KR101599969B1 - 아세토아세틱 에스테르 화합물을 이용한 인돌의 합성방법 - Google Patents

아세토아세틱 에스테르 화합물을 이용한 인돌의 합성방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 아세토아세틱 에스테르를 이용한 인돌의 합성방법에 관한 것으로 더욱 상세하게는 아세토아세틱 에스테르 화합물을 2-니트로벤질 브로마이드 화합물에 첨가시켜 얻어지는 2-니트로벤질 아세톤 화합물에 망간(III)/코발트(II) 촉매를 이용한 탈아세틸화 반응을 적용하여 2-니트로벤질 케톤 화합물을 합성한 다음, 여기에 금속 촉매를 이용한 수소화 반응을 적용하여 니트로기의 아민기로의 환원과 더불어 케톤기와의 아로마틱 고리화 반응을 유발하여 인돌을 합성하는 방법에 관한 것이다.

Description

아세토아세틱 에스테르 화합물을 이용한 인돌의 합성방법{SYNTHESIS OF INDOLES FROM ACETOACETIC ESTERS}
본 발명은 아세토아세틱 에스테르를 이용한 인돌의 합성방법에 관한 것으로 더욱 상세하게는 아세토아세틱 에스테르 화합물을 2-니트로벤질 브로마이드 화합물에 첨가시켜 얻어지는 2-니트로벤질 아세톤 화합물에 망간(III)/코발트(II) 촉매를 이용한 탈아세틸화 반응을 적용하여 2-니트로벤질 케톤 화합물을 합성한 다음, 여기에 금속 촉매를 이용한 수소화 반응을 적용하여 니트로기의 아민기로의 환원과 더불어 케톤기와의 아로마틱 고리화 반응을 유발하여 인돌을 합성하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 헤테로 아로마틱 화합물인 인돌을 효율적으로 합성하는 방법에 관한 것으로 아세토아세틱 에스테르 화합물을 2-니트로벤질 브로마이드 화합물에 첨가시켜 얻어지는 2-니트로벤질 아세톤 화합물에 망간(III)/코발트(II) 촉매를 이용한 탈아세틸화 반응을 적용하여 2-니트로벤질 케톤 화합물을 합성한 다음, 여기에 금속 촉매를 이용한 수소화 반응을 적용하여 니트로기의 아민기로의 환원과 더불어 케톤기와의 아로마틱 고리화 반응을 유발하여 인돌을 합성하는 것을 특징으로 한다.
2-니트로벤질 케톤 화합물의 금속 촉매를 이용한 수소화 반응은 니트로기의 아민기로의 환원 및 케톤기와의 고리화 반응을 유발하여 인돌을 제공하는 매우 효율적인 방법으로 유기합성 및 제약화학 분야에서 폭 넓게 사용되어 왔다. 상기 합성법은 간단한 실험절차와 비교적 높은 수율로 인돌을 제조할 수 방법이기는 하지만 시작물질인 2-니트로벤질 케톤 화합물을 제조하는 방법이 까다롭다는 단점을 가지고 있다.
본 발명에서는 에틸 아세토아세테이트를 2-니트로벤질 브로마이드 화합물에 첨가시켜 손쉽게 얻을 수 있는 2-니트로벤질 아세톤 화합물로부터 Mn(III)/Co(II)의 금속 산화 촉매를 이용한 탈아세틸화 반응을 적용하여 2-니트로벤질 케톤 화합물을 합성하는 방법을 제공한다. 상기 2-니트로벤질 케톤 화합물들은 금속 촉매를 이용한 수소화 반응을 통하여 니트로기의 아민기로의 환원 및 케톤기와의 아로마틱 고리화 반응을 통하여 인돌 화합물들을 효율적으로 제공하게 된다.
상기 아세토아세틱 에스테르는 효율적인 탄소 - 탄소 결합 형성을 위한 유기 합성에서 유용한 단위 물질(building block)로 이용된다. 유기 합성에서 아세토아세틱 에스테르는 알킬, 알릴, 벤질 등 다양한 친전자체와 반응할 수 있고 결합 생성물(coupled product)은 일반적으로 상응하는 케톤을 제공하기 위하여 온화한 조건에서 탈카르복실화를 진행할 수 있다. 이러한 반응의 절차는 일반적으로 까다로운 케톤 화합물의 알킬레이션을 온화한 조건에서 수행할 수 있게 해준다((a) Benetti, S.; Romagnoli, R.; De Risi, C.; Spalluto, G.; Zanirato V. Chem. Rev. 1995, 95, 1065-1114. (b) Renfrow, W.B.; Walker, G. B. J. Am. Chem. Soc. 1948, 70, 3957-3958. (c) Ogawa, K.; Sasaki, M.; Nozaki, T. Appl. Radiat. Isot. 1997, 48, 623-630.)
본 발명자 등은 상기 결합 생성물에 탈카르복실화를 진행하는 대신, Mn(III)/Co(II) 촉매를 공기 중에서 처리할 경우 아세토 아세테이트기의 산화적 탈아세틸화 반응이 진행되어 알파-옥소에스테르 화합물을 합성할 수 있음을 발견하였으며, 이는 분자내의 다른 작용기들과 쉽게 반응하여 헤테로 고리화합물을 형성함을 논문으로 발표하였다 (Ju, Y.; Miao, D.; Seo, J. G.; Koo,S. Adv. Synth. Catal. 2014, 356, published online DOI: 10.1002/adsc.201400351.)
Yoshikai, N.; Wei, Y. Asian J. Org. Chem. 2013, 2, 466-478. Sanz, R.; Escribano, J.; Pedrosa, M. R.; Aguado, R.; Arnaiz, F. J. Adv. Synth. Catal. 2007,349, 713-718. Some, S.; Ray, J. K.; Banwell, M. G.; Jones, M. T. Tetrahedron Lett. 2007, 48, 3609-3612. Banwell, M. G.; Lupton, D. W.; Ma, X.; Renner, J.; Sydnes, M. O. Org. Lett. 2004, 6, 2741-2744. Ju, Y.; Miao, D.; Seo, J. G.; Koo,S. Adv. Synth. Catal. 2014, 356, published online DOI: 10.1002/adsc.201400351.
본 발명은 상기 문제점, 효율적으로 헤테로 아로마틱 화합물인 인돌을 제공하는 2-니트로벤질 케톤 화합물의 금속 촉매를 이용한 수소화 반응에 필요한 시작물질인 2-니트로벤질 케톤 화합물의 제조가 까다로운 문제점, 을 해결하기 위하여, 아세토아세틱 에스테르 화합물을 2-니트로벤질 브로마이드 화합물에 첨가시켜 얻어지는 2-니트로벤질 아세톤 화합물에 망간(III)/코발트(II) 촉매를 이용한 탈아세틸화 반응을 적용하여 2-니트로벤질 케톤 화합물을 합성한 다음, 여기에 금속 촉매를 이용한 수소화 반응을 적용하여 니트로기의 아민기로의 환원과 더불어 케톤기와의 아로마틱 고리화 반응을 유발하여 인돌을 합성하는 방법을 제공한다.
본 발명은, 아세토아세틱 에스테르 화합물을 2-니트로벤질 브로마이드 화합물에 첨가하여 2-니트로벤질 아세톤 화합물을 합성하는 단계(단계 a); 상기 2-니트로벤질 아세톤 화합물에 망간 및 코발트 촉매를 이용한 탈아세틸화 반응을 적용하여 2-니트로벤질 케톤 화합물을 합성하는 단계(단계 b); 및 상기 2-니트로벤질 케톤 화합물에 금속 촉매를 이용한 수소화 반응을 적용하는 단계(단계 c)를 포함하여 구성되는, 아세토아세틱 에스테르를 이용한 인돌의 합성방법을 제공한다.
상기 단계 a는 에틸 아세토아세테이트를 2-니트로벤질 브로마이드 화합물에 첨가하여 2-니트로벤질 아세톤 화합물을 합성하는 단계일 수 있다.
상기 단계 a의 2-니트로벤질 아세톤 화합물은, 에틸 2-(2-니트로벤질)-3-옥소부타노에이트 (Ethyl 2-(2-nitrobenzyl)-3-oxobutanoate), 에틸 4-(2-(에톡시카르보닐)-3-옥소부틸)-3-니트로벤조에이트 (Ethyl 4-(2-(ethoxycarbonyl)-3-oxobutyl)-3-nitrobenzoate), 에틸 2-(5-클로로-2-니트로벤질)-3-옥소부타노에이트 (Ethyl 2-(5-chloro-2-nitrobenzyl)-3-oxobutanoate), 에틸 2-(3-메틸-2-니트로벤질)-3-옥소부타노에이트 (Ethyl 2-(3-methyl-2-nitrobenzyl)-3-oxobutanoate), 에틸 2-(5-메톡시-2-니트로벤질)-3-옥소부타노에이트 (Ethyl 2-(5-methoxy-2-nitrobenzyl)-3-oxobutanoate), 에틸 2-(4,5-디메톡시-2-니트로벤질)-3-옥소부타노에이트 (Ethyl 2-(4,5-dimethoxy-2-nitrobenzyl)-3-oxobutanoate) 및 에틸 2-((6-니트로벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)메틸)-3-옥소부타노에이트 (Ethyl 2-((6-nitrobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)methyl)-3-oxobutanoate)로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
상기 단계 b는 2-니트로벤질 아세톤 화합물에 5~10 mol% Mn(OAc)3·2H2O 및 2~4 mol% CoCl2를 첨가하여 탈아세틸화 반응을 수행하는 단계일 수 있다. 더욱 바람직하게는 10 mol% Mn(OAc)3·2H2O 및 4 mol% CoCl2를 첨가하여 탈아세틸화 반응을 수행하는 단계일 수 있다. 망간의 경우 5 mol% 미만일 경우, 코발트의 경우 2 mol% 미만일 경우는 생성물의 수율이 저하될 수 있다.
상기 단계 b는 10-15 ℃에서 7-10 시간 동안 수행할 수 있다.
