KR101609226B1 - 생물학적 유체의 성분들을 분리 및 격리시키기 위한 장치 및 방법 - Google Patents

생물학적 유체의 성분들을 분리 및 격리시키기 위한 장치 및 방법 Download PDF

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Abstract

생물학적 유체의 성분을 분리 및 격리하기 위한 장치는, 처리될 유체를 수용하는 컨테이너, 상기 컨테이너를 채우고 그와 추출 연통하는 동안 상기 컨테이너를 폐쇄하는 튜브 캡 조립체, 및 상기 컨테이너 내에 배치되어 플로트 내의 뒤집힌 돔형 격리 챔버 내로의 생물학적 유체의 흐름을 이동 및 제어하고 원심 분리 공정 도중에 격리 챔버 내의 생물학적 유체 흐름의 적어도 하나의 성분 또는 분획물의 캡슐화 및 밀봉 격리를 유발하도록 격리 챔버로부터의 생물학적 유체 흐름을 제어하는 플로트 조립체를 포함한다. 상기 장치는 챔버 내에 캡슐화 또는 격리되는 적어도 하나의 성분 또는 분획물의 추출을 허용하도록 플로트 조립체 및 튜브 캡 조립체의 추출 밸브 내에 배치되는 추출 통로를 연결하기 위한 가요성 튜브를 더 포함한다.

Description

생물학적 유체의 성분들을 분리 및 격리시키기 위한 장치 및 방법{APPARATUS AND METHOD FOR SEPARATING AND ISOLATING COMPONENTS OF A BIOLOGICAL FLUID}
본 발명은 일반적으로 생물학적 유체를 각기 다른 밀도를 갖는 성분들로 분리하는 장치 및 방법에 관한 것으로서, 구체적으로, 생물학적 유체 샘플을 수용하고, 유체 성분 밀도 차를 토대로 적어도 하나의 표적 성분을 생물학적 유체 샘플의 비-표적 성분으로부터 격리시키는 동안 생물학적 유체 샘플의 성분들을 분리하며, 적어도 하나의 진단 또는 치료적 적용에 대비하여 적어도 하나의 격리된 표적 성분을 추출하기 위한 장치 및 방법에 관한 것이다. 본 발명은 혈액 및 골수를 성분별로 원심분리하는데 특히 유용하다.
흡입된 골수 또는 말초 혈액과 같은 생물학적 유체를 그들의 성분 부분, 분획물(fraction), 상(phase), 또는 구성물 층으로 원심분리 방식으로 분리하는 것은 공지되어 있다. 또한, 원심력에 의해 작동되는 경우, 각기 다른 상대 밀도를 토대로 생물학적 유체가 피스톤을 통해 흐르거나 피스톤 주위로 흐르도록 하여 생물학적 유체를 하나 이상의 성분 부분은 고체 분리기 위로, 그리고 하나 이상의 성분 부분은 고체 분리기 아래로 분리시키는, 고체 분리기를 수용한 튜브로 구성되는 기계 장치를 제공하는 것이 공지되어 있다. 예를 들면, 튜브 내의 생물학적 유체가 혈액인 경우, 원심분리 공정은 고밀도 층의 적혈구가 고체 분리기 아래에 있게 하고, 저밀도 층의 플라즈마를 고형 분리기 위에 있게 하고, 매개 밀도층 또는 제 3 분획물을 규정하는 연층(buffy coat layer)을 고체 분리기 위 및 저밀도 층의 플라즈마 아래에 있게 한다.
최초의 고체 분리기 중 하나는 1970년 4월 28일자로 Coleman에게 허여된 미국특허 제 3,508,653 호에 개시되어 있다. 이러한 장치는 고무 또는 기타 탄성 중합 실린더이었다. 상기 장치의 주요 문제는 대량 생산시 테스트 튜브의 정밀한 내경을 유지하는데 비용이 많이 들기 때문에 밀봉을 유지할 수 없다는 것이다. 다음의 고체 분리기 개발은 1974년 6월 4일자로 Lawhead에게 허여된 미국특허 제 3,814,248에 개시되어 있다. 다음에, 1973년 12월 18일자로 Ayres에게 허여된 미국특허 제 3,779,383호에는 튜브의 혈액 도입 단부가 튜브의 이동식 분리기 단부의 반대쪽에 있으며 불투과성 고무 마개와 접하는 장치를 개시하고 있다. Ayres의 특허에 이어, 1976년 1월 6일자로 North, Jr.에게 허여된 미국특허 제 3,931,018 호는 채혈 후 채혈 튜브에 삽입되어야 하는 원심력을 이용하여 혈청 및 혈장을 분리하는데 사용되는 고체 분리기를 개시하고 있다.
Levine 외에게 허여된 특허(1979년 7월 3일자로 허여된 미국특허 제 4,159,896 호)에 있어서, 원심력으로 작동되는 고체 분리기 장치가 개시되는바, 원통형 플로트(float)가 튜브 내측에 배치되며, 플로트는 정밀하게 제어되는 외경을 가져서 정적 조건 하에서 튜브 구멍 내에 헐겁게 끼워진다. 혈구 세포를 수집하는데 사용되는 경우, 플로트는 원심분리 후 혈액 샘플 내에 백혈구 및 혈소판을 수용 및 팽창시키는 축 방향 관통 구멍을 갖도록 형성된다. 상기 개시된 플로트는 튜브 내 혈액 샘플의 원심분리 후 모아진(packed) 적혈구 내에 플로트를 부유하도록 할 특정한 중력을 갖는 플라스틱 물질로부터 제조된다.
Levine 외에게 허여된 다른 특허(1995년 2월 28일에 허여된 미국특허 제 5,393,674 호)에는, 1ml의 혈액을 처리하기에 충분히 크며 원통형 플로트를 구비하며 저압에서 불활성 가스로 채워지는 투명한 플라스틱 튜브가 개시된다. 플로트는 관통 구멍을 구비하며, 원심분리 전에, 플로트의 외부 및 튜브의 내벽 사이의 긴밀한 접촉에 의해 초기 위치에서 고정 상태로 유지된다. 관통 구멍이 없는 피스톤(또는 부표)을 구비하는 Coleman의 발명과 달리, Levine 특허의 플로트는, 원심분리 하에서, 새로운 위치에 재-위치하는바, 상기 위치는 플로트의 상부에서 바닥까지 발생하는 상당한 온도 구배로 인해 유발되는 플로트 바디의 길이방향 신장 (및 차후 측방향 협소화)으로 인한 직경 축소의 결과로서의 혈액 분획물의 밀도에 대한 그의 밀도에 의해 결정된다. 이러한 상당한 G 포스 구배(수천 가우스 (G))는 플로트가 고무 튜브가 양단부로부터 잡아 당겨지는 경우 신장하고 협소하게 됨에 따라 신장 및 협소하게 되도록 한다. 원심분리 중에 발달하는 플로트의 외부 및 튜브의 내부 사이의 이러한 공간은 플로트에 대한 그들의 밀도에 의해 결정되는 그들의 새로운 위치까지의 혈액 성분의 이동의 결과로 일어나는 플로트의 이동의 자유를 제공한다. Levine 특허는, 사실로 상정하지는 않지만, 재-분배하는 혈액 성분 중 일부 또한 원심분리 중에 구멍을 통해 이동하지만 관통 구멍의 상부 및 하부가 폐쇄되지 않기 때문에, 원심분리 이후에 처리되는 임의의 세포 및 혈소판이 정상적인 원심분리 후 조작(normal post centrifugation handling) 중에 적혈구 및 혈장에 의해 쉽게 침투된다고 추정한다. 원심분리 직후, 관통 구멍을 적어도 일시 점유하는 세포에 대한 가시적인 실험을 통해 진행하는 진단 도구로서 지배적으로 설계되는 것으로서, Levine의 특허는 또한 추가의 진단 시험용 주사 바늘로 이들 세포를 추출하는 가능성을 개시한다. 이러한 추출 방법은 필연적으로 침투하는 바늘이 그의 삽입에 따라 관통 구멍 위와 아래에 표적 세포를 필연적으로 재-위치시키게 되므로 세포 회수 수단으로서 비-효율적이다.
그에 따라, 이들 공지된 기계 장치는 일반적으로 생물학적 유체를 성분 부분 또는 분획물로 분리할 수 있지만; 이들 장치는 매우 정밀하지는 않아서 생물학적 유체를 성분 부분 또는 분획물로 비-효율적으로 분리하도록 하는바, 이는 분리된 분획물의 상당한 혼합 때문이다. 또한, 이들 공지된 기계 장치는 낮은 회수로 이어지는 샘플의 상부 분획물 이외의 분획물, 특히 임상적으로 중요한 연막(buffy coat, 백혈구연층) 분획물을 추출하기 위한 간편하거나 효율적인 방법을 제공하지 못한다.
전술한 공지된 문제점을 완화하고자 하는 시도로서, 더 복잡한 기계 장치를 제공하는 것이 공지되어 있다. 예를 들면, Leach 외에게 허여된 특허(2008년 5월 20일자로 허여된 미국특허 제 7,374,678 호)는, 제 1 실시예에 있어서, 혈액과 같은 샘플을 복수의 분획물로 분리하는 장치를 개시한다. 상기 장치는, 원심분리 전에, 원심분리 중에 폐쇄 단부를 갖는 변형가능한 튜브(distortable tube)의 상부 단부에 인접하게 유지되는 플런저(plunger)(또는 제 2 피스톤), 및 혈액 샘플의 원심분리 하에, 튜브 벽이 길이방향으로 압축하고 바깥쪽으로 구부러져서 부표 및 튜브 벽의 내부 사이에서 하향 유동하는 피스톤보다 높은 밀도의 적혈구 층에 의해 올려지는 튜브의 상부 방향으로 부표가 이동하도록 폐쇄 단부가 있는 변형가능한 튜브의 바닥에 인접하여 기밀하게 끼워지는 제 1 피스톤(또는 부표)으로 구성된다. 원심분리 후, 튜브 벽은 그의 원래 치수로 돌아가며 이러한 제 1 피스톤을 분리된 샘플의 상부 혈장 분획물 및 바닥 적혈 분획물의 경계 위치와 일치하는 새로운 위치에 가둔다. 이러한 제 1 피스톤 (또는 부표)의 수집 표면 위 또는 근처에는 제 3 분획물이 있는바, 이는 "여전히 농축된 소량의 적혈구, 백혈구, 혈소판 및 혈액 샘플의 연막(軟膜)의 상당 부분"을 포함한다. 상기 장치는 튜브의 상부 단부에 인접한 위치로부터 튜브 내로 수동으로 밀려 내려가는 플런저 (또는 제 2 피스톤)를 채용한다. 상기 플런저 (또는 제 2 피스톤)는 플런저가 내려가는 동안 혈장이 플런저를 제 1 피스톤 위의 소정 깊이까지 통과하도록 하는 밸브를 포함하되, 상기 깊이는 피스톤의 수집 표면으로부터 먼 위치에 플런저를 위치시키는 깊이 게이지에 의해 설정됨으로써, 플런저 (또는 제 2 피스톤)의 바닥면 및 제 1 피스톤의 수집 표면 사이에 제 3 분획물을 정의한다. 제 3 분획물의 추출은 튜브 상부에 배치된 수집 밸브와 플런저 상부 및 바닥으로부터 연장하는 구멍 사이에서 연장하는 튜브 상에 생성되는 진공을 통해 수행된다.
따라서, 이러한 장치는 분획물 사이의 유동 경로를 제어하기 위해 튜브 벽의 부정확한 길이방향 압축 및 해제에 의존하여 원심분리가 정지하고 튜브 벽이 그의 원래 치수로 복귀할 때까지 분리된 분획물을 수용하지 못한다. 또한, 제 3 분획물의 추출은 상부 혈장 분획물의 침투를 필요로 한다. 그에 따라, 이러한 최근에 특허받은 장치는 여전히 생물학적 유체를 성분 부분 또는 분획물로 비-효율적으로 분리하는 문제 및 분리된 분획물의 혼합 문제를 완화하지 못한다.
다른 실시예에 있어서, Leach 외 특허는 플런저 (또는 제 2 피스톤)가 제 1 피스톤 또는 부표에 견고하게 또는 활주 가능하게 끼워져서 상기 쌍이 상기 폐쇄 단부를 갖는 왜곡 가능 튜브 내에 긴밀하게 끼워지도록 하되, 혈액과 같은 샘플의 원심분리 하에서, 상기 쌍 및 튜브 벽의 내부 사이에서 하향 유동하는 적혈구의 고 밀도 층에 의해 올려지는 동안 튜브 벽이 바깥쪽으로 구부러져 상기 쌍이 상기 튜브의 상부 방향으로 이동하도록 하는 것을 개시한다. 원심분리 후, 튜브 벽은 분리된 샘플의 혈장 분획물 및 적혈 분획물의 경계 위치에서 제 1 피스톤의 외주를 잡는 그의 원래 치수로 복귀한다. 이러한 제 1 피스톤의 수집 표면 위 또는 근처에는 "여전히 농축된 소량의 적혈구, 백혈구, 혈소판, 및 혈액 샘플의 연막(buffy coat)의 상당 부분"이 있다. 매개물 (연막) 또는 제 3 분획물의 추출은 "캐뉼라(cannula) 또는 구멍난 튜브를 부표 실린더의 연결 부분과 상호 연결하고" 추출 주사기를 진공을 생성하도록 캐뉼라에 연결하여 매개물 또는 제 3 분획물을 제 1 및 제 2 피스톤 사이의 공간으로부터 끌어당김으로써 수행된다. 이러한 실시예는 단지 하나의 원심분리 스핀을 설명할 뿐이며, 생물학적 유체를 성분 부분 또는 분획물로 비-효율적으로 분리하는 문제 및 분리된 분획물의 혼합 문제를 완화하지는 못한다. 또한, 상부 분획물을 제외한 분획물의 추출은 여전히 추출될 원하는 분획물이 아닌 적어도 하나의 다른 분획물의 침투를 필요로 한다. 게다가, 상기 장치는 분획물 사이의 유동 경로를 제어하기 위해 튜브 벽의 부정확한 길이방향 압축 및 해제에 의존하여 원심분리가 정지하고 튜브 벽의 압축 해제가 끝날 때까지 분리된 분획물을 수용하지 못한다.
Leach 외 특허의 두 가지 실시예와 관련된 다른 문제점은 부표의 수집 표면, 홈통 또는 수집공이 표적 연막 분획물의 원하는 밀도 레벨에서 얕게 되어야 하며 추출될 표적 백혈구 및 혈소판과 함께 적혈구의 추가 축적을 불가능하게 하여야 한다는 것이다. 그에 따라, 이러한 얕은 홈통으로 인해 표적 백혈구 및 혈소판이 제 1 피스톤의 큰 표면적 전체에 안착하게 되고, 이들 백혈구 및 혈소판이 제 1 피스톤에 달라붙게 되는데, 이는 최종 수집 단계의 효율성을 감소시킨다. Leach 외 특허의 두 가지 실시예와 관련된 또 다른 문제점은 추출 공정을 수행하기 위해 여러 부품을 상기 장치에 끼우고 상호 연결하는 과정에 시간 및 노력이 많이 들어간다는 것이다.
일반적으로, 생물학적 유체로부터 분획물을 분리 및 추출하는 현재의 공정은 여러 단계를 필요로 하며, 그에 따라 노력 및 시간이 많이 소요되며 표적 백혈구 및 혈소판의 회수에 좋지 않은 결과를 초래한다. 이런 이유로, 이러한 절차를 수행하는데 적은 시간, 노력 및 훈련이 필요하며 더 적은 백혈구 및 혈소판이 손실되어 긍정적인 경제적 효과를 제공하는 간소화되고 더욱 효과적인 공정을 제공하는 것이 요구된다. 간소화된 공정은 기술자에 의한 원격 실험실 세팅이 아니라 수술실 간호사에 의한 수술중 세팅으로 수행될 수 있도록 함으로써, 환자가 보다 신속하게 치료받을 수 있게 하며 샘플들의 혼합 가능성이 본질적으로 제거될 수 있도록 한다. 공정 간소화는 또한 공지된 종래 기술의 문제점인 공정 재현성과 직접적 연관성을 갖는다.
US 3,508,653 (Coleman), 1970. 4. 28. US 3,814,248 (Lawhead), 1974. 6. 4. US 3,779,383 (Ayres), 1973. 12. 18. US 3,931,018, (North, Jr.), 1976. 1. 6. US 4,159,896, (Levine 외), 1979. 7. 3. US 5,393,674, (Levine 외), 1995. 2. 28. US 7,374,678, (Leach 외), 2008. 5. 20.
그에 따라, 공지된 종래 기술은 관심 세포(표적 세포)의 회수 효율, 표적 세포군으로부터 오염물 또는 비-표적 세포를 감소시키기 위한 분리의 선택성, 및 다중 단계, 노력 및 시간의 소모가 많은 추출 공정에서의 결함을 포함하는 많은 영역에서 문제가 있다.
따라서, 전술한 바와 같은 공지의 종래 기술의 현저한 단점을 극복할 필요가 있다.
따라서, 일 양태에 있어서, 본 발명의 실시예는 유체 흐름을 촉진하기 위해 생물학적 유체를 수용하는 봉입체 내에 활주 가능하게 감싸지는 플로트 조립체 및 처리되는 생물학적 유체의 적어도 하나의 성분 또는 분획물을 격리시키기 위한 깔때기 플로트의 챔버의 자동 자가 밀봉을 포함하는 분리 및 격리 장치를 제공함으로써 종래 기술의 현저한 단점 중 하나 또는 그 이상을 개선 또는 극복한다.
다른 양태에 있어서, 본 발명의 실시예는 자가 밀봉 격리 챔버까지 가파른 경사 입구를 제공하여 상기 격리 챔버 내로 흘러들어가는 세포와 같은 성분이 상기 경사 입구의 표면 구역 상에 들러붙지 않도록 한다.
다른 양태에 있어서, 본 발명의 실시예는 상류 밸브 및 하류 밸브로 구성되는 플로트를 제공하며, 이들 밸브는 상기 플로트 내의 생물학적 유체의 표적 성분을 격리하기 위한 상기 상류 밸브 상의 제 1 차동 압력 및 상기 하류 밸브 상의 제 2 차동 압력의 함수로서 상기 밸브의 봉입체에 의해 밀봉되는 상기 플로트의 격리 챔버를 통해 이동하는 유체의 순환 경로 내에 위치된다.
