬광 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
단계 D: 5-(3-(2,6-디메틸벤질옥시)페네틸)-1H- 테트라졸의 제조:
건조 DMF(20ml)중의 3-(3-(2,6-디메틸벤질옥시)페닐)프로판니트릴 (단계 C, 2.62 g, 9.9 mmol), 나트륨 아지드 (.899 g, 13.8 mmol) 및 염화암모늄 (.740 g, 13.8 mmol)의 혼합물을 16시간 동안 또는 모든 출발 물질이 소모될 때까지 아르곤하의 90℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 물로 희석하며, EtOAc(30 ml)로 4회(×4) 추출하였다. 결합된 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시켜, 여과하고, 농축하며, 실리카 겔 컬럼(클로로포름:메탄올 95:5 ->92.5:7.5)상에서 섬광 크로마토그래피에 의해 정제하여 반 고체 생성물을 얻었다. 반 고체를 1:2 에틸 아세테이트:헥산(15ml)과 함께 10분간 교반하고, 여과하여 백색 고체로서 생성물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO): 2.48 (s, 6H); 3.02 (t, 2H); 3.19 (t, 2H); 4.98 (s, 2H); 6.80-6.81 (d, 1H); 6.86-6.89 (m, 2H); 7.05-7.07 (d, 2H); 7.14-7.23 (m, 2H). MS: m/z 309.2 [M + H]+.
실시예 5
Figure 112010069409823-pct00030
5-(3-(2,6-디메틸벤질옥시)-4-메틸벤질)-1H-테트라졸
단계 A: 2-(3-히드록시-4-메틸페닐)아세토니트릴의 제조:
건조 CH2Cl2 (20 ml) 중의 2-(3-메톡시-4-메틸페닐)아세토니트릴(5 g, 31 mmol) 의 교반된 용액에 아르곤하의 -78℃에서 BBr3 (CH2Cl2중의 1M, 10.02 g, 40 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 2시간 동안 그 후 0℃에서 5시간 동안 또는 모든 출발 물질이 소모될 때까지 교반하고, 얼음으로 반응을 멈추게하며, EtOAc(30 ml)로 3회 추출하고, 결합된 유기층을 포화 NaHCO3 , 염수로 주의깊게 세척하며, Na2SO4상에서 건조시켜, 여과하고, 농축하며, 실리카 겔 컬럼(헥산:에틸 아세테이트 4:1-> CH2Cl2:헥산 1:1)상에서 섬광 크로마토그래피에 의해 정제하여 회색을 띤 백색의(off white) 고체로서 표제 화합물을 얻었다.
단계 B: 2-(3-(2,6-디메틸벤질옥시)-4-메틸페닐)아세토니트릴의 제조:
건조 DMF(20ml)중의 2-(3-히드록시-4-메틸페닐)아세토니트릴 (단계 A, 2.18 g, 14.8 mmol), K2CO3 (2.66 g, 19.2 mmol)의 교반된 용액에 아르곤하의 실온에서 2,6-디메틸벤질 클로라이드(2.97 g, 19.2 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하고, EtOAc(40 ml)로 희석하며, 물(20ml) 및 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4상에서 건조시켜, 여과하고, 농축하며, 실리카 겔 컬럼(헥산:에틸 아세테이트 2:1)상에서 섬광 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.
단계 C: 5-(3-(2,6-디메틸벤질옥시)-4-메틸벤질)-1H-테트라졸의 제조:
건조 DMF(15ml)중의 2-(3-(2,6-디메틸벤질옥시)-4-메틸페닐)아세토니트릴 (단계 B, 1.12 g, 4.2 mmol), 나트륨 아지드 (.400 g, 6.1 mmol) 및 염화암모늄 (.350 g, 6.5 mmol)의 혼합물을 16시간 동안 또는 모든 출발 물질이 소모될 때까지 아르곤하의 90℃에서 가열하고, 반응 혼합물을 냉각하며, 물로 희석하고 EtOAc (30 ml)로 4회 추출하였다. 결합된 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시켜, 여과하고, 농축하며, 실리카 겔 컬럼(클로로포름:메탄올 95:5 -> 92.5:7.5)상에서 섬광 크로마토그래피에 의해 정제하여 반 고체 생성물을 얻었다. 반 고체를 1:2 에틸 아세테이트:헥산(15ml)과 함께 10분간 교반하고, 여과하여 백색 고체로서 생성물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO): 2.0 (s, 3H); 2.35 (s, 6H); 4.27 (s, 2H); 5.0 (s, 2H); 6.73-6.75 (dd, 1H); 7.08-7.1 (m, 3H); 7.15-7.19 (m, 2H). MS: m/z 309.2 [M + H]+.
실시예 6
Figure 112010069409823-pct00031
5-(4-(2,6-디플루오로벤질옥시)벤질)-1H-테트라졸
단계 A: 2-(4-(2,6-디플루오로벤질옥시)페닐)아세토니트릴의 제조
건조 DMF(20ml)중의 2-(4-히드록시페닐)아세토니트릴(5g, 37.5 mmol) 및 K2CO3 (6.74 g, 48.8 mmol)의 용액에 2,6-디플루오로벤질 브로마이드 (7.77 g, 37.5 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 진공(vacuo)에서 농축하였다. 조 잔류물(crude residue)을 EtOAc에 취하고, 물 및 염수로 세척하였다. 수성층을 1회 이상 EtOAc로 세척하였다. 결합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시켜, 여과하고, 농축하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (270 MHz, CDCl3): 3.65 (s, 2H); 5.1 (s, 2H); 6.9-7.0 (m, 4H); 7.2-7.4 (m, 3H).
단계 B: 5-(4-(2,6-디플루오로벤질옥시)벤질)-1H-테트라졸의 제조:
건조 DMF(60ml)중의 2-(4-(2,6-디플루오로벤질옥시)페닐)아세토니트릴 (단계 A, 5 g, 19.3 mmol), 나트륨 아지드 (1.3 g, 20 mmol), 및 염화암모늄 (1.06 g, 20 mmol)의 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 용매를 진공에서 제거하였고, 오일성 잔류물을 EtOAc와 물(진한(conc.)HCl로 pH 1로 산성화됨)사이에서 분배시켰다. 유기층을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켜, 여과하고, 갈색 반 고체로 농축하였다. 정제를 실리카 겔 컬럼(클로로포름:메탄올, 9:1)상에서 섬광 크로마토그래피에 의해 수행하여 연 크림색의 고체로서 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (270 MHz, CDCl3): 4.0 (s, 2H); 5.1 (s, 2H); 6.7-6.9 (m, 4H); 7.0 (d, 2H);
7.2 (m, 1H).
실시예 7
Figure 112010069409823-pct00032
5-(3-(2,6-디메틸벤질옥시)-2-메틸벤질)-1H-테트라졸
단계 A: 에틸 3-히드록시-2-메틸벤조에이트의 제조:
무수 에탄올(150ml)중의 3-히드록시-2-메틸벤조산 (5.04 g, 33.12 mmol) 및 p-톨루엔술폰산 일수화물(.741 g, 3.89 mmol)의 용액을 16시간 동안 또는 모든 출발 물질이 소모될 때까지 환류시켰다. 반응 혼합물을 농축하고, EtOAc(30 ml)로 희석하며, 물(20ml)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시켜, 여과하고, 농축하며, 실리카 겔 컬럼(헥산:에틸아세테이트 2:1)상에서 섬광 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
단계 B: 에틸 3-(2,6-디메틸벤질옥시)-2-메틸벤조에이트의 제조:
건조 DMF(15ml)중의 에틸 3-히드록시-2-메틸벤조에이트(단계 A, 3.1 g, 17.22 mmol)와 K2CO3 (3.09 g, 22.38 mmol)의 교반된 용액에 아르곤하의 실온에서 2,6-디메틸벤질 클로라이드(3.19 g, 20.66 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하고, EtOAc(40 ml)로 희석하며, 물(20ml) 및 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시켜, 여과하고, 농축하며, 실리카 겔 컬럼(헥산:에틸아세테이트 4:1)상에서 섬광 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.