상기 단계 b의 2-니트로벤질 케톤 화합물은, 에틸 3-(2-니트로페닐)-2-옥소프로파노에이트 (Ethyl 3-(2-nitrophenyl)-2-oxopropanoate), 에틸 4-(3-에톡시-2,3-다이옥소프로필)-3-니트로벤조에이트 (Ethyl 4-(3-ethoxy-2,3-dioxopropyl)-3-nitrobenzoate), 에틸 3-(5-클로로-2-니트로페닐)-2-옥소프로파노에이트 (Ethyl 3-(5-chloro-2-nitrophenyl)-2-oxopropanoate), 에틸 3-(3-메틸-2-니트로페닐)-2-옥소프로파노에이트 (Ethyl 3-(3-methyl-2-nitrophenyl)-2-oxopropanoate), 에틸 3-(5-메톡시-2-니트로페닐)-2-옥소프로파노에이트 (Ethyl 3-(5-methoxy-2-nitrophenyl)-2-oxopropanoate), 에틸 3-(4,5-다이메톡시-2-니트로페닐)-2-옥소프로파노에이트 (Ethyl 3-(4,5-dimethoxy-2-nitrophenyl)-2-oxopropanoate) 및 에틸 3-(6-니트로벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)-2-옥소프로파노에이트 (Ethyl 3-(6-nitrobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-2-oxopropanoate)로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
상기 단계 c의 금속 촉매는 Pd/C(Palladium on carbon, 탄소에 지지된 팔라듐)일 수 있다.
상기 단계 c는 10~35 ℃에서 3-5 시간 동안 수행할 수 있다.
상기 인돌은 에틸 1H-인돌-2-카르복시레이트 (Ethyl 1H-indole-2-carboxylate), 다이에틸 1H-인돌-2,6-다이카르복시레이트 (Diethyl 1H-indole-2,6-dicarboxylate), 에틸 7-메틸-1H-인돌-2-카르복시레이트 (Ethyl 7-methyl-1H-indole-2-carboxylate), 에틸 5-메톡시-1H-인돌-2-카르복시레이트 (Ethyl 5-methoxy-1H-indole-2-carboxylate), 에틸 5,6-다이메톡시-1H-인돌-2-카르복시레이트 (Ethyl 5,6-다이메톡시-1H-인돌-2-카르복시레이트) 및 에틸 5H-[1,3]다이옥솔로[4,5-f]인돌-6-카르복시레이트 (Ethyl 5H-[1,3]dioxolo[4,5-f]indole-6-carboxylate)로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
또한 본 발명은, 아세토아세틱 에스테르 화합물을 2-니트로벤질 브로마이드 화합물에 첨가하여 2-니트로벤질 아세톤 화합물을 합성하는 단계(단계 a); 및 상기 2-니트로벤질 아세톤 화합물에 망간 및 코발트 촉매를 이용한 탈아세틸화 반응을 적용하는 단계(단계 b)를 포함하여 구성되는, 아세토아세틱 에스테르 화합물을 이용한 2-니트로벤질 케톤 화합물의 합성방법을 제공한다.
상기 단계 a는 에틸 아세토아세테이트를 2-니트로벤질 브로마이드 화합물에 첨가하여 2-니트로벤질 아세톤 화합물을 합성하는 단계일 수 있다.
상기 단계 a의 2-니트로벤질 아세톤 화합물은 에틸 2-(2-니트로벤질)-3-옥소부타노에이트(Ethyl 2-(2-nitrobenzyl)-3-oxobutanoate), 에틸 4-(2-(에톡시카르보닐)-3-옥소부틸)-3-니트로벤조에이트 (Ethyl 4-(2-(ethoxycarbonyl)-3-oxobutyl)-3-nitrobenzoate), 에틸 2-(5-클로로-2-니트로벤질)-3-옥소부타노에이트 (Ethyl 2-(5-chloro-2-nitrobenzyl)-3-oxobutanoate), 에틸 2-(3-메틸-2-니트로벤질)-3-옥소부타노에이트 (Ethyl 2-(3-methyl-2-nitrobenzyl)-3-oxobutanoate), 에틸 2-(5-메톡시-2-니트로벤질)-3-옥소부타노에이트 (Ethyl 2-(5-methoxy-2-nitrobenzyl)-3-oxobutanoate), 에틸 2-(4,5-디메톡시-2-니트로벤질)-3-옥소부타노에이트 (Ethyl 2-(4,5-dimethoxy-2-nitrobenzyl)-3-oxobutanoate) 및 에틸 2-((6-니트로벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)메틸)-3-옥소부타노에이트 (Ethyl 2-((6-nitrobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)methyl)-3-oxobutanoate)로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
상기 단계 b는 2-니트로벤질 아세톤 화합물에 5~10 mol% Mn(OAc)3·2H2O 및 2~4 mol% CoCl2를 첨가하여 탈아세틸화 반응을 수행하는 단계일 수 있다. 더욱 바람직하게는 10 mol% Mn(OAc)3·2H2O 및 4 mol% CoCl2를 첨가하여 탈아세틸화 반응을 수행하는 단계일 수 있다. 망간의 경우 5 mol% 미만일 경우, 코발트의 경우 2 mol% 미만일 경우는 생성물의 수율이 저하될 수 있다.
상기 단계 b는 10-15 ℃에서 7-10 시간 동안 수행하는 단계일 수 있다.
상기 2-니트로벤질 케톤 화합물은 에틸 3-(2-니트로페닐)-2-옥소프로파노에이트 (Ethyl 3-(2-nitrophenyl)-2-oxopropanoate), 에틸 4-(3-에톡시-2,3-다이옥소프로필)-3-니트로벤조에이트 (Ethyl 4-(3-ethoxy-2,3-dioxopropyl)-3-nitrobenzoate), 에틸 3-(5-클로로-2-니트로페닐)-2-옥소프로파노에이트 (Ethyl 3-(5-chloro-2-nitrophenyl)-2-oxopropanoate), 에틸 3-(3-메틸-2-니트로페닐)-2-옥소프로파노에이트 (Ethyl 3-(3-methyl-2-nitrophenyl)-2-oxopropanoate), 에틸 3-(5-메톡시-2-니트로페닐)-2-옥소프로파노에이트 (Ethyl 3-(5-methoxy-2-nitrophenyl)-2-oxopropanoate), 에틸 3-(4,5-다이메톡시-2-니트로페닐)-2-옥소프로파노에이트 (Ethyl 3-(4,5-dimethoxy-2-nitrophenyl)-2-oxopropanoate), 에틸 3-(6-니트로벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)-2-옥소프로파노에이트 (Ethyl 3-(6-nitrobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-2-oxopropanoate)로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
본 발명에 따르면, 아세토아세틱 에스테르 화합물을 2-니트로벤질 브로마이드 화합물에 첨가시켜 얻어지는 2-니트로벤질 아세톤 화합물에 망간(III)/코발트(II) 촉매를 이용한 탈아세틸화 반응을 적용하여 2-니트로벤질 케톤 화합물을 효율적으로 합성할 수 있다. 또한 2-니트로벤질 케톤 화합물을 화합물에 금속 촉매를 이용한 수소화 반응을 적용하여 니트로기의 아민기로의 환원과 더불어 케톤기와의 아로마틱 고리화 반응을 유발하여 인돌을 합성할 수 있다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명에 대하여 더욱 구체적으로 설명한다. 이는 본 발명이 속하는 기술 분야의 통상의 기술자에게 본 발명이 충분히 전달될 수 있도록 하기 위하여 제공되는 것이므로 이하의 실시예에 의하여 본 발명에 제한되어서는 안 된다.
본 발명은 아세토아세틱 에스테르 화합물을 2-니트로벤질 브로마이드 화합물에 첨가시켜 얻어지는 2-니트로벤질 아세톤 화합물에 망간(III)/코발트(II) 촉매를 이용한 탈아세틸화 반응을 적용하여 2-니트로벤질 케톤 화합물을 합성한 다음, 여기에 금속 촉매를 이용한 수소화 반응을 적용하여 니트로기의 아민기로의 환원과 더불어 케톤기와의 아로마틱 고리화 반응을 유발하여 인돌을 합성하는 방법을 제공한다(반응식 1 참조).
[반응식 1]
Figure 112014083953535-pat00001

이하, 하기 표 1 및 표 2를 참조하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다. 에틸 아세토 아세테이트(ethyl acetoacetate)와 오쏘-니트로벤질 브로마이드(ortho-nitrobenzyl bromide)의 커플링 프로덕트(화학식 1, 케토형: 엔올형 = 6:1 로 혼합된 혼합물, in CDCl3)에 산화적 탈아세틸화 반응을 적용하면 상응하는 알파-케토에스테르(α-ketoester, 화학식 2)를 생성할 수 있다. 상기 알파-케토에스테르(α-ketoester, 화학식 2)는 오쏘-니트로 그룹의 환원 및 아로마틱 고리화 반응에 의한 인돌 합성에 매우 적합하다.
하기 화학식 1로 표시되는 화합물의 산화적 탈아세틸화 반응은 아세트산(AcOH) 내 공기(air) 하에서 촉매로 Mn(OAc)3·2H2O 및 CoCl2를 사용하여 수행하였다(표 1 참조). 2-니트로벤질 아세톤 화합물을 25 ℃에서 3 시간 동안 반응시킴으로써 알파-케토에스테르(α-ketoester, 화학식 2)와 알파-히드록시-베타-케토에스테르(α-hydroxy-β-ketoester, 화학식 3)를 각각 30% 및 33%의 수율로 생성하였다(표 1, entry 1). 이와 같이 α-히드록실화(α-hydroxylation) 비율이 높은 것은 오쏘-니트로페닐 그룹(ortho-nitrophenyl group)의 존재로 설명될 수 있다. 상기 오쏘-니트로페닐 그룹은 α-퍼옥시라디칼 중간체가, 벤질 수소(benzylic hydrogen)의 발취(abstraction) 또는 전자-결핍 벤젠 고리(electron-deficient benzene ring)에 대한 친핵성 첨가반응(nucleophilic addition) 또는 둘 다에 의해 빨리 환원될 수 있도록 도와준다. 이러한 환원 프로세스는 반응온도가 60 ℃로 더 높아지면 더욱 촉진되는데, 반응을 60℃에서 3시간 진행하는 경우 알파-히드록시화 생성물(α-hydoxylation product, 화학식 3)만 48%의 수율로 생성되었다(표 1, entry 2). 그러나 반응온도를 낮추면 상대적으로 높은 녹는점을 갖는 아세트산(17 ℃)과 관련하여 문제가 될 수 있다. 이러한 문제는 낮은 녹는점을 갖는 트리플루오로아세트산(trifluoroacetic acid, -15 ℃) 1 당량(one equivalent)을 첨가하는 것으로 완화할 수 있는 데, 이 경우 반응온도 10~15 ℃에서 반응을 수행할 수 있다. 다만 이 온도 범위에서 출발 물질(starting material)의 컨버전(conversion)을 수행하기 위해서는 촉매의 투입량을 증가시켜야 한다. 상기 반응온도 10~15 ℃에서 하기 화학식 1로 표시되는 화합물의 산화적 탈아세틸화 반응의 최적의 조건은 다음과 같다. 반응온도를 10~15 ℃로, 반응시간을 7 시간으로 하고, 아세트산 내에서, 10 mol% Mn(OAc)3·2H2O 및 4 mol% CoCl2를 촉매로 투입하고 CF3CO2H(1 당량)를 첨가하는 방법으로 수행함으로써 알파-케토에스테르(α-ketoester, 화학식 2)를 63%의 수율로 수득할 수 있다(표 1, entry 3).