다른 양태에 있어서, 본 발명의 실시예는 생물학적 유체의 성분을 원심분리로 분리 및 격리하기 위한 장치를 제공하는바, 상기 장치는 다수의 성분을 갖는 생물학적 유체를 수용하는 봉입체; 상기 봉입체 내에 활주 가능하게 배치되며 내부 격리 챔버를 갖는 플로트; 제 1 밸브 수단 상의 생물학적 유체의 제 1 압력 차이의 함수로서 상기 플로트의 내부 격리 챔버 내로의 생물학적 유체의 흐름을 허용하는 제 1 밸브 수단; 및 제 2 밸브 수단 상의 생물학적 유체의 제 2 압력 차이의 함수로서 상기 플로트의 내부 격리 챔버로부터의 생물학적 유체의 흐름을 제공하기 위한 제 2 밸브 수단을 포함하되, 장치의 원심분리 하에서, 상기 제 1 밸브 수단 및 상기 제 2 밸브 수단은 상기 플로트의 내부 격리 챔버 내의 상기 생물학적 유체의 적어도 하나의 표적 성분을 격리하기 위해 상기 제 1 밸브 수단 상의 생물학적 유체의 제 1 압력 차이의 함수 및 상기 제 2 밸브 수단 상의 생물학적 유체의 제 2 압력 차이의 함수로서 처음에 상기 내부 격리 챔버를 통해 상기 생물학적 유체의 성분이 흐르도록 하고 차후에 상기 내부 격리 챔버를 밀봉하도록 폐쇄한다.
다른 양태에 있어서, 본 발명의 실시예는 생물학적 유체의 성분을 원심분리로 분리 및 격리하기 위한 장치를 제공하는바, 상기 장치는 다수의 성분을 갖는 생물학적 유체를 수용하는 챔버를 정의하는 내부 원주 표면을 포함하는 봉입체; 상기 봉입체 내에 배치되어 상기 봉입체를 하부 체적 영역 및 상부 체적 영역으로 구획하는 플로트로서, 매개 체적 영역(intermediate volume zone)을 정의하는 내부 격리 챔버 및 그 사이에 원주방향 갭을 정의하도록 상기 봉입체의 내부 원주 표면으로부터 원주방향으로 이격되는 외부 원주 표면을 포함하는 상기 플로트; 상기 상부 체적 영역으로부터 상기 플로트 내의 내부 격리 챔버까지 생물학적 유체의 연통을 개방 및 폐쇄하기 위한 제 1 밸브 수단; 및 상기 플로트 내의 내부 격리 챔버로부터 상기 컨테이너의 하부 체적 영역까지의 생물학적 유체의 연통을 개방 및 폐쇄하기 위한 제 2 밸브 수단을 포함하되, 원심분리 하에서, 상기 제 1 밸브 수단 및 상기 제 2 밸브 수단은, 상기 플로트의 내부 격리 챔버 내의 다수 성분의 생물학적 유체의 적어도 하나의 표적 성분을 격리하기 위해, 상기 제 1 밸브 수단 상의 생물학적 유체의 제 1 압력 차이의 함수 및 상기 제 2 밸브 수단 상의 생물학적 유체의 제 2 압력 차이의 함수로서, 상기 상부 체적 영역으로부터 상기 내부 격리 챔버 내로, 상기 내부 격리 챔버로부터 상기 하부 체적 영역 내로, 상기 하부 체적 영역으로부터 상기 원주방향 갭을 통해 상기 상부 체적 영역 내로, 및 상기 내부 격리 챔버 내로의 생물학적 유체의 적어도 하나의 폐쇄 루프 순환을 제어한다.
다른 양태에 있어서, 본 발명의 실시예는 통상의 원심분리 장치를 사용하여 다수의 혼합 분획물을 갖는 생물학적 유체를 분리하는 방법을 제공하는바, 상기 방법은 생물학적 유체의 제 1 분획물, 제 2 분획물 및 제 3 분획물을 형성하기 위한 다수의 혼합 분획물을 갖는 생물학적 유체를 수용하는 장치를 원심분리하는 단계; 및 상기 원심분리 단계 중에 플로트의 내부 격리 챔버 내의 상기 제 3 분획물을 격리하기 위한 상기 장치의 플로트의 내부 격리 챔버를 통해 상기 생물학적 유체의 입구 및 출구를 제어하는 밸브 수단을 활용하는 단계를 포함한다. 또한, 일 실시예에 있어서, 상기 방법은 상기 원심분리 단계 후 상기 제 3 분획물을 교반하기 위해 상기 플로트의 내부 격리 챔버 내에 배치되는 자성 교반 봉을 작동하는 단계를 더 포함한다. 또한, 일 실시예에 있어서, 상기 방법은 상기 플로트의 내부 격리 챔버와 개방 연통하는 개구를 사용하여 상기 장치로부터 상기 생물학적 유체의 상기 교반된 제 3 분획물을 수거하는 단계를 더 포함한다. 또한, 일 실시예에 있어서, 상기 방법은 상기 원심분리 단계 이전에 약 1.02g/cm3 내지 1.08g/cm3까지 상기 플로트의 밀도를 선택적으로 조정하도록 적어도 하나의 추를 상기 플로트에 결합하는 단계를 더 포함한다.
특정 양태에 있어서, 본 발명의 실시예는 생물학적 유체의 성분을 원심분리로 분리 및 격리하기 위한 장치를 제공하는바, 상기 장치는 폐쇄 바닥 단부, 개방 상단부, 및 상기 폐쇄 바닥 단부 및 상기 개방 상단부 사이에서 연장하는 컨테이너 측벽을 포함하는 컨테이너로서, 상기 측벽은 상기 컨테이너의 중앙 길이방향 축선을 따라 연장하는 수용 챔버를 정의하는 내부 원주 표면을 갖는 상기 컨테이너; 다수의 성분을 갖는 생물학적 유체를 수용하기 위한 봉입체를 정의하도록 상기 컨테이너의 상기 개방 상단부를 선택적으로 폐쇄하는 캡; 상기 컨테이너 내에 활주 가능하게 배치되며 상기 컨테이너를 하부 체적 영역 및 상부 체적 영역으로 구획하는 플로트 조립체를 포함하며, 상기 플로트 조립체는 상기 생물학적 유체의 표적 성분을 격리하기 위해 뒤집힌 돔 형태의 챔버를 정의하는 내부 천장 표면에 의해 얹히는 뒤집힌 반구형 내부 표면을 포함하는 하부 원통형 부분; 상기 하부 원통형 부분에 얹히며 상기 상부 체적 영역으로부터 상기 뒤집힌 돔형 챔버를 향한 생물학적 유체 유동을 수용, 배향 및 촉진하는 상기 플로트의 하부 원통형 부분을 향해 수렴하는 깔때기형 공동을 정의하는 원추형 상부 표면을 포함하는 상부 원통형 부분; 상기 깔때기형 공동 및 상기 뒤집힌 돔형 챔버 사이의 개방 유체 연통을 제공하도록 상기 플로트 내에 배치되는 개방 단부 입구 통로; 상기 뒤집힌 돔형 챔버 및 상기 하부 체적 영역 사이에 개방 연통을 제공하도록 상기 플로트 내에 배치되는 개방 단부 출구 통로; 상기 깔때기형 공동으로부터 상기 뒤집힌 돔형 챔버까지 유체 유동을 제어하고 상기 뒤집힌 돔형 챔버로부터 상기 깔때기형 공동까지 상기 제 1 밸브 수단을 통한 유체 역류를 방지하기 위한 상기 제 1 밸브 수단 상의 제 1 압력 차이의 함수로써 상기 개방 단부 입구 통로를 선택적으로 개방 및 폐쇄하는 제 1 밸브 수단; 상기 뒤집힌 돔형 챔버로부터 상기 컨테이너의 하부 체적영역까지 유체 흐름을 제어하고 상기 제 2 밸브 수단을 통해 상기 하부 체적 영역으로부터 상기 뒤집힌 돔형 챔버까지의 유체 역류를 방지하도록 상기 제 2 밸브 수단 상의 제 2 압력 차이의 함수로서 상기 개방 단부 출구 통로를 선택적으로 개방 및 폐쇄하는 제 2 밸브 수단을 포함하되, 원심분리 하에서, 상기 플로트의 뒤집힌 돔형 챔버 내의 상기 생물학적 유체의 표적 성분을 격리하기 위한 상기 제 1 밸브 수단 상의 상기 제 1 압력 차이의 함수 및 상기 제 2 밸브 수단 상의 상기 제 2 압력 차이의 함수로서, 상기 제 1 밸브 수단 및 상기 제 2 밸브 수단은 처음에 상기 생물학적 유체의 성분이 상기 뒤집힌 돔형 챔버를 통해 흐르도록 하고 차후에 상기 뒤집힌 돔형 챔버를 밀봉하도록 폐쇄한다.
따라서, 본 발명의 많은 변형 및 적용이 하기 상세한 설명에 따른 청구 범위의 범주 및 적절한 의미를 벗어나지 않고도 가능하다는 것은 자명하다.
도 1은 생물학적 유체의 성분을 분리 및 격리하기 위한 장치의 일 실시예의 사시도이다.
도 2는 상기 장치의 주 원심분리 튜브의 일 실시예의 단면도이다.
도 3은 상기 장치의 캡 및 밸브 조립체의 일 실시예의 분해 사시도이다.
도 4는 도 3에 도시된 캡의 상부 평면도이다.
도 5는 도 3에 도시된 캡의 바닥 평면도이다.
도 6은 도 1에 도시된 장치의 깔때기 플로트 조립체의 일 실시예의 단면도이다.
도 7은 도 6에 도시된 깔때기 플로트 조립체의 플로트 바디의 일 실시예의 단면도이다.
도 8은 도 7에 도시된 플로트 바디의 상부 평면도이다.
도 9는 도 7에 도시된 플로트 바디의 바닥 평면도이다.
도 10은 도 6에 도시된 깔때기 플로트 조립체의 깔때기 플로트 캡의 일 실시예의 사시도이다.
도 11은 도 10에 도시된 깔때기 플로트 캡의 상부 평면도이다.
도 12는 도 10에 도시된 깔때기 플로트 캡의 바닥 평면도이다.
도 13은 도 10에 도시된 깔때기 플로트 캡의 단면도이다.
도 14는 엄브렐라(umbrella) 밸브의 일 실시예의 사시도이다.
도 15는 더크빌(duckbill) 밸브의 일 실시예의 사시도이다.
도 16은 생물학적 유체로 채워지는 상기 장치의 사시도이다.
도 17은 생물학적 유체로 채워진 후 및 원심분리 이전의 상기 장치의 사시도이다.
도 18은 원심분리 공정 후의 상기 장치의 사시도이다.
도 19는 상기 장치로부터 수거되는(harvested) 격리된 표적 성분의 사시도이다.
도 20은 상기 장치에 채용되는 통상의 원심분리 및 교반기의 블록도이다.
도 21은 상기 장치를 활용하는 방법의 일 실시예의 순서도이다.
도 22는 생물학적 유체를 분리 및 격리하기 위한 장치의 다른 실시예의 사시도이다.
도 23은 도 22에 도시된 장치의 분해 사시도이다.
도 24는 주 원심분리 튜브의 다른 실시예의 단면도이다.
도 25는 깔때기 플로트 조립체의 다른 실시예의 단면도이다.
도 26은 도 25에 도시된 깔때기 플로트 조립체의 분해 사시도이다.
도 27은 도 25에 도시된 깔때기 플로트 조립체의 플로트 바디의 일 실시예의 단면도이다.
도 28은 도 27에 도시된 플로트 바디의 바닥 사시도이다.
도 29는 도 27에 도시된 플로트 바디의 상부 평면도이다.
도 30은 도 25에 도시된 깔때기 플로트 조립체의 깔때기 플로트 캡의 일 실시예의 사시도이다.
도 31은 도 30에 도시된 깔때기 플로트 캡의 단면도이다.
도 32는 도 30에 도시된 깔때기 플로트 캡의 상부 평면도이다.
도 33은 도 30에 도시된 깔때기 플로트 캡의 바닥 평면도이다.
도 34는 도 25에 도시된 깔때기 플로트 조립체의 바닥 캡의 사시도이다.
도 35는 도 34에 도시된 바닥 캡의 단면도이다.
도 36은 도 33에 도시된 바닥 캡의 바닥 평면도이다.
도 37은 도 25에 도시된 깔때기 플로트 조립체용 바닥 캡의 다른 실시예의 사시도이다.
도 38은 도 37에 도시된 바닥 캡의 단면도이다.
도 39는 도 37에 도시된 바닥 캡의 바닥 평면도이다.
도 40은 도 37에 도시된 복수의 밀도 조정 추 및 상기 바닥 캡의 분해 사시도이다.
도 41은 도 37에 도시된 복수의 밀도 조정 추를 바닥 캡과 결합한 사시도이다.
도 42는 도 34에 도시된 바닥 캡과 그에 부가되는 복수의 추 받침대(weight cradle)의 사시도이다.
도 43은 도 42에 도시된 복수의 밀도 조정 추를 바닥 캡과 결합한 사시도이다.
도 44는 도 6에 도시된 복수의 밀도 조정 추 및 깔때기 플로트 조립체의 플로트 바디의 분해 사시도이다.
도면을 고려하면, 동일한 참조 번호는 여러 도면에 걸쳐 동일한 부품을 나타내며, 참조 번호 10은 생물학적 유체의 성분을 분리 및 격리하는 장치의 실시예에 관한 것이며, 참조 번호 310은 생물학적 유체의 성분을 분리 및 격리하는 장치의 다른 실시예에 관한 것이다.
도 1을 참조하면, 일 실시예에 있어서, 장치(10)는 주 원심분리 튜브 또는 컨테이너(12), 다수의 성분을 갖는 생물학적 유체를 수용 및 포함하기 위한 봉입체(48)를 정의하도록 컨테이너(12)를 선택적으로 폐쇄하는 튜브 캡 조립체(46), 상기 밀봉체를 플로트 조립체(130) 아래의 제 1 또는 하부 체적 영역(260) 및 플로트 조립체(130) 위의 제 2 또는 상부 체적 영역(262)으로 구획하는 플로트 조립체(130), 및 상기 플로트 조립체(130)와 함께 위 또는 아래로 이동하도록 각각 감기거나 신장함으로써 상기 플로트 조립체(130) 및 튜브 캡 조립체(46) 사이에 작동 가능하게 결합하는 가요성 튜브(124)로 구성된다.
주 원심분리 튜브(12)
더욱 상세하게는, 도 1 및 도 2를 참조하면, 주 원심분리 튜브 또는 컨테이너(12)는 폐쇄 바닥 단부(14), 개방 상단부(18)를 정의하는 거의 평평한 환형 상부 에지(16), 및 상기 폐쇄 바닥 단부(14) 및 환형 상부 에지(16) 사이에서 연장하는 원통형 측벽(20)을 포함한다. 상기 원통형 측벽(20)은 외부 원통형 표면(22)과, 상기 장치(10)의 중앙 길이방향 축선인 튜브(12)의 중앙 길이방향 축선을 따라 연장하는 원통형 수용 챔버(26)를 정의하는 내부 원주 또는 원통형 표면(24)을 포함한다.
일 실시예에 있어서, 폐쇄 바닥 단부(14)는 실질적으로 내부 표면(30) 및 외부 표면(32)을 갖는 디스크형 부재로 형성된다. 내부 표면(30)은 원통형 측벽(20)의 내부 원통형 표면(24)으로 변하는 내부 반경 에지를 포함한다. 마찬가지로, 외부 표면(32)은 원통형 측벽(20)의 외부 원통형 표면(22)으로 변하는 외부 반경 에지를 포함한다. 또한, 폐쇄 바닥 단부(14)는 원통형 측벽(20)에 의해 선택적으로 폐쇄형이거나 또는 그와 일체로 형성될 수 있다.
또한, 튜브는 생체 적합하고 감마선 조사에 안정한 물질로 이루어지는 것이 바람직하지만 그에 제한되는 것은 아니다. 일 실시예에 있어서, 튜브(12)는 폴리카보네이트 또는 폴리스티렌 물질로 형성되지만, 그에 제한되는 것은 아니다.
고립( standoff ) 부재(34)
도 1 및 도 2를 참조하면, 튜브(12)는 주 원심분리 튜브(12) 내에 동축 관계로 배치되며 폐쇄 바닥 단부(14)에 결합하거나 그와 일체로 형성되는 원형 바닥 에지(36), 개방 상단부(40)를 정의하는 원형 상부 에지(38), 및 상기 원형 바닥 에지(36) 및 원형 상부 에지(38) 사이에서 연장하는 원통형 측벽(42)으로 구성되는 개방 단부 중공 원통형 고립 부재(34)를 더 포함한다. 원통형 측벽(42)은 주 원심분리 튜브(12)의 중앙 길이방향 축선(28)과 동심 관계로 배치되는 원통형 수용 챔버(45)를 정의하는 내부 표면(44)을 포함한다. 일 실시예에 있어서, 고립 부재(34)는 주 원심분리 튜브(12)의 각각의 외경 및 높이보다 실질적으로 작은 외경 및 높이를 갖는다. 고립 부재(34)의 기능은 이하에서 추가로 설명될 것이다. 게다가, 일 실시예에 있어서, 고립 부재(34)는 주 원심분리 튜브(12)와 동일한 물질로 형성되지만, 그에 제한되는 것은 아니다.
튜브 캡 조립체(48)
도 3을 참조하면, 일 실시예에 있어서, 장치(10)는 튜브 캡(50), 소수성 에어 필터(80), 입구 밸브(86), 출구 또는 추출 밸브(100), 및 미늘(barb) 결합부(114)를 포함하는 튜브 캡 조립체(48)로 더 구성한다.
튜브 캡(50)
도 3 내지 도 5를 참조하면, 튜브 캡(50)은 튜브 캡(50)의 상부 표면(54)으로부터 하부 환형 부분(56)까지 연장하는 상부 환형 부분(52)으로 구성되며, 상기 하부 환형 부분(56)은 상부 환형 부분(52)보다 작은 직경을 가지며 튜브 캡(50)의 하부 표면(58)에서 종료한다. 상부 환형 부분(52)은 원통형 측벽(20)의 환형 상부 에지(16) 위로 연장하여 그와 접촉하며 하부 환형 부분(56)은 원통형 측벽(20)의 내부원통형 표면(24) 내로 연장하여 그와 억지 끼워 맞춤부를 형성하여 튜브 캡(50)과 주 원심분리 튜브(12) 사이에 결합부를 제공함으로써, 튜브 캡(50)이 개방 상단부(18) 위에 끼워져서 제자리에 유지되도록 한다. 일 실시예에 있어서, 튜브 캡(50)은 주 원심분리 튜브(12)에 의학적으로 결합된다.