단계 C: (3-(2,6-디메틸벤질옥시)-2-메틸페닐)메탄올의 제조:
건조 THF(35ml) 중의 에틸 3-(2,6-디메틸벤질옥시)-2-메틸벤조에이트(단계 B, 5.94 g, 19.93 mmol)의 용액에 아르곤하의 0℃에서 LiAlH4 (THF 중의 1M, .832 g, 21.92 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 또는 모든 출발 물질이 소모될 때 까지 교반하고, 그 다음 0℃에서 0.1N HCl로 반응을 서서히 멈추게하고, EtOAc(20 ml)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 침전물을 EtOAc(25 ml)로 2회 세척하였다. 결합된 유기층을 0.1N HCl, 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시켜, 여과하고, 농축하며, 실리카 겔 컬럼(헥산:에틸아세테이트 2:1)상에서 섬광 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
단계 D: 1-(브로모메틸)-3-(2,6-디메틸벤질옥시)-2-메틸벤젠의 제조:
건조 CH2Cl2(20 ml)중의 (3-(2,6-디메틸벤질옥시)-2-메틸페닐)메탄올(단계 C, 3.68 g, 14.37 mmol) 및 CBr4(5.25 g, 15.8 mmol)의 용액에 0℃에서 트리페닐포스핀 (4.14 g, 15.8 mmol)을 일부분씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 교반하고, 여과하며, 농축하고, 실리카 겔 컬럼(헥산:에틸아세테이트 4:1) 상에서 섬광 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다. 고체를 건조하기 위해 추가적으로 6시간 동안 진공에서 놔두었다.
단계 E: 2-(3-(2,6-디메틸벤질옥시)-2-메틸페닐)아세토니트릴의 제조:
건조 DMF(20ml)중의 1-(브로모메틸)-3-(2,6-디메틸벤질옥시)-2-메틸벤젠 (단계 D, 4.28 g, 13.41 mmol) 및 NaCN(.789g, 16.10 mmol)의 용액을 3시간 동안 120℃에서 가열하고 그 후 냉각하며, EtOAc(50 ml)로 희석하였다. 유기층을 물(30ml), 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시켜, 여과하고, 농축하며, 실리카 겔 컬럼(헥산:에틸아세테이트 4:1)상에서 섬광 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
단계 F: 5-(3-(2,6-디메틸벤질옥시)-2-메틸벤질)-1H-테트라졸의 제조:
건조 DMF(20ml)중의 2-(3-(2,6-디메틸벤질옥시)-2-메틸페닐)아세토니트릴 (단계 E, 2.70 g, 10.19 mmol), 나트륨 아지드(.795 g, 12.23 mmol) 및 염화암모늄(.653 g, 12.22 mmol)의 혼합물을 16시간 동안 또는 모든 출발 물질이 소모될 때까지 아르곤하의 90℃에서 가열하고, 반응 혼합물을 냉각하며, 물로 희석하고, EtOAc(30 ml)로 4회 추출하였다. 결합된 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시켜, 여과하고, 농축하며, 실리카 겔 컬럼(클로로포름:메탄올 92.5:7.5) 상에서 섬광 크로마토그래피에 의해 정제하여 반 고체 생성물을 얻었다. 반 고체를 1:2 에틸 아세테이트:헥산(15ml)과 함께 10분간 교반하고, 여과하여 백색 고체로서 생성물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO): 2.01 (s, 3H); 2.32 (s, 6H); 4.24 (s, 2H); 5.01 (s, 2H); 6.78-6.79 (dd, 1H); 7.06-7.08 (d, 2H); 7.12-7.19 (m, 3H).
실시예 8
Figure 112010069409823-pct00033
5-(3-(2,6-디메틸벤질옥시)-2-메톡시벤질)-1H-테트라졸
단계 A: 3-(2,6-디메틸벤질옥시)-2-메톡시벤즈알데히드의 제조:
건조 DMF(15ml)중의 3-히드록시-2-메톡시벤즈알데히드(5.06 g, 32.7 mmol), 2,6-디메틸벤질 클로라이드(5.04 g, 33.1 mmol) 및 K2CO3(4.78 g, 34.6 mmol)의 용액을 16시간 동안 아르곤하의 실온에서 교반하고, 그 다음 EtOAc(40 ml)로 희석하며, 물(20ml)로 세척하였다. 유기층을 농축하고, 실리카 겔 컬럼(헥산:에틸 아세테이트 4:1)상에서 섬광 크로마토그래피에 의해 정제하여 회색을 띤 백색 빛의 고체로서 표제 화합물을 얻었다.
단계 B: (3-(2,6-디메틸벤질옥시)-2-메톡시페닐)메탄올의 제조:
건조 THF(40ml)중의 3-(2,6-디메틸벤질옥시)-2-메톡시벤즈알데히드(단계 B, 10.6 g, 32.7 mmol)의 용액에 아르곤하의 0℃에서 LiAlH4(THF 중의 1M, .95 g, 23.7 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 또는 모든 출발 물질이 소모될 때까지 교반하고, 그 다음 물을 서서히 첨가하여 반응을 멈추고, 1N HCl (5 ml), 물 (10 ml), 및 EtOAc (20 ml)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 에틸 아세테이트를 이용하여 짧은(short) 실리카 겔 컬럼을 통과시켜 회색을 띤 백색 빛의 고체로서 표제 화합물을 얻었다.
단계 C: 3-(2,6-디메틸벤질옥시)-2-메톡시벤질 메탄설포네이트의 제조:
건조 CH2Cl2(100 ml)중의 (3-(2,6-디메틸벤질옥시)-2-메톡시페닐)메탄올(단계 B, 9.5 g, 32.7 mmol) 및 트리에틸아민(5.80 g, 57.4 mmol)의 용액에 아르곤하의 0℃에서 메탄설포닐 클로라이드 (3.5 ml, 45 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 6시간 동안 또는 모든 출발 물질이 소모될 때까지 실온으로 가온하고, 냉각된 10% Na2CO3로 중화시키며, CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 농축하고, 실리카 겔 컬럼(헥산:메틸렌 클로라이드 2:1)상에서 섬광 크로마토그래피에 의해 정제하여 연황색 오일로서 표제 화합물을 얻었다.
단계 D: 2-(3-(2,6-디메틸벤질옥시)-2-메톡시페닐)아세토니트릴의 제조:
건조 DMF(40ml)중의 3-(2,6-디메틸벤질옥시)-2-메톡시벤질 메탄설포네이트 (단계 C, 8.8 g, 30.26 mmol) 및 NaCN (1.60 g, 32.6 mmol)의 용액을 85℃에서 18시간 동안 가열하고, 그 다음 냉각하며, EtOAc(50 ml)로 희석하였다. 유기층을 물(30ml)로 세척하고, 농축하며, 염화 메틸렌을 이용하여 짧은 실리카 겔 컬럼을 통과시켜 황색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.
단계 E: 5-(3-(2,6-디메틸벤질옥시)-2-메톡시벤질)-1H-테트라졸의 제조:
건조 DMF(10ml)중의 2-(3-(2,6-디메틸벤질옥시)-2-메톡시페닐)아세토니트릴 (단계 D, 3.2 g, 12.7 mmol), 나트륨 아지드(.86 g, 13.2 mmol) 및 염화암모늄 (.696 g, 13.0 mmol)의 혼합물을 16시간 동안 또는 모든 출발 물질이 소모될 때까지 아르곤하의 90℃에서 가열하고, 반응 혼합물을 냉각하고, 감압 하에서 농축하며, 실리카 겔 컬럼(클로로포름: 메탄올 9:1)상에서 섬광 크로마토그래피에 의해 정제하여 반 고체 생성물을 얻었다. 반 고체를 1:2 에틸 아세테이트:헥산(15ml)로 10분동안 교반하고, 여과하여 백색 고체로서 생성물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO): 2.33 (s, 6H); 3.5 (s, 3H); 4.21 (s, 2H); 5.04 (s, 2H); 6.83-6.85 (dd, 1H); 7.05-7.09 (m, 3H); 7.15-7.23 (m, 2H).