[표 1]
Figure 112014083953535-pat00002
오쏘-니트로 그룹(ortho-nitro group)의 환원을 유도하기 위하여, 생성된 알파-케토에스테르(α-ketoester, 화학식 2)에 금속 촉매를 이용한 수소화 반응을 적용할 수 있고, 여기서 생성되는 아미노 그룹은 자동적으로 아로마틱 고리화 반응을 수행함으로써 인돌-2-카르복시레이트(indole-2-carboxylate, 화학식 4)를 62%의 수율로 생성할 수 있다(표 2, entry 1). 상기 수소화 반응은 메탄올 내에서 금속 촉매로 Pd/C(palladium on carbon)를 사용하고, H2(g)를 이용하여 25 ℃에서 5 시간 동안 반응시키는 방법으로 수행될 수 있다. 상기 탈아세틸화 반응(산화 반응)과 아로마틱 고리화 반응(환원 반응)의 범용성 및 그 범위는 다양한 알파-(오쏘-니트로벤질)-베타-케토에스테르 (α-(o-nitrobenzyl)-β-ketoesters)를 이용하여 다양하게 치환된 인돌-2-카르복시레이트(indole-2-carboxylates)를 생성하는 내용으로부터 입증될 수 있다(표 2 참조). 다양한 알파-(오쏘-니트로벤질)-베타-케토에스테르 (α-(o-nitrobenzyl)-β-ketoesters)는 에틸 아세토아세테이트(ethyl acetoacetate)와 다양한 치환기를 갖는 오쏘-니트로벤질 브로마이드(o-nitrobenzyl bromides)의 커플링 반응으로부터 용이하게 제조될 수 있다(표 2, 1st 컬럼). 알파-(오쏘-니트로벤질)-베타-케토에스테르 (α-(o-nitrobenzyl)-β-ketoesters)의 산화적 탈아세틸화 반응은 상기에서 설명한 최적의 조건(표 1, entry 3)에 따라 수행될 수 있고 이에 따라 상응하는 알파-케토에스테르(α-ketoester)를 59% ~ 69%의 수율로 수득할 수 있다(표 2, 2nd column, entry 1 ~ 5). 다만 전자가 풍부한 디알콕시-치환 니트로벤질 모이어티(electron-rich dialkoxy-substituted nitrobenzyl moiety)를 포함하는 베타-케토에스테르(β-ketoester, 화학식 16, 화학식 20)의 경우는 상응하는 알파-케토에스테르(α-ketoester, 화학식 17, 화학식 21)를 비교적 낮은 수율로 생성하였고 또한 화학식 18 및 화학식 22로 표시되는 알파-히드록시화 생성물(α-hydoxylation product)을 각각 22% 및 18%의 수율로 생성하였다(표 2, 2nd column, entries 6~7). 이는 알파-퍼옥시 라디칼 중간체의 환원 메카니즘 중 더욱 선호되는 메카니즘은 전자가 풍부한 아로마틱 고리(electron-rich aromatic ring.)에 대한 친핵성 첨가 반응이라기 보다 벤질릭 수소(benzylic hydrogen)의 발취(abstraction)에 의한 것일 수 있다는 것을 나타내는 것이라고 할 것이다.
[표 2]
에틸 아세테이트 및 2-니트로벤질 브로마이드의 커플링 프로덕트(coupling product)에 산화적 탈아세틸화 반응 및 환원적 고리화 반응을 적용한 인돌-2-카르복시레이트의 합성a
Figure 112014083953535-pat00003
a: 상기 커플링 프로덕트는 THF 내에서 에틸 아세토아세테이트를 2-니트로벤질 브로마이드에 첨가시켜 얻었음. 산화적 탈아세틸화 반응은 1당량의 TFA가 첨가된 AcOH 내에서 촉매로 10 mol% Mn(OAc)3·2H2O 및 4 mol% CoCl2를 이용하여 수행됨(10-15 ℃, 7-10 h). 10 mol% Pd/C를 이용한 수소화 반응(25 ℃, 3-5 h)에 의해 인돌이 생성됨.
b: 알파-히드록시화 생성물(α-Hydroxylation product, 화학식 18)도 산화 반응 단계에서 22%의 수율로 수득됨.
c: 알파-히드록시화 생성물(화학식 22)도 산화 반응 단계에서 18%의 수율로 수득됨.
[화학식 18]
Figure 112014083953535-pat00004
[화학식 22]
Figure 112014083953535-pat00005

25℃에서 3-5 시간 동안 수행한 촉매를 이용한 수소화 반응(in MeOH)은 알파-케토에스테르의 오쏘-니트로 그룹의 환원 반응에 아로마틱 고리화 반응이 수반되어 우수한 수율로 인돌-2-카르복시레이트를 생성하였다(표 2, 3rd 컬럼). 상기 표 2에서, 촉매를 이용한 수소화 조건 하에서 화학식 9로 표시되는 화합물의 고리화 반응 동안 탈염소 반응(de-chlorination)이 진행되어 인돌-2-카복시레이트(화학식 4, 수율 53%)가 생성되는 과정은 주목할 만하다. 또한 오쏘-니트로벤질 그룹(o-nitrobenzyl group)을 포함하는 대부분의 베타-케토에스테르(coupling products) 및 알파-케토에스테르(oxidation products)는 대부분 케토형(약간의 에놀형이 포함됨)으로 존재한다는 점도 주목할 만하다(이하 실시예 참조).
또한 에틸 아세토아세테이트와 2-니트로벤질 브로마이드의 커플링 생성물인 베타-케토에스테르의 또다른 중요한 반응성은 하기 반응식 2에서 설명될 수 있다. 하기 반응식 2에서 베타-케토에스테르(화학식 5)의 촉매를 이용한 산화적 탈아세틸화 반응 및 환원적 고리화 반응의 탠덤 시퀀스(tandem sequence)는 상기 표 2(entry 2)에서 나타내는 바와 같이 인돌(화학식 7)을 50%의 수율로 생성하였다. 반응 시퀀스 순서의 전환, 즉 촉매를 이용한 수소화 조건 하에서 베타-케토에스테르(화학식 5)의 원-포트 환원적 고리화 반응 후 촉매로 CoCl2를 이용한 산화 반응을 진행한 경우 퀴놀린(화학식 24)을 59%의 수율로 생성하였다(하기 반응식 1 참조).
[반응식 2]
Figure 112014083953535-pat00006
[화학식 24]
Figure 112014083953535-pat00007

이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다.
하기 실시예에서, 1H 및 13CNMR 스펙트럼은 각각 테트라메틸실란(TMS)을 포함하는 듀테로화된(deuterated) 클로로포름(CDCl3)에서 400 MHz와 100 MHz의 NMR 분광계에 기록되었다. 추출용매와 크로마토그래피는 시약 등급으로 사용하였다. 컬럼 크로마토그래피는 EtOAc/hexane의 구배 혼합물(gradient mixture)을 이용하였고 실리카겔 60 (70-230 mesh ASTM)을 이용한 Still 법으로 수행되었다. 별도로 언급하지 않은 한, 산화반응을 제외한 반응들은 아르곤 분위기 하 잘 건조된 플라스크에서 수행되었다. 산화 반응은 촉매로 Mn(OAc)3·2H2O 및 CoCl2를 사용하였고 공기 하에서 수행되었다. H2의 양압(positive pressure) 하에서의 반응은 H2로 채워진 벌룬(balloon)을 이용하여 수행하였다. 산화반응에서 사용되는 EtOH의 순도는 99.9%이었다.
<실시예 1: 하기 화학식 4로 표시되는 화합물(Ethyl 1 H -indole-2-carboxylate)의 제조>
단계 1: 하기 화학식 1로 표시되는 화합물(Ethyl 2-(2-nitrobenzyl)-3-oxobutanoate)의 제조
[화학식 1]
Figure 112014083953535-pat00008
[화학식 1의 엔올형]
Figure 112014083953535-pat00009
THF(10 mL) 내에 60% NaH를 (0.14 g, 3.6 mmol) 첨가하고 교반하여 제조한 현탁액(suspension)에 에틸 아세토아세테이트(ethyl acetoacetate, 0.4 mL, 3.00 mmol)를 0 ℃, 아르곤 분위기 하에서 첨가하였다. 이 혼합물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하고 2-니트로벤질 브로마이드(2-nitrobenzyl bromide, 0.65 g, 3.00 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온(room temperature)까지 가온하고 실온에서 하룻밤 동안 교반한 다음 1 M HCl로 퀀치(quench)하였다. 이 혼합물을 EtOAc로 추출, 브라인(brine)으로 세척, 무수 Na2SO4으로 건조, 여과 및 감압 하에서 농축하여 정제되지 않은 생성물을 수득하였다. 이 정제되지 않은 생성물(crude product)을 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(silica gel flash column chromatography)로 정제하여, 연한 노란색 리퀴드 타입의 화학식 1로 표시되는 화합물과 이 화합물의 엔올형이 6:1로 혼합된 혼합물(0.73 g, 2.75 mmol)을 92%의 수율로 얻었다.
화학식 1로 표시되는 화합물의 데이터: Rf=0.6(hexane:EtOAc = 7:3); 1H NMR δ 1.20 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.28 (s, 3H), 3.36 (d of A of ABq, J AB = 13.6, J d = 8.4 Hz, 1H), 3.50 (d of B of ABq, J AB = 13.6, J d = 5.6 Hz, 1H), 4.00 (dd, J = 8.4, 5.6 Hz, 1H), 4.07-4.22 (m, 2 H), 7.40 (dt, J d = 1.6, J t = 8.4 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 7.52 (dt, Jd = 1.2, J t = 7.6 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H) ppm; 1H NMR(enolform)δ 1.09 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.03 (s, 3H), 3.87 (s, 2H), 4.07-4.22 (m, 2 H), 7.34 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H) ppm; 13C NMR δ 13.9, 29.6, 31.2, 59.6, 61.6, 125.1, 128.1, 133.3, 133.3, 133.6, 149.0, 168.6, 201.8 ppm; 13C NMR(enol-form) δ18.9, 28.2, 60.5, 97.3, 124.3, 126.8, 129.3, 132.7, 135.6, 172.6, 174.4 ppm.
