CN113248511B - 一种吡喃并[2,3-b]喹啉类生物碱的合成方法 - Google Patents

一种吡喃并[2,3-b]喹啉类生物碱的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种吡喃并[2,3‑b]喹啉类生物碱的合成方法，属于药物合成技术领域。以氰甲基苯乙炔基苯基醚衍生物与二芳基碘鎓盐为原料，在钯催化下加热至80℃，反应10‑12小时，一步法即可得到吡喃并[2,3‑b]喹啉类生物碱，产率为72～90％。本发明的优点在于底物普适性较高，各种底物不管是吸电子基团还是给电子基团，都能很好地转化为目标化合物；反应后处理也很简单，只需要普通的柱层析分离。含有吡喃并喹啉母核结构的化合物具有抗菌消炎，预防和治疗增值疾病，抗糖尿病等活性。

Description

一种吡喃并[2,3-b]喹啉类生物碱的合成方法
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，特别涉及一种吡喃并[2,3-b]喹啉类生物碱的合成方法。
背景技术
吡喃并[2,3-b]喹啉类生物碱广泛存在于芸香科植物中，具有良好的药理性质和独特的生物活性((a)Verma,A.K.；Aggarwal,T.；Rustagi,V.；Larock,R.C.Chem.Commun.2010,46,4064-4066.(b)Zhang,Q.；Zhang,Z.；Yan,Z.；Liu,Q.；Wang,T.Org.Lett.2007,9,3651-3653)。含有吡喃并喹啉母核结构的化合物具有抗菌消炎，预防和治疗增值疾病，抗糖尿病等活性。
传统的制备吡喃并喹啉类生物碱是氧代乙烯基喹啉羧酸在多聚磷酸作用下分子内异构化、环加成得到。(Sekar,M.；Prasad,K.J.R.J.Nat.Prod.1998,61,294-296)。东北师大张前课题组使用双活化的乙酰芳胺烷基化衍生物经分子内多米诺反应合成吡喃并[2,3-b]喹啉类生物碱(Zhang,Q.；Zhang,Z.；Yan,Z.；Liu,Q.；Wang,T.Org.Lett.2007,9,3651-3653)，在此基础上，张前课题组又发展了一种Bronsted酸催化取代N－乙酰苯胺合成该化合物。Villarroya等人用吡啶醛、丙二氰、乙酰乙酸乙酯为起始原料，在哌啶的催化下得到中间体后与苯乙酮
Figure BDA0003074605810000011
环化反应得到目标产物。然而现有的合成方法都存在以下一种或几种缺陷：起始原料昂贵或者难得，需要预先活化底物，底物普适性不高，总产率偏低等缺陷。
发明内容
为了解决背景技术中存在的问题，本发明提供了一个新思路，首次以氰基甲基苯乙炔基苯基醚衍生物与二芳基碘鎓盐为原料，在溶剂中，在钯催化下加热至80℃，反应10-12小时，一步法即可得到吡喃并[2,3-b]喹啉类生物碱，产率为72～90％。
Figure BDA0003074605810000021
所需的溶剂可以是二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、甲醇。
钯催化剂可以为醋酸钯、四三苯基磷钯、氯化钯，催化剂用量为20mmol％。
氰基甲基苯乙炔基苯基醚衍生物与二苯基碘鎓盐的摩尔比为1:1-1:3。
原料氰基甲基苯乙炔基苯基醚衍生物的结构式如下式所示，
Figure BDA0003074605810000022
其中，R1基团是R1＝H，4-Cl，4-Br，4-CF3，4-CN，4-NO2，4-CO2Me，4-噻吩环，3,4-二甲氧基、1,3-二氧戊环都能顺利反应得到相应的吡喃并[2,3-b]喹啉类生物碱衍生物。
氰甲基苯乙炔基苯基醚衍生物(R1＝H是市售，其他参考文献Kanazawa,C.；Goto,K.；Terada,M.Chem Commun.2009,35,5248.)按下述步骤进行：
氰基甲基苯乙炔基苯基醚衍生物的合成按下述步骤进行：
(1)对位含有取代基的苯乙炔的合成
氮气保护下，在100mL的反应瓶中加入对位含有取代基的碘苯(10mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(0.5mmol)、CuI(1mmol)和三乙胺(20mL)。0℃下缓慢滴加入乙炔基三甲基硅烷(12mmol)。室温反应12小时。TLC点板监测原料完全转化后，过滤，滤饼用乙醚洗涤，浓缩滤液得到粗产品。将所得的粗产品溶解在甲醇(20mL)中，加入K2CO3(2equiv)，室温反应2小时。TLC点板监测原料完全转化后，向反应液中加入水，二氯甲烷(20mL*3)萃取，干燥并浓缩有机相，通过柱色谱(石油醚洗脱)得到所需的目标产物。