튜브 캡(50)은 생체 적합하고 감마선 조사에 안정한 물질로 이루어지는 것이 바람직하지만, 그에 제한되는 것은 아니다. 일 실시예에 있어서, 튜브 캡(50)은 폴리카보네이트 물질로 형성되지만, 그에 제한되는 것은 아니다.
도 3 내지 도 5를 참조하면, 튜브 캡(50)은 튜브 캡(50)의 상부 환형 부분(52)에 부착되거나 그와 일체로 형성되는 통로 하우징(60)으로 더 구성된다. 통로 하우징(60)은 튜브 캡(50)의 상부 표면(54)으로부터 상향 연장하며, 튜브 캡(50)의 하부 표면(58)에 오목하게 형성되어 그 안에 배치되는 통로 브랜치 벤드(66, passageway branch bend) 및 하우징 입구(68) 사이에서 연장하는 제 1 통로 브랜치(64)를 갖는 L-형 추출 통로(62)를 포함한다. 또한, L-형 추출 통로(62)의 제 2 통로 브랜치(70)는 통로 브랜치 벤드(66)와, 통로 하우징(60)의 하우징 측벽(74) 내에 배치되는 하우징 출구(72) 사이에서 연장한다. 제 2 통로 브랜치(70)는 하우징 출구(72)로부터 멀리 연장하며 브랜치 벤드(66)에 도달하기 전에 종료하는 테이퍼(taper)를 포함한다.
튜브 캡(50)은 생체 적합하고 감마선 조사에 안정한 물질로 형성되는 것이 바람직하지만 그에 제한되는 것은 아니다. 일 실시예에 있어서, 튜브 캡(50)은 폴리카보네이트 또는 폴리스티렌 물질로 형성되지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
게다가, 튜브 캡(50)은 통로 하우징(60)의 일측에 인접하는 튜브 캡(50)을 통해 배치되는 입구 밸브 개구(76) 및 통로 하우징(60)의 타측에 인접하는 튜브 캡(50)을 통해 배치되는 에어 필터 개구(78)를 더 포함한다.
에어 필터(80), 입구 밸브(86), 추출 밸브(100), 미늘 결합부(114)
도 3 내지 도 5를 참조하면, 튜브 캡 조립체(48)는 에어 필터 개구(78) 내에 배치되며 에어 필터 개구(78) 둘레의 위치에서 튜브 캡(50)의 상부 환형 부분(52) 내에 배치되는 홈이 파인 레지(84, ledge)와 접하는 플랜지(82)로 구성되는 소수성 에어 필터(80)를 포함한다.
소수성 에어 필터(80)는 또한 생체 적합하고 감마선 조사에 안정한 물질로 형성되는 것이 바람직하지만, 그에 제한되는 것은 아니다. 일 실시예에 있어서, 소수성 에어 필터(80)는 PTFE 필터 물질과 함께 폴리프로필렌 물질로 형성되지만, 그에 제한되는 것은 아니다. 소수성 에어 필터(80)의 일 예는 Qosina로부터 부품 번호 X5009로 상업적으로 구매할 수 있다.
또한, 튜브 캡 조립체(48)는 외부 나선(90)을 갖는 통상의 수 루어 록 헤드(88, male luer lock head)를 포함하는 입구 밸브(86)를 포함한다. 헤드(88)는 하부 테이퍼 단부(98)로 변하는 밑면(96)에서 종료하는 원통형 바디(94)의 어깨부(92)로 천이한다. 입구 밸브(86)의 하부 테이퍼 단부(98)는 입구 밸브(86)의 밑면(96)이 튜브 캡(50)의 상부 표면(54)과 접할 때까지 입구 밸브 개구(76)를 통해 배치된다.
또한, 튜브 캡 조립체(48)는 일 실시예에 있어서 외부 나선(104)을 갖는 통상의 수 루어 록 헤드(102)를 포함하는 출구 또는 추출 밸브(100)를 포함한다. 헤드(102)는 하부 테이퍼 단부(112)로 천이하는(transitioning) 밑면(110)에서 종료하는 원통형 바디(108)의 어깨부(106)로 천이한다. 추출 밸브(100)의 하부 테이퍼 단부(112)는 추출 밸브(100)의 밑면(1100이 통로 하우징(60)의 하우징 측벽(74)과 접할 때까지 하우징 출구(72)를 통해 배치된다.
입구 밸브(86) 및 출구 또는 추출 밸브(100)는 생체 적합하고 감마선 조사에 안정한 물질로 형성되는 것이 바람직하지만 그에 제한되는 것은 아니다. 일 실시예에 있어서, 입구 밸브(86) 및 출구 또는 추출 밸브(100)는 실리콘 고무 삽입 물질과 함께 폴리카보네이트 물질로 형성되지만, 그에 제한되는 것은 아니다. 입구 밸브(86) 및 출구 또는 추출 밸브(100)의 일 예는 Halkey-Roberts로부터 부품 번호 245501024로 상업적으로 구매 가능하다.
게다가, 튜브 캡 조립체는 일 실시예에 있어서 하우징 입구(68) 내에 배치되는 짧은 원통형 부분(116), 짧은 원통형 부분(116)으로부터 천이하며 하우징 입구(68) 둘레의 위치에서 하부 환형 부분(56) 내에 배치되는 홈이 파인 레지(120)와 접하는 플랜지(118), 및 플랜지(118)로부터 전이하며 도 1에 도시된 바와 같은 코일형 튜브(124)의 상단부(126)에 작동 가능하게 결합하는 미늘형 단부(122)를 포함하는 미늘 결합부(114)를 포함한다. 또한, 코일형 튜브(124)는 이하에서 상세히 설명되는 바와 같은 플로트 조립체(130)에 결합하는 하단부(128)를 포함한다.
미늘 결합부(114)는 생체 적합하고 감마선 조사에 안정한 물질로 형성되는 것이 바람직하지만 그에 제한되는 것은 아니다. 일 실시예에 있어서, 미늘 결합부(114)는 ABS 물질로 형성되지만, 그에 제한되는 것을 아니다. 미늘 결합부(114)의 일 예는 Value Plastics, Inc.로부터 부품 번호 BDMR210-81로 상업적으로 구매 가능하다.
플로트 조립체(130)
도 1 및 도 6을 참조하면, 전술한 바와 같이, 장치(10)는 이중 밀도 표면 아래 깔때기 및 격리 플로트 조립체로서 정의될 수 있는 플로트 조립체(130)를 포함하는바, 이는 컨테이너(12) 내에 활주 가능하게 배치되며 이하에 상세히 설명되는 바와 같이 상기 컨테이너를 플로트 조립체(130) 아래의 제 1 또는 하부 체적 영역(260), 플로트 조립체(130) 위의 제 2 상부 체적 영역(262), 및 플로트 조립체(130) 내의 격리 챔버(208)에 의해 정의되는 격리 또는 제 3 체적 영역으로 구획한다.
일 실시예에 있어서, 플로트 조립체(130)는 플로트 바디(134) 및 플로트 캡(194)으로 구성되는 깔때기 및 격리 플로트(132); 엄브렐라 밸브(234) 형태의 제 1 체크 밸브 수단; 및 더크빌 밸브(248) 형태의 제 2 체크 밸브 수단으로 구성된다. 깔때기 플로트(132)는 다중 요소 또는 단일의 일체형 요소로서 제조될 수 있다.
플로트 바디 (134)
더욱 상세하게는, 도 6 및 도 7을 참조하면, 플로트 바디(134)는 원형 바닥 표면(136), 절두형 상부 표면(138), 및 원형 바닥 표면(136) 및 절두형 상부 표면(138) 사이에서 연장하는 플로트 측벽(140)을 포함한다. 원형 바닥 표면(136)은 플로트 바디(134)의 중앙 길이방향 축선(168)을 향해 실질적으로 평평하거나 점점 뾰족하게 될 수 있다.
플로트 측벽(140)은 원형 바닥 표면(136)의 원형 외주(144) 및 상부 절두형 상부 표면(138)의 원형 외측 에지(146) 사이에서 연장하는 외부 원주 또는 원통형 표면(142)을 포함한다. 플로트 측벽(140)의 외부 원주 표면(142)은 플로트 측벽(140)의 외부 원주 표면(142) 및 튜브(12)의 내부 원주 표면(24) 사이의 원주 방향 갭을 정의하도록 주 원심분리 튜브(12)의 내부 원주 표면(24)에 의해 정의되는 직경보다 작은 직경을 정의한다.
또한, 플로트 측벽(140)은 반구형 표면(150)의 반경 바닥 섹션(154)으로부터 뒤집힌 돔형 공동(152)의 환형 개방공(158)을 정의하는 상부 환형 레지(156)까지 연장하는 뒤집힌 돔형 또는 반구형 공동(152)을 정의하는 내부 반구형 표면(150)을 포함한다. 상부 환형 레지(156)는 뒤집힌 돔형 공동(152)에 놓이는 개방 단부 원통형 공동(162)을 정의하는 내부 원통형 표면(160)으로 천이함으로써 환형 개방공(158) 또한 원통형 공동(162)의 하부 개방공을 정의하도록 한다. 또한, 내부 원통형 표면(160)은 환형 레지(156)로부터 절두형 상부 표면(138)의 원형 내부 에지(164)까지 연장한다. 원형 내부 에지(164)는 원통형 공동(162)과 절두형 상부 표면(138) 사이의 환형 개방공(166)을 외접하여 정의함으로써 개방공(166)이 원통형 공동(162)의 상부 개방공 및 절두형 상부 표면(138)의 하부 개방공을 정의하도록 한다.
또한, 플로트 바디(134)는 생체 적합하고 감마선 조사에 안정한 물질로 형성되는 것이 바람직하지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 일 실시예에 있어서, 플로트 바디(134)는 폴리스티렌 또는 폴리카보네이트 타입의 물질로 형성되지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
출구 통로(170) 및 추출 통로(180)
도 7 내지 도 9를 참조하면, 플로트 바디(134)는 플로트 바디(134)의 내부 반구형 표면(150)의 반경 바닥 섹션(154) 내에 배치되는 제 1 원형 출구(172) 및 상기 플로트 바디(134)의 바닥 표면(136) 내에 배치되는 제 2 원형 출구(174) 사이에서 연장하는 출구 통로(170)를 더 포함하여, 뒤집힌 돔형 공동(152) 및 상기 플로트 조립체(130) 아래의 제 1 또는 하부 체적 영역(260) 사이에 개방 유체 연통을 제공한다. 또한, 일 실시예에 있어서, 제 1 및 제 2 원형 출구는 플로트 바디(134)의 중앙 길이방향 축선(168)에 의해 정의되는 공통 축선을 갖는다. 또한, 제 2 원형 출구(174)는 플로트 바디(134)의 바닥 표면(136)을 통해 배치되는 환형 홈 구역(178) 내로 단계적으로 내려가는 환형 어깨부(176)에 의해 외접한다.
도 7 내지 도 9를 참조하면, 플로트 바디(134)는 제 1 브랜치(182), 제 2 브랜치(184), 및 그 사이의 브랜치 벤드(186)에 의해 정의되는 L-형 추출 통로(180)를 더 포함한다. 제 1 브랜치(182)는 깔때기 플로트 바디(134)의 중앙 길이방향 축선(168)에 실질적으로 직교하는 각도에서 외부 원주 표면(142) 및 플로트 측벽(140)을 통해 구멍을 제공함으로써 형성되며, 외부 원주 표면(142)은 플러그(145) 뒤에 끼워진다. 제 2 브랜치(184)는 벤드(186)에서 제 1 브랜치(182) 내에서 종료하며 깔때기 플로트 바디(134)의 중앙 길이방향 축선(186)에 실질적으로 평행한 각도에 배치되는 절두형 상부 표면(138) 및 플로트 측벽(140)을 통해 구멍을 제공함으로써 형성된다. L-형 추출 통로(180)는 내부 반구형 표면(150) 내에 배치되는 눈물 형상 포트(188) 및 절두형 상부 표면(138) 내에 배치되는 원형 포트(190) 사이에 개방 유체 연통하며 그 사이에서 연장한다. 제 2 브랜치(184)의 상부(192)는 뒤집힌 돔형 공동(152) 및 추출 밸브(100) 사이에 개방 유체 연통을 제공하도록 미늘 결합부(114)의 미늘형 단부(122)에 결합하는 상단부(126)를 갖는 코일형 튜브(124)의 하단부(128)를 수용하기 위해 원형 포트(190)에 인접하는 증가한 직경을 갖는다.
플로트 캡(194)
도 10 내지 도 13을 참조하면, 깔때기 및 격리 플로트(132)는 원형 바닥 표면(196), 절두형 하부 상면(198), 및 원형 바닥 표면(196) 및 절두형 하부 상면(198) 사이에서 연장하는 플로트 캡 원주 측벽(200)을 포함하는 플로트 캡(194)으로 더 구성된다.
원주 측벽(200)은 원형 바닥 표면(196)의 원형 외주(204) 및 절두형 하부 상면(198)의 원형 외부 에지(206) 사이에서 연장하는 외주 또는 원통형 표면(202)을 포함한다.
플로트 캡(194)은 도 6에 도시된 바와 같이 뒤집힌 돔형 격리 챔버(208)를 정의하기 위한 뒤집힌 돔형 공동(152)의 환형 개방공(158)을 폐쇄하도록 플로트 바디(134)의 원통형 공동(162) 내에 맞추어지도록 상보형으로 형성 및 치수로 구성된다.
또한, 도 6 내지 도 10을 참조하면, 플로트 캡(194)의 절두형 하부 상면(198)은 원추형 또는 깔때기형 공동(212)을 정의하는 깔때기 및 격리 플로트(132)의 원추형 또는 깔때기형 표면(210)을 정의하도록 플로트 바디(134)의 절두형 상부 상면(138)의 하부 연속부를 제공한다. 일 실시예에 있어서, 절두형 상부 상면(138) 및 하부 상면(198)은 서로에 대해 연속하게 됨으로써 깔때기형 표면(210)이 절두형 상부 상면(138)의 원형 외측 에지(146)로부터 절두형 하부 상면(198)의 하부 환형 에지(214)까지 균일하게 뾰족해지도록 한다. 일 실시예에 있어서, 하부 상면(198)은 가속화된 테이퍼링(tapering)을 가질 수 있다.
깔때기형 표면(210)은 절두형 상부 상면(138)의 원형 외부 에지(146)로부터, 깔때기형 표면(210)이 플로트 캡(194)의 깔때기형 튜브 부분(216)으로 변하는 절두형 하부 상면(198)의 하부 환형 에지(214)까지 안쪽으로 뾰족해진다. 깔때기 튜브 부분(216)은 플로트 캡(194)의 중앙 구역을 통해 연장하는 중앙 개방 단부 원통형 개방공(218)을 정의한다. 또한, 적어도 하나의 깔때기 유체 통로(220)는 절두형 하부 상면(198) 내에 배치되는 깔때기 포트(222, 도 11) 및 깔때기 튜브 부분(216)에 인접한 위치에서 플로트 캡의 바닥 표면(196) 내에 배치되는 입구 포트(224, 도 12) 사이의 깔때기 플로트 캡(194)을 통해 배치되어, 깔때기형 공동(212) 및 뒤집힌 돔형 격리 챔버(208) 사이에 개방 연통을 제공한다. 일 실시예에 있어서, 각각의 포트(222, 224) 사이에 연결되고, 깔때기 튜브 부분(216) 둘레에 90도 간격으로 균일하게 이격되는 네 개의 깔때기 유체 통로(220)가 형성된다.
또한, 일 실시예에 있어서, 깔때기 유체 통로(220)는 도 11에 도시된 바와 같이 깔때기 튜브 부분(216)에 인접하여 위치되는 라운드형 에지를 갖는 오목 정점 및 깔때기 튜브 부분(216)으로부터 멀리 위치되는 라운드형 에지를 갖는 볼록 베이스를 갖는 일반적으로 삼각형 형상이다. 또한, 일 실시예에 있어서, 깔때기형 표면(210)은 플로트 캡(194)의 중앙 축선(226, 도 13)에 직교하는 평면으로부터 약 30도의 바람직한 경사도를 갖는다. 따라서, 이는 대략 120도 개방공을 갖는 깔때기 표면을 제공한다.
또한, 도 12 및 도 13을 참조하면, 플로트 캡(194)의 원형 바닥 표면(196)의 일 실시예는 중앙 개방 단부 원통형 개방공(218) 및 복수의 깔때기 유체 통로(220)를 외접하는 거의 평평한 표면(228), 표면(228)으로부터 천이하며 깔때기 캡(134)의 중앙 축선(226)에 직교하는 평면으로부터 대략 5도의 경사도를 갖는 환형 부분(230), 및 환형 부분(230)으로부터 천이하는(transitioning) 거의 평평한 환형 바닥 에지 표면(232)으로 구성된다.
게다가, 플로트 캡(194)은 생체 적합하고 감마선 조사에 안정한 물질로 형성되는 것이 바람직하지만 그에 제한되는 것은 아니다. 일 실시예에 있어서, 플로트 캡(194)은 폴리스티렌 타입의 물질로 형성되지만 그에 제한되는 것은 아니다.
엄브렐라 밸브(234)
도 6 및 도 14를 참조하면, 일 실시예에 있어서, 플로트 조립체(130)는 엄브렐라 밸브(234) 상의 생물학적 유체의 압력 차이를 토대로 깔때기 유체 통로(220)를 선택적으로 개방 및 폐쇄하도록 사용되는 탄성 엄브렐라 밸브(234) 형태의 제 1 일방향 밸브 또는 체크 밸브를 더 포함하여, 깔때기형 공동(212)으로부터 뒤집힌 돔형 격리 챔버(208)까지의 유체 유동을 제어하며, 뒤집힌 돔형 격리 챔버(208)로부터 깔때기형 공동(212)까지 엄브렐라 밸브(234)를 통해 유체가 역류하는 것을 방지한다. 그에 따라, 엄브렐라 밸브(234)는 엄브렐라 밸브(234) 상의 생물학적 유체의 압력 차이의 함수로서 플로트 위의 제 2 또는 상부 체적 영역(262)으로부터 뒤집힌 돔형 격리 챔버(208)에 의해 정의되는 제 3 체적 영역 또는 격리 영역까지 생물학적 유체의 단일 방향 유동을 제공한다.