단계 2: 알파 -케토에스테르(산화 생성물)의 제조
단계 2a: 하기 화학식 2로 표시되는 화합물(Ethyl 3-(2-nitrophenyl)-2-oxopropanoate)의 제조
[화학식 2]
Figure 112014083953535-pat00010
AcOH(5.0 mL)에 화학식 1로 표시되는 화합물(0.26 g, 1.00 mmol)을 첨가하여 교반한 용액에 10 ℃의 공기 하에서 Mn(OAc)3·2H2O(27 mg, 0.10 mmol), CoCl2(5.2 mg, 0.04 mmol) 및 CF3CO2H(0.08mL, 1.00 mmol)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 10-15 ℃에서 7 시간 동안 격렬하게 교반하고 감압 하에서 용매를 제거하여 정제되지 않은 생성물을 얻었다. 이 정제되지 않은 생성물을
실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(silica gel flash column chromatography)로 정제하여, 연한 노란색 오일 타입의 화학식 2로 표시되는 화합물을 얻었다(수율 63%).
화학식 2로 표시되는 화합물의 데이터: Rf=0.5(hexane:EtOAc = 7:3); 1H NMR δ 1.40 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 4.39 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.54 (s, 2H), 7.34 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H) ppm; 13C NMR δ 13.8, 44.3, 62.8, 125.3, 128.8, 128.9, 133.6, 133.8, 148.1, 160.4, 189.4 ppm.,
단계 2b: 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물의 제조(Ethyl 2-hydroxy-2-(2-nitrobenzyl)-3-oxobutanoate)
[화학식 3]
Figure 112014083953535-pat00011
AcOH(2.5 mL)에 화학식 1로 표시되는 화합물(0.14 g, 0.53 mmol)을 첨가하여 교반한 용액에 Mn(OAc)3·2H2O(7 mg, 0.026 mmol) 및 CoCl2(1.4 mg, 0.011 mmol)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 공기 하에서 1.5시간 동안 60 ℃까지 가열하고, 실온으로 냉각하였다. 감압 하에서 용매를 제거하고 정제되지 않은 생성물을 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(silica gel flash column chromatography)로 정제하여, 무색 오일 타입의 화학식 3로 표시되는 화합물을 얻었다(수율 48%).
화학식 3으로 표시되는 화합물의 데이터: Rf=0.5(hexane:EtOAc = 7:3); 1H NMR δ 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.25 (s, 3H), 3.73 (A of ABq, J AB = 14.0 Hz, 1H), 3.80 (B of ABq, J AB = 14.0 Hz, 1H), 4.07 (s, 1H), 4.17-4.29 (m, 2H), 7.36-7.43 (m, 2H), 7.48 (dt, J d = 1.2, Jt = 8.0 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H) ppm; 13C NMR δ 13.9, 24.7, 35.6, 63.3, 83.6, 124.6, 128.1, 129.2, 132.2, 133.0, 151.1, 170.2, 203.4 ppm; IR (KBr) 3472, 2936, 2856, 1733, 1533, 1457, 1369, 1261, 1201, 1093, 853, 793, 741, 713 cm-1; HRMS (CI+)calcd for C13H15NO6 [(M+H)+] 282.0987, found 282.0983.
단계 3: 하기 화학식 4로 표시되는 화합물(Ethyl 1 H -indole-2-carboxylate)의 제조
[화학식 4]
Figure 112014083953535-pat00012
메탄올(5 mL) 내에 화학식 2로 표시되는 화합물(0.16 g, 0.67 mmol) 및 Pd/C (70 mg, 0.067 mmol)가 포함되어 있는 현탁액을 H2 양압 하 25 ℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트(celite)의 쇼트 패드(short pad)를 이용하여 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고 정제되지 않은 생성물을 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 흰색 고체 타입의 화학식 4로 표시되는 화합물(78 mg, 0.41 mmol)을 얻었다(수율 62%).
화학식 4로 표시되는 화합물의 데이터: Rf=0.7(hexane:EtOAc = 7:3); 1H NMR δ 1.42 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 4.42 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 7.15 (dt, J d = 0.8, J t = 8.0 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 2.0, 0.8 Hz, 1H), 7.32 (dt, J d = 1.2, J t = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.0, 0.8 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.0, 0.4 Hz, 1H), 9.01 (br s, 1H) ppm; 13C NMR δ 14.3, 61.0, 108.6, 111.9, 120.7, 122.5, 125.3, 127.4, 136.9, 162.2 ppm.
<실시예 2: 하기 화학식 7로 표시되는 화합물(Diethyl 1H-indole-2,6-dicarboxylate)의 제조>
단계 1: 화학식 5로 표시되는 화합물(Ethyl 4-(2-(ethoxycarbonyl)-3-oxobutyl)-3-nitrobenzoate)의 제조
[화학식 5]
Figure 112014083953535-pat00013
[화학식 5의 엔올형]
Figure 112014083953535-pat00014
THF(20 mL) 내에 60% NaH를 (0.80 g, 20.6 mmol) 첨가하고 교반하여 제조한 현탁액(suspension)에 에틸 아세토아세테이트(ethyl acetoacetate, 2.2 mL, 17.2 mmol)를 0 ℃, 아르곤 분위기 하에서 첨가하였다. 이 혼합물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하고 2-니트로벤질 브로마이드(2-nitrobenzyl bromide, 0.65 g, 3.00 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온(room temperature)까지 가온하고 실온에서 하룻밤 동안 교반한 다음 1 M HCl로 퀀치(quench)하였다. 이 혼합물을 EtOAc로 추출, 브라인(brine)으로 세척, 무수 Na2SO4으로 건조, 여과 및 감압 하에서 농축하여 정제되지 않은 생성물을 얻었다. 이 정제되지 않은 생성물(crude product)을 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(silica gel flash column chromatography)로 정제하여, 연한 노란색 리퀴드 타입의 화학식 5로 표시되는 화합물과 이 화합물의 엔올형이 4:1로 혼합된 혼합물(0.73 g, 2.75 mmol)을 얻었다(수율 92%).
화학식 5로 표시되는 화합물의 데이터: : Rf =0.4(hexane:EtOAc = 4:1); 1H NMR δ 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.41 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.29 (s, 3H), 3.40 (d of A of ABq, J AB = 13.6, J d = 8.4 Hz, 1H), 3.53 (d of B of ABq, J AB = 13.6, J d = 5.6 Hz, 1H), 3.99 (dd, J = 8.4, 5.6 Hz, 1H), 4.06-4.23 (m, 2H), 4.42 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 1.6 Hz, 1H) ppm; 1H NMR (enol-form) δ 1.08 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.04 (s, 3H), 3.90 (s, 2H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 13.03 (br s, 1H) ppm; 13C NMR δ 13.9, 14.2, 29.5, 31.1, 59.4, 61.6, 61.8, 126.1, 130.8, 133.5, 133.7, 138.2, 149.0, 164.2, 168.3, 201.2 ppm; 13C NMR (enol-form) δ 13.9, 18.9, 25.1, 28.6, 60.7, 61.6, 96.8, 125.4, 129.7, 133.1, 140.4, 164.4, 172.4, 174.7 ppm; IR (KBr) 2999, 1729, 1628, 1539, 1363, 1262, 1153, 1115, 1022, 921, 858, 740 cm-1; HRMS (CI+) calcd for C16H20NO7 [(M+H)+] 338.1240, found 338.1248.
단계 2: 하기 화학식 6으로 표시되는 화합물(Ethyl 4-(3-ethoxy-2,3-dioxopropyl)-3-nitrobenzoate)의 제조
[화학식 6]
Figure 112014083953535-pat00015
[화학식 6의 엔올형]
Figure 112014083953535-pat00016

AcOH(5.0 mL)에 화학식 5로 표시되는 화합물(0.17 g, 0.50 mmol)을 첨가하여 교반한 용액에 10 ℃에서 Mn(OAc)3·2H2O(14 mg, 0.05 mmol), CoCl2(3 mg, 0.02 mmol) 및 CF3CO2H(0.04 ml, 0.5 mmol)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 10-15 ℃에서 7 시간 동안 격렬하게 교반하고 감압 하에서 용매를 제거하여 정제되지 않은 생성물을 얻었다. 이 정제되지 않은 생성물을 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(silica gel flash column chromatography)로 정제하여, 무색 오일 타입의 화학식 6로 표시되는 화합물과 이 화합물의 엔올형이 3:1로 혼합된 혼합물(91 mg, 0.29 mmol)을 얻었다(수율 59%).
화학식 6로 표시되는 화합물의 데이터: Rf=0.5(hexane:EtOAc = 7:3); 1H NMR δ 1.41 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.43 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 4.40 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.44 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.60 (s, 2H), 7.43 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.28 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 8.80 (d, J = 1.6 Hz, 1H) ppm; 1H NMR(enol-form)δ 6.89 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 8.23 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 1.6 Hz, 1H) ppm; 13C NMR δ 14.07, 14.2, 44.4, 61.8, 63.4, 102.4, 125.5, 131.7, 132.3, 132.9, 142.9, 164.3, 165.2, 188.7 ppm; 13C NMR (enol-form)δ 13.9, 61.9, 63.0, 126.4, 130.0, 134.0, 134.2, 148.2, 160.2, 164.2 ppm; IR (KBr) 3359, 2993, 2938, 1727, 1629, 1540, 1476, 1357, 1268, 1123, 1060, 1026, 924, 864, 775, 737 cm-1; HRMS (CI+) calcd for C14H16NO7 [(M+H)+] 310.0927, found 310.0930.
단계 3: 하기 화학식 7로 표시되는 화합물(Diethyl 1H-indole-2,6-dicarboxylate)의 제조
[화학식 7]
Figure 112014083953535-pat00017
메탄올(5 mL) 내에 화학식 6로 표시되는 화합물(70 mg, 0.23 mmol) 및 Pd/C (24 mg, 0.023 mmol)가 포함되어 있는 현탁액을 H2 양압 하 25 ℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트(celite)의 쇼트 패드(short pad)를 이용하여 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고 정제되지 않은 생성물을 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 흰색 고체 타입의 화학식 7로 표시되는 화합물(50 mg, 0.19 mmol)을 얻었다(수율 83%).
화학식 7로 표시되는 화합물의 데이터: Rf=0.7(hexane:EtOAc = 7:3); 1H NMR δ 1.42 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.43 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 4.41 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.44 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 9.13 (br s, 1H) ppm; 13C NMR δ 14.3, 14.3, 60.9, 61.4, 108.2, 114.5, 121.3, 122.1, 127.0, 130.2, 130.6, 136.2, 161.9, 167.1 ppm.