실시예 9: URAT1 억제 분석
URAT1(요산 운반자 1)은 신장 세관의 정점 막에서 발현된다. 이는 소변으로부터 혈액으로의 요산의 재흡수를 중재한다. URAT1의 억제는 소변중에 요산의 배출을 증가시키고, 따라서, 혈청의 요산 농도를 낮추는 약물 경우의 잠재적 작용 방식이다. 예를 들어, 프로베네시드 및 벤즈브로마론은 통풍 및 고요산혈증의 치료에 임상적으로 사용되어 왔고, 이들 모두 URAT1에 작용하여 요산 재흡수를 감소시킨다. 그러나, 벤즈브로마론은 URAT1에 독립적인 메카니즘을 통한 간 독성에 기인하여 시장으로부터 회수되었고, 프로베네시드는 다수의 운반자 단백질에 작용하여 다양한 다른 약물과 상호작용하게 된다.
시험관내 URAT1 분석은 혈청 요산을 낮추는데 잠재적 활성을 갖는 화합물을 동정하는데에 유용하다. 적절한 분석은 인간 URAT1를 인코딩하는 벡터로 세포(예, 인간 배아 신장 세포; "HEK")를 트랜스펙션하고, 트랜스펙션된 세포의 방사선 표지된 요산을 섭취하는 능력을 측정하는 것을 포함한다. URAT1억제제로서의 화합물의 활성은 트랜스펙션된 세포에 의한 요산 섭취를 차단하는 능력에 의해 평가된다.
시험 화합물 및 화학 물질:
벤즈브로마론 (Sigma, Cat.No.B5774), 프로베네시드 (Sigma, Cat.No.P8761)), DMSO (Sigma, Cat.No.D-2650), [8-14C] 요산염 (50-60mCi/mmol; American Radio Chemicals, Cat. No. ARC0513).
발현 벡터로의 hURAT1의 서브클로닝:
hURAT1 cDNA(Cat.No.SC125624)를 함유하는 플라스미드 벡터 pCMV6-XL5 및 발현 벡터 pCMV6-Neo(Cat. No.pCMVNEO)를 OriGene Technologies, Inc.로부터 입수하였다. 전 길이의 hURAT1 cDNA를 벡터 pCMV6-XL5로부터 얻어 발현 벡터 pCMV6-Neo에 서브클로닝하여 hURAT1 발현 플라스미드 pCMV6-hURAT1를 만들었다. 서열들은 자동 DNA 서열화로 확인하였다.
세포 배양, URAT1 발현 플라스미드의 트랜스펙션 및 hURAT1용의 안정하게 발현하는 HEK 세포의 확립:
인간 배아 신장 293(HEK) 세포(ATTCC, Cat No. CRL-1573)을 10% FBS 및 2mM L-글루타민이 보충된 EMEM에서 배양하고, 37℃ 및 5% CO2에서 배양하였다. 트랜스펙션 실험을 위하여 세포를 접시당 1 ml 배지를 함유하는 60mm 접시들에 플레이팅 시켰다. 18 내지 24시간 동안 배양 후, 세포를 제조자의 지시(Invitrogen, Cat. No. 18292)에 따라 Lipofectin 트랜스펙션제를 사용하여 플라스미드 pCMV6-hURAT1 또는 발현 벡터 pCMV6-Neo로 트랜스펙션시켰다. 트랜스펙션된 세포를 EMEM 배지에서 72시간동안 배양 후, 이어서 1 mg/ml Geneticin(GIBCO, Cat. No. 10131)을 첨가하여 안정한 트랜스펙탄트들을 선택했다. hURAT1를 발현하는 안정한 트랜스펙탄트(본 명세서에서, 이하 hURAT1-HEK 세포라 언급) 또는 오직 발현 벡터 pCMV6-Neo를 갖는 세포(본 명세서에서, 이하 mock(모의)-HEK 세포라 언급)를 역전사 폴리머라제 연쇄 반응(RT-PCR) 방법을 사용하여 확인하였다.
[8-14C] 요산염 흡수 분석:
hURAT1-HEK 세포 및 mock-HEK 세포를 EMEM 배지에 3X105의 농도로 폴리-D-라이신 세포 배양 24 웰 플레이트(Becton Dickinson, Cat. No.354414)에 플레이팅시키고 밤새 배양시켰다. 50 μM의 최종 농도로 [8-14C]요산염(55 mCi/mmol)을 함유하는 반응 용액을 125 mM 나트륨 글로코네이트, 4.8 mM 칼륨 글루코네이트, 1.3 mM 칼슘, 5.6 mM 글루코즈, 1.2 mM 황산 마그네슘, 1.2 mM KH2PO4 및 25 mM HEPES(pH 7.4)를 함유하는 Hank의 균형잡힌 염 용액(HESS)중에 시험 화합물이 있게 또는 없게 제조하였다. 흡수 분석이 시작되기 전에, 배양 배지를 제거하고, 세포를 0.6 ml의 HBSS중에서 5분간 인큐베이션시켰다. HBSS를 제거하고, 제조된 반응 용액을 각 웰에 첨가하고, 실온에서 5분간 인큐베이션시켰다. 이어서, 반응 용액을 제거하고, 세포를 0.6 ml의 차가운 HBSS로 2회 세척하고, 0.2 ml의 0.1 M NaOH로 20분간 용해하였다. 세포 용해물을 1ml의 신틸레이션 유체를 함유하는 신틸레이션 바이알(Opti Phase SuperMIX, PerkinElmer, Cat. No. 1200-439)에 옮기고 방사능을 Microbeta 계수기(1450, Wallac Jet, PerkinElmer)에서 계수하였다. 시험 화합물을 DMSO에 용해시키고, 같은 농도의 DMSO를 시험 화합물을 함유하지 않는, mock-HEK 세포 및 hURAT1-HEK 세포의 웰에 첨가하였다. 각 시험 화합물 경우, 흡수 분석을 2회 수행하고, 삼중으로 실시하였다. 각 시험 조건에서의 세포의 요산염 흡수를 DMSO 대조군과 비교하여 평균 억제 퍼센트로 나타냈다. DMSO를 함유하는 웰들에 대해 얻어진 방사능 값을 세포의 100% 흡수로 취했다. 관찰된 농도-억제 퍼센트 데이터를 시그모이달(sigmoidal) 농도-효과 모델에 맞추었다. 여기에서:
억제율 % = (100 * 농도 ^ 경사) / (IC50 ^ 경사 + 농도 ^ 경사)
95% 신뢰 한계로 IC50 및 경사 평가는 Data Analysis ToolboxTM(MDL Information Systems, San Leandro, CA, USA)를 이용하는 비선형의 적어도 정사각형 회귀분석에 의해 결정하였다.
URAT1 억제자로서의 화합물의 활성 평가 경우, 요산 흡수의 억제 퍼센트는 전형적으로 10 마이크로몰의 약물 농도에서 평가되었다(표 1). IC-50 값을 결정하기 위해 몇몇 화합물들의 추가의 약물 농도들을 시험하였다(표 2). 본 실시예에 있어서, 화합물들은 반드시 동시에 시험되지는 않았다.
[표 1]
hURATl-HEK 세포에서 14C 요산염 흡수(14C urate Uptake)에 대한 10μM 농도에서 시험 화합물의 억제 효과
Figure 112010069409823-pct00034
화합물 IC50 값 (μM)
EB 0.93
EC 0.24
ED 0.25
EF 0.74
EG 0.13
벤즈브로마론 0.75
프로베네시드 174
실시예 10: 화합물 EB 마우스 경구 1회 투여한 약물동력학 연구
수컷 마우스에게 1회 경구 위관 영양(oral gavage) 투여에 이어지는 화합물 EB의 혈장 프로파일(Plasma profile)의 결정:
시험 화합물을 입자들을 최소화하고 현탁액의 균일성을 최대화하기 위하여 조직 균질기(tissue homogenizer)를 이용하여 1% HPMC에 현탁시키고 4℃에서 저장하였다. 제형들을 투여하기 바로 직전에 완전히 혼합하였다. 화합물 EB 또는 비히클(1% HPMC)의 100mg/kg 투여량을 수컷 마우스들에게 1회 경구 위관 영양법으로 투여하였다. 마우스들을 투여 후 5시간 동안 소변 수집기(urine collectors)에 위치시키고, 5시간 동안 총 소변 배출물을 수집하였다. 시료를 LC/MS-MS를 이용하여 분석될 때까지 -80℃에서 냉동시켰다.
0, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8 및 24시간의 투여 후 시간 지점에서, 혈액 시료(0.4mL)를 K3EDTA 관에 안와동 출혈(orbital sinus bleeds)에 의해 수집하였다. 혈액 시료를 6000rpm에서 7분 동안 냉장(2-8℃) 하에서, 수집 30분 내에 원심 분리하였다. 원심 분리에 이어 혈장을 각각의 시간 지점에서 각각의 동물에 대해 1개의 관으로 수확하였고, LC/MS-MS를 이용하여 분석될 때까지 -80℃에서 즉시 냉동시켰다.
WinNonlin Standard (v2.1, Pharsight Corporation) 및 Microsoft EXCEL을 이용하여 데이터를 약물 동역학 분석하였다.
프로토콜:
A. 혈장
1. 마우스들(Mice)에 화합물 EB, 100 mg/kg을 1회 경구 위관 영양법을 시행하고, 혈장을 특정 시간 지점들에서 수집하였다.
2. 혈장을 분석일까지 -80 ℃에서 저장하였다.
3. 시료를 37 ℃의 수조(bath)에서 5분 동안 해동시키고, 10초 동안 최고 속도로 교반(vortex)시켰다.