더욱 상세하게는, 일 실시예에 있어서, 엄브렐라 밸브(234)는, 응력이 없는 위치에서, 중앙 위치 스템(238)에 일반적으로 직교하여 연장하는 일반적으로 원형인 캐노피 또는 돔(236)으로 구성된다. 스템(238)은 뒤쪽의 테이퍼진(tapered) 축 부분(242)인 둥글납작 부분(240)을 포함한다. 일 실시예에 있어서, 전체 엄브렐라 밸브(234)는 단일 조각의 일체형 구조이다.
도 6, 도 10, 도 12 및 도 14를 참조하면, 엄브렐라 밸브(234)는 플로트 캡(194)을 통해 배치되는 중앙 개방 단부 원통형 개방공(218)을 통해 스템(238)을 고정함으로써 플로트 캡(194)에 장착된다. 이는 원통형 개방공(218)의 길이보다 큰 캐노피(236) 및 둥글납작 부분(240) 사이의 스템(238)의 길이를 치수로 하고 원통형 개방공(218)의 직경보다 큰 둥글납작 부분의 직경을 치수로 함으로써 수행되어, 스템(238)의 테이퍼진 축 부분(242)이 플로트 캡(194)의 바닥 표면(196)으로부터 삽입되고 플로트 캡(194)의 절두형 하부 상면(198)으로부터 원통형 개방공(218) 내로 삽입되는 경우, 탄성 둥글납작 부분(240)이 중앙 개방 단부 원통형 개방공(218)을 통과하여 플로트 캡(194)의 절두형 하부 상면(198)에 인접한 통상의 형태로 복귀함으로써, 엄브렐라 밸브(234)를 제자리에 유지하기 위한 앵커로서 작용하도록 한다. 엄브렐라 밸브(234)를 제자리에 고정한 후, 테이퍼진 축 부분(242)은 둥글납작 부분(240)을 유지하는 동안 다듬어질 수 있다.
또한, 대체로 원형인 캐노피 또는 돔(236)은 응력이 없는 위치에 있는 경우 평평한 밑면 접촉 표면(244)을 포함한다. 그에 따라, 중앙 위치 스템(238)이 신장되는 경우, 축방향 힘이 캐노피 또는 돔(236)에 가해져서, 밑면(244)이 깔때기 유체 통로(220)를 밀봉하도록 플로트 캡(194)의 바닥 표면(196)의 거의 평평한 표면(228)에 대해 통상의 긴밀한 밀봉 접촉 상태로 된다.
이러한 구조에 따라, 탄성 엄브렐라 밸브(234)는 뒤집힌 돔형 격리 챔버(208) 내로의 유체 유동을 제어하고 탄성 엄브렐라 밸브(234)를 통한 뒤집힌 돔형 격리 챔버(208)로부터의 유체 유동을 방지하는 일방향 밸브를 제공한다. 특히, 탄성 엄브렐라 밸브(234)는, 소정의 압력 차이 또는 파열 압력 하에서, 다시 말하면, 깔때기 유체 통로(220) 내의 압력이 엄브렐라 밸브(234)의 소정의 또는 공지된 파열 압력에 의해 캐노피 또는 돔(236)의 외부 표면(246) 아래 또는 그 위보다 더 큰 경우, 개방한다. 그에 따라, 파열 압력보다 큰 양만큼 캐노피 또는 돔(236)의 외부 표면(246) 상의 압력보다 큰 깔때기 유체 통로(220)에서의 압력에 의해 정의되는 양(+)의 압력 차이가 있는 경우, 압력 차이는 가요성 캐노피 또는 돔(236)이, 플로트 캡(194)의 바닥 표면(196)으로부터 멀리, 뒤집히거나 아래로 구부러지도록 함으로써, 생물학적 유체가 뒤집힌 돔형 격리 챔버(208) 내로 통과되도록 한다. 압력 차이가 파열 또는 개방 압력보다 낮은 지점에 나타나게 된 후, 탄성 캐노피 또는 돔(236)은 깔때기 유체 통로(220) 하에 그의 밀봉 위치로 돌아가서, 추가의 생물학적 유체가 상기 뒤집힌 돔형 격리 챔버(208)로 들어가는 것을 방지한다.
일 실시예에 있어서, 엄브렐라 밸브(234)는 생체 적합하고 감마선 조사에 안정한 물질로 형성되는 것이 바람직하지만 그에 제한되는 것은 아니다. 일 실시예에 있어서, 엄브렐라 밸브(234)는 실리콘 타입의 물질로 형성되지만 그에 제한되지는 않으며; 상기 물질이 처리되는 생물학적 유체와 양립될 수 있으며 바람직하게는 생체 적합하고 감마선 조사에 안정한 물질인 한 충분한 가요성 및 탄성 물질이 채용될 수 있다. 엄브렐라 밸브(234)의 일 예는 Vernay로부터 부품 번호 2510-102로서 상업적으로 구매 가능하다.
더크빌 밸브(248, Duckbill Valve )
도 6, 도 7 및 도 15를 참조하면, 일 실시예에 있어서, 플로트 조립체(130)는 더크빌 밸브(248) 상의 생물학적 유체의 압력 차이를 토대로 제 1 원형 출구(172) 및 제 2 원형 출구(174) 사이에서 연장하는 출구 통로(170)를 선택적으로 개방 및 폐쇄하도록 사용되는 탄성 더크빌 밸브(348)의 형태의 제 2 일방향 밸브 또는 체크 밸브를 더 포함함으로써, 뒤집힌 돔형 격리 챔버(208)로부터 제 1 또는 하부 체적 영역(260)까지의 유체 유동을 제어하며 더크빌 밸브(248)를 통한 제 1 또는 하부 체적 영역(260)으로부터 상기 뒤집힌 돔형 격리 챔버(208) 내로의 유체의 역류를 방지한다. 그에 따라, 더크빌 밸브(248)는 더크빌 밸브(248) 상의 생물학적 유체의 압력 차이의 함수로서 플로트 내의 격리 영역으로부터 제 1 또는 하부 체적 영역까지의 생물학적 유체의 단일 방향 흐름을 제공한다.
일 실시예에 있어서, 더크빌 밸브(248)는 출구 통로(170)에 결합하며 방사상 외향 돌출 환형 플랜지 부분으로부터 한 쌍의 탄성 밀봉 립(258, resilient sealing lips)에 의해 정의되는 긴 출구 슬릿(256)에서 종료하는 중공 V-형 또는 수렴 부분(254)까지 천이하는 개방 단부 중공 원통형 부분(250)으로 구성된다. 탄성 밀봉 립(258)은 더크빌 밸브(248)을 통해 축 방향으로 연장하는 유체 통로를 통해 유체가 일 방향으로 흐르도록 슬릿(256)을 개방하기 위해 멀리 이동하도록 형성된다.
탄성 밀봉 립(258)은 통상적으로 슬릿(256)을 폐쇄 위치에 유지시킨다. 밀봉 립(258) 위의 위치에서 중공 V-형 또는 수렴 부분 내의 유체 압력이 탄성 밀봉 립 아래의 유압보다 더크빌 밸브(248)의 소정의 파열 압력만큼 더 큰 경우, 탄성 밀봉 립(258)은 펼쳐지고 슬릿(256)은 열려서 유체가 출구 통로 또는 개구(170)를 통해 및 더크빌 밸브(248)의 축 방향 연장 유체 통로를 통해 하향 유동하도록 한다. 출구 슬릿(256)은, 탄성 밀봉 립(258)의 외면 아래 또는 외면상의 유체 압력이 탄성 밀봉 립(258) 위의 유체 압력보다 더크빌 밸브(248)의 파열 압력 이상만큼 더 높은 경우, 폐쇄되어, 더크빌 밸브를 통해 유체의 역류를 방지한다. 또한, 유체 유동이 정지하거나 반대 방향이 되면, 탄성 밀봉 립(258)의 외면상의 유체에 의해 가해지는 배압은, 립이 서로 밀봉 결합하도록 하여, 출구 슬릿(256)을 폐쇄하고 유체의 역류를 방지한다.
조립됨에 따라, 중공 원통형 부분(250)이 환형 어깨부(176) 위에 결합하는 동안, 더크빌 밸브의 환형 플랜지 부분(252)은 플로트 바디(134)의 바닥 표면(136)을 통해 배치되는 환형 홈 구역(178) 내에 안착됨으로써, 출구 통로(170)가 더크빌 밸브(248)의 축 방향 연장 유체 통로와 개방 연통하고 프레스 타입 결합부 또는 커플링이 더크빌 밸브(248)와 플로트 바디(134)의 환형 어깨부(176) 사이에 제공되어 더크빌 밸브(248)와 플로트 바디(134) 사이의 밀봉을 유지시킨다.
일 실시예에 있어서, 더크빌 밸브(248)는 생체 적합하고 감마선 조사에 안정한 물질로 형성되는 것이 바람직하지만 그에 제한되는 것은 아니며, 실리콘 타입 물질로 형성되지만 그에 제한되는 것은 아니다. 그러나, 상기 물질이 처리되는 생물학적 유체와 호환가능하며 바람직하게는 감마선 조사용으로 생분해 가능하며 안정된 것인 한, 충분한 가요성 및 탄성 물질이면 어떤 것이든 채용될 수 있다. 더크빌 밸브의 본 실시예의 일 예는 MiniValve International로부터 부품 번호 DU 054.001-154.01로 상업적으로 구매 가능하다.
사용 및 작동
사용 및 작동에 있어서, 도면을 참조하면, 장치(10)는 처음에 다수 성분의 생물학적 유체 샘플 (예를 들면, 말초 혈액, 골수 천자액(bone marrow aspirate), 혈액 성분, 제대혈, 성분수혈용(apheresis) 혈액 제품, 지방세포, 정액, 소변, 모유, 복수(腹水), 삼출물 또는 뇌척수)를 수용하는바, 이는 캡(85)을 입구 밸브(86)의 수 루어 록 헤드(88)로부터 분리하는 단계, 통상의 바늘 없는 주사기(270) 또는 생물학적 유체를 수용하는 다른 투여 장치를 입구 밸브(86)의 수 루어 록 헤드(88)에 결합하는 단계, 생물학적 유체 샘플을 통상의 주사기(270) 또는 기타 투여 장치(도 16)로부터 장치(10) 내로 주사 또는 투여하는 단계, 통상의 주사기(270) 또는 기타 투여 장치를 입구 밸브(86)의 수 루어 록 헤드(88)로부터 분리하는 단계, 및 캡(85)을 재-부착하는 단계를 수행함으로써 달성된다.
수용된 생물학적 유체 샘플은 깔때기형 공동(212)을 포함하는 뒤집힌 돔형 격리 챔버(208) 위의 제 2 또는 상부 체적 영역(262)을 채우며, 도 17에 도시된 바와 같이 플로트 측벽(140)의 외주 표면(142) 및 튜브(12)의 내주 표면(24) 사이에 배치되는 원주방향 캡(148)을 통해 플로트 조립체(130) 아래의 제 1 또는 하부 체적 영역(260)까지 흐른다. 생물학적 유체 샘플은 처음에 통상 폐쇄되는 엄브렐라 밸브(234) 및 통상 폐쇄되는 더크빌 밸브(248)에 의해 뒤집힌 돔형 격리 챔버(208)를 통해 들어가거나 통과하는 것이 방지된다. 또한, 고립 부재(34)의 원형 상부 에지(38)는 플로트 조립체(130)의 플로트 바디(134)의 원형 바닥 표면(136)과 접하여 튜브(12)의 폐쇄 바닥 단부(14)의 내부 표면(30)으로부터의 플로트 조립체(130)의 초기 상승을 제공하며, 초기 조건 하에서 고립 부재(34)의 원통형 수용 챔버(46) 내의 탄성 더크빌 밸브(248)를 보호하는 동안 진공 밀봉이 그 사이에서 형성되는 것을 방지한다.
생물학적 유체 샘플이 일단 튜브(12) 및 튜브 캡(50)에 의해 정의되는 봉입체(48, enclosure) 내에 수용되고 나면, 장치(10)는 하나 또는 그 이상의 미리 결정된(predetermined) 속도들에서 하나 또는 그 이상의 미리 결정된 기간들 동안 작동되는 통상의 원심분리 장치(280) 내에 위치된다. 일 실시예에 있어서, 혈액에 의해 예시되는 생물학적 유체 샘플에 대해, 통상의 원심분리 장치(280)는 약 3,200RPM에서 약 12분 내지 약 15분 동안 동작한다. 물론, 하나 또는 그 이상의 기간 및 하나 또는 그 이상의 속도가 상기 장치(10)에 의해 처리될 특정 생물학적 유체에 대해 실증적으로 결정될 수 있으며 하나의 생물학적 유체로부터 다른 것으로 변화할 수 있다.
장치(10)의 초기 원심분리시, 깔때기형 공동(212) 내의 생물학적 유체는 엄브렐라 밸브(234)의 파열 압력보다 크게 되는 엄브렐라 밸브(234) 상의 압력 차이를 초래하는 엄브렐라 밸브(234) 상의 압력을 점점 더 크게 가함으로써, 유체가 하나 또는 그 이상의 깔때기 유체 통로(220)를 통해 채워지기 시작하는 뒤집힌 돔형 격리 챔버(208) 내로 흐르도록 하며 더크빌 밸브(248) 상에 제 2 압력을 가하되, 더크빌 밸브(248)의 파열 압력보다 더 크게 되는 더크빌 밸브(248) 상의 압력 차이를 초래함으로써, 생물학적 유체가 출구 통로(170)를 통해 뒤집힌 돔형 격리 챔버(208)로부터 먼저 흘러나가도록 한다. 처음에는, 생물학적 유체는 뒤집힌 돔형 격리 챔버(208)를 통해 빠르게 흐르고, 샘플이 혈액인 경우, 헤마토크리트(hematocrit)는 초기에는 농축되지 않는다. 엄브렐라 밸브(234) 및 더크빌 밸브(248)가 모두 개방 위치에 있으면, 제 1 또는 하부 체적 영역(260) 내부 또는 플로트 조립체(130) 아래의 생물학적 유체의 컬럼의 생성이 계속된다. 이러한 생물학적 유체의 컬럼이 생성됨에 따라, 장치(10)는 처리되는 생물학적 유체의 예로서 말초 혈액을 사용하여, 명료하게 설명될 특별한 순환 공정 또는 밀도 피드백 공정을 제공한다.
따라서, 말초 혈액과 같은 생물학적 유체가 밀도를 토대로 층을 이루고 성분이 컬럼(column)을 생성함에 따라, 플로트 바디(134)의 바닥 표면(136) 바로 아래의 세포는 또한 계속하여 층을 이루어, 더크빌 밸브(248)의 레벨 위의 세포 밀도가 더크빌 밸브(248)의 파열 압력보다 낮은 압력 차이를 제공하는 양만큼 더크빌 밸브(248)의 레벨 아래의 세포 밀도보다 낮도록 함으로써, 적혈구가 계속해서 뒤집힌 돔형 격리 챔버(208)의 바닥 섹션(154)에 축적되어 가득 채워지도록 더크빌 밸브(248)의 밀폐를 유발하며, 그에 따라, 더크빌 밸브(248)의 레벨 바로 아래의 세포보다 더 높은 밀도를 갖는 챔버의 바닥 섹션(154)에는 충전 세포가 있게 되는바, 이는 동시에 적혈구의 밀도가 바닥 섹션(154)에서 증가하며 더크빌 밸브(248) 바로 아래의 밀도는 감소하는데, 이는 더 높은 밀도의 세포들이 튜브(12)의 바닥 단부(14)를 향해 또한 이동하기 때문이다. 따라서, 이러한 밀도가 증가함에 따라, 압력 차이가 개방되는 더크빌 밸브(248)의 파열 압력을 능가하도록 발생하여서, 적혈구가 출구 통로(170)를 통해 흐르고 생물학적 유체를 제 1 또는 하부 영역(260) 내에 옮겨 놓으며, 또한, 플로트 측벽(140)의 외주 표면(142) 및 튜브(12)의 내주 표면(24) 사이의 원주방향 갭(148)을 통해 유체를 밀어올리거나 유체를 휘감아 올린다. 이러한 상향 유체 유동은 백혈구 및 혈소판을 포함하는 생물학적 유체의 더 가벼운 성분을 튜브(12)의 제 1 또는 하부 체적 영역(260)으로부터 튜브(12)의 제 2 또는 상부 체적 영역(262)까지 운반하는 효과를 가지며, 이들 더 가벼운 성분은 그들이 순환되는 제 2 또는 상부 체적 영역(262) 내의 혈장보다 더 무거워서 그 안에 포함되는 백혈구 및 혈소판 또는 연막이 깔때기형 공동(212)을 통해 아래로 내려가고, 엄브렐라 밸브(234)를 통과하고, 뒤집힌 돔형 격리 챔버(208) 내에 수집된다. 이러한 세포 순환 공정 또는 밀도 피드백 공정은 더크빌 밸브(248) 위 및 아래의 세포의 압력 차이 또는 밀도 차이가 더크빌 밸브(248)의 파열 압력보다 낮아 더크빌 밸브(248)가 최종 밀폐 상태에 있도록 하고, 마찬가지로, 엄브렐라 밸브(234) 위 및 아래의 세포의 밀도 차이가 엄브렐라 밸브(234)의 파열 압력보다 낮아서 엄브렐라 밸브(234)가 최종 밀폐 상태에 있도록 하는 평형을 이루게 되어, 장치(10)의 특수한 세포 순환 공정 또는 밀도 피드백 공정이 종료된다.
그에 따라, 이러한 세포 순환 공정 또는 밀도 피드백 공정은 뒤집힌 돔형 격리 챔버(208) 내의 관심 있는 백혈구 또는 기타 표적 성분을 포착하는데 여러 번의 기회를 허용함으로써, 공지된 종래 기술의 장치와 비교할 때 더 높은 회수율(recovery rate)을 제공한다.