<실시예 3: 하기 화학식 4로 표시되는 화합물(Ethyl 1 H -indole-2-carboxylate)의 제조>
단계 1: 하기 화학식 8로 표시되는 화합물(2-(5-chloro-2-nitrobenzyl)-3-oxobutanoate)
[화학식 8]
Figure 112014083953535-pat00018
[화학식 8의 엔올형]
Figure 112014083953535-pat00019
CCl4(20 mL)에 5-클로로-2-니트로톨루엔(5-chloro-2-nitrotoluene, 1.00 g, 5.83 mmol)을 첨가하여 교반한 용액에 N-브로모석신이미드 (N-bromosuccinimide, 1.14 g, 6.41 mmol)와 AIBN(a spetula tip)를 첨가하였다. 이 혼합물을 리플럭스하기 위하여 아르곤 분위기 하에서 6시간 동안 가열하고 실온으로 냉각하였다. 이 혼합물을 여과하고 여액을 CH2Cl2로 희석하였다. 유기 상(organic phase)을 H2O와 브라인(brine)으로 세척, 무수 Na2SO4로 건조, 여과 및 감압 하에서 농축하였다. 정제되지 않은 생성물을 실리카 겔의 쇼트 패드에 통과시키는 방법으로 정제하고 추가적인 정제 없이 직접 사용하였다.
THF (20 mL)에 60% NaH (0.21g, 5.25 mmol)를 첨가하여 교반한 현탁액에 아르곤 분위기 하 0℃에서 에틸 아세토아세테이트(ethyl acetoacetate, 0.53 g, 4.08 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 1 시간 동안 격렬하게 교반하고 상기 벤질브로마이드 용액(용매 THF 5 mL)에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 가온하고 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 그리고 나서 1 M HCl으로 퀀치하고, EtOAc로 추출, 브라인(brine)으로 세척, 무수 Na2SO4로 건조, 여과 및 감압 하에서 농축하였다. 정제되지 않은 생성물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여 연한 노란색 리퀴드 타입의 화학식 8로 표시되는 화합물과 이 화합물의 엔올형 화합물이 2.5:1로 혼합되어 있는 혼합물(1.05 g, 3.50 mmol)을 얻었다(수율 61%).
화학식 8로 표시되는 화합물의 데이터: Rf=0.8(hexane:EtOAc = 7:3); 1HNMR δ 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.30 (s, 3H), 3.32 (d of A of ABq, J AB = 13.6, J d = 8.4 Hz, 1H), 3.50 (d of B of ABq, J AB = 13.6, J d = 5.2 Hz, 1H), 3.97 (dd, J = 8.4, 5.2 Hz, 1H), 4.14-4.24 (m, 2H), 7.38 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.8 Hz, 1H) ppm; 1H NMR (enol-form) δ 1.11 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.05 (s, 3H), 3.87 (s, 2H), 4.12 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H) ppm; 13C NMR δ 13.9, 29.5, 31.1, 59.4, 61.8, 126.6, 128.2, 133.2, 135.8, 139.6, 168.4, 201.2 ppm; 13C NMR (enol-form) δ 18.9, 28.4, 60.7, 96.7, 125.9, 127.0, 129.4, 138.0, 139.3, 147.2, 172.4, 174.8 ppm; IR (KBr) 2990, 1722, 1619, 1575, 1530, 1478, 1348, 1245, 1152, 1116, 1023, 970, 894, 840, 761, 689 cm-1; HRMS (CI+) calcd for C13H15ClNO5 [(M+H)+] 300.0639, found 300.0639.
단계 2: 하기 화학식 9로 표시되는 화합물(Ethyl 3-(5-chloro-2-nitrophenyl)-2-oxopropanoate)의 제조
[화학식 9]
Figure 112014083953535-pat00020
[화학식 9의 엔올형]
Figure 112014083953535-pat00021

AcOH (2.5 mL)에 화학식 8로 표시되는 화합물을 첨가하고 교반한 용액에 10 ℃에서 Mn(OAc)3·2H2O(12 mg, 0.043 mmol), CoCl2(2.3 mg, 0.017 mmol), 및 CF3CO2H(0.03mL, 0.43 mmol)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 공기 하 10-15 ℃에서 7 시간 동안 격렬하게 교반하고 감압 하에서 용매를 제거하였다. 정제되지 않은 생성물을 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일 타입의 화학식 9로 표시되는 화합물과 이 화합물의 엔올형 화합물이 2:1로 혼합된 혼합물(70 mg, 0.26 mmol)을 얻었다(수율 60%).
화학식 9로 표시되는 화합물의 데이터: Rf=0.6(hexane:EtOAc = 7:3); 1H NMR δ 1.41 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 4.40 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.52 (s, 2H), 7.33 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.8 Hz, 1H) ppm; 1H NMR (enol-form) δ 6.82 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 2.0 Hz, 1H) ppm; 13C NMR δ 13.9, 44.2, 63.0, 126.9, 129.0, 131.4, 133.6, 140.3, 142.3, 160.2, 188.7 ppm; 13C NMR (enol-form) δ 14.1, 63.4, 102.3, 125.9, 128.0, 130.2, 131.1, 139.1, 146.4, 165.2 ppm; IR (KBr) 3468, 3119, 2991, 1735, 1612, 1578, 1522, 1475, 1352, 1267, 1203, 1067, 913, 850, 747, 701 cm-1; HRMS (CI+) calcd for C11H11ClNO5 [(M+H)+] 272.0326, found 272.0327.
단계 3: 하기 화학식 4로 표시되는 화합물(Ethyl 1 H -indole-2-carboxylate)의 제조
[화학식 4]
Figure 112014083953535-pat00022
메탄올(5 mL) 내에 화학식 9로 표시되는 화합물(64 mg, 0.24 mmol) 및 Pd/C(25 mg, 0.024 mmol)가 혼합된 현탁액을 H2 양압 하 25 ℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 셀라이트의 쇼트 패트를 이용하여 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시키고 정제되지 않은 생성물을 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(Rf=0.7, hexane:EtOAc = 7:3)로 정제하여 흰색 고체 타입의 탈염소화된 인돌(화학식 4, 24 mg, 0.13 mmol)을 얻었다(수율 53 %).
<실시예 4: 하기 화학식 12로 표시되는 화합물(Ethyl 7-methyl-1 H -indole-2-carboxylate)의 제조>
단계 1: 하기 화학식 10으로 표시되는 화합물(Ethyl 2-(3-methyl-2-nitrobenzyl)-3-oxobutanoate)의 제조
[화학식 10]
Figure 112014083953535-pat00023
[화학식 10의 엔올형]
Figure 112014083953535-pat00024
무수 디에틸 에테르 (anhydrous diethyl ether, 20 mL)에 (3-메틸-2니트로페닐)메탄올 ((3-methyl-2-nitrophenyl)methanol, 1.50 g, 8.90 mmol)을 첨가하여 교반한 용액에 아르곤 분위기 하 0 ℃에서 PBr3(0.34mL, 3.59 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 0 ℃에서 30분 동안 교반하고 물로 퀀치하였다. 이 혼합물을 디에틸 에테르(diethyl ether)로 추출, 브라인(brine)으로 세척, 무수 Na2SO4로 건조, 여과 및 감압 하에서 농축하였다. 정제되지 않은 생성물을 정제 없이 직접 사용하였다.
THF (20 mL)에 60% NaH (0.36 g, 8.97 mmol)를 첨가하여 교반한 현탁액에, 아르곤 분위기 하 0 ℃에서 에틸 아세토아세테이트(ethyl acetoacetate, 0.90 g, 7.18 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 1 시간 동안 격렬하게 교반하고 상기 브로마이드 용액(용매 THF 5 mL)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온까지 가온하고 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 그리고 나서 1 M HCl로 퀀치하고 EtOAc로 추출하였다. 유기 상(organic phase)을 브라인(brine)으로 세척, 무수 Na2SO4로 건조시키고 감압 하에서 농축하였다. 정제되지 않은 생성물을 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화학식 10으로 표시되는 화합물과 이 화합물의 엔올형이 3:1로 혼합된 혼합물(1.30 g, 4.65 mmol)을 얻었다(수율 65%, 연한 노란색 리퀴드 타입).
화학식 10으로 표시되는 화합물의 데이터: Rf=0.4(hexane:EtOAc = 4:1); 1H NMRδ 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 3.12 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.87 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.10-4.24 (m, 2H), 7.16 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.18 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 7.2 Hz, 1H) ppm; 1H NMR(enol-form) δ 1.15 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.00 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 3.52 (s, 2H), 4.13 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.38 (br s, 1H), 7.01 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.6 Hz, 1H) ppm; 13C NMR δ 13.9, 17.4, 29.3, 29.6, 59.8, 61.6, 126.0, 128.9, 129.8, 129.9, 130.0, 130.1, 168.4, 201.5 ppm; 13C NMR(enol-form)δ 17.2, 18.8, 26.8, 60.0, 63.6, 97.0, 128.8, 129.1, 130.6, 132.0, 136.0, 151.6, 172.6, 174.5 ppm; IR (KBr) 2992, 2934, 1734, 1651, 1614, 1536, 1458, 1368, 1257, 1219, 1154, 1022, 923, 857, 787, 746 cm-1;HRMS (CI+) calcd. for C14H18NO5 [(M+H)+] 280.1185, found 280.1180.
단계 2: 하기 화학식 11로 표시되는 화합물(Ethyl 3-(3-methyl-2-nitrophenyl)-2-oxopropanoate)의 제조
[화학식 11]
Figure 112014083953535-pat00025
[화학식 11의 엔올형]
Figure 112014083953535-pat00026
AcOH(2.5 mL)에 화학식 10로 표시되는 화합물(0.13 g, 0.47 mmol)을 첨가하여 교반한 용액에 10 ℃에서 Mn(OAc)3·2H2O(12 mg, 0.047 mmol), CoCl2(2.4 mg, 0.019 mmol), 및 CF3CO2H(0.04mL, 0.47 mmol)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 공기(air) 하 10-15 ℃에서 7 시간 동안 격렬하게 교반하고 감압 하에서 용매를 제거하여 정제되지 않은 생성물을 얻었다. 이 정제되지 않은 생성물을 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(silica gel flash column chromatography)로 정제하여, 화학식 11로 표시되는 화합물 과 이 화합물의 엔올형이 8:1로 혼합된 혼합물(78 mg, 0.31 mmol)을 얻었다 (수율 66%, 무색 오일 타입).
화학식 11로 표시되는 화합물의 데이터: Rf=0.4(hexane:EtOAc = 4:1); 1H NMR δ 1.38 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.39 (s, 3H), 4.20 (s, 2H), 4.36 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.6 Hz, 1H) ppm; 1H NMR (enol-form) δ 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 6.32 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 7.19 (t, J = 8.0 Hz, 1H) ppm; 13C NMR δ 13.9, 18.4, 42.2, 62.9, 125.8, 128.4, 130.0, 130.8, 131.3, 131.4, 160.3, 189.3 ppm.