Figure BDA0003074605810000031
R＝H，4-Cl，4-Br，4-CF3，4-CN，4-NO2，4-CO2Me，3,4-二甲氧基，1,3-
二氧戊环，4-噻吩环。
(2)氰基甲基苯乙炔基苯基醚衍生物的合成
氮气保护下，在25mL史莱克管中加入步骤(1)制备的苯乙炔(1.5mmol)，2-(2’-碘苯氧基)乙腈[476012-81-4](1mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(0.01mmol)、CuI(0.02mmol)和溶剂三乙胺(3mL)。反应液在60℃下搅拌12小时。TLC点板监测反应结束后，将反应液浓缩，通过柱色谱法(石油醚洗脱)得到产物2。
Figure BDA0003074605810000032
原料二芳基碘鎓结构式为如下式所示，
Figure BDA0003074605810000033
其中，R2基团是R2＝4-H，4-F，4-Cl，4-OMe都能顺利反应得到相应的吡喃并[2,3-b]喹啉类生物碱衍生物。
反应后处理简便，只需要简单的柱色谱分离方法，以石油醚与乙酸乙酯的混合溶剂为洗脱剂就可以得到纯净的吡喃并[2,3-b]喹啉类生物碱。
本发明的优点在于：底物普适性较高，各种底物不管是吸电子基团还是给电子基团，都能很好地转化为目标化合物；反应后处理也很简单，只需要普通的柱层析分离。含有吡喃并喹啉母核结构的化合物具有抗菌消炎，预防和治疗增值疾病，抗糖尿病等活性。
具体实施方式
本发明反应过程及得到的产物结构式为：
Figure BDA0003074605810000041
合成的化合物采用熔点和核磁氢谱表征，谱图数据与结构吻合。
实施例1
在25mL史莱克管中加入化合物氰基甲基-2-(2’-苯乙炔基)苯基醚(0.5mmol)、二苯基碘鎓盐(0.75mmol)，醋酸钯(0.1mmol)和二氯甲烷(3mL)。将反应在油浴锅上加热至80℃，反应8小时。TLC点板监测反应完成后，浓缩反应液，通过快速柱色谱(石油醚和乙酸乙酯为洗脱剂)得到黄色固体3a，产率为89％。mp:183-185℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.07(d,J＝8.0Hz,1H),7.64(t,J＝7.6Hz,1H),7.49-7.47(m,4H),7.37(t,J＝7.6Hz,1H),7.26-7.24(m,2H),7.07-7.05(m,1H),7.00-6.98(m,1H),6.62-6.54(m,2H),5.29(s,2H).
实施例2
在25mL史莱克管中加入化合物氰基甲基-2-(2’-对氯苯乙炔基)苯基醚(0.5mmol)、二苯基碘鎓盐(0.75mmol)，醋酸钯(0.1mmol)和二氯甲烷(3mL)。将反应在油浴锅上加热至80℃，反应8小时。TLC点板监测反应完成后，浓缩反应液，通过快速柱色谱(石油醚和乙酸乙酯为洗脱剂)得到黄色固体3b，产率为90％。mp:167-168℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.12(d,J＝8.0Hz,1H),7.70(t,J＝7.6Hz,1H),7.57-7.52(m,3H),7.48-7.45(m,1H),7.29(d,J＝8.4Hz,2H),7.21-7.17(m,1H),7.09(d,J＝8.0Hz,1H),6.74-6.69(m,2H),5.35(s,2H).
实施例3
在25mL史莱克管中加入化合物氰基甲基-2-(2’-对溴苯乙炔基)苯基醚(0.5mmol)、二苯基碘鎓盐(0.75mmol)，醋酸钯(0.1mmol)和二氯甲烷(3mL)。将反应在油浴锅上加热至80℃，反应8小时。TLC点板监测反应完成后，浓缩反应液，通过快速柱色谱(石油醚和乙酸乙酯为洗脱剂)得到黄色固体3c，产率为86％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(d,J＝6.6Hz,1H),7.64-7.61(m,3H),7.44-7.42(m,1H),7.38(t,J＝6.4Hz,1H),7.14-7.13(m,2H),7.10-7.08(m,1H),7.00-6.98(m,1H),6.64-6.62(m,2H),5.25(s,2H).