원심분리 단계 이후에, 분리 및 격리된 생물학적 유체 성분을 수용하는 장치(10)는 원심분리 장치(280, 도 18)로부터 분리되고 도 20에 개략적으로 도시된 바와 같이 통상의 자성 교반기(290) 상에 위치된다. 교반기는 뒤집힌 돔형 격리 챔버(208) 안쪽에 위치되는 자성 교반 봉(292)을 작동시키거나 그와 협력하도록 전력을 인가받아 격리 챔버(208) 내에서 적어도 하나의 격리된 표적 성분을 교반하여 차후의 단계의 회수율을 증가시키며, 일 실시예에 있어서, 적어도 하나의 격리된 표적 성분 또는 분획물은 대략 20초 동안 교반된다. 물론, 교반 시간은 생물학적 유체의 종류에 따라 다를 수 있으며 특정 생물학적 유체용 특정 교반 시간은 실증적으로 결정될 수 있다.
교반 단계 이후에, 적어도 하나의 격리된 표적 성분 또는 분획물을 수거하는 단계(harvesting step)는 추출 밸브(100)의 수 루어 록 헤드(102, male luer lock head)로부터 캡(99)을 분리하는 단계, 통상의 주사기(272) 또는 기타 추출 장치를 추출 밸브(100)의 수 루어 록 헤드(102)에 결합하는 단계, 주사기(103)로부터 내부 반구형 표면(150)의 반경 바닥 섹션(154) 내에 배치되는 눈물방울형 포트(188)까지 진공을 제공함으로써 뒤집힌 돔형 격리 챔버(208)로부터 적어도 하나의 격리된 표적 성분 또는 분획물을 흡입하는 단계, 및 적어도 하나의 격리된 표적 성분 또는 분획물을 뒤집힌 돔형 격리 챔버(208)로부터 눈물형 포트(188)를 통해, 플로트 바디(134), 코일형 튜브(124), 미늘 결합부(114), L-형 하우징 통로(62), 추출 밸브(100) 내에 배치되는 출구 L-형 추출 통로(180)를 통해, 및 최종적으로 통상의 주사기(272) 내로 흡입하는 단계로 구성된다 (도 19 참조).
수거 단계가 완료된 후, 통상의 주사기(103)는 적어도 하나의 표적 성분 또는 분획물의 적어도 하나의 진단 또는 치료 적용에 대비하여 추출 밸브(100)의 수 루어 록 헤드(102)로부터 분리된다. 적어도 하나의 표적 성분 또는 분획물을 수거하는 경우, 에어 필터는 공기가 봉입체(48) 내로 들어가도록 한다. 또한, 수거 단계 도중에 엄브렐라 밸브의 파열 압력에 도달하면, 혈장은 뒤집힌 돔형 격리 챔버(208) 내로 흘러들어가서 적어도 하나의 표적 성분 또는 분획물의 제거된 체적을 대체한다.
균형추 장치(282)가 통상의 원심분리 장치(280) 내에서 사용되어 요구되는 바와 같은 생물학적 유체를 수용하는 장치(10)의 무게를 오프셋시킬 수 있다는 것을 주지하여야 한다.
또한, 장치(10)는 유체 경로 내의 입자성 물질의 위험성을 최소화하는 환경에서 조립되어야 하며, 임상 적용을 위해 사용되는 경우, 장치(10)는 소독되어야 하며 유체 경로는 비-발열성이어야 한다.
장치(310)
도 22 및 도 23을 참조하면, 일 실시예에 있어서, 장치(310)는 주 원심분리 튜브 또는 컨테이너(312); 다수의 성분을 갖는 생물학적 유체를 수용 및 포함하는 밀봉체(334)를 정의하도록 컨테이너(312)를 선택적으로 폐쇄하기 위한 튜브 캡 조립체(46)(이는 또한 도 3 내지 도 5에 상세하게 도시됨); 컨테이너(312) 내에 활주 가능하게 배치되며 봉입체를 플로트 조립체(340) 아래의 제 1 또는 하부 체적 영역(336), 플로트 조립체(340) 위의 제 2 또는 상부 체적 영역(338) 및 이하에 추가로 설명되는 플로트 조립체(340) 내의 격리 챔버(378)에 의해 정의되는 격리 또는 제 3 체적 영역으로 구획하는 이중 밀도 표면 아래 깔때기 및 격리 플로트 조립체(340); 및 코일모양으로 감거나 신장시킴으로써 플로트 조립체(340)를 위 또는 아래로 각각 이동하도록 플로트 조립체(340) 및 튜브 캡 조립체(46) 사이에 작동 가능하게 결합하는 가요성 튜브(124, 도 1에 상세히 도시됨)로 구성된다.
주 원심분리 튜브(312)
더욱 상세하게는, 도 24를 참조하면, 장치(310)는 주 원심분리 튜브 또는 컨테이너(321)로 구성되며, 상기 컨테이너(312)는 폐쇄된 거의 평평한 환형 바닥 단부(314), 개방 상단부(318)를 정의하는 거의 평평한 환형 상부 에지(316), 및 폐쇄 바닥 단부(314) 및 환형 상부 에지(316) 사이에서 연장하는 원통형 측벽(320)을 포함한다. 원통형 측벽(320)은 외부 원통형 표면(322)과, 장치(310)의 중앙 길이방향 축선인 튜브(312)의 중앙 길이방향 축선(328)을 따라 연장하는 원통형 수용 챔버(326)를 정의하는 내부 원주 또는 원통형 표면(324)을 포함한다.
일 실시예에 있어서, 폐쇄된 바닥 단부(314)는 내부 표면(330) 및 외부 표면(332)을 갖는 디스크형 부재로서 실질적으로 형성된다. 내부 표면(330)은 원통형 측벽(320)의 내부 원통형 표면(324)으로 천이하는 내부 반경 에지를 포함한다. 마찬가지로, 외부 표면(332)은 원통형 측벽(320)의 외부 원통형 표면(322)으로 천이하는 외부 반경 에지를 포함한다.
또한, 폐쇄된 바닥 단부(314)는 원통형 측벽(320)에 의해 선택적으로 폐쇄 가능하거나 그와 일체로 형성될 수 있다.
또한, 튜브는 생체 적합하고 감마선 조사에 안정한 물질로 형성되는 것이 바람직하지만 그에 제한되는 것은 아니다. 일 실시예에 있어서, 튜브(312)는 폴리카보네이트 또는 폴리스티렌 물질로 형성되지만 그에 제한되는 것은 아니다.
튜브 캡 조립체(48)
도 22 및 도 23을 참조하고 도 3 내지 도 5를 다시 참조하면, 장치(310)는 이상에서 상세히 설명된 바와 같으며 기록에 부담이 없도록 반복되지 않을 튜브 캡 조립체(48)로 더 구성된다.
플로트 조립체(340)
도 25 및 도 26을 참조하면, 전술한 바와 같이, 장치(310)는 플로트 바디(344), 깔때기 플로트 캡(420), 및 바닥 플로트 캡(480 또는 500)으로 구성되는 깔때기 및 격리 플로트(342)를 포함하는 플로트 조립체(340)로 더 구성된다. 깔때기 및 격리 플로트(342)가 정밀하게 제조되어야만 하기 때문에, 깔때기 및 격리 플로트(342)를 플로트 바디(344), 깔때기 플로트 캡(420), 및 바닥 플로트 캡(480 또는 500)으로 구성되는 서브 구성요소로 제조되어 정밀 사출 성형을 용이하게 하는 것이 바람직하며, 서브 구성요소가 초음파 용접 장치 또는 기타 신뢰성 있는 수단을 사용하여 조립되는 것이 바람직하다.
플로트 조립체(340)는 일 실시예에 있어서 도 14에 설명되는 엄브렐라 밸브(234)의 형태인 제 1 체크 밸브 수단; 및 일 실시예에 있어서 도 15에 설명되는 더크빌 밸브(248)의 형태인 제 2 체크 밸브 수단을 더 포함한다.
플로트 바디 (342)
더욱 상세하게는, 도 25 내지 도 27을 참조하면, 플로트 바디(344)는 환형 바닥 에지(346), 절두형 상부 상면(348), 및 환형 바닥 에지(346) 및 절두형 상부 상면(348) 사이에서 연장하는 플로트 바디 측벽(350)을 포함한다.
플로트 바디 측벽(350)은 환형 바닥 에지(346) 및 절두형 상부 표면(348)의 원형 외주(354) 사이에서 연장하는 외주 또는 원통형 표면(352)을 포함한다. 플로트 바디 측벽(350)의 외주 표면(352)은 플로트 바디 측벽(350)의 외주 표면(352) 및 튜브(312)의 내주 표면(324) 사이에 원주방향 갭(356)을 정의하도록 주 원심분리 튜브(312)의 내부 표면(324)에 의해 정의되는 직경보다 작은 직경을 정의한다.
또한, 플로트 바디 측벽(350)은 내부 반구형 표면(358)을 포함하여 반구형 표면(358)의 반경 바닥 섹션(362)으로부터 뒤집힌 돔형 공동(360)의 환형 개방공(366)을 정의하는 상부 환형 레지(364)까지 연장하는 뒤집힌 돔형 또는 반구형 공동(360)을 정의한다. 상부 환형 레지(364)는 뒤집힌 돔형 공동(360)에 놓이는 개방 단부 원통형 공동(370)을 정의하는 내부 원통형 표면(268)으로 천이함으로써, 환형 개방공(366) 또한 원통형 공동(370)의 하부 개방공을 정의하도록 한다. 또한, 내부 원통형 표면(368)은 환형 레지(364)로부터 절두형 상면(348)의 원형 내부 에지(372)까지 연장한다. 원형 내부 에지(372)는 원통형 공동(370) 및 절두형 상면(348) 사이에 환형 개방공과 외접하여 이를 정의함으로써 개방공(374)이 원통형 공동(370)의 상부 개방공 및 절두형 상면(348)의 하부 개방공을 정의하도록 한다.
플로트 바디(344)는 생체 적합하고 감마선 조사에 안정한 물질로 형성되는 것이 바람직하지만 그에 제한되는 것은 아니다. 일 실시예에 있어서, 플로트 바디(344)는 폴리스티렌 또는 폴리카보네이트 타입의 물질로 형성되지만 그에 제한되는 것은 아니다.
출구 개구 (380)
도 27 및 도 28을 참조하면, 플로트 바디(344)는 플로트 바디(344)의 내부 반구형 표면(358)의 반경 바닥 섹션(362) 내에 배치되는 제 1 원형 출구(382) 및 플로트 바디(344)의 바닥 표면(386) 내에 배치되는 제 2 원형 출구(384) 사이에서 연장하는 출구 개구 또는 통로(380)를 더 포함하여, 뒤집힌 돔형 공동(360) 및 플로트 조립체(340) 아래의 제 1 또는 하부 체적 영역(336) 사이에 개방 유체 연통을 제공한다.
또한, 제 1 및 제 2 원형 출구(382, 384)는 플로트 바디(344)의 중앙 길이방향 축선(388)에 의해 정의되는 공통 축선을 갖는다.
또한, 제 2 원형 출구(384)는 플로트 바디 측벽(350)의 환형 바닥 에지(346)로부터 홈이 파이며 플로트 바디(344)의 바닥 표면(386) 내에 네 개의 이격된 공동(394, 396, 398, 340)을 정의하는 두 개의 직경 방향 연장 및 교차 부재(390, 392)의 교차점을 정의하는 위치에서 플로트 바디(344)의 바닥 표면(386) 내에 배치된다. 네 개의 이격 공동(394, 396, 398, 340)은 뒤집힌 돔형 공동(360)의 하부 외면(402)을 드러낸다.
추출 개구 (404)
도 27 및 도 29를 참조하면, 플로트 바디(344)는, 일 실시예에 있어서, 제 1 브랜치(406), 제 2 브랜치(408) 및 그 사이의 브랜치 벤드(410)에 의해 정의되는 L-형 추출 통로(404)인 추출 개구(404)를 더 포함한다. 제 1 브랜치(406)는 플로트 바디(344)의 중앙 길이방향 축선(388)에 거의 직교하는 각도에서 플로트 바디 측벽(350)을 통해 구멍을 제공함으로써 형성되며, 외주 표면(352)에 인접하는 플로트 바디 측벽(350)의 일부는 도 25에 도시된 바와 같이 플러그(412)와 함께 그 후에 끼워진다. 제 2 브랜치(408)는 절두형 상면(348) 및 벤드(410)에서 제 1 브랜치(406) 내에서 종료하며 플로트 바디(344)의 중앙 길이방향 축선(388)에 거의 평행인 각도인 플로트 바디 측벽(350)을 통해 구멍을 제공함으로서 형성된다. 추출 개구 또는 L-형 추출 통로(404)는 내부 반구형 표면(358) 내에 배치되는 타원형 포트(414) 및 및 절두형 상면(348) 내에 배치되는 원형 포트(416) 사이에서 개방 유체 연통하며 그 사이에서 연장한다. 제 2 브랜치(408)의 상부(418)는 뒤집힌 돔형 공동(360) 및 추출 밸브(100) 사이에 개방 유체 연통을 제공하도록 미늘 결합부(114)의 미늘형 단부(122)에 결합하는 그의 상단부(126)를 갖는 코일형 튜브(124)의 하단부(128)를 수용하기 위해 원형 포트(416)에 인접하는 증가한 직경을 갖는다.
깔때기 플로트 캡(420)
도 30 내지 도 33을 참조하면, 깔때기 및 격리 플로트(342)는 디스크형 베이스(470)로 천이하며 그를 장착하는 원통형 네크(460)으로 천이하며 그를 장착하는 절두원추형 또는 깔때기형 벽(422)을 포함하는 깔때기 플로트 캡(420)으로 더 구성된다. 깔때기형 벽(422)은 원추형 또는 깔때기형 공동(426)을 정의하는 절두원추형 또는 깔대기형 상면(424)을 포함한다. 깔때기형 벽(422)은 절두원추형 또는 깔때기형 상/하면(424, 428) 사이에서 연장하는 원추형 또는 깔때기형 하면(428) 및 외주 또는 원통형 주변 에지(430)를 더 포함한다.
디스크형 베이스(470)는 플로트 바디(344)의 원통형 공동(370) 내에 상보형으로 형성되는 끼워지는 크기로 형성되며, 그 안에 끼워지는 경우, 탄성중합성 O-링(472)은 디스크형 베이스(470)의 하부 주변 챔버(474) 및 환형 레지(364) 사이에 포착되어, 그 사이에, 도 25에 도시된 바와 같이, 뒤집힌 돔형 격리 챔버(378)를 정의하도록 뒤집힌 돔형 공동(360)의 환형 개방공(366)을 폐쇄하는 밀봉부를 제공한다. 또한, 깔때기형 벽(422)의 깔때기형 하면(428)은 탄성중합성 O-링(472)이 환형 레지(364)에 대해 밀봉되는 경우 플로트 바디(344)의 절두형 상면(348)과 접하도록 상보형으로 형성 및 치수 가공된다.
디스크형 베이스(470)가 전술한 바와 같이 플로트 바디(344)의 원통형 공동(370) 내에 적절하게 끼워지는 경우, 정렬 및 연동 수단은 깔때기 플로트 캡(420) 및 플로트 바디(344) 사이에 제공된다. 특히, 도 25, 도 27 및 도 31을 참조하면, 플로트 바디(344)의 절두형 상면(348)으로부터 돌출하는 원형 분절(432)은 깔때기형 하면(428)을 통해 깔때기형 벽(422) 내로 배치되는 원형 분절 오목부(434) 내에 수용됨으로써, 돌출하는 원형 분절(432)이 원형 분절 오목부(434)와 정렬 및 연동하도록 한다. 또한, 플로트 바디(344)의 절두형 상면(348)은 깔때기형 하면(428)을 통해 깔때기 플로트 캡(420)의 깔때기형 벽(422) 내로 배치되는 상보형 환형 홈(438, 도 25) 내에 수용되는 크기의 삼각형 단면적을 갖는 환형 돌출부(436)를 포함한다. 또한, 정렬 및 연동 수단은 또한 깔때기형 벽(422)을 통해 연장하는 개방공(440)을 추출 개구 또는 L-형 추출 통로(404)와 정렬시킴으로써, 하단부(128)에 인접한 코일형 튜브(124)의 일부가 그를 통해 수용되도록 한다.
게다가, 도 30 내지 도 33을 참조하면, 깔때기형 벽(422)의 절두원추형 또는 깔때기형 상면(424)은 깔때기형 상면(424)이 깔때기 플로트 캡(420)의 깔때기 튜브 부분(446)으로 천이하는 상부 환형 외부 에지(442)로부터 하부 환형 에지(444)까지 안쪽으로 경사진다. 깔때기 튜브 부분(446)은 원통형 네크(460)의 중앙 구역 및 깔때기 플로트 캡(420)의 디스크형 베이스(470)를 통해 연장하는 중앙 개방 단부 원통형 개방공(448)을 정의한다. 또한, 적어도 하나의 깔때기 유체 통로 또는 개구(450)는 깔때기 튜브 부분(446)에 인접한 위치에서 깔때기 플로트 캡(420)을 통해 배치됨으로써, 깔때기형 공동(426, 도 25) 및 뒤집힌 돔형 격리 챔버(378) 사이에 개방 연통을 제공한다. 일 실시예에 있어서, 깔때기 튜브 부분(446) 둘레에 90도 간격으로 균등하게 이격되는 네 개의 깔때기 유체 통로(450)가 있다.
또한, 일 실시예에 있어서, 깔때기 유체 통로 또는 개구(450)는 대체로 삼각형 형상으로서, 도 30, 도 32 및 도 33에 도시된 바와 같이, 깔때기 튜브 부분(446)에 인접 위치되는 라운드 형 에지를 갖는 오목 정점 및 깔때기 튜브 부분(446)으로부터 멀리 위치되는 라운드 형 에지를 갖는 볼록 베이스를 갖는다. 또한, 일 실시예에 있어서, 깔때기형 상면(210)은 플로트 캡(420)의 중앙 축선(452, 도 31)에 직교하는 평면으로부터 대략 30도의 경사도를 갖는다. 그에 따라, 이는 대략 120도의 개방공을 갖는 깔때기 표면을 제공한다.
더욱이, 도 31 및 도 33을 참조하면, 하부 주변 챔버(474)는 환형 홈 바닥 영역(476)으로 천이하며, 또한, 도 33에 도시된 바와 같이, 중앙 개방 단부 원통형 개방공(448) 및 복수의 깔때기 유체 통로 또는 개구(450)와 외접하는 거의 평평한 바닥 표면(478)으로 천이한다.