단계 3: 하기 화학식 12로 표시되는 화합물(Ethyl 7-methyl-1 H -indole-2-carboxylate)의 제조
[화학식 12]
Figure 112014083953535-pat00027
메탄올(5 mL) 내에 화학식 11로 표시되는 화합물(30 mg, 0.12 mmol) 및 Pd/C (13 mg, 0.012 mmol)가 포함되어 있는 현탁액을 H2 양압 하 25 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트(celite)의 쇼트 패드(short pad)를 이용하여 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고 정제되지 않은 생성물을 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 흰색 고체 타입의 화학식 12로 표시되는 화합물(15 mg, 0.074 mmol)을 얻었다(수율 62%).
화학식 12로 표시되는 화합물의 데이터: Rf=0.6(hexane:EtOAc = 4:1); 1H NMR δ 1.42 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.52 (s, 3H), 4.42 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 7.07 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.85 (br s, 1H) ppm; 13C NMR δ 14.4, 16.7, 61.0, 109.1, 120.2, 121.0, 121.1, 125.5, 127.0, 127.2, 136.7, 162.2 ppm.
<실시예 5: 하기 화학식 15로 표시되는 화합물(Ethyl 5-methoxy-1H-indole-2-carboxylate)의 제조>
단계 1: 하기 화학식 13으로 표시되는 화합물(Ethyl 2-(5-methoxy-2-nitrobenzyl)-3-oxobutanoate)의 제조
[화학식 13]
Figure 112014083953535-pat00028
[화학식 13의 엔올형]
Figure 112014083953535-pat00029
CCl4(20mL)에 4-메톡시-2-메틸-1-니트로벤젠(4-methoxy-2-methyl-1-nitrobenzene, 2.00 g, 11.96 mmol)을 첨가하고 교반한 용액에 N-브로머석신이미드(N-bromosuccinimide, 2.40 g, 13.16 mmol) 및 AIBN(a spectula tip)을 첨가하였다. 환류하기 위하여 이 혼합물을 아르곤 분위기 하에서 6 시간 동안 가열하고 실온으로 냉각하였다. 이 혼합물을 여과하고 여액을 CH2Cl2로 희석하였다. 유기 상(organic phase)을 H2O와 브라인(brine)으로 세척, 무수 Na2SO4로 건조, 여과 및 감압 하에서 농축하였다. 정제되지 않은 생성물을 실리카 겔의 쇼트 패드에 통과시키는 방법으로 정제하고 추가적인 정제 없이 사용하였다.
THF(20 mL) 내에 60% NaH (0.48 g, 11.96 mmol)를 첨가하고 교반하여 제조한 현탁액(suspension)에, 에틸 아세토아세테이트(ethyl acetoacetate, 1.20 g, 9.57 mmol)를 0 ℃, 아르곤 분위기 하에서 첨가하였다. 이 혼합물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하고 상기 브로마이드 용액(용매 THF 5 mL)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온(room temperature)까지 가온하고 실온에서 하룻밤 동안 교반한 다음 1 M HCl로 퀀치(quench)하였다. 이 혼합물을 EtOAc로 추출, 브라인(brine)으로 세척, 무수 Na2SO4으로 건조, 여과 및 감압 하에서 농축하여 정제되지 않은 생성물을 수득하였다. 이 정제되지 않은 생성물(crude product)을 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(silica gel flash column chromatography)로 정제하여, 연한 노란색 리퀴드 타입의 화학식 13으로 표시되는 화합물과 이 화합물의 엔올형이 9:1로 혼합된 혼합물(1.30 g, 4.40 mmol)을 얻었다(수율 45%, 연한 노란색 리퀴드 타입).
화학식 13으로 표시되는 화합물의 데이터: Rf=0.6(hexane:EtOAc = 4:1); 1H NMR δ 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.30 (s, 3H), 3.35 (d of A of ABq, J AB = 13.6, J d = 8.4 Hz, 1H), 3.55 (d of B of ABq, J AB = 13.6, J d = 5.6 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 4.02 (dd, J = 8.4, 5.6 Hz, 1H), 4.09-4.22 (m, 2H), 6.85 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.8 Hz, 1H) ppm; 1H NMR (enol-form) δ 1.12 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.01 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 3.97 (s, 1H), 6.71 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.8 Hz, 1H) ppm; 13C NMR δ 13.9, 29.6, 32.2, 55.8, 59.4, 61.5, 113.1, 118.2, 128.1, 137.0, 141.6, 163.2, 168.7, 202.0 ppm; IR (KBr) 2984, 2942, 2854, 1743, 1717, 1614, 1587, 1518, 1457, 1339, 1263, 1217, 1152, 1083, 1029, 923, 838, 735, 625 cm-1;HRMS (CI+) calcd.for C14H18NO6 [(M+H)+] 296.1134, found 296.1131.
단계 2: 하기 화학식 14으로 표시되는 화합물(Ethyl 3-(5-methoxy-2-nitrophenyl)-2-oxopropanoate)의 제조
[화학식 14]
Figure 112014083953535-pat00030
AcOH(2.5 mL)에 화학식 13으로 표시되는 화합물(0.16 g, 0.54 mmol)을 첨가하여 교반한 용액에 10 ℃에서 Mn(OAc)3·2H2O(15 mg, 0.054 mmol), CoCl2(2.8 g, 0.022 mmol), 및 CF3CO2H(0.04mL, 0.54 mmol)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 공기(air) 하 10-15 ℃에서 7 시간 동안 격렬하게 교반하고 감압 하에서 용매를 제거하여 정제되지 않은 생성물을 얻었다. 이 정제되지 않은 생성물을 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(silica gel flash column chromatography)로 정제하여, 화학식 14로 표시되는 화합물 (100 mg, 0.34 mmol)을 얻었다 (수율 69%, 무색 오일 타입).
화학식 14로 표시되는 화합물의 데이터: Rf=0.3(hexane:EtOAc = 4:1); 1H NMR δ 1.40 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.90 (s, 3H), 4.39 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.50 (s, 2H), 6.77 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 9.2 Hz, 1H) ppm; 13C NMR δ 14.0, 45.0, 55.9, 62.8, 113.2, 119.0, 128.3, 132.2, 141.0, 160.5, 163.6, 189.4 ppm.
단계 3: 하기 화학식 15로 표시되는 화합물(Ethyl 5-methoxy-1H-indole-2-carboxylate)의 제조
[화학식 15]
Figure 112014083953535-pat00031
메탄올(5 mL) 내에 화학식 14로 표시되는 화합물(60 mg, 0.22 mmol) 및 Pd/C (23 mg, 0.022 mmol)가 포함되어 있는 현탁액을 H2 양압 하 25 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트(celite)의 쇼트 패드(short pad)를 이용하여 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고 정제되지 않은 생성물을 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화학식 15로 표시되는 화합물(40 mg, 0.18 mmol)을 얻었다(수율 83%, 흰색 고체 타입).
화학식 15로 표시되는 화합물의 데이터: 1H NMR δ 1.41 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.85 (s, 3H), 4.40 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 7.00 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 2.0, 1.2 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.89 (br s, 1H) ppm; 13C NMR δ 14.3, 55.6, 60.9, 102.4, 108.1, 112.8, 116.9, 127.7, 127.8, 132.2, 154.6, 162.0 ppm.
<실시예 6: 하기 화학식 19로 표시되는 화합물(Ethyl 5,6-dimethoxy-1 H -indole-2-carboxylate)의 제조>
단계 1: 하기 화학식 16으로 표시되는 화합물(Ethyl 2-(4,5-dimethoxy-2-nitrobenzyl)-3-oxobutanoate)의 제조
[화학식 16]
Figure 112014083953535-pat00032
무수 디에틸 에테르 (anhydrous diethyl ether, 20 mL)에 (4,5-디메톡시-2니트로페닐)메탄올 ((4,5-dimethoxy-2-nitrophenyl)methanol, 1.00 g, 4.69 mmol)을 첨가하여 교반한 용액에 아르곤 분위기 하 0 ℃에서 PBr3(0.18mL, 1.88 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 30분 동안 교반하고 물로 퀀치하였다. 이 혼합물을 디에틸 에테르(diethyl ether)로 추출, 브라인(brine)으로 세척, 무수 Na2SO4로 건조, 여과 및 감압 하에서 농축하였다. 정제되지 않은 생성물을 정제 없이 사용하였다.
THF (20 mL)에 60% NaH (0.22 g, 5.63 mmol)를 첨가하여 교반한 현탁액에, 아르곤 분위기 하 0 ℃에서 에틸 아세토아세테이트(ethyl acetoacetate, 0.60 g, 4.69 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 1 시간 동안 격렬하게 교반하고 상기 브로마이드 용액(용매 THF 5 mL)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온까지 가온하고 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 그리고 나서 1 M HCl로 퀀치하고 EtOAc로 추출, 브라인(brine)으로 세척, 무수 Na2SO4로 건조시키고 감압 하에서 농축하였다. 정제되지 않은 생성물을 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화학식 16으로 표시되는 화합물(1.13 g, 3.47 mmol)을 얻었다(수율 74%, 연한 노란색 리퀴드 타입).
화학식 16으로 표시되는 화합물의 데이터: Rf=0.4(hexane:EtOAc = 7:3); 1H NMR δ 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.30 (s, 3H), 3.33 (d of A of ABq, J AB = 14.0, J d = 8.8 Hz, 1H), 3.52 (d of B of ABq, J AB = 14.0, J d = 6.0 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 4.03 (dd, J = 8.8 ,6.0 Hz, 1H), 4.09-4.22 (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 7.66 (s, 1H) ppm; 13C NMR δ 13.9, 29.7, 31.9, 56.2, 56.3, 59.4, 61.4, 108.2, 114.9, 128.8, 140.8, 147.7, 152.9, 168.7, 202.1 ppm; IR (KBr) 2981, 2944, 2854, 1749, 1720, 1589, 1524, 1462, 1335, 1274, 1233, 1184, 1151, 1069, 918, 873, 803, 734, 652 cm-1; HRMS (CI+) calcd. for C15H20NO7 [(M+H)+] 326.1240, found 326.1233.