实施例4
在25mL史莱克管中加入化合物氰基甲基-2-(2’-对三氟甲基苯乙炔基)苯基醚(0.5mmol)、二苯基碘鎓盐(0.75mmol)，醋酸钯(0.1mmol)和二氯甲烷(3mL)。将反应在油浴锅上加热至80℃，反应10小时。TLC点板监测反应完成后，浓缩反应液，通过快速柱色谱(石油醚和乙酸乙酯为洗脱剂)得到黄色固体3c，产率为72％。mp:183-184℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.16(d,J＝8.2Hz,1H),7.85(d,J＝8.0Hz,2H),7.74(t,J＝6.8Hz,1H),7.52-7.48(m,4H),7.19(t,J＝7.8Hz,1H),7.10(d,J＝8.0Hz,1H),6.68(t,J＝8.0Hz,1H),6.61(d,J＝8.0Hz,1H),5.37(s,2H).
实施例5
在25mL史莱克管中加入化合物氰基甲基-2-(2’-对氰基苯乙炔基)苯基醚(0.5mmol)、二苯基碘鎓盐(0.75mmol)，醋酸钯(0.1mmol)和二氯甲烷(3mL)。将反应在油浴锅上加热至80℃，反应10小时。TLC点板监测反应完成后，浓缩反应液，通过快速柱色谱(石油醚和乙酸乙酯为洗脱剂)得到黄色固体3e，产率为73％。mp:187-189℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.36(d,J＝7.6Hz,2H),8.05(d,J＝8.4Hz,1H),7.66(t,J＝7.7Hz,1H),7.49(d,J＝8.5Hz,2H),7.39(t,J＝8.1Hz,1H),7.32(d,J＝8.3Hz,1H),7.12(t,J＝7.9Hz,1H),7.02(d,J＝8.0Hz,1H),6.59(t,J＝8.0Hz,1H),6.51(d,J＝8.0Hz,1H),5.27(s,2H).
实施例6
在25mL史莱克管中加入化合物氰基甲基-2-(2’-对硝基苯乙炔基)苯基醚(0.5mmol)、二苯基碘鎓盐(0.75mmol)，醋酸钯(0.1mmol)和二氯甲烷(3mL)。将反应在油浴锅上加热至80℃，反应10小时。TLC点板监测反应完成后，浓缩反应液，通过快速柱色谱(石油醚和乙酸乙酯为洗脱剂)得到黄色固体3f，产率为70％。mp:187-189℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.36(d,J＝7.6Hz,2H),8.05(d,J＝8.4Hz,1H),7.66(t,J＝7.7Hz,1H),7.49(d,J＝8.5Hz,2H),7.39(t,J＝8.1Hz,1H),7.32(d,J＝8.3Hz,1H),7.12(t,J＝7.9Hz,1H),7.02(d,J＝8.0Hz,1H),6.59(t,J＝8.0Hz,1H),6.51(d,J＝8.0Hz,1H),5.27(s,2H).
实施例7
在25mL史莱克管中加入化合物氰基甲基-2-(2’-对乙酸甲酯苯乙炔基)苯基醚(0.5mmol)、二苯基碘鎓盐(0.75mmol)，醋酸钯(0.1mmol)和二氯甲烷(3mL)。将反应在油浴锅上加热至80℃，反应10小时。TLC点板监测反应完成后，浓缩反应液，通过快速柱色谱(石油醚和乙酸乙酯为洗脱剂)得到黄色固体3g，产率为80％。mp:192-194℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.25(d,J＝4.0Hz,2H),8.15-8.13(m,7H),7.75-7.71(m,1H),7.47-7.44(m,4H),7.18-7.16(m,1H),7.09(d,J＝8.0Hz,1H),6.62-6.64(m,2H),5.36(s,2H),4.02(s,3H).
实施例8
在25mL史莱克管中加入化合物氰基甲基-2-(2’-环戊酮苯乙炔基)苯基醚(0.5mmol)、二苯基碘鎓盐(0.75mmol)，醋酸钯(0.1mmol)和二氯甲烷(3mL)。将反应在油浴锅上加热至80℃，反应10小时。TLC点板监测反应完成后，浓缩反应液，通过快速柱色谱(石油醚和乙酸乙酯为洗脱剂)得到黄色固体3h，产率为75％。mp:221-222℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05(d,J＝6.5Hz,1H),7.70-7.66(m,1H),7.64-7.62(m,1H),7.46-7.42(m,1H),7.17(dt,J＝6.5,1.2Hz,1H),7.06(dd,J＝6.5,1.5Hz,1H),6.98(d,J＝6.2Hz,1H),6.87(dd,J＝6.4,1.2Hz,1H),6.78-6.72(m,3H),6.12-6.09(m,2H),5.30(s,2H).