4. 마우스 혈장, 0.1 mL를 0.2 mL 아세토니트릴과 함께 혼합하고, 1분 동안 교반(vortex)시키며, 4℃에서 25분 동안 14000 rpm, 1700Og으로 스핀다운시켰다(spun down).
5. 상청액을 0.45미크론, 4mm, PTFE 막 시린지(syringe) 필터(Phenomenex # AF0-3102-52)를 통해 여과하고, 13 microL를 0.25 mL/분, 100 bar, 37 ℃ 칼럼 온도, 방법 406975M1, 시퀀스(Sequence) 1029-08A, 아질렌트(Agilent) 1100 LC-MS에서 (0.1% 포름산, 89.9% 아세토니트릴, 10% 메탄올)의 40% 내지 69%의 50분 선형 구배의 Luna 3 미크론, 1OOA pore, C8(2), 150x3mm, 역상 칼럼 (Phenomenex# 00F-4248-YO, SN#259151-7)에 주입하여 분해하였다(resolved).
모든 시료에 대하여 이중으로, 210nm 및 230nm 흡광도에서 수행하였다. 음 및 양 이온화 스펙트로그램을 기록하였다.
B. 교정 곡선.
단계 1. "비히클" 동물로부터의 혈장(모아둠), 0.095 mL를 메탄올중의 화합물 EB 2Ox 저장물 0.005 mL와 혼합하여 혈장중 500 microM, 250 microM, 125 microM, ...농도의 화합물 EB를 만들었다.
예컨대: 95 microL 혈장 + 메탄올중의 10 mM 화합물 EB의 5 microL = 500 microM 화합물 EB을 포함하는 0.1 mL 혈장.
단계 2. 단계 1의 시료들을 최고 속도로 10초 동안 교반(vortex)시켰다.
단계 3. 아세토니트릴 0.2 mL를 단계 2에서 얻은 모든 시료에 첨가하고, 모든 바이알을 1분 동안 최고 속도로 교반(vortex)시켰다.
단계 4. 단계 3에서 얻은 모든 시료를 4 ℃에서 25분 동안 14000 rpm, 1700Og으로 스핀다운시켰다.
단계 5. 상청액을 0.45미크론, 4mm, PTFE 막 시린지 필터(Phenomenex # AF0-3102-52)를 통해 여과하고, 13 microL를, 0.25 ml/분, 100 bar, 37 ℃ 칼럼 온도, 방법 406975M1, 아질런트(Agilent) 1100 LC-MS에서 (0.1% 포름산, 89.9% 아세토니트릴, 10% 메탄올)의 40% 내지 69%의 50분 선형 구배의 Luna 3 미크론, 1OOA pore, C8(2), 150x3mm, 역상 칼럼 (Phenomenex# 00F-4248-YO, SN#259151-7)에 주입하여 분해하였다(resolved).
모든 시료에 대하여 이중, 210nm 및 230nm 흡광도에서 수행하였다. 음 및 양 이온화 스펙트로그램을 기록하였다.
[표 3]
HPLC 조건:
Figure 112010069409823-pct00035
결과:
화합물 EB는 마우스 혈장 중에서 쉽게 검출되었다. 머무름 시간 및 질량은 양 및 음 이온화 모드로 확인되었다. AGILENT LC-MS 시퀀스 1029-08A.
"M-" = 279.2 100%,
"M+" = 281.2 100%
화학식 량 280, 평균 머무름(Retention) 시간 = 26.5 분.
개개 동물 혈장중의 화합물 EB 농도
마우스
혈장
샘플 #		 출혈
시간,
HR		 화합물
EB
농도
㎍/mL
1 0 0
2 0 0
3 0 0
6 0.5 206.5
7 0.5 207.5
8 0.5 134.2
9 1 210
10 1 139.7
11 1 157.6
12 2 139.9
13 2 187.6
14 2 82.4
15 4 74.9
16 4 92.1
17 4 39.6
18 6 58.7
19 6 79.9
20 6 48
21 8 18.2
22 8 10.7
23 8 0
24 24 0
25 24 0
26 24 0
혈장중의 화합물 EB 농도. 평균(도 3도 참조)
시간, hr 평균 (㎍/mL)
0 0
0.5 183
1 169
2 137
4 69
6 62
8 10
24 3
AUC0-24: 796 ㎍/mL
Cmax: 210 ㎍/mL
반로그 플로트 상에서 (semilog plot) 선형 성분(Linear components):
t1/2 (1-4시간): 2.27
t1/2 (6-8시간): 0.74
t1/2 (8-24시간): 9.39
실시예 11: 화합물 EB를 갖고한 래트 파일롯(Rat pilot) 1회 투여(single-dose) 경구 약물동력학 연구
수컷 래트에게 1회 위관 영양 투여에 이어지는 화합물 EB의 혈장 프로파일(Plasma profile)의 결정:
시험 화합물을 입자들을 최소화하고 현탁액의 균일성을 최대화하기 위하여 조직 균질기(tissue homogenizer)를 이용하여 1% HPMC에 현탁시키고 4℃에서 저장하였다. 제형을 투여하기 바로 직전에 완전히 혼합하였다. 시험 화합물 또는 비히클(1% HPMC)의 100mg/kg투여량을 수컷 스프래그-다우리(Sprague-Dowley) 래트에게 1회 경구 위관 영양법에 의해 투여하였다. 0, 1, 2, 4, 6, 8 및 24시간의 투여 후 시간 지점들에서, 혈액 시료(0.4mL)를 K3EDTA 관에 안와동 출혈(orbital sinus bleeds)에 의해 수집하였다. 혈액 시료를 냉장(2-8℃) 하에 7분 동안 6000rpm에서, 수집 30분 내에 원심 분리하였다. 원심 분리에 이어 혈장을 각각의 시간 지점에서 각각의 동물에 대해 1개의 관으로 수확하였고, LC/MS-MS를 이용하여 분석될 때까지 -80℃에서 즉시 냉동하였다.
일련의 혈장 농도 시간 데이터에 대해 WinNonlin Standard (v2.1, Pharsight Corporation) 및 Microsoft EXCEL을 이용하여 약물 동역학 분석을 하였다.
프로토콜:
A. 혈장
1. 래트(Rats)에 화합물 EB, 100 mg/kg을 1회 경구 위관 영양법으로 투여하고, 혈장을 특정 시간들에서 수집하였다.
2. 혈장을 분석일까지 -80 ℃에서 저장하였다.
3. 시료를 37 ℃의 수조(bath)에서 5분 동안 해동시키고, 10초 동안 최고 속도로 교반(vortex)시켰다.
4. 래트 혈장, 0.1 mL를 0.2 mL 아세토니트릴과 함께 혼합하고, 1분 동안 교반(vortex)시키며, 4℃에서 25분 동안 14000 rpm, 1700Og으로 스핀다운(spun down)시켰다.
5. 상청액을 0.45미크론, 4mm, PTFE 막 시린지(syringe) 필터(Phenomenex # AF0-3102-52)를 통과시켜 여과하고, 13 microL를 0.25 mL/분, 100 bar, 37 ℃ 칼럼 온도, 방법 406975M1, 아질렌트(AGILENT) 시퀀스(Sequence) 1015-08A, 아질렌트(Agilent) 1100 LC-MS에서 (0.1% 포름산, 89.9% 아세토니트릴, 10% 메탄올)의 40% 내지 69%의 50분 선형 구배의 Luna 3 미크론, 1OOA pore, C8(2), 150x3mm, 역상 칼럼 (Phenomenex# 00F-4248-YO, SN#259151-7)에 주입하여 분해하였다(resolved).
모든 시료에 대하여 이중, 210nm 및 230nm 흡광도에서 수행하였다. 음 및 양 이온화 스펙트로그램을 기록하였다.
B. 교정 곡선.
단계 1. "비히클" 동물로부터의 혈장(모아둠), 0.19 mL를 메탄올중의 PN2107의 2Ox 저장물 0.01 mL와 혼합하여 혈장중의 500 microM, 250 microM, 125 microM, ...농도의 화합물 EB를 만들었다.
예컨대: 190 microL 혈장 + 메탄올중의 10 mM 화합물 EB의 10 microL = 500 microM 화합물 EB을 포함하는 0.2 mL 혈장.
단계 2. 단계 1의 시료를 최고 속도로 10초 동안 교반(vortex)시켰다.
단계 3. 아세토니트릴 0.4 mL를 단계 2에서 얻은 모든 시료에 첨가하고, 모든 바이알을 1분 동안 최고 속도로 교반(vortex)시켰다.
단계 4. 단계 3에서 얻은 모든 시료를 4 ℃에서 25분 동안 14000 rpm, 1700Og으로 스핀 다운시켰다.
단계 5. 상청액을 0.45미크론, 4mm, PTFE 막 시린지 필터(Phenomenex # AF0-3102-52)를 통해 여과하고, 13 microL를, 0.25 ml/분, 100 bar, 37 ℃ 칼럼 온도에서, (0.1% 포름산, 89.9% 아세토니트릴, 10% 메탄올)의 40% 내지 69%의 50분 선형 구배의 Luna 3 미크론, 1OOA pore, C8(2), 150x3mm, 역상 칼럼 (Phenomenex# 00F-4248-YO, SN#259151-7)에 주입하여 분해하였다(resolved).