단계 2: 하기 화학식 17로 표시되는 화합물 (3-(4,5-dimethoxy-2-nitrophenyl)-2-oxopropanoate) 및 화학식 18로 표시되는 화합물(ethyl 2-(4,5-dimethoxy-2-nitrobenzyl)-2-hydroxy-3-oxobutanoate)의 제조
[화학식 17]
Figure 112014083953535-pat00033
[화학식 18]
Figure 112014083953535-pat00034
AcOH(2.5 mL)에 화학식 16으로 표시되는 화합물(0.19 g, 0.58 mmol)을 첨가하여 교반한 용액에 10 ℃에서 Mn(OAc)3·2H2O(16 mg, 0.058 mmol), CoCl2(3 mg, 0.023 mmol), 및 CF3CO2H(0.05mL, 0.58 mmol)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 공기(air) 하 10-15 ℃에서 10 시간 동안 격렬하게 교반하고 감압 하에서 용매를 제거하여 정제되지 않은 생성물을 얻었다. 이 정제되지 않은 생성물을 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(silica gel flash column chromatography, Rf=0.4,hexane:EtOAc = 7:3)로 정제하여, 화학식 17로 표시되는 화합물(40 mg, 0.13 mmol, 23% 수율)과 화학식 18로 표시되는 화합물(44 mg, 0.13 mmol, 22% 수율)의 혼합물(inseparable mixture)을 얻었다(무색 오일 타입).
화학식 17로 표시되는 화합물의 데이터: 1H NMR δ 1.41 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 4.40 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.49 (s, 2H), 6.70 (s, 1H), 7.77 (s, 1H) ppm; 13C NMR δ 14.0, 44.7, 56.4, 56.5, 62.8, 108,5, 114.8, 124.0, 143.1, 148.4, 153.5, 160.7, 189.7 ppm; HRMS (CI+) calcd for C13H14NO7 296.0770, found 296.0763.
화학식 18로 표시되는 화합물의 데이터: 1H NMR δ 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.26 (s, 3H), 3.70 (A of ABq, J AB = 14.4 Hz, 1H), 3.86 (B of ABq, J AB = 14.4 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 4.12 (br s, 1H), 4.18-4.29 (m, 2H), 6.89 (s, 1H), 7.49 (s, 1H) ppm; 13C NMR δ 13.9, 25.0, 35.9, 56.2, 56.3, 63.2, 83.6, 108.1, 114.7, 124.0, 147.8, 152.1, 153.5, 170.4, 203.7 ppm; HRMS (CI+) calcd for C15H20NO8 342.1189, found 342.1186.
단계 3: 하기 화학식 19로 표시되는 화합물(Ethyl 5,6-dimethoxy-1 H -indole-2-carboxylate)의 제조
[화학식 19]
Figure 112014083953535-pat00035
메탄올(5 mL) 내에 화학식 17로 표시되는 화합물(calcd 318 mg, 0.061 mmol)과 화학식 18로 표시되는 화합물(calcd 22 mg, 0.064 mmol)의 혼합물(inseparable mixture), 및 Pd/C (14 mg, 0.013 mmol)가 포함되어 있는 현탁액을 H2 양압 하 25 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트(celite)의 쇼트 패드(short pad)를 이용하여 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고 정제되지 않은 생성물을 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화학식 19로 표시되는 화합물(11 mg, 0.044 mmol)을 얻었다(수율 72%, 흰색 고체 타입).
화학식 19로 표시되는 화합물의 데이터: Rf=0.6(hexane:EtOAc = 7:3); 1HNMR δ 1.40 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 4.39 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.85 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.12 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.80 (br s, 1H) ppm; 13C NMR δ 14.4, 56.0, 56.1, 60.7, 93.7, 102.5, 108.7, 120.4, 126.0, 132.0, 146.1, 150.0, 161.9 ppm.
<실시예 7: 하기 화학식 23으로 표시되는 화합물(Ethyl 5 H -[1,3]dioxolo[4,5-f]indole-6-carboxylate)의 제조>
단계 1: 하기 화학식 20로 표시되는 화합물(Ethyl 2-((6-nitrobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)methyl)-3-oxobutanoate)의 제조
[화학식 20]
Figure 112014083953535-pat00036
[화학식 20의 엔올형]
Figure 112014083953535-pat00037
무수 디에틸 에테르 (anhydrous diethyl ether, 20 mL)에 (6-니트로벤조)메탄올 ((6-nitrobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)methanol), 1.40 g, 7.10 mmol)을 첨가하여 교반한 용액에 아르곤 분위기 하 0 ℃에서 PBr3(0.27mL, 2.84 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 30분 동안 교반하고 물로 퀀치하였다. 이 혼합물을 디에틸 에테르(diethyl ether)로 추출, 브라인(brine)으로 세척, 무수 Na2SO4로 건조, 여과 및 감압 하에서 농축하였다. 정제되지 않은 생성물을 정제 없이 사용하였다.
THF (10 mL)에 60% NaH (0.34 g, 8.52 mmol)를 첨가하여 교반한 현탁액에, 아르곤 분위기 하 0 ℃에서 에틸 아세토아세테이트(ethyl acetoacetate, 0.90 g, 7.10 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 1 시간 동안 격렬하게 교반하고 상기 브로마이드 용액(용매 THF 5 mL)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온까지 가온하고 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 그리고 나서 1 M HCl로 퀀치하고 EtOAc로 추출, 브라인(brine)으로 세척, 무수 Na2SO4로 건조시키고 감압 하에서 농축하였다. 정제되지 않은 생성물을 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화학식 20으로 표시되는 화합물과 이 화합물의 엔올형이 10:1로 혼합된 혼합물(1.47 g, 4.75 mmol)을 얻었다(수율 67%, 연한 노란색 리퀴드 타입).
화학식 20으로 표시되는 화합물의 데이터: Rf=0.5(hexane:EtOAc = 7:3); 1HNMR δ 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.30 (s, 3H), 3.28 (d of A of ABq, J AB = 14.0, J d = 8.4 Hz, 1H), 3.46 (d of B of ABq, J AB = 14.0, J d = 5.6 Hz, 1H), 3.99 (dd, J = 8.4, 5.6 Hz, 1H), 4.10-4.24 (m, 2H), 6.10 (s, 2H), 6.84 (s, 1H), 7.56 (s, 1H) ppm; 1H NMR (enol-form) δ 1.14 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.01 (s, 3H), 3.87 (s, 2H), 6.08 (s, 2H), 6.66 (s, 1H), 7.50 (s, 1H) ppm; 13C NMR δ 14.0, 29.7, 32.0, 59.6, 61.6, 102.9, 105.9, 112.1, 131.0, 142.6, 147.1, 151.8, 168.7, 202.0 ppm; IR (KBr) 3131, 3080, 2991, 2924, 1738, 1721, 1624, 1515, 1426, 1371, 1333, 1248, 1190, 1139, 1088, 1021, 928, 894, 865, 818, 708, 654 cm-1;HRMS (CI+) calcd for C14H16NO7 [(M+H)+] 310.0927, found 310.0930.
단계 2: 하기 화학식 21로 표시되는 화합물(Ethyl 3-(6-nitrobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-2-oxopropanoate) 및 하기 화학식 22로 표시되는 화합물(Ethyl 2-hydroxy-2-((6-nitrobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)methyl)-3-oxobutanoate)의 제조
[화학식 21]
Figure 112014083953535-pat00038
[화학식 22]
Figure 112014083953535-pat00039
AcOH(2.5 mL)에 화학식 17로 표시되는 화합물(0.20 g, 0.65 mmol)을 첨가하여 교반한 용액에 10 ℃에서 Mn(OAc)3·2H2O(17 mg, 0.065 mmol), CoCl2(4 mg, 0.026 mmol), and CF3CO2H(0.05mL, 0.65 mmol)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 공기(air) 하 10-15 ℃에서 10 시간 동안 격렬하게 교반하고 감압 하에서 용매를 제거하여 정제되지 않은 생성물을 얻었다. 이 정제되지 않은 생성물을 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(silica gel flash column chromatography, Rf=0.4,hexane:EtOAc = 7:3)로 정제하여, 화학식 21로 표시되는 화합물(33 mg, 0.12 mmol, 수율 18%)과 화학식 22로 표시되는 화합물(37 mg, 0.11 mmol, 수율 18%)이 혼합된 혼합물(inseparable mixture)을 얻었다(무색 오일 타입).
화학식 21로 표시되는 화합물의 데이터: 1H NMR δ 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 4.19-4.29 (m, 2H), 4.43 (s, 2H), 6.08 (s, 2H), 6.71 (s, 1H), 7.37 (s, 1H) ppm; 13C NMR d 14.0, 44.8, 63.3, 103.2, 105.8, 112.2, 126.1, 132.6, 147.8, 150.9, 160.5, 189.4 ppm; HRMS (CI+) calcd for C12H12NO7 282.0614, found 282.0619.
화학식 22로 표시되는 화합물의 데이터: 1H NMR δ 1.40 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.26 (s, 3H), 3.66 (A of ABq, J AB = 14.8 Hz, 1H), 3.78 (B of ABq, J AB = 14.4 Hz, 1H), 4.10 (s, 1H), 4.39 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.15 (s, 2H), 6.84 (s, 1H), 7.68 (s, 1H) ppm; 13C NMR δ 13.9, 24.8, 35.9, 62.9, 83.5, 102.8, 106.2, 111.7, 125.7, 131.4, 147.0, 152.3, 170.3, 189.4, 203.4 ppm; HRMS (CI+) calcd for C14H16NO83 26.0876, found 326.0871.
단계 3: 하기 화학식 23으로 표시되는 화합물(Ethyl 5 H -[1,3]dioxolo[4,5-f]indole-6-carboxylate)의 제조
[화학식 23]
Figure 112014083953535-pat00040
메탄올(5 mL) 내에 화학식 21로 표시되는 화합물(calcd 14 mg, 0.05 mmol)과 화학식 22로 표시되는 화합물(calcd 16 mg, 0.05 mmol)의 혼합물(inseparable mixture), 및 Pd/C (11 mg, 0.011 mmol)가 포함되어 있는 현탁액을 H2 양압 하 25 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트(celite)의 쇼트 패드(short pad)를 이용하여 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고 정제되지 않은 생성물을 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화학식 23으로 표시되는 화합물(10 mg, 0.04 mmol)을 얻었다(수율 86%, 흰색 고체 타입).
화학식 23으로 표시되는 화합물의 데이터: Rf=0.6(hexane:EtOAc = 7:3); 1H NMR δ 1.40 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 4.38 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.97 (s, 2H), 6.82 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.10 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.93 (br s, 1H) ppm; 13C NMR δ 14.4, 60.7, 91.8, 99.8, 101.0, 109.0, 121.6, 126.2, 132.7, 144.1, 147.9, 161.8 ppm.