게다가, 깔때기 플로트 캡(420)은 생체 적합하고 감마선 조사에 안정한 물질로 형성되는 것이 바람직하지만 그에 제한되는 것은 아니다. 일 실시예에 있어서, 깔때기 플로트 캡(420)은 폴리스티렌 또는 폴리카보네이트 타입의 물질로 형성되지만 그에 제한되는 것은 아니다.
바닥 캡(480)
도 34 내지 도 36을 참조하면, 깔때기 및 격리 플로트는 거의 평평한 상면(484), 거의 평평한 바닥 표면(486) 및 그 사이에서 연장하는 외주 에지(488)로 구성되는 원형 벽(482)을 포함하는 바닥 플로트 캡(480)으로 더 구성된다. 또한, 바닥 플로트 캡(480)은 원형 벽(482)의 외주 에지(488)에 인접한 위치에서 거의 평평한 상면(484)으로부터 돌출하며 플로트 바디(344) 내에 배치되는 상보형 환형 홈(538, 도 25) 내에 수용되는 크기의 삼각형 교차 단면 구역을 갖는 환형 립 또는 돌출부(490)를 포함한다. 더욱이, 바닥 플로트 캡(480)은 원형 벽(482)의 거의 평평한 상면(484) 아래에 홈이 파이는 중앙 위치 환형 레지(492)를 포함한다. 중앙 위치 환형 레지(492)는 원형 벽(482)을 통해 배치되는 중앙 위치 개구(494)와 외접한다. 게다가, 바닥 플로트 캡(480)은 원형 벽(482)의 거의 평평한 바닥 표면으로부터 하향 돌출하는 복수의 이격 핀(496, fin)을 포함한다. 일 실시예에 있어서, 바닥 플로트 캡(480)의 중앙 위치 개구(494) 둘레에 90도 간격으로 균일하게 이격되는 네 개의 하향 돌출 핀(496, fin)이 있다. 사용 및 작동에 있어서, 핀(496)은 튜브(312)의 폐쇄 바닥 단부(314)의 내부 표면(330)으로부터의 플로트 조립체(340)의 초기 상승을 제공하도록 작용하여 진공 밀봉이 그 사이에 형성되는 것을 방지하며 초기 조건 하의 탄성 더크빌 밸브(248)를 보호한다.
바닥 플로트 캡(480)은 생체 적합하고 감마선 조사에 안정한 물질로 형성되는 것이 바람직하지만 그에 제한되는 것은 아니다. 일 실시예에 있어서, 바닥 플로트 캡(480)은 폴리스티렌 또는 폴리카보네이트 타입의 물질로 형성되지만 그에 제한되는 것은 아니다.
바닥 캡(500)
도 37 내지 도 39를 참조하면, 다른 실시예에 있어서, 깔때기 및 격리 플로트(342)는 거의 평평한 상면(504), 거의 평평한 바닥 표면(506) 및 그 사이에서 연장하는 외주 에지(508)로 구성되는 원형 벽(502)을 포함하는 바닥 플로트 캡(500)으로 더 구성된다. 또한, 바닥 플로트 캡(500)은 원형 벽(502)의 외주 에지(508)에 인접한 위치에서 거의 평평한 상면(504)으로부터 돌출하며 플로트 바디(344) 내에 배치되는 상보형 환형 홈(538, 도 25) 내에 수용되는 크기의 삼각형 단면 구역을 갖는 환형 립 또는 돌출부(510)를 포함한다. 또한, 바닥 플로트 캡(500)은 원형 벽(502)의 거의 평평한 상면(504) 아래에 홈이 파이는 중앙 위치 환형 레지(512)를 포함한다. 중앙 위치 환형 레지(512)는 원형 벽(502)을 통해 배치되는 중앙 위치 개구(514)와 외접한다. 게다가, 바닥 플로트 캡(500)은 원형 벽(502)의 거의 평평한 바닥 표면(506)으로부터 하향 돌출하는 복수의 이격된 원통형 레그(516)를 포함한다. 일 실시예에 있어서, 바닥 플로트 캡(500)의 중앙 위치 개구(514) 둘레에 90도 간격으로 균일하게 이격되는 네 개의 하향 돌출 원통형 레그(516)가 있다. 각각의 원통형 레그(516)는 원형 벽(502)의 거의 평평한 상면(504) 내에 배치되는 개방 단부로부터 하향 연장하는 블라인드 구멍(518)을 포함한다. 사용 및 작동에 있어서, 원통형 레그(516)는 튜브(312)의 폐쇄 바닥 단부(314)의 내부 표면(330)으로부터의 플로트 조립체(340)의 초기 상승을 제공하도록 작용하여 진공 밀봉이 그 사이에서 생기는 것을 방지하며 초기 조건 하의 탄성 더크빌 밸브(248)를 보호하도록 작용한다. 바닥 플로트 캡(500)은 생체 적합하고 감마선 조사에 안정한 물질로 형성되는 것이 바람직하지만 그에 제한되는 것은 아니다. 일 실시예에 있어서, 바닥 플로트 캡(500)은 폴리스티렌 또는 폴리카보네이트 타입의 물질로 형성되지만 그에 제한되는 것은 아니다.
또한, 도 40 및 도 41을 참조하면, 각각의 빈(empty) 블라인드 구멍(518)은 플로트 조립체(340)의 전체 밀도를 제어하는 목적으로 그 안에 삽입되는 원통형 추(530)용 캐리어 사이트(carrier site)로서 작용할 수 있다. 그에 따라, 하나 또는 그 이상의 추(530)는 플로트 조립체(340)의 전체 밀도를 제어하는 목적으로 밸러스트를 제공하도록 바닥 플로트 캡(500)과 결합할 수 있다. 플로트 조립체(340)의 비중을 조절하는 밸러스트 또는 추의 바람직한 물질은 스테인리스 스틸과 같은 금속 봉이다. 연막을 수거하기 위한 혈액 및 골수 처리에 대한 본 발명의 적용예에 있어서, 플로트 조립체(340)가 혈장의 밀도 및 충전 적혈구 사이에서 조정되도록 하는 것이 바람직하며, 특히, 바람직한 플로트 조립체 밀도는 1.02 내지 1.08 g/cm3의 범위이며, 가장 바람직하게는, 1.03 내지 1.07 g/cm3의 범위이다. 사용되는 상대 밀도(specific density)는 생산되는 장치의 세포 조성에 대해 의도된 치료 및 진단 용도로 최적화될 수 있다. 더 무거운 추는 적혈구 함량의 증가 및 증가된 백혈구(WBC) 회수를 야기할 것이다.
도 42 및 도 43을 참조하면, 각각의 원통형 추(530)는 바닥 플로트 캡(480)이 플로트 바디(344)와 정합하는 경우 바닥 플로트 캡(480)의 평평한 상면(484) 상에 형성되며 플로트 바디(344, 도 28)의 바닥 표면(386) 내의 네 개의 이격된 공동(394, 396, 398, 400) 내에 수용되는 각각의 받침대(cradle) 구조(532)에 의해 수행될 수 있다. 그에 따라, 하나 또는 그 이상의 추(530)는 바닥 플로트 캡(480)에 결합되어 전술한 바와 같이 플로트 조립체(340)의 전체 밀도를 제어하는 목적으로 밸러스트를 제공할 수 있다.
또한, 도 44를 참조하면, 원통형 추(300)는 플로트 조립체(130)의 전체 밀도를 미세 조정 또는 제어하도록 블라인드 구멍(302) 내에 수용될 수 있다. 그에 따라, 하나 또는 그 이상의 추(300)는 플로트 조립체(130)의 전체 밀도를 제어하는 목적으로 밸러스트를 제공하도록 플로트 바디(134)에 결합될 수 있다. 본 실시예에 있어서, 플로트 조립체(130)의 비중을 조절하는 추(300)의 바람직한 물질은 스테인리스 스틸과 같은 금속 봉이다. 또한, 연막을 수거하는 혈액 및 골수 처리에 대한 본 발명의 적용예에 있어서, 플로트 조립체(130)가 혈장의 밀도 및 충전 적혈구 사이에서 조정되도록 하는 것이 바람직하며, 특히, 바람직한 플로트 조립체 밀도는 1.02 내지 1.08 g/cm3의 범위이며, 가장 바람직하게는, 1.03 내지 1.07 g/cm3의 범위이다. 사용되는 상대 밀도는 생산되는 장치의 세포 조성에 대한 의도된 치료 또는 진단 용도에 최적화될 수 있다. 더 무거운 추는 적혈구 함량의 증가 및 증가된 백혈구(WBC) 회수를 야기할 것이다.
엄브렐라 밸브(234)
도 25, 도 30 내지 도 33, 및 도 14를 다시 참조하면, 플로트 조립체(340)의 일 실시예는 엄브렐라 밸브(234) 상의 생물학적 유체의 압력 차이를 토대로 깔때기 유체 통로 또는 개구(450)를 선택적으로 개방 및 폐쇄하도록 사용되는 탄성 엄브렐라 밸브(234)의 형태의 제 1 일방향(one way) 밸브 또는 체크 밸브를 더 포함함으로써, 깔때기형 공동(426)으로부터 뒤집힌 돔형 격리 챔버(378)까지의 유체 유동을 제어하며, 뒤집힌 돔형 격리 챔버(378)로부터 깔때기형 공동(426)까지 엄브렐라 밸브(234)를 통한 유체의 역류를 방지한다. 그에 따라, 엄브렐라 밸브(234)는 플로트 위의 제 2 또는 상부 체적 영역(338)으로부터 뒤집힌 돔형 격리 챔버(378)에 의해 정의되는 제 3 체적 영역 또는 격리 영역까지의 생물학적 유체의 단일 방향 유동을 엄브렐라 밸브(234) 상의 생물학적 유체의 압력 차이의 함수로써 제공한다.
더욱 상세하게는, 전술하고 도 14에 도시된 바와 같이, 엄브렐라 밸브(234)의 일 실시예는, 응력이 없는 위치에서, 중앙 위치 스템(238)에 대체로 직교하여 연장하는 대체로 원형의 캐노피 또는 돔(236)으로 구성된다. 스템(238)은 테이퍼진 축 부분(242)인 둥글납작 부분(240)을 포함한다. 일 실시예에 있어서, 전체 엄브렐라 밸브(234)는 단일 조각의 일체형 구조이다.
도 25, 도 30, 도 33 및 도 14를 다시 참조하면, 엄브렐라 밸브(234)는 깔때기 플로트 캡(420)을 통해 배치되는 중앙 개방 단부 원통형 개방공(448)을 통해 스템(238)을 고정함으로써 깔때기 플로트 캡(420)에 장착된다. 이는 원통형 개방공(448)의 길이보다 큰 캐노피(236) 및 둥글납작 부분(240) 사이의 스템(238)의 길이의 크기를 부여하고 원통형 개방공(448)의 직경보다 큰 둥글납작 부분의 직경의 크기를 부여함으로써 달성되어, 스템(238)의 테이퍼진 축 부분(242)이 깔때기 플로트 캡(420)의 거의 평평한 바닥 표면(478)으로부터 원통형 개방공(448) 내로 삽입되고 깔때기 플로트 캡(420)의 깔때기형 상면(424)으로부터 멀리 당겨지거나 신장되는 경우, 탄성 둥글납작 부분(240)이 중앙 개방 단부 원통형 개방공(448)을 통과하여 깔때기 플로트 캡(420)의 깔때기형 상면(424)에 인접한 그의 통상의 형상으로 복귀하여, 엄브렐라 밸브(234)를 제자리에 유지하도록 앵커(anchor)로서 작용하도록 한다. 엄브렐라 밸브(234)를 제자리에 고정한 후, 테이퍼진 축 부분(242)은 둥글납작 부분(240)을 유지하는 동안 조정될 수 있다.
또한, 대체로 원형인 캐노피 또는 돔(236)은 응력이 없는 위치에 있는 경우 평평한 밑면 접촉 표면(244)을 포함한다. 그에 따라, 중앙 위치 스템(238)이 신장되는 경우, 축 방향 힘은 캐노피 또는 돔(236)에 가해져서 밑면(244)이 깔때기 유체 통로 또는 개구(450)을 밀봉하도록 깔때기 플로트 캡(420)의 거의 평평한 바닥 표면(478)에 대한 통상의 긴밀한 밀봉 접착 상태로 되도록 한다.
이러한 구조에 따라, 탄성 엄브렐라 밸브(234)는 뒤집힌 돔형 격리 챔버(378) 내로의 유체 흐름을 제어하고 탄성 엄브렐라 밸브(234)를 통한 뒤집힌 돔형 격리 챔버(378)로부터의 유체 흐름을 방지하는 일방향 밸브를 제공한다. 특히, 탄성 엄브렐라 밸브(234)는 소정의 압력 차이 또는 파열 압력 또는, 다시 말하면, 깔때기 유체 통로 또는 개구(450) 내의 압력이 캐노피 또는 돔(236)의 외면(246) 아래 또는 그 위에서보다 엄브렐라 밸브(234)의 소정의 또는 공지된 파열 압력만큼 더 큰 경우, 개방한다. 그에 따라, 파열 압력보다 큰 양만큼 캐노피 또는 돔(236)의 외면(246) 상의 압력보다 큰 깔때기 유체 통로 또는 개구(450)에서의 압력에 의해 정의되는 양(+)의 압력 차이가 있는 경우, 상기 압력 차이는 가요성 캐노피 또는 돔(236)이 깔때기 플로트 캡(420)의 거의 평평한 바닥 표면(478)으로부터 뒤집어지거나 아래로 구부러지도록 하여 생물학적 유체가 뒤집힌 돔현 격리 챔버(378) 내로 통과하도록 한다. 상기 압력 차이가 파열 또는 개방 압력보다 낮은 지점에 있게 된 후, 탄성 캐노피 또는 돔(236)은 깔때기 유체 통로 또는 개구(450) 아래의 그의 밀봉 위치로 돌아가서 어떤 추가의 생물학적 유체도 뒤집힌 돔형 격리 챔버(378)로 들어가지 못하도록 한다.
더크빌 밸브(248)
도 25, 도 27, 도 34 내지 도 39 및 도 15를 다시 참조하면, 플로트 조립체(340)의 일 실시예는 더크빌 밸브(248) 상의 생물학적 유체의 압력 차이를 토대로 제 1 원형 출구(382) 및 제 2 원형 출구(384) 사이에서 연장하는 출구 통로 또는 개구(380)를 선택적으로 개방 또는 폐쇄하도록 사용되는 탄성 더크빌 밸브(248)의 형태인 제 2 일방향 밸브 또는 체크 밸브를 더 포함하여, 뒤집힌 돔형 격리 챔버(378)로부터 제 1 또는 하부 체적 영역(336)까지의 유체 흐름을 제어하며, 더크빌 밸브(248)를 통한 제 1 또는 하부 체적 영역(336)으로부터 뒤집힌 돔형 격리 챔버(378) 내로의 유체의 역류를 방지한다. 그에 따라, 더크빌 밸브(248)는 더크빌 밸브(248) 상의 생물학적 유체의 압력 차이의 함수로서 플로트 조립체(340) 내의 격리 챔버(378)로부터 제 1 또는 하부 체적 영역(336)까지의 생물학적 유체의 단일 방향 흐름을 제공한다.
일 실시예에 있어서, 전술한 바와 같이 및 도 15에 도시된 바와 같이, 더크빌 밸브(248)는 출구 통로(170)에 결합되며, 방사상 외향 돌출 환형 부분(252)으로부터 한 쌍의 탄성 밀봉 립(258)에 의해 정의되는 긴 출구 슬릿(256)에서 종료하는 중공 V-형 또는 수렴 부분(254)까지 천이하는 개방 단부 중공 원통형 부분(250)으로 구성된다. 탄성 밀봉 립(258)은 더크빌 밸브(248)를 통해 축 방향으로 연장하는 유체 통로를 통한 일 방향으로의 유체 흐름을 위해 슬릿(256)을 개방하도록 서로 분리 이동하도록 형성된다.
탄성 밀봉 립(258)은 슬릿(256)을 통상적으로 폐쇄 위치에 유지시킨다. 밀봉 립(258) 위의 위치에서 중공 V-형 또는 수렴 부분 내의 유체 압력이 탄성 밀봉 립(258) 아래의 유체 압력보다 더크빌 밸브(248)의 소정의 파열 압력만큼 더 큰 경우, 탄성 밀봉 립(258)은 벌어지고 슬릿(256)은 개방되어, 출구 통로 또는 개구(380)를 통해 및 더크빌 밸브(248)의 축 방향 연장 유체 통로를 통해 유체가 아래로 흐르도록 한다. 출구 슬릿(256)은 탄성 밀봉 립(258)의 외면 아래 또는 그 위의 유체 압력이 탄성 밀봉 립(258) 위의 유체 압력보다 더크빌 밸브(248)의 파열 압력 이상만큼 더 큰 경우 폐쇄됨으로써 더크빌 밸브(248)를 통한 유체의 역류를 방지한다. 또한, 유체 흐름이 정지하거나 반대 방향으로 흐르게 되면, 탄성 립(258)의 외면상의 유체에 의해 가해지는 배압은 상기 립이 서로에 대해 밀봉 결합하도록 하여 출구 슬릿(256)을 폐쇄하고 유체의 역류를 방지한다.
조립됨에 따라, 더크빌 밸브의 환형 플랜지 부분(252)은 플로트 바디(344)의 바닥 표면(386) 및 바닥 플로트 캡(480)의 환형 레지(492) 또는 바닥 플로트 캡(500)의 환형 레지(512) 사이에 안착되어, 더크빌 밸브(248)의 원통형 부분(250)이 각각 중앙 위치 개구(494 또는 514)를 통과하고 중공 V-형 또는 수렴 부분(254)이 각각 바닥 플로트 캡(480 또는 500) 아래로 연장하도록 한다. 이러한 배열에 있어서, 출구 통로 또는 개구(380)는 더크빌 밸브(248)의 축 방향 연장 유체 통로와 개방 연통하며, 프레스 타입 결합부 또는 커플링은 플로트 바디(344)의 바닥 표면(386), 더크빌 밸브(248), 및 바닥 플로트 캡(480)의 환형 레지(492) 또는 바닥 플로트 캡(500)의 환형 레지(512) 사이에 제공되어 더크빌 밸브(248) 및 플로트 바디(344) 사이에 밀봉을 유지한다.