모든 시료에 대하여 이중, 210nm 및 230nm 흡광도에서 수행하였다. 음 및 양 이온화 스펙트로그램을 기록하였다.
HPLC 조건
HLPC 구배　
시간
분		 용매 C
%		 용매 D
%
0 60 40
2 60 40
52 31 69
58 31 69
60 60 40
75 60 40
용매 C: 물 중의 0.1% 포름산
용매 D: 0.1% 포름산, 89.9% 아세토니트릴, 10% 메탄올
결과:
1. 교정 곡선은 R＾2를 선형도(linearity)=0.9994에 맞추어 작성하였다 (도 4).
2. 화합물 EB는 래트 혈장 중에서 쉽게 검출되었다. 머무름 시간 및 질량은 양 및 음 이온화 모드로 확인되었다.
"M-" = 279.2 100%
"M+" = 281.2 100%
화학식 량 280, 평균 머무름 시간 = 26.5 분.
원자료(Raw data) 및 계산은 표 7에 기재되어 있다.
혈장중의 화합물 농도는 표 8에 기재되어 있다.
동물 ## 출혈
시간		 화합물 EB
210nm에서 피크 영역 혈장중의 농도,
microM
시험(run) 1 시험 2 평균
래트 1 A 15 분 5588 5530 5559 159
래트 1 B 2 시간 7110 7168 7139 206
래트 1 C 8 시간 7040 6968 7004 202
래트 2 A 15 분 6446 6363 6404.5 184
래트 2 B 2 시간 2699 2710 2704.5 75
래트 2 C 8 시간 2581 2563 2572 72
래트 3 A 30 분 1382 1413 1397.5 37
래트 3 B 4 시간 923 960 941.5 24
래트 3 C 24 시간 153 103 128 0
래트 4 A 30 분 4433 4328 4380.5 125
래트 4 B 4 시간 3944 3980 3962 112
래트 4 C 24 시간 715 723 719 17
래트 5 A 1 시간 13094 13441 13267.5 386
래트 5 B 6 시간 1028 1022 1025 26
래트 6 A 1 시간 3636 3633 3634.5 103
래트 6 B 6 시간 3243 3298 3270.5 92
래트, 수컷, 스프래그-다우리, 1회 경구 위관 영양법, 화합물 EB 100 mg/kg.
동물 # 　혈액 수집 시간 화합물 EB, 화학식 량: 280
혈장중의 농도, microM
래트 1 15 분 159
래트 1 2 시간 206
래트 1 8 시간 202
래트 2 15 분 184
래트 2 2 시간 75
래트 2 8 시간 72
래트 3 30 분 37
래트 3 4 시간 24
래트 3 24 시간 0
래트 4 30 분 125
래트 4 4 시간 112
래트 4 24 시간 17
래트 5 1 시간 386
래트 5 6 시간 26
래트 6 1 시간 103
래트 6 6 시간 92
화합물 EB 농도, 평균(도 5도 참조)
시간 화합물 EB μM 화합물 EB ㎍/mL
0 0 0
0.25 171.5 48.02
0.5 81.0 22.68
1 244.5 68.46
2 140.5 39.34
4 68.0 19.04
6 59.0 16.52
8 137.0 38.36
24 8.5 2.38
T1/2 화합물 EB = 3.99 hr
AUC 0-24 화합물 EB = 566 ㎍/mL * hr
Cmax 화합물 EB = 108.08 ㎍/mL
실시예 12: 화합물 EC를 가지고 한 래트 파일롯(Rat pilot) 1회 투여 경구 약물동력학 연구
수컷 래트에게 경구로 1회 위관 영양법 투여에 이어지는 화합물 EC의 혈장 프로파일(Plasma profile)의 결정:
시험 화합물을 입자들을 최소화하고 현탁액의 균일성을 최대화하기 위하여 조직 균질기를 이용하여 1% HPMC에 현탁시키고 4℃에서 저장하였다. 제형들을 투여하기 바로 직전에 완전히 혼합하였다. 시험 화합물 또는 비히클(1% HPMC)의 100mg/kg 투여량을 수컷 스프래그-다우리 래트에게 1회 경구 위관영양법으로 투여하였다. 0,1,2,4,6,8 및 24시간의 투여 후 시간 지점에서, 혈액 시료(0.4mL)를 K3EDTA 관에서 안와동 출혈(orbital sinus bleeds) 에 의해 수집하였다. 혈액 시료를 냉장(2-8℃) 하에 6000rpm에서 7분 동안, 수집 30분 내에서 원심 분리하였다. 원심 분리에 따라 혈장을 각각의 시간 지점에서 각각의 동물에 대해 1개의 관에 수확하였고, LC/MS-MS를 이용하여 분석될 때까지 -80℃에서 즉시 냉동하였다.
일련의 혈장 농도 시간 데이터에 대해 WinNonlin Standard (v2.1, Pharsight Corporation) 및 Microsoft EXCEL을 이용하여 약물 동역학 분석을 하였다.
프로토콜:
A. 혈장
1. 래트(Rats)에 화합물 EC, 100 mg/kg을 1회 경구 위관 영양법을 실시하고, 혈장을 특정 시간들에 수집하였다.
2. 혈장을 분석일까지 -80 ℃에서 저장하였다.
3. 시료를 37 ℃의 수조(bath)에서 5분 동안 해동시키고, 10초 동안 최고 속도로 교반(vortex)시켰다.
4. 래트 혈장, 0.1 mL를 0.2 mL 아세토니트릴과 함께 혼합하고, 1분 동안 교반(vortex)시키며, 4℃에서 25분 동안 14000 rpm, 1700Og으로 스핀다운(spun down)시켰다.
5. 상청액을 0.45미크론, 4mm, PTFE 막 시린지(syringe) 필터(Phenomenex # AF0-3102-52)를 통과시켜 여과하고, 15 microL를 0.25 mL/분, 107 bar, 37 ℃ 칼럼 온도, 방법 406975M1, 아질렌트(AGILENT) 시퀀스(Sequence) 0226-09A, 아질렌트(Agilent) 1100 LC-MS에서 (0.1% 포름산, 89.9% 아세토니트릴, 10% 메탄올)의 40% 내지 69%의 50분 선형 구배의 Luna 3 미크론, 1OOA pore, C8(2), 150x3mm, 역상 칼럼 (Phenomenex# 00F-4248-YO, SN#259151-7)에 주입하여 분해하였다(resolved).
모든 시료에 대하여 이중, 210nm 및 230nm 흡광도에서 수행하였다. 음 및 양 이온화 스펙트로그램을 기록하였다.
B. 교정 곡선.
단계 1. "비히클" 동물로부터의 혈장(모아둠), 0.19 mL를 메탄올중의 화합물 EC의 2Ox 저장물 0.01 mL와 혼합하여 혈장중 500 microM, 250 microM, 125 microM, ...농도의 혈장중의 화합물 EC를 만들었다.
예컨대: 190 microL 혈장 + 메탄올중의 10 mM 화합물 EC의 10 microL = 500 microM 화합물 EC를 포함하는 0.2 mL 혈장.
단계 2. 단계 1의 시료를 최고 속도로 10초 동안 교반(vortex)시켰다.
단계 3. 아세토니트릴 0.4 mL를 단계 2에서 얻은 모든 시료에 첨가하고, 모든 바이알을 1분 동안 최고 속도로 교반(vortex)시켰다.
단계 4. 단계 3에서 얻은 모든 시료를 4 ℃에서 25분 동안 14000 rpm, 1700Og으로 스핀다운시켰다.
단계 5. 상청액을 0.45미크론, 4mm, PTFE 막 시린지 필터(Phenomenex # AF0-3102-52)를 통해 여과하고, 15 microL를, 0.25 ml/분, 107 bar, 37 ℃ 칼럼 온도에서, (0.1% 포름산, 89.9% 아세토니트릴, 10% 메탄올)의 40% 내지 69%의 50분 선형 구배의 Luna 3 미크론, 1OOA pore, C8(2), 150x3mm, 역상 칼럼 (Phenomenex# 00F-4248-YO, SN#259151-7)에 주입하여 분해하였다(resolved).
모든 시료에 대하여 이중, 210nm 및 230nm 흡광도에서 수행하였다. 음 및 양 이온화 스펙트로그램을 기록하였다.
HPLC 조건
HLPC 구배 　
시간
분		 용매 C
%		 용매 D
%
0 60 40
2 60 40
52 31 69
58 31 69
60 60 40
75 60 40
용매 C: 물 중의 0.1% 포름산
용매 D: 0.1% 포름산, 89.9% 아세토니트릴, 10% 메탄올
결과:
1. 교정 곡선은 R＾2를 선형도(linearity)=0.9984에 맞추어 작성하였다 (도 6 참조).
2. 화합물 EC는 혈장 중에서 쉽게 검출되었다. 머무름 시간 및 질량은 양 및 음 이온화 모드로 확인되었다(도 7 참조).
"M-" = 293.2 100%, 527.2 65%
"M+" = 295.2 100%.
화학식 량 294, 평균 머무름 시간 = 23 분.
래트 혈장 # AGILENT LC-MS 시퀀스 0226-09A
출혈
시간
HR		 화합물 EC FW 294 혈장중의 농도,