<실시예 8: 하기 화학식 24로 표시되는 화합물(Diethyl 2-methylquinoline-3,7-dicarboxylate)의 제조>
단계 1: 하기 화학식으로 표시되는 화합물(Diethyl 2-methyl-1,4-dihydroquinoline-3,7-dicarboxylate)의 제조
[화학식]
Figure 112014083953535-pat00041
MeOH (5 mL)에 에틸 4-(2-(에톡시카르보닐)-3-옥소부틸)-3-니트로벤조에이트(ethyl 4-(2-(ethoxycarbonyl)-3-oxobutyl)-3-nitrobenzoate, 0.13 g, 0.39 mmol, 화학식 5)와 10% Pd/C (40 mg, 0.039 mmol)의 첨가하고 H2 양압 하 25℃에서 7 시간 동안 교반한 다음, 셀라이트의 쇼트 패드를 이용하여 여과하였다. 여액을 감압 하에서 농축시키고, 정제되지 않은 생성물을 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토 그래피로 정제하여 상기 화학식으로 표시되는 화합물(title product, 70 mg, 0.24 mmol)을 얻었다(수율 62%, 흰색 고체 타입).
상기 화학식으로 표시되는 화합물의 데이터: Rf=0.4(hexane:EtOAc = 7:3); 1HNMR δ 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.38 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.34 (s, 3H), 3.79 (s, 2H), 4.19 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.35 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.89 (br s, 1H), 7.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H) ppm; 13C NMR δ 14.3, 14.5, 20.1, 27.8, 59.5, 60.9, 94.0, 114.8, 123.8, 127.2, 128.8, 129.2, 137.6, 147.5, 166.4, 167.9 ppm; IR (KBr) 3364, 2984, 1720, 1603, 1480, 1377, 1264, 1232, 1106, 1065, 1024, 961, 921, 767, 722, 622 cm-1; HRMS (CI+) calcd for C16H18NO4 288.1236,found 288.1234.
단계 2: 하기 화학식 24로 표시되는 화합물(Diethyl 2-methylquinoline-3,7-dicarboxylate)의 제조
[화학식 24]
Figure 112014083953535-pat00042
MeOH (5 mL)에 디에틸 2-메틸-1,4-디하이드로퀴놀린-3,7-디카르복시레이트(diethyl 2-methyl-1,4-dihydroquinoline-3,7-dicarboxylate, 35 mg, 0.12 mmol) 첨가하고 교반한 교반 용액에 CoCl2(16mg, 0.12 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 공기 하 25 ℃에서 3 시간 동안 교반하고, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 정제되지 않은 생성물을 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화학식 24로 표시되는 화합물(33 mg, 0.11 mmol)을 얻었다(수율 96 %, 흰색 고체 타입).
상기 화학식 24로 표시되는 화합물의 데이터: Rf=0.5(hexane:EtOAc = 7:3); 1H NMR δ 1.45 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.47 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.01 (s, 3H), 4.45 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.46 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.77 (s, 1H) ppm; 13C NMR δ 14.2, 25.6, 61.5, 61.6, 125.5, 126.0, 128.1, 128.6, 130.9, 133.1, 139.3, 147.9, 159.3, 166.0, 166.2 ppm; IR (KBr) 2932, 2862, 1727, 1600, 1566, 1473, 1377, 1272, 1185, 1136, 1106, 1067, 948, 878, 839, 786, 755 cm-1; HRMS (EI+) calcd for C16H17NO4 287.1157, found 287.1160.

Claims (15)

  1. 아세토아세틱 에스테르 화합물을 2-니트로벤질 브로마이드 화합물에 첨가하여 2-니트로벤질 아세톤 화합물을 합성하는 단계(단계 a);
    상기 2-니트로벤질 아세톤 화합물에 망간 및 코발트 촉매를 이용한 탈아세틸화 반응을 적용하여 2-니트로벤질 케톤 화합물을 합성하는 단계(단계 b); 및
    상기 2-니트로벤질 케톤 화합물에 금속 촉매를 이용한 수소화 반응을 적용하는 단계(단계 c)를 포함하여 구성되는, 아세토아세틱 에스테르를 이용한 인돌의 합성방법.
  2. 청구항 1에 있어서,
    상기 단계 a는 에틸 아세토아세테이트를 2-니트로벤질 브로마이드 화합물에 첨가하여 2-니트로벤질 아세톤 화합물을 합성하는 것을 특징으로 하는, 아세토아세틱 에스테르를 이용한 인돌의 합성방법.
  3. 청구항 1에 있어서,
    상기 단계 a의 2-니트로벤질 아세톤 화합물은 에틸 2-(2-니트로벤질)-3-옥소부타노에이트, 에틸 4-(2-(에톡시카르보닐)-3-옥소부틸)-3-니트로벤조에이트, 에틸 2-(5-클로로-2-니트로벤질)-3-옥소부타노에이트, 에틸 2-(3-메틸-2-니트로벤질)-3-옥소부타노에이트), 에틸 2-(5-메톡시-2-니트로벤질)-3-옥소부타노에이트, 에틸 2-(4,5-디메톡시-2-니트로벤질)-3-옥소부타노에이트 및 에틸 2-((6-니트로벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)메틸)-3-옥소부타노에이트로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는, 아세토아세틱 에스테르를 이용한 인돌의 합성방법.
  4. 청구항 1에 있어서,
    상기 단계 b는 2-니트로벤질 아세톤 화합물에 5~10 mol% Mn(OAc)3·2H2O 및 2~4 mol% CoCl2를 첨가하여 탈아세틸화 반응을 수행하는 것을 특징으로 하는, 아세토아세틱 에스테르를 이용한 인돌의 합성방법.
  5. 청구항 1에 있어서,
    상기 단계 b는 10~15 ℃에서 7~10 시간 동안 수행하는 것을 특징으로 하는, 아세토아세틱 에스테르를 이용한 인돌의 합성방법.
  6. 청구항 1에 있어서,
    상기 단계 b의 2-니트로벤질 케톤 화합물은 에틸 3-(2-니트로페닐)-2-옥소프로파노에이트, 에틸 4-(3-에톡시-2,3-다이옥소프로필)-3-니트로벤조에이트, 에틸 3-(5-클로로-2-니트로페닐)-2-옥소프로파노에이트, 에틸 3-(3-메틸-2-니트로페닐)-2-옥소프로파노에이트, 에틸 3-(5-메톡시-2-니트로페닐)-2-옥소프로파노에이트, 에틸 3-(4,5-다이메톡시-2-니트로페닐)-2-옥소프로파노에이트 및 에틸 3-(6-니트로벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)-2-옥소프로파노에이트로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는, 아세토아세틱 에스테르를 이용한 인돌의 합성방법.
  7. 청구항 1에 있어서,
    상기 단계 c의 금속 촉매는 Pd/c(Palladium on carbon)인 것을 특징으로 하는, 아세토아세틱 에스테르를 이용한 인돌의 합성방법.
  8. 청구항 1에 있어서,
    상기 단계 c는 10~35 ℃에서 3~5 시간 동안 수행하는 것을 특징으로 하는, 아세토아세틱 에스테르를 이용한 인돌의 합성방법.
  9. 청구항 1에 있어서,
    상기 인돌은 에틸 1H-인돌-2-카르복시레이트, 다이에틸 1H-인돌-2,6-다이카르복시레이트, 에틸 7-메틸-1H-인돌-2-카르복시레이트, 에틸 5-메톡시-1H-인돌-2-카르복시레이트, 에틸 5,6-다이메톡시-1H-인돌-2-카르복시레이트 및 에틸 5H-[1,3]다이옥솔로[4,5-f]인돌-6-카르복시레이트로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는, 아세토아세틱 에스테르를 이용한 인돌의 합성방법.
  10. 아세토아세틱 에스테르 화합물을 2-니트로벤질 브로마이드 화합물에 첨가하여 2-니트로벤질 아세톤 화합물을 합성하는 단계(단계 a); 및
    상기 2-니트로벤질 아세톤 화합물에 망간 및 코발트 촉매를 이용한 탈아세틸화 반응을 적용하는 단계(단계 b)를 포함하여 구성되는, 아세토아세틱 에스테르 화합물을 이용한 2-니트로벤질 케톤 화합물의 합성방법.
  11. 청구항 10에 있어서,
    상기 단계 a는 에틸 아세토아세테이트를 2-니트로벤질 브로마이드 화합물에 첨가하여 2-니트로벤질 아세톤 화합물을 합성하는 것을 특징으로 하는, 아세토아세틱 에스테르를 이용한 2-니트로벤질 케톤 화합물의 합성방법.
  12. 청구항 10에 있어서,
    단계 a의 2-니트로벤질 아세톤 화합물은 에틸 2-(2-니트로벤질)-3-옥소부타노에이트, 에틸 4-(2-(에톡시카르보닐)-3-옥소부틸)-3-니트로벤조에이트, 에틸 2-(5-클로로-2-니트로벤질)-3-옥소부타노에이트, 에틸 2-(3-메틸-2-니트로벤질)-3-옥소부타노에이트), 에틸 2-(5-메톡시-2-니트로벤질)-3-옥소부타노에이트, 에틸 2-(4,5-디메톡시-2-니트로벤질)-3-옥소부타노에이트 및 에틸 2-((6-니트로벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)메틸)-3-옥소부타노에이트로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는, 아세토아세틱 에스테르를 이용한 2-니트로벤질 케톤 화합물의 합성방법.
  13. 청구항 10에 있어서,
    상기 단계 b는 2-니트로벤질 아세톤 화합물에 5~10 mol% Mn(OAc)3·2H2O 및 2~4 mol% CoCl2를 첨가하여 탈아세틸화 반응을 수행하는 것을 특징으로 하는, 아세토아세틱 에스테르를 이용한 2-니트로벤질 케톤 화합물의 합성방법.
  14. 청구항 10에 있어서,
    상기 단계 b는 10-15 ℃에서 7-10 시간 동안 수행하는 것을 특징으로 하는, 아세토아세틱 에스테르를 이용한 2-니트로벤질 케톤 화합물의 합성방법.
  15. 청구항 10에 있어서,
    상기 2-니트로벤질 케톤 화합물은 에틸 3-(2-니트로페닐)-2-옥소프로파노에이트, 에틸 4-(3-에톡시-2,3-다이옥소프로필)-3-니트로벤조에이트 , 에틸 3-(5-클로로-2-니트로페닐)-2-옥소프로파노에이트), 에틸 3-(3-메틸-2-니트로페닐)-2-옥소프로파노에이트, 에틸 3-(5-메톡시-2-니트로페닐)-2-옥소프로파노에이트, 에틸 3-(4,5-다이메톡시-2-니트로페닐)-2-옥소프로파노에이트 및 에틸 3-(6-니트로벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)-2-옥소프로파노에이트로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는, 아세토아세틱 에스테르를 이용한 2-니트로벤질 케톤 화합물의 합성방법.
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