사용 및 작동
사용 및 작동에 있어서, 도면을 참조하면, 장치(310)는 장치(10)에 대한 전술한 사용 및 작동을 따른다. 먼저, 장치(310)는 다수 성분의 생물학적 유체 샘플 (예를 들면, 말초 혈액, 골수 천자액, 혈액 성분, 제대혈, 성분수혈용(apheresis) 혈액 제품, 지방세포, 정액, 소변, 모유, 복수(腹水), 삼출물 또는 뇌척수)를 수용하는바, 이는 캡(85)을 입구 밸브(86)의 수 루어 록 헤드(88)로부터 분리하는 단계, 통상의 바늘 없는 주사기(270) 또는 생물학적 유체를 수용하는 다른 투여 장치를 입구 밸브(86)의 수 루어 록 헤드(88)에 결합하는 단계, 생물학적 유체 샘플을 통상의 주사기(270) 또는 기타 투여 장치로부터 장치(310) 내로 주사 또는 투여하는 단계, 통상의 주사기(270) 또는 기타 투여 장치를 입구 밸브(86)의 수 루어 록 헤드(88)로부터 분리하는 단계, 및 캡(85)을 재-부착하는 단계를 수행함으로써 달성된다. 장치(310)에 생물학적 유체를 공급하는 경우, 에어 필터는 공기가 봉입체(334)로부터 빠져나오도록 한다.
수용된 생물학적 유체 샘플은 깔때기형 공동(426)을 포함하는 뒤집힌 돔형 격리 챔버(378) 위의 제 2 또는 상부 체적 영역(338)을 채우며, 플로트 측벽(350)의 외주 표면(352) 및 튜브(312)의 내주 표면(324) 사이에 배치되는 원주방향 갭(356)을 통해 플로트 조립체(340) 아래의 제 1 또는 하부 체적 영역(336)까지 흐른다. 생물학적 유체 샘플은 처음에는 통상 폐쇄되는 엄브렐라 밸브(234) 및 통상 폐쇄되는 더크빌 밸브(248)에 의해 뒤집힌 돔형 격리 챔버(378)로 들어가거나 그를 통과하는 것이 방지된다. 또한, 바닥 플로트 캡(480)의 이격된 핀(496) 또는 바닥 플로트 캡(500)의 이격된 원통형 레그(516)는 튜브(312)의 폐쇄 바닥 단부(314)의 내부 표면(330)으로부터의 플로트 조립체(340)의 초기 상승을 제공하여 초기 조건 하의 탄성 더크빌 밸브(248)를 보호하는 동안 진공 밀봉이 그 사이에 형성되지 않도록 한다.
생물학적 유체 샘플이 튜브(312) 및 튜브 캡(50)에 의해 정의되는 봉입체(334) 내에 수용되고 나면, 장치(310)는 하나 또는 그 이상의 소정 속도에서 하나 또는 그 이상의 기간 동안 작동되는 통상의 원심분리 장치(280) 내에 위치된다. 일 실시예에 있어서, 혈액에 의해 예시되는 생물학적 유체 샘플에 있어서, 통상의 원심분리 장치(280)는 약 3,200RPM에서 약 12분 내지 약 15분 동안 작동된다. 물론, 하나 또는 그 이상의 기간 및 하나 또는 그 이상의 속도는 특정 생물학적 유체에 대해 실증적으로 결정되어 상기 장치(310)에 의해 처리될 수 있으며 생물학적 유체의 종류에 따라 다를 수 있다.
상기 장치(310)의 초기 원심분리시, 깔때기형 공동(426) 내의 생물학적 유체는 엄브렐라 밸브(234) 상에 압력을 점진적으로 더 가하게 되어 엄브렐라 밸브(234)의 파열 압력보다 더 크게 되는 엄브렐라 밸브(234) 상의 압력 차이를 유발함으로써, 유체가 하나 또는 그 이상의 깔때기 유체 통로 또는 개구(450)를 지나 채워지기 시작하는 뒤집힌 돔형 격리 챔버(378) 내로 흐르게 하고, 더크빌 밸브(248) 상에 제 2 압력을 가하고 더크빌 밸브(248)의 파열 압력보다 큰 더크빌 밸브(248) 상의 압력 차이를 유발함으로써, 생물학적 유체가 처음에 출구 통로 또는 개구(380)를 지나 뒤집힌 돔형 격리 챔버(378)로부터 흐르도록 한다. 먼저, 생물학적 유체는 뒤집힌 돔형 격리 챔버(378)를 통해 빠르게 흐르며, 샘플이 혈액인 경우, 헤마토크리트는 처음에는 농축된 상태가 아니다. 엄브렐라 밸브(234) 및 더크빌 밸브(248)가 개방 위치에 있게 됨에 따라, 제 1 또는 하부 체적 영역(336) 내부 또는 플로트 조립체(340) 아래의 생물학적 유체의 컬럼의 형성이 계속된다. 생물학적 유체의 이러한 컬럼이 형성됨에 따라, 장치(310)는 처리되는 생물학적 유체의 예로서 말초 혈액을 사용하여 명료하게 설명될 특수한 순환 공정 또는 밀도 피드백 공정을 제공한다.
따라서, 말초 혈액과 같은 생물학적 유체가 밀도를 토대로 층을 이루고 성분들이 컬럼을 형성함에 따라, 바닥 플로트 캡(480)의 바닥 표면(484) 또는 바닥 플로트 캡(500)의 바닥 표면(506) 바로 아래의 세포는 층을 계속해서 이루어, 더크빌 밸브(248)의 레벨 위의 세포 밀도가 더크빌 밸브(248)의 레벨 밑의 세포 밀도보다 더크빌 밸브(248)의 파열 압력 미만의 압력 차이를 제공하는 양만큼 더 낮도록 함으로써 더크빌 밸브(248)의 밀폐를 초래하며, 시간이 지남에 따라 적혈구가 뒤집힌 돔형 격리 챔버(378)의 바닥 섹션(362)에 축적되도록 하여 가득 차게 되며, 그에 따라, 더크빌 밸브(248)의 레벨 바로 밑의 세포보다 더 큰 밀도를 갖는 충전 세포가 챔버의 바닥 섹션(362)에 있게 되는바, 이는, 동시에, 적혈구의 밀도가 바닥 섹션(362)에서 증가하고, 더 큰 밀도의 세포가 튜브(312)의 바닥 단부(314)을 향해 이동하므로 더크빌 밸브(248) 바로 아래의 밀도가 감소하기 때문이다. 따라서, 이러한 밀도가 증가함에 따라, 압력 차이는 개방되는 더크빌 밸브(248)의 파열 압력을 뛰어 넘도록 생성되어 적혈구가 출구 통로 또는 개구(380)를 통해 흐르고 제 1 또는 하부 영역(336) 내의 생물학적 유체를 대체하도록 하며, 또한, 플로트 바디 측벽(350)의 외주 표면(352) 및 튜브(312)의 내주 표면(324) 사이의 원주방향 갭(356)을 통해 유체를 밀어 올리거나 유체의 급등을 유발한다. 이러한 상향 유체 흐름은 백혈구 및 혈소판을 포함하는 생물학적 유체의 더 가벼운 성분을 튜브(312)의 제 1 또는 하부 체적 영역(336)으로부터 운반하여 튜브(312)의 제 2 또는 상부 체적 영역(338)으로 되돌리는 효과를 가지며, 이들 더 가벼운 성분은 그들이 순환하는 제 2 또는 상부 체적 영역(338) 내의 혈장보다 무거워서 그 안에 포함되는 백혈구 및 혈소판 또는 연막이 깔때기형 공동(426)을 통해 다시 내려가고, 엄브렐라 밸브(234)를 지나, 뒤집힌 돔형 격리 챔버(378) 내에 수집되도록 한다. 이러한 셀 순환 공정 또는 밀도 피드백 공정은 더크빌 밸브(248) 위 및 아래의 세포의 압력 차이 또는 밀도 차이가 더크빌 밸브(248)의 파열 압력 미만인 평형 상태가 될 때까지 계속되어, 더크빌 밸브(248)가 최종 폐쇄 상태를 갖도록 하며, 마찬가지로, 엄브렐라 밸브(234) 위 및 아래의 세포의 밀도 차이는 엄브렐라 밸브(234)의 파열 압력 미만이 되어 엄브렐라 밸브(234)가 최종 폐쇄 상태를 갖도록 함으로써, 장치(310)의 특수한 셀 순환 공정 또는 밀도 피드백 공정을 종료한다.
그에 따라, 이러한 세포 순환 공정 또는 밀도 피드백 공정은 뒤집힌 돔형 격리 챔버(378) 내의 관심있는 백혈구 또는 기타 표적 성분을 포획하는 다수의 기회를 허용함으로써, 공지된 종래 기술의 장치와 비교하여 더 높은 회수율을 제공한다.
원심분리 단계에 이어서, 분리 및 격리된 생물학적 유체 성분을 수용하는 장치(310)는 원심분리 장치(280)로부터 분리되어 도 20에 개략적으로 도시된 바와 같은 통상의 자성 교반기(290) 상에 위치된다. 교반기에는 전원이 인가되어 차후의 수거 단계의 회수율을 증가시키도록 격리 챔버(378) 내의 적어도 하나의 격리된 표적 성분을 교반하기 위해 뒤집힌 돔형 격리 챔버(378) 안쪽에 위치되는 자성 교반 봉(292)을 작동하거나 그와 협동하도록 한다. 일 실시예에 있어서, 적어도 하나의 격리된 표적 성분 또는 분획물은 약 20초 동안 교반된다. 물론, 교반 시간은 생물학적 유체의 종류에 따라 다를 수 있으며 특정의 생물학적 유체의 특정의 교반 시간은 실증적으로 결정될 수 있다.
교반 단계 이후에, 적어도 하나의 격리된 표적 성분 또는 분획물의 수거 단계가 수행되는바, 이는 추출 밸브(100)의 수 루어 록 헤드(102)로부터 캡(99)을 분리하는 단계, 통상의 바늘 없는 주사기(272) 또는 기타 추출 장치를 추출 밸브(100)의 수 루어 록 헤드(102)에 결합하는 단계, 주사기(103)로부터 추출 통로 또는 개구(404)까지 내부 반구형 표면(358)의 반경 바닥 섹션(362) 내에 배치되는 포트(414) 상에 제공함으로써 적어도 하나의 격리된 표적 성분 또는 분획물을 뒤집힌 돔형 격리 챔버(378)로부터 흡입하는 단계, 및 뒤집힌 돔형 격리 챔버(378)로부터 포트(414)를 통해 및 플로트 바디(344), 코일형 튜브(124), 미늘 결합부(114), L-형 하우징 통로(62), 추출 밸브(100), 및 마지막으로 통상의 바늘 없는 주사기(272) 내에 배치된 추출 통로 또는 개구(404) 내로 및 이들을 통해 적어도 하나의 격리된 표적 성분 또는 분획물을 흡입하는 단계로 구성된다.
수거 단계가 완료된 후, 통상의 바늘 없는 주사기(103)는 적어도 하나의 표적 성분 또는 분획물의 적어도 하나의 진단 또는 치료 적용에 대비하여 추출 밸브(100)의 수 루어 록 헤드(102)로부터 분리된다. 적어도 하나의 표적 성분 또는 분획물의 수거시, 에어 필터는 공기가 봉입체(48) 내로 들어가도록 한다. 또한, 수거 단계 도중에 엄브렐라 밸브의 파열 압력에 도달하면, 혈장은 적어도 하나의 표적 성분 또는 분획물의 제거된 체적을 대체하도록 뒤집힌 돔형 격리 챔버(378) 내로 흘러들어간다.
균형추 장치(282, counter weight device)는 통상의 원심분리 장치(280) 내에 사용되어 요구되는 생물학적 유체를 수용하는 장치(310)의 중량을 오프셋할 수 있다는 것을 주지하여야 한다.
또한, 장치(310)는 유체 경로 내의 입자성 물질의 위험성을 최소화하는 환경에서 조립되어야 하며, 임상적 적용을 위한 사용시, 장치(310)는 소독되어야 하며 유체 경로는 비-발열성이어야 한다.
게다가, 생물학적 유체의 성분을 분리 및 격리하는 장치의 다양한 실시예의 구성에 사용되는 물질은 생체 적합하며 임의의 세포 독성 여과물이 거의 없는 플라스틱, 고무, 금속 및 자석을 포함한다. 튜브의 구성을 위한 바람직한 플라스틱은 폴리스티렌 또는 폴리카보네이트이다. 깔때기의 바디 및 격리 플로트의 구성을 위한 플라스틱은 폴리스티렌 또는 폴리카보네이트를 포함한다. 플로트 내의 일방향 밸브용의 바람직한 물질은 감마선 조사용으로 안정된 실리콘 고무이다. 깔때기 조립체의 비중을 조절하는 밸러스트 또는 추의 바람직한 물질은 생체 성분과의 접촉을 허용하지 않는 깔때기 및 격리 플로트 내의 위치에 배치되는 스테인리스 스틸과 같은 금속 봉이다. 깔때기 및 격리 플로트의 격리 챔버 내에 위치되는 바람직한 자성 교반 봉은 네오디뮴 자석과 같은 자성 물질로 이루어진다. 자성 교반 봉은 다양한 형상 및 크기로 형성될 수 있지만 플로트의 의도된 비중과 호환 가능하며 자성 교반기가 플로트의 내부 챔버의 출구 개구 내의 액체의 흐름을 방해하는 가능성을 회피하도록 선택되어야 한다. 플로트의 격리 챔버의 내부의 내부 직경의 대략 절반인 크기를 갖는 단순한 봉 자석이 적절하다.
샘플 튜브, 샘플 튜브 캡, 및 깔때기 및 격리 플로트를 제조하는 바람직한 방법은 사출 성형에 의한 것이다. 선택적으로, 깔때기 및 격리 플로트는 선반 및 드릴과 같은 기계 공장에 있는 공구에 의해 제조될 수 있다. 뚜껑을 플로트에 연결하기 위해 사용되는 코일형 튜브는 의료 등급 폴리비닐클로라이드인 것이 바람직하다. 플로트가 정밀하게 제조되어야 하기 때문에, 상기 장치를 서브 구성요소로 제조하여 정밀한 사출 성형을 용이하게 하도록 하는 것이 바람직하며 서브 구성요소는 초음파 용접 장치 또는 기타 신뢰성 있는 수단을 사용하여 조립되는 것이 바람직하다.
그들의 사용 및 작동을 포함하는 상기 장치에 대한 실시예들(10, 310)의 전술한 설명은 본 발명의 산업상 이용가능성을 예시적으로 나타내준다.
따라서, 본 발명에 대한 추가의 수많은 구조적 변형 및 적용은 전술한 바와 같은, 그리고 청구범위에 의해 하기에서 설명되는 바와 같은 본 발명의 범주 및 적절한 의미를 벗어나지 않고도 가능함은 명백하다.

Claims (44)

  1. 생물학적 유체의 성분들을 원심분리로 분리 및 격리하기 위한 장치에 있어서,
    다수의 성분들을 갖는 생물학적 유체를 수용하는 봉입체(enclosure);
    상기 봉입체 내에 활주 가능하게 배치되며 내부 격리 챔버를 가지며, 상기 봉입체를 하부 체적 영역 및 상부 체적 영역으로 구획하는 플로트(float);
    제 1 밸브 수단 상의 생물학적 유체의 제 1 압력 차이의 함수로서 상기 상부 체적 영역으로부터 상기 플로트의 내부 격리 챔버 내로의 생물학적 유체의 흐름을 허용하는 제 1 밸브 수단; 및
    제 2 밸브 수단 상의 생물학적 유체의 제 2 압력 차이의 함수로서 상기 플로트의 내부 격리 챔버로부터 상기 하부 체적 영역으로의 생물학적 유체의 흐름을 제공하는 제 2 밸브 수단을 포함하되, 상기 제 1 밸브 수단 및 상기 제 2 밸브 수단은, 장치의 원심분리 하에서 상기 플로트의 내부 격리 챔버 내의 상기 생물학적 유체의 적어도 하나의 표적 성분을 격리하기 위하여, 상기 제 1 밸브 수단 상의 생물학적 유체의 제 1 압력 차이의 함수 및 상기 제 2 밸브 수단 상의 생물학적 유체의 제 2 압력 차이의 함수로서 처음에 상기 내부 격리 챔버를 통해 상기 생물학적 유체의 성분들이 흐르도록 하고, 차후에 상기 상부 체적 영역과 하부 체적 영역으로부터 상기 내부 격리 챔버를 밀봉하도록 폐쇄하는 것인, 생물학적 유체의 성분들을 원심분리로 분리 및 격리하기 위한 장치.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 플로트는 상기 내부 격리 챔버와 개방 연통하는 개구, 및 상기 플로트의 내부 격리 챔버 내로부터 상기 봉입체의 외부까지 상기 생물학적 유체의 적어도 하나의 표적 성분의 추출을 허용하는, 상기 봉입체의 외부까지 이어지는 가요성 튜브를 포함하는 것인 장치.
  3. 제 2 항에 있어서, 상기 봉입체는 폐쇄 바닥 단부, 개방 상단부, 및 상기 폐쇄 바닥 단부 및 상기 개방 상단부 사이에서 연장하는 원주방향 측벽을 갖는 컨테이너를 포함하고, 상기 원주방향 측벽은 상기 컨테이너의 중앙 길이방향 축선을 따라 연장하는 수용 챔버를 정의하는 내부 원주방향 표면을 가지며, 또한 상기 봉입체는 다수의 성분들을 갖는 생물학적 유체를 수용하도록 상기 봉입체를 정의하기 위해 상기 컨테이너의 개방 상단부를 선택적으로 폐쇄하는 캡을 더 포함하는 것인 장치.
  4. 제 3 항에 있어서, 상기 플로트는 뒤집힌 돔형 격리 챔버로서 상기 내부 격리 챔버를 정의하도록 상부 천장 표면으로 천이하는(transitioning) 상부 환형 에지를 갖는 뒤집힌 반구형 표면을 포함하는 하부를 포함하는 것인 장치.
  5. 제 4 항에 있어서, 상기 플로트는 상기 하부 위에 놓이며 상기 뒤집힌 돔형 챔버를 향해 수렴하는 깔때기형 공동을 정의하며 상기 제 1 밸브 수단과 개방 연통하는 깔때기형 표면을 포함하는 상부를 더 포함하되, 상기 제 1 밸브 수단 상의 생물학적 유체의 상기 제 1 압력 차이의 함수로서 상기 내부 격리 챔버 내로의 생물학적 유체의 흐름을 촉진하는 것인 장치.