microM
210 nm에서 피크영역
시험 1 시험 2 평균
7-a 0.25 2012 1993 2002.5 67
7-b 2 979 963 971 29
7-c 8 3059 3061 3060 107
8-a 0.25 3263 3252 3257.5 114
8-b 2 10470 10416 10443 384
8-c 8 7201 7180 7190.5 262
9-a 0.5 1401 1405 1403 45
9-b 4 1156 1134 1145 35
9-c 24 0 0 0 0
10-a 0.5 864 862 863 25
10-b 4 495 509 502 11
10-c 24 147 170 158.5 0
11-a 1 661 650 655.5 17
11-b 6 2479 2471 2475 85
12-a 1 6137 6119 6128 222
12-b 6 2119 2167 2143 73
12-c 6 1846 1865 1855.5 62
래트 혈장중의 화합물 EC 농도. 　
수집 시간,
HR		 첫 번째
혈액		 두 번째
혈액		 세 번째 혈액 평균
microM		 평균
microg/mL
0.25 67 114 　 90.5 27
0.5 45 25 　 35 10
1 17 222 　 119.5 35
2 29 384 　 206.5 61(Cmax)
4 35 11 　 23 7
6 85 73 62 73.33333 22
8 107 262 　 184.5 54
24 0 0 　 0 0
래트 혈장중의 화합물 EC 농도
수집 시간, HR 평균, microg/mL
0 0
0.25 27
0.5 10
1 35
2 61
4 7
6 22
8 54
24 0
화합물 EC Cmax = 61 (㎍/mL)
화합물 EC AUC0-24 = 672.3 (㎍*hr/mL)
실시예 13: 화합물 EG를 갖고 한 래트 파일롯(Rat pilot) 1회 투여(single-dose) 경구 약물동력학 연구
수컷 래트에 1회 경구 위관 영양법 투여에 이어 화합물 EG의 혈장 프로파일(Plasma profile)의 결정:
시험 화합물을 입자들을 최소화하고 현탁액의 균일성을 최대화하기 위하여 조직 균질기를 이용하여 1% HPMC에 현탁시키고 4℃에서 저장하였다. 제형들을 투여하기 바로 직전에 완전히 혼합하였다. 시험 화합물 또는 비히클(1% HPMC)의 100mg/kg 투여량을 수컷 스프래그-다우리 래트에 1회 경구 위관 영양법을 실시하였다. 0,1,2,4,6,8 및 24시간의 투여 후 시간 지점에서, 혈액 시료(0.4mL)를 K3EDTA 관에 안와동 출혈(orbital sinus bleeds) 에 의해 수집하였다. 혈액 시료를 수집하고 30분 내에 냉장(2-8℃) 하에 6000rpm에서 7분 동안 원심 분리하였다. 원심 분리에 이어 혈장을 각각의 시간 지점에서 각각의 동물에 대해 1개의 관으로 수확하였고, LC/MS-MS를 이용하여 분석될 때까지 -80℃에서 즉시 냉동하였다.
일련의 혈장 농도 시간 데이터에 대해 WinNonlin Standard (v2.1, Pharsight Corporation) 및 Microsoft EXCEL을 이용하여 약물 동역학 분석을 실시하였다.
프로토콜:
A. 혈장
1. 래트(Rats)에 화합물 EG, 100 mg/kg의 1회 경구 위관 영양법을 실시하고, 혈장을 특정 시간들에 수집하였다.
2. 혈장을 분석일까지 -80 ℃에서 저장하였다.
3. 시료를 37 ℃의 수조(bath)에서 5분 동안 해동시키고, 10초 동안 최고 속도로 교반(vortex)시켰다.
4. 래트 혈장, 0.1 mL를 0.2 mL 아세토니트릴과 함께 혼합하고, 1분 동안 교반(vortex)시키며, 4℃에서 25분 동안 14000 rpm, 1700Og으로 스핀다운(spun down)시켰다.
5. 상청액을 0.45미크론, 4mm, PTFE 막 시린지(syringe) 필터(Phenomenex # AF0-3102-52)를 통해 여과하고, 15 microL를 0.25 mL/분, 107 bar, 37 ℃ 칼럼 온도, 방법 406975M1, 아질렌트(AGILENT) 시퀀스(Sequence) 0226-09A, 아질렌트(Agilent) 1100 LC-MS에서 (0.1% 포름산, 89.9% 아세토니트릴, 10% 메탄올)의 40% 내지 69%의 50분 선형 구배의 Luna 3 미크론, 1OOA pore, C8(2), 150x3mm, 역상 칼럼 (Phenomenex# 00F-4248-YO, SN#259151-7)에 주입하여 분해하였다(resolved).
모든 시료에 대하여 이중, 210nm 및 230nm 흡광도에서 수행하였다. 음 및 양 이온화 스펙트로그램을 기록하였다.
B. 교정 곡선.
단계 1. "비히클" 동물로부터의 혈장(모아둠), 0.19 mL를 메탄올중의 화합물 EG의 2Ox 저장물 0.01 mL와 혼합하여 혈장중의 500 microM, 250 microM, 125 microM, ...농도의 화합물 EG를 만들었다.
예컨대: 190 microL 혈장 + 메탄올중의 10 mM 화합물 EG의 10 microL = 500 microM 화합물 EG를 포함하는 0.2 mL 혈장.
단계 2. 단계 1의 시료를 최고 속도로 10초 동안 교반(vortex)시켰다.
단계 3. 아세토니트릴 0.4 mL를 단계 2에서 얻은 모든 시료에 첨가하고, 모든 바이알을 1분 동안 최고 속도로 교반(vortex)시켰다.
단계 4. 단계 3에서 얻은 모든 시료를 4 ℃에서 25분 동안 14000 rpm, 1700Og으로 스핀 다운시켰다.
단계 5. 상청액을 0.45미크론, 4mm, PTFE 막 시린지 필터(Phenomenex # AF0-3102-52)를 통해 여과하고, 15 microL를, 0.25 ml/분, 107 bar, 37 ℃ 칼럼 온도에서, (0.1% 포름산, 89.9% 아세토니트릴, 10% 메탄올)의 40% 내지 69%의 50분 선형 구배의 Luna 3 미크론, 1OOA pore, C8(2), 150x3mm, 역상 칼럼 (Phenomenex# 00F-4248-YO, SN#259151-7)에 주입하여 분해하였다(resolved).
모든 시료에 대하여 이중, 210nm 및 230nm 흡광도에서 수행하였다. 음 및 양 이온화 스펙트로그램을 기록하였다.
HPLC 조건
HLPC 구배　
시간
분		 용매 C
%		 용매 D
%
0 60 40
2 60 40
52 31 69
58 31 69
60 60 40
75 60 40
용매 C: 물중의 0.1% 포름산
용매 D: 0.1% 포름산, 89.9% 아세토니트릴, 10% 메탄올
결과:
1. 교정 곡선은 R＾2를 선형도(linearity)=0.9997에 맞추어 작성하였다 (도 8 참조).
2. 화합물 EG는 혈장 중에서 용이하게 검출되었다. 머무름 시간 및 질량은 양 및 음 이온화 모드로 확인되었다(도 9 참조).
"M-" = 307.2 100%
"M+" = 309.2 100%, 화학식 량 308, 평균 머무름 시간 = 30 분.
원자료(raw data) 및 계산
래트 혈장중의 화합물 EG 농도
래트 혈장 # 출혈 시간
HR		 화합물 EG, 화학식량 308 　
210 nm에서의 피크 영역 혈장내
농도,
microM
시험 1 시험 2 평균
13-a 0.25 1484 1410 1447 27
13-b 2 2799 2739 2769 50
13-c 8 172 191 181.5 5
14-a 0.25 1023 992 1007.5 19
14-b 2 1390 1362 1376 25
14-c 8 989 1029 1009 19
15-a 0.5 1533 1596 1564.5 29
15-b 4 702 764 733 14
15-c 24 0 0 0 2
16-a 0.5 966 979 972.5 18
16-b 4 1234 1206 1220 23
16-c 24 0 0 0 0
17-a 1 5424 5478 5451 101
17-b 6 520 472 496 10
18-a 1 2364 2322 2343 42
18-b 6 887 937 912 17
래트 혈장중의 화합물 EG 농도
수집 시간,
HR		 첫 번째
혈액		 두 번째
혈액		 평균
microM		 평균
microg/mL
0.25 27 19 23 7
0.5 29 18 24 7
1 101 42 72 22(C max)
2 25 50 38 12
4 14 23 19 6
6 10 17 14 4
8 5 19 12 4
24 2 0 1 0
래트 혈장중의 화합물 EG 농도
수집 시간, HR 평균, microg/mL
0 0
0.25 7
0.5 7
1 22
2 12
4 6
6 4
8 4
24 0
화합물 EG FW308 Cmax = 22 (㎍/mL)
화합물 EG FW 308 AUC0 -24 = 94.9 (㎍*hr/mL)

Claims (78)

  1. 하기 화학식 ⅩＬⅥ로 나타내지는 화합물:
    Figure 112014032046510-pct00065

    상기 식에서,
    x는 1 또는 2이고;
    y는 0, 1, 2 또는 3이며;
    R1은 수소, 1 또는 2개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 히드록시, 1 또는 2개의 탄소 원자를 갖는 알콕시, 플루오로, 클로로, 브로모 및 아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    A는 2,6-디메틸페닐인, 화합물.
  2. 제1항에 있어서,
    하기 화학식 ⅩＬⅦ로 나타내지는 화합물:
    Figure 112014032046510-pct00066

    상기 식에서,
    x는 1 또는 2이고;
    y는 0, 1, 2 또는 3이며;
    R2 및 R3 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 수소, 1 또는 2개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 히드록시, 1 또는 2개의 탄소 원자를 갖는 알콕시, 플루오로, 클로로, 브로모 및 아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
    A는 2,6-디메틸페닐인, 화합물.
  3. 제2항에 있어서,
    하기 화학식 ⅩＬⅧ로 나타내지는 화합물:
    Figure 112014032046510-pct00067

    상기 식에서,
    y는 0, 1 또는 2이고;
    R2 및 R3 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 수소, 1 또는 2개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 히드록시, 1 또는 2개의 탄소 원자를 갖는 알콕시, 플루오로, 클로로, 브로모 및 아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 및
    R4는 메틸이고, R5는 메틸인, 화합물.
  4. 제3항에 있어서,
    상기 R3는 수소이고; 및
    R2는 수소, 메틸 및 메톡시로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물.
  5. 제4항에 있어서,
    5-(3-(2,6-디메틸벤질옥시)페닐)-1H-테트라졸;
    5-(3-(2,6-디메틸벤질옥시)벤질)-1H-테트라졸;
    5-(3-(2,6-디메틸벤질옥시)-4-메톡시벤질)-1H-테트라졸;
    5-(3-(2,6-디메틸벤질옥시)페네틸)-1H-테트라졸; 및
    5-(3-(2,6-디메틸벤질옥시)-4-메틸벤질)-1H-테트라졸로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물.
  6. 제3항에 있어서,
    5-(3-(2,6-디메틸벤질옥시)-2-메틸벤질)-1H-테트라졸; 및
    5-(3-(2,6-디메틸벤질옥시)-2-메톡시벤질)-1H-테트라졸로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물.
  7. 제약학적 조성물로서,
    포유동물 대상에서, 통풍, 고요산혈증, 고요산혈증으로 진단되는 수준을 충족하지 않는 상승된 수준의 요산, 종양 용해 증후군, 인지 장애, 및 열대 열원충에 의해 유발되는 염증(Plasmodium falciprum-induced inflammation)으로 이루어진 그룹에서 선택된 질환의 치료 또는 예방에 사용되고, 제약학적으로 허용가능한 담체 및 화학식 ⅩＬⅥ로 나타내지는 화합물을 포함하며,

    Figure 712016000813245-pct00068

    상기 식에서,
    x는 1 또는 2이고;
    y는 0, 1, 2 또는 3이고;
    R1은 수소, 1 또는 2개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 히드록시, 1 또는 2개의 탄소 원자를 갖는 알콕시, 플루오로, 클로로, 브로모 및 아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 및
    A는 할로, 1 또는 2개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 퍼플루오로메틸, 1 또는 2개의 탄소 원자를 갖는 알콕시, 및 퍼플루오로메톡시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 치환되거나, 비치환된 페닐인, 제약학적 조성물.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 화합물은 하기 화학식 ⅩＬⅦ로 나타내지며,
    Figure 712016000813245-pct00069

    상기 식에서,
    x는 1 또는 2이고;
    y는 0, 1, 2 또는 3이며;
    R2 및 R3 중 하나가 수소이고, 다른 하나가 수소, 1 또는 2개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 히드록시, 1 또는 2개의 탄소 원자를 갖는 알콕시, 플루오로, 클로로, 브로모 및 아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택되며; 및
    A는 할로, 1 또는 2개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 퍼플루오로메틸, 1 또는 2개의 탄소 원자를 갖는 알콕시, 및 퍼플루오로메톡시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 치환되거나, 비치환된 페닐인, 제약학적 조성물.
  9. 제7항 또는 제8항에 있어서,
    상기 x는 1인, 제약학적 조성물.
  10. 제7항 또는 제8항에 있어서,
    상기 A는 2,6-디메틸페닐 또는 2,6-디플루오로페닐인, 제약학적 조성물.
  11. 제8항에 있어서,
    상기 화합물은 하기 화학식 ⅩＬⅧ로 나타내지며,
    Figure 712016000813245-pct00070

    상기 식에서,
    y는 0, 1 또는 2이고;
    R2 및 R3 중 하나가 수소이고, 다른 하나가 수소, 1 또는 2개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 히드록시, 1 또는 2개의 탄소 원자를 갖는 알콕시, 플루오로, 클로로, 브로모 및 아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택되며; 및
    R4 및 R5 는 메틸, 플루오로 및 클로로로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는, 제약학적 조성물.
  12. 제11항에 있어서,
    상기 R3는 수소이고;
    상기 R2는 수소, 메틸 및 메톡시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    상기 R4는 메틸이고; 및
    상기 R5는 메틸인, 제약학적 조성물.
  13. 제12항에 있어서,
    상기 화합물은 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 제약학적 조성물:
    5-(3-(2,6-디메틸벤질옥시)페닐)-1H-테트라졸;
    5-(3-(2,6-디메틸벤질옥시)벤질)-1H-테트라졸;
    5-(3-(2,6-디메틸벤질옥시)-4-메톡시벤질)-1H-테트라졸;
    5-(3-(2,6-디메틸벤질옥시)페네틸)-1H-테트라졸; 및
    5-(3-(2,6-디메틸벤질옥시)-4-메틸벤질)-1H-테트라졸.
  14. 제7항에 있어서,
    상기 화합물은 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 제약학적 조성물:
    5-(3-(2,6-디메틸벤질옥시)-2-메틸벤질)-1H-테트라졸; 및
    5-(3-(2,6-디메틸벤질옥시)-2-메톡시벤질)-1H-테트라졸.
  15. 제7항에 있어서,
    상기 대상의 혈중 요산의 농도를 감소시키거나 상기 대상으로부터 요산 배출을 증가시키는데 유효한 조합된 양으로, 하나 이상의 다른 요산 저하제와 조합하여 투여하기 위해 제형화된, 제약학적 조성물.
  16. 제15항에 있어서,
    상기 다른 요산 저하제는 알로퓨리놀, 페북소스타트, 옥시퓨리놀, 퓨리케이즈/PEG-요산분해효소, 설핀피라존, 프로베네시드, 로살탄, 페노피브레이트, 벤즈브로마론 및 아토르바스타틴으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 제약학적 조성물.
  17. 제15항에 있어서,
    상기 다른 요산 저하제는 단독으로 투여될 때의 통상의 치료 투여량보다 적은 양으로 투여되는, 제약학적 조성물.
  18. 제15항에 있어서,
    약제는 혼합물의 형태로 함께 혼합된 상기 화합물 및 상기 하나 이상의 다른 요산 저하제를 포함하는, 제약학적 조성물.
  19. 제15항에 있어서,
    상기 화합물 및 상기 하나 이상의 다른 요산 저하제가 혼합물의 형태로 함께 혼합되지 않는, 제약학적 조성물.
  20. 제7항에 있어서,
    경구 투여용으로 제형화된, 제약학적 조성물.
  21. 삭제
  22. 삭제
  23. 삭제
  24. 삭제
  25. 삭제
  26. 삭제
  27. 삭제
  28. 삭제
  29. 삭제
  30. 삭제
  31. 삭제
  32. 삭제
  33. 삭제
  34. 삭제
  35. 삭제
  36. 삭제
  37. 삭제
  38. 삭제
  39. 삭제
  40. 삭제
  41. 삭제
  42. 삭제
  43. 삭제
  44. 삭제
  45. 삭제
  46. 삭제
  47. 삭제
  48. 삭제
  49. 삭제
  50. 삭제
  51. 삭제
  52. 삭제
  53. 삭제
  54. 삭제
  55. 삭제
  56. 삭제
  57. 삭제
  58. 삭제
  59. 삭제
  60. 삭제
  61. 삭제
  62. 삭제
  63. 삭제
  64. 삭제
  65. 삭제
  66. 삭제
  67. 삭제
  68. 삭제
  69. 삭제
  70. 삭제
  71. 삭제
  72. 삭제
  73. 삭제
  74. 삭제
  75. 삭제
  76. 삭제
  77. 삭제
  78. 삭제
KR1020107024008A 2008-04-30 2009-04-30 요산 감소용 테트라졸 화합물 KR101613611B1 (ko)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US4916708P 2008-04-30 2008-04-30
US61/049,167 2008-04-30
US9374308P 2008-09-03 2008-09-03
US61/093,743 2008-09-03