  6. 제 5 항에 있어서, 상기 제 1 밸브 수단은 엄브렐라 밸브를 포함하는 것인 장치.
  7. 제 6 항에 있어서, 상기 제 2 밸브 수단은 더크빌 밸브를 포함하는 것인 장치.
  8. 제 1 항에 있어서, 상기 플로트, 상기 제 1 밸브 수단, 및 상기 제 2 밸브 수단은 1.02 g/cm3 내지 1.08 g/cm3의 조합형 선택 밀도를 가지는 것인 장치.
  9. 제 1 항에 있어서, 상기 장치는 자기적으로 활성화되는 경우 상기 플로트의 내부 격리 챔버 내의 상기 생물학적 유체를 교반하도록 상기 플로트의 내부 격리 챔버 내에 배치되는 자성 교반 봉을 더 포함하는 장치.
  10. 생물학적 유체의 성분들을 원심분리로 분리 및 격리하기 위한 장치에 있어서,
    다수의 성분들을 갖는 생물학적 유체를 수용하는 챔버를 정의하는 내부 원주 표면을 포함하는 봉입체;
    상기 봉입체 내에 활주 가능하게 배치되고, 상기 봉입체를 하부 체적 영역 및 상부 체적 영역으로 구획하는 플로트로서, 매개 체적 영역을 정의하는 내부 격리 챔버 및 그 사이에 원주방향 갭을 정의하도록 상기 봉입체의 내부 원주 표면으로부터 원주방향으로 이격되는 외부 원주 표면을 포함하는 플로트;
    상기 상부 체적 영역으로부터 상기 플로트 내의 내부 격리 챔버까지 생물학적 유체의 연통을 개방 및 폐쇄하기 위한 제 1 밸브 수단; 및
    상기 플로트 내의 내부 격리 챔버로부터 상기 봉입체의 하부 체적 영역까지의 생물학적 유체의 연통을 개방 및 폐쇄하기 위한 제 2 밸브 수단을 포함하되, 상기 제 1 밸브 수단 및 상기 제 2 밸브 수단은, 원심분리 하에서 상기 플로트의 내부 격리 챔버 내의 다수 성분의 생물학적 유체의 적어도 하나의 표적 성분을 격리하기 위해, 상기 제 1 밸브 수단 상의 생물학적 유체의 제 1 압력 차이의 함수 및 상기 제 2 밸브 수단 상의 생물학적 유체의 제 2 압력 차이의 함수로서, 상기 상부 체적 영역으로부터 상기 내부 격리 챔버 내로, 상기 내부 격리 챔버로부터 상기 하부 체적 영역 내로, 상기 하부 체적 영역으로부터 상기 원주방향 갭을 통해 상기 상부 체적 영역 내로, 및 다시 상기 내부 격리 챔버 내로의 생물학적 유체의 적어도 하나의 폐쇄 루프 순환을 제어하는 것인, 생물학적 유체의 성분들을 원심분리로 분리 및 격리하기 위한 장치.
  11. 제 10 항에 있어서, 상기 플로트는 상기 제 1 밸브 수단 상의 생물학적 유체의 상기 제 1 압력 차이의 함수로서 상기 내부 격리 챔버 내로의 생물학적 유체의 흐름을 촉진하는 상부 깔때기 표면을 포함하는 것인 장치.
  12. 제 11 항에 있어서, 상기 내부 격리 챔버는 뒤집힌 돔형 챔버로서 형성되는 것인 장치.
  13. 제 12 항에 있어서, 상기 뒤집힌 돔형 챔버의 하부 원호형 부분으로부터 상기 적어도 하나의 표적 성분을 흡입함으로써 상기 뒤집힌 돔형 챔버로부터 상기 적어도 하나의 표적 성분을 추출하는 수단을 더 포함하는 장치.
  14. 제 13 항에 있어서, 상기 제 1 밸브 수단은 엄브렐라 밸브를 포함하는 것인 장치.
  15. 제 14 항에 있어서, 상기 제 2 밸브 수단은 더크빌 밸브를 포함하는 것인 장치.
  16. 제 15 항에 있어서, 상기 플로트를 상기 봉입체의 내부 바닥 표면으로터 처음으로 이격시키는 고립 수단을 더 포함하는 장치.
  17. 제 10 항에 있어서, 상기 플로트, 상기 제 1 밸브 수단, 및 상기 제 2 밸브 수단은 1.02 g/cm3 내지 1.08 g/cm3의 조합형 선택 밀도를 갖는 것인 장치.
  18. 제 10 항에 있어서, 자기적으로 활성화되는 경우 상기 플로트의 내부 격리 챔버 내의 상기 생물학적 유체의 적어도 하나의 표적 성분을 교반하도록 상기 플로트의 내부 격리 챔버 내에 배치되는 자성 교반 봉을 더 포함하는 장치.
  19. 생물학적 유체의 성분들을 원심분리로 분리 및 격리하기 위한 장치에 있어서,
    폐쇄 바닥 단부, 개방 상단부, 및 상기 폐쇄 바닥 단부 및 상기 개방 상단부 사이에서 연장하는 컨테이너 측벽을 포함하는 컨테이너로서, 상기 측벽은 상기 컨테이너의 중앙 길이방향 축선을 따라 연장하는 수용 챔버를 정의하는 내부 원주 표면을 가지는 것인 컨테이너;
    다수의 성분들을 갖는 생물학적 유체를 수용하기 위한 봉입체를 정의하도록 상기 컨테이너의 상기 개방 상단부를 선택적으로 폐쇄하는 캡;
    상기 컨테이너 내에 활주 가능하게 배치되며 상기 컨테이너를 하부 체적 영역 및 상부 체적 영역으로 구획하는 플로트 조립체를 포함하며,
    상기 플로트 조립체는
    상기 생물학적 유체의 표적 성분을 격리하기 위해 뒤집힌 돔 형태의 챔버를 정의하기 위하여 내부 천장 표면이 얹혀지는 뒤집힌 반구형 내부 표면을 포함하는 하부 원통형 부분;
    상기 하부 원통형 부분에 얹히며, 상기 상부 체적 영역으로부터 상기 뒤집힌 돔형 챔버를 향한 생물학적 유체 유동을 수용, 지시(directing) 및 촉진하는 상기 플로트의 하부 원통형 부분을 향해 수렴하는 깔때기형 공동을 정의하는 원추형 상부 표면을 포함하는 상부 원통형 부분;
    상기 깔때기형 공동 및 상기 뒤집힌 돔형 챔버 사이의 개방 유체 연통을 제공하도록 상기 플로트 내에 배치되는 개방 단부 입구 통로;
    상기 뒤집힌 돔형 챔버 및 상기 하부 체적 영역 사이에 개방 연통을 제공하도록 상기 플로트 내에 배치되는 개방 단부 출구 통로;
    상기 깔때기형 공동으로부터 상기 뒤집힌 돔형 챔버까지 유체 유동을 제어하고 상기 뒤집힌 돔형 챔버로부터 상기 깔때기형 공동까지 제 1 밸브 수단을 통한 유체 역류를 방지하기 위하여, 상기 제 1 밸브 수단 상의 제 1 압력 차이의 함수로서 상기 개방 단부 입구 통로를 선택적으로 개방 및 폐쇄하는 제 1 밸브 수단;
    상기 뒤집힌 돔형 챔버로부터 상기 컨테이너의 하부 체적 영역까지 유체 흐름을 제어하고 제 2 밸브 수단을 통해 상기 하부 체적 영역으로부터 상기 뒤집힌 돔형 챔버까지의 유체 역류를 방지하기 위하여, 상기 제 2 밸브 수단 상의 제 2 압력 차이의 함수로서 상기 개방 단부 출구 통로를 선택적으로 개방 및 폐쇄하는 제 2 밸브 수단을 포함하되,
    상기 제 1 밸브 수단 및 상기 제 2 밸브 수단은, 원심분리 하에서 상기 플로트의 뒤집힌 돔형 챔버 내의 상기 생물학적 유체의 표적 성분을 격리하기 위하여, 상기 제 1 밸브 수단 상의 상기 제 1 압력 차이의 함수 및 상기 제 2 밸브 수단 상의 상기 제 2 압력 차이의 함수로서, 처음에 상기 생물학적 유체의 성분들이 상기 뒤집힌 돔형 챔버를 통해 흐르도록 하고, 차후에 상기 뒤집힌 돔형 챔버를 밀봉하도록 폐쇄하는 것인, 생물학적 유체의 성분들을 원심분리로 분리 및 격리하기 위한 장치.
  20. 제 19 항에 있어서, 상기 생물학적 유체의 성분들을 원심분리로 분리 및 격리하기 위한 장치는 가요성 튜브의 코일을 더 포함하며, 상기 코일은 상기 캡에 결합되는 추출 밸브에 진공을 가함으로써 상기 뒤집힌 돔형 챔버 내에 격리되는 상기 생물학적 유체의 표적 성분을 추출하기 위해, 상기 캡에 결합되는 상기 추출 밸브에 작동 가능하게 결합된 일 단부 및 상기 플로트 조립체의 상기 상부 원통형 부분 및 상기 하부 원통형 부분 내에 배치되는 개방 단부 추출 통로의 일 단부에 작동 가능하게 결합되는 다른 단부를 가지며, 다른 단부는 상기 플로트 조립체의 하부 원통형 부분의 뒤집힌 반구형 내부 표면의 바닥 영역에서 종료하는 것인, 장치.
  21. 제 19 항에 있어서, 상기 캡에 결합되며, 다수의 성분들을 갖는 상기 생물학적 유체가 상기 수용 챔버 내로 투여되도록 상기 수용 챔버와 개방 연통하는 입구 밸브 수단을 더 포함하는 장치.
  22. 제 19 항에 있어서, 상기 캡과 결합되며, 다수의 성분들을 갖는 상기 생물학적 유체를 상기 수용 챔버 내로 투여하는 경우 상기 수용 챔버로부터 공기가 이탈하도록 하며 상기 뒤집힌 돔형 챔버 내에 격리되는 상기 생물학적 유체의 표적 성분을 추출하는 경우 상기 수용 챔버 내로 공기가 들어가도록 하는, 상기 수용 챔버와 개방 연통하는 에어 필터 수단을 더 포함하는 장치.
  23. 제 19 항에 있어서, 상기 플로트를 상기 컨테이너의 내부 바닥 표면으로부터 처음에 이격시켜 진공 밀봉이 그 사이에 형성되는 것을 방지하는 고립 수단을 더 포함하는 장치.
  24. 제 19 항에 있어서, 상기 제 1 밸브 수단은 엄브렐라 밸브를 포함하는 것인 장치.
  25. 제 19 항에 있어서, 상기 제 2 밸브 수단은 더크빌 밸브를 포함하는 것인 장치.
  26. 제 19 항에 있어서, 상기 플로트 조립체는 1.02 g/cm3 내지 1.08 g/cm3의 선택 밀도를 갖는 것인 장치.
  27. 제 19 항에 있어서, 자기적으로 활성화되는 경우 상기 플로트의 뒤집힌 돔형 격리 챔버 내의 상기 생물학적 유체의 적어도 하나의 표적 성분을 교반하도록 상기 플로트의 뒤집힌 돔형 격리 챔버 내에 배치되는 자성 교반 봉을 더 포함하는 장치.
  28. 생물학적 유체의 성분들을 원심분리로 분리 및 격리하기 위한 장치에 있어서,
    내부 원주 표면을 포함하며, 다수의 성분들을 갖는 생물학적 유체를 수용하기 위한 봉입체;
    상기 봉입체 내에 활주 가능하게 배치되고, 상기 봉입체를 하부 체적 영역 및 상부 체적 영역으로 구획하는 플로트로서, 매개 체적 영역을 정의하는 내부 격리 챔버 및 그 사이에 원주방향 갭을 정의하도록 상기 봉입체의 내부 원주 표면으로부터 원주방향으로 이격되는 외부 원주 표면을 포함하는 플로트를 포함하되,
    상기 플로트는 제 1 개구 수단을 가져서 상기 제 1 개구 수단 위 및 아래의 생물학적 유체 상의 생물학적 유체의 제 1 압력 차이의 함수로서 상기 상부 체적 영역으로부터 상기 플로트의 상기 내부 격리 챔버 내로의 상기 생물학적 유체의 유동을 허용하며;
    상기 플로트는 제 2 개구 수단을 가져서 상기 제 2 개구 수단 위 및 아래의 상기 생물학적 유체 상의 생물학적 유체의 제 2 압력 차이의 함수로서 상기 플로트의 상기 내부 격리 챔버로부터 상기 하부 체적 영역으로의 생물학적 유체의 흐름을 허용하고,
    상기 제 1 개구 수단 및 상기 제 2 개구 수단은, 원심분리 하에서 상기 플로트의 내부 격리 챔버 내의 다수 성분의 생물학적 유체의 적어도 하나의 표적 성분을 격리하기 위해, 상기 제 1 개구 수단 상의 생물학적 유체의 제 1 압력 차이의 함수 및 상기 제 2 개구 수단 상의 생물학적 유체의 제 2 압력 차이의 함수로서, 상기 상부 체적 영역으로부터 상기 내부 격리 챔버 내로, 상기 내부 격리 챔버로부터 상기 하부 체적 영역 내로, 상기 하부 체적 영역으로부터 상기 원주방향 갭을 통해 다시 상기 상부 체적 영역 내로, 및 다시 상기 내부 격리 챔버 내로의 생물학적 유체의 적어도 하나의 폐쇄 루프 순환을 제어하는 것인,
    생물학적 유체의 성분을 원심분리로 분리 및 격리하기 위한 장치.
  29. 제 28 항에 있어서, 상기 장치는 제 3 개구 수단을 더 포함하고, 상기 제 3 개구 수단은 상기 내부 격리 챔버 안쪽의 상기 제 3 개구 수단의 제 1 포트 및 상기 내부 격리 챔버의 바깥쪽의 상기 제 3 개구 수단의 제 2 포트에 있는 상기 생물학적 유체 상의 생물학적 유체의 제 3 압력 차이의 함수로서 상기 플로트의 내부 격리 챔버로부터의 생물학적 유체의 흐름을 허용하여, 상기 플로트의 내부 격리 챔버 내로부터 상기 생물학적 유체의 적어도 하나의 표적 성분을 추출하는 것인 장치.
  30. 제 28 항에 있어서, 상기 제 1 개구 수단 및 상기 제 2 개구 수단은, 장치의 원심분리 하에서 상기 제 1 개구 수단 위 및 아래의 생물학적 유체 상의 생물학적 유체의 상기 제 1 압력 차이의 함수 및 상기 제 2 개구 수단 위 및 아래의 상기 생물학적 유체 상의 생물학적 유체의 상기 제 2 압력 차이의 함수로서, 처음에는 상기 생물학적 유체의 성분들이 상기 제 1 개구 수단을 통해 안으로 흐르고 상기 제 2 개구 수단을 통해 밖으로 흐르는 것에 의해 상기 내부 격리 챔버를 통해 흐르도록 하고, 그 후에 상기 제 1 개구 수단을 통해 안으로 흐르고 상기 제 2 개구 수단을 통해 밖으로 흐르는 것에 의해 상기 생물학적 유체의 성분들이 상기 내부 격리 챔버를 통해 흐르는 것을 감소시키는 것인 장치.
  31. 제 28 항에 있어서, 상기 제 1 개구 수단은 상기 제 2 개수 수단의 개방 표면적의 두 배만큼 큰 개방 표면적을 포함하는 것인 장치.
  32. 제 28 항에 있어서, 상기 플로트는 원심분리 이전, 도중 및 후에 상기 봉입체 내에 자유롭게 활주 가능한 것인 장치.
  33. 제 28 항에 있어서, 상기 생물학적 유체는 포유동물로부터 유래하며, 골수, 전혈, 혈액 성분, 정액, 지방, 복수, 뇌척수 또는 이들의 혼합물을 포함하는 것인 장치.
  34. 제 28 항에 있어서, 상기 플로트는 1.02 g/cm3 내지 1.08 g/cm3의 선택 밀도를 갖는 것인 장치.
  35. 다수의 성분들을 갖는 생물학적 유체를 분리하는 방법에 있어서, 상기 방법은
    다수의 성분들을 갖는 생물학적 유체를 수용하는 챔버를 정의하는 내부 원주 표면을 포함하는 봉입체를 원심분리하는 단계로서, 상기 봉입체 내에 플로트가 활주 가능하게 배치되고, 상기 플로트는 상기 봉입체를 하부 체적 영역 및 상부 체적 영역으로 구획하며, 또한 상기 플로트는 매개 체적 영역을 정의하는 내부 격리 챔버 및 그 사이에 원주방향 갭을 정의하도록 상기 봉입체의 내부 원주 표면으로부터 원주방향으로 이격되는 외부 원주 표면을 포함하는 것인 단계;
    상기 상부 체적 영역으로부터 상기 플로트 내의 내부 격리 챔버에 의해 정의되는 상기 매개 체적 영역까지의 생물학적 유체의 연통을 개방 및 폐쇄하기 위한 제 1 밸브 수단을 활용하는 단계; 및
    상기 플로트 내의 내부 격리 챔버에 의해 정의되는 상기 매개 체적 영역으로부터 상기 봉입체의 하부 체적 영역까지의 생물학적 유체의 연통을 개방 및 폐쇄하기 위한 제 2 밸브 수단을 활용하는 단계를 포함하되, 상기 제 1 밸브 수단 및 상기 제 2 밸브 수단은, 원심분리 하에서 상기 플로트의 내부 격리 챔버 내의 다수 성분의 생물학적 유체의 적어도 하나의 표적 성분의 적어도 일부를 격리하기 위해, 상기 원심분리 단계 중에, 상기 제 1 밸브 수단 상의 생물학적 유체의 제 1 압력 차이의 함수 및 상기 제 2 밸브 수단 상의 생물학적 유체의 제 2 압력 차이의 함수로서, 상기 상부 체적 영역으로부터 상기 내부 격리 챔버 내로, 상기 내부 격리 챔버로부터 상기 하부 체적 영역 내로, 상기 하부 체적 영역으로부터 상기 원주방향 갭을 통해 상기 상부 체적 영역 내로, 및 다시 상기 내부 격리 챔버 내로의 생물학적 유체의 적어도 하나의 폐쇄 루프 순환을 제어하는 것인, 다수의 성분들을 갖는 생물학적 유체를 분리하는 방법.
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