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20100135851A KR20100135851A (ko) 2010-12-27
KR101613611B1 true KR101613611B1 (ko) 2016-04-19

Family

ID=41255799

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020107024008A KR101613611B1 (ko) 2008-04-30 2009-04-30 요산 감소용 테트라졸 화합물

Country Status (16)

Country Link
US (2) US8410154B2 (ko)
EP (1) EP2282736B1 (ko)
JP (1) JP5431457B2 (ko)
KR (1) KR101613611B1 (ko)
CN (1) CN102014898B (ko)
AU (1) AU2009243028B2 (ko)
BR (1) BRPI0910541B8 (ko)
CA (1) CA2722624C (ko)
ES (1) ES2561039T3 (ko)
HK (1) HK1147446A1 (ko)
IL (1) IL209004A (ko)
MX (1) MX2010011603A (ko)
NZ (1) NZ588374A (ko)
RU (1) RU2522458C2 (ko)
WO (1) WO2009134995A2 (ko)
ZA (1) ZA201006929B (ko)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5339545B2 (ja) 2008-03-13 2013-11-13 ウェルスタット セラピューティクス コーポレイション 尿酸を減少させる化合物及び方法
EP2282736B1 (en) 2008-04-30 2015-11-11 Wellstat Therapeutics Corporation Tetrazole compounds for reducing uric acid
WO2011046800A1 (en) 2009-10-13 2011-04-21 Wellstat Therapeutics Corporation 3-substituted compounds for reducing uric acid
WO2012033720A1 (en) * 2010-09-08 2012-03-15 Wellstat Therapeutics Corporation Benzoic acid compounds for reducing uric acid
JP6025853B2 (ja) 2011-11-03 2016-11-16 アルデア バイオサイエンシーズ インク． ３，４−二置換ピリジン化合物、その使用方法、および、該化合物を含む組成物
EP2775836B8 (en) * 2011-11-04 2018-10-24 CymaBay Therapeutics, Inc. Methods for treating gout flares
MX2014008484A (es) * 2012-01-27 2014-10-14 Teijin Pharma Ltd Agente terapeutico para la diabetes mellitus.
TW201443025A (zh) * 2013-04-19 2014-11-16 Pfizer Ltd 化學化合物
CN104292177B (zh) * 2014-10-07 2016-08-17 张远强 含腈基和卤苯取代的四氮唑乙酸类化合物、其制备方法及用途
CN104292176B (zh) * 2014-10-07 2016-06-29 张远强 一种含卤代苯的四氮唑乙酸类化合物、其制备方法和用途
CN104262277B (zh) * 2014-10-07 2016-06-22 张远强 含硝基和卤苯取代的四氮唑乙酸类化合物、其制备方法及用途
JP6192142B2 (ja) * 2016-09-13 2017-09-06 サイマベイ・セラピューティクス・インコーポレイテッドＣｙｍａＢａｙ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ． 痛風発赤の治療方法
RU2683570C1 (ru) * 2018-05-23 2019-03-29 Евгений Иванович Верещагин Композиция из растительных компонентов, обладающая способностью снижать уровень мочевой кислоты сыворотки крови
CN111943957B (zh) * 2019-05-17 2023-01-06 中国医学科学院药物研究所 喹啉甲酰胺类化合物及其制备方法和用途
CN114805233A (zh) * 2022-03-30 2022-07-29 华南理工大学 苯基四氮唑类xor抑制剂及其制备方法与应用

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003082205A2 (en) 2002-03-27 2003-10-09 Smithkline Beecham Corporation Compounds and methods
WO2004009563A1 (en) * 2002-07-18 2004-01-29 Inotek Pharmaceuticals Corporation 5-aryltetrazole compounds, compositions thereof, and uses therefor
WO2004080480A1 (en) 2003-03-11 2004-09-23 Novo Nordisk A/S Pharmaceutical preparations comprising acid-stabilised insulin

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4021556A (en) 1972-06-08 1977-05-03 Icn Pharmaceuticals, Inc. Xanthine oxidase inhibitors
US4024253A (en) 1973-04-20 1977-05-17 Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai Treatment of elevated histamine and uric acid levels
US4182764A (en) 1973-10-11 1980-01-08 Merck & Co., Inc. Tetrazole derivatives of [1-oxo-2-aryl or thienyl-2-substituted-5-indanyloxy(or thio)]alkanoic acids
US4874777A (en) 1987-04-10 1989-10-17 Eli Lilly And Company Leukotriene antagonists
US4845231A (en) 1988-02-12 1989-07-04 American Home Products Corporation Tetrazoles and their use as hypoglycemic agents
FR2631827B1 (fr) 1988-05-27 1992-03-27 Delalande Sa Nouveaux derives d'(hetero)aryl-5 tetrazole, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
US5260322A (en) * 1990-10-08 1993-11-09 Merck & Co., Inc. Angiotension II antagonists in the treatment of hyperuricemia
US5591862A (en) 1993-06-11 1997-01-07 Takeda Chemical Industries, Ltd. Tetrazole derivatives, their production and use
RU2144533C1 (ru) * 1994-12-09 2000-01-20 Такеда Кемикал Индастриз, Лтд. Производные тетразола, способ их получения и фармацевтические композиции на их основе
JP2002503202A (ja) 1996-02-02 2002-01-29 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド 抗糖尿病薬
CA2306825A1 (en) 1997-10-17 1999-04-29 Avantis Pharmaceuticals Products Inc. Therapeutic uses of quinoline derivatives
EP1127882A1 (en) * 2000-01-25 2001-08-29 Pfizer Products Inc. Tetrazole compounds as thyroid receptor ligands
ES2441874T3 (es) * 2001-06-12 2014-02-06 Wellstat Therapeutics Corporation Compuestos para el tratamiento de trastornos metabólicos
US7087631B2 (en) * 2002-07-18 2006-08-08 Inotek Pharmaceuticals Corporation Aryltetrazole compounds, and compositions thereof
JP2004197711A (ja) * 2002-12-20 2004-07-15 Honda Motor Co Ltd 回転流体機械
AR051780A1 (es) 2004-11-29 2007-02-07 Japan Tobacco Inc Compuestos en anillo fusionados que contienen nitrogeno y utilizacion de los mismos
JP5339545B2 (ja) 2008-03-13 2013-11-13 ウェルスタット セラピューティクス コーポレイション 尿酸を減少させる化合物及び方法
EP2282736B1 (en) 2008-04-30 2015-11-11 Wellstat Therapeutics Corporation Tetrazole compounds for reducing uric acid

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003082205A2 (en) 2002-03-27 2003-10-09 Smithkline Beecham Corporation Compounds and methods
WO2004009563A1 (en) * 2002-07-18 2004-01-29 Inotek Pharmaceuticals Corporation 5-aryltetrazole compounds, compositions thereof, and uses therefor
WO2004080480A1 (en) 2003-03-11 2004-09-23 Novo Nordisk A/S Pharmaceutical preparations comprising acid-stabilised insulin

Also Published As

Publication number Publication date
US8889724B2 (en) 2014-11-18
CN102014898A (zh) 2011-04-13
JP5431457B2 (ja) 2014-03-05
AU2009243028A1 (en) 2009-11-05
EP2282736A4 (en) 2011-06-15
WO2009134995A2 (en) 2009-11-05
IL209004A0 (en) 2011-01-31
IL209004A (en) 2014-04-30
US8410154B2 (en) 2013-04-02
BRPI0910541B1 (pt) 2019-12-03
CA2722624C (en) 2017-03-21
RU2010148762A (ru) 2012-06-10
RU2522458C2 (ru) 2014-07-10
US20110206653A1 (en) 2011-08-25
CA2722624A1 (en) 2009-11-05
KR20100135851A (ko) 2010-12-27
HK1147446A1 (en) 2011-08-12
EP2282736A2 (en) 2011-02-16
WO2009134995A3 (en) 2009-12-23
JP2011519865A (ja) 2011-07-14
CN102014898B (zh) 2013-01-23
BRPI0910541B8 (pt) 2021-05-25
EP2282736B1 (en) 2015-11-11
AU2009243028B2 (en) 2015-01-29
ZA201006929B (en) 2011-06-29
MX2010011603A (es) 2011-01-25
NZ588374A (en) 2012-11-30
US20130336949A1 (en) 2013-12-19
ES2561039T3 (es) 2016-02-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101613611B1 (ko) 요산 감소용 테트라졸 화합물
US9115072B2 (en) Compounds and method for reducing uric acid
US10085957B2 (en) Benzoic acid compounds for reducing uric acid
US20140142185A1 (en) 3-Benzyloxyphenyloxoacetic Acid Compounds for Reducing Uric Acid
AU2013200226B2 (en) Compounds and method for reducing uric acid

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
AMND Amendment
E902 Notification of reason for refusal
AMND Amendment
E601 Decision to refuse application
AMND Amendment
J201 Request for trial against refusal decision
B701 Decision to grant
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20190328

Year of fee payment: 4