实施例9
在25mL史莱克管中加入化合物氰基甲基-2-[2’-(3,4-二甲氧基)苯乙炔基]苯基醚(0.5mmol)、二苯基碘鎓盐(0.75mmol)，醋酸钯(0.1mmol)和二氯甲烷(3mL)。将反应在油浴锅上加热至80℃，反应10小时。TLC点板监测反应完成后，浓缩反应液，通过快速柱色谱(石油醚和乙酸乙酯为洗脱剂)得到黄色固体3i，产率为82％。mp:211-213℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.99(d,J＝8.0Hz,1H),7.61-7.54(m,2H),7.35(t,J＝7.4Hz,1H),7.06(t,J＝7.2Hz,1H),6.96(d,J＝8.4Hz,2H),6.80-6.78(m,1H),6.72-6.71(m,2H),6.59(t,J＝7.2Hz,1H),5.23(s,2H),3.92(s,3H),3.70(s,3H).
实施例10
在25mL史莱克管中加入化合物氰基甲基-2-(2’-噻吩苯乙炔基)苯基醚(0.5mmol)、二苯基碘鎓盐(0.75mmol)，醋酸钯(0.1mmol)和二氯甲烷(3mL)。将反应在油浴锅上加热至80℃，反应10小时。TLC点板监测反应完成后，浓缩反应液，通过快速柱色谱(石油醚和乙酸乙酯为洗脱剂)得到黄色固体3j，产率为55％。mp:157-159℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.06(br,1H),7.73(d,J＝8.2Hz,1H),7.65(d,J＝7.6Hz,1H),7.53(d,J＝5.0Hz,1H),7.44(t,J＝7.6Hz,1H),7.20-7.19(m,7H),7.13(t,J＝8.0Hz,1H),7.06(d,J＝3.6Hz,1H),7.01(d,J＝8.0Hz,1H),6.82(d,J＝8.0Hz,1H),6.69(t,J＝7.7Hz,1H),5.29(s,2H).
实施例11
在25mL史莱克管中加入化合物氰基甲基-2-(2’-苯乙炔基)苯基醚(0.5mmol)、4-氯苯基碘鎓盐(0.75mmol)，醋酸钯(0.1mmol)和二氯甲烷(3mL)。将反应在油浴锅上加热至80℃，反应12小时。TLC点板监测反应完成后，浓缩反应液，通过快速柱色谱(石油醚和乙酸乙酯为洗脱剂)得到黄色固体3k，产率为90％。mp:126-127℃.1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.99(d,J＝1.5Hz,1H),7.48-7.46(m,3H),7.41-7.39(m,1H),7.28(dd,J＝9.0,2.0Hz,1H),7.22-7.18(m,2H),7.09-7.04(m,1H),6.97(d,J＝8.0Hz,1H),6.59-6.52(m,2H),5.22(s,2H).
实施例12
在25mL史莱克管中加入化合物氰基甲基-2-(2’-苯乙炔基)苯基醚(0.5mmol)、4-甲氧基苯基碘鎓盐(0.75mmol)，醋酸钯(0.1mmol)和二氯甲烷(3mL)。将反应在油浴锅上加热至80℃，反应12小时。TLC点板监测反应完成后，浓缩反应液，通过快速柱色谱(石油醚和乙酸乙酯为洗脱剂)得到黄色固体3i，产率为87％。mp:132-133℃.1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.53-7.51(m,3H),7.43-7.41(m,1H),7.39(d,J＝2.6Hz,1H),7.31-7.29(m,2H),7.09(dt,J＝6.5,2.1Hz,1H),7.07-7.02(m,2H),6.62-6.60(m,2H),5.28(s 2H),3.96(s,3H).
实施例13
在25mL史莱克管中加入化合物氰基甲基-2-(2’-苯乙炔基)苯基醚(0.5mmol)、二芳基碘鎓盐(0.75mmol)，四三苯基磷钯(0.1mmol)和二氯甲烷(3mL)。将反应在油浴锅上加热至80℃，反应12小时。TLC点板监测反应完成后，气质GC-Mas色谱检测产率为35％。
实施例14
在25mL史莱克管中加入化合物氰基甲基-2-(2’-苯乙炔基)苯基醚(0.5mmol)、二芳基碘鎓盐(0.75mmol)，醋酸钯(0.1mmol)和四氢呋喃(3mL)。将反应在油浴锅上加热至80℃，反应12小时。TLC点板监测反应完成后，气质GC-Mas色谱检测产率为45％。
实施例15
在25mL史莱克管中加入化合物氰基甲基-2-(2’-苯乙炔基)苯基醚(0.5mmol)、二芳基碘鎓盐(0.5mmol)，四三苯基磷钯(0.1mmol)和二氯甲烷(3mL)。将反应在油浴锅上加热至80℃，反应12小时。TLC点板监测反应完成后，气质GC-Mas色谱检测产率为55％。
对比例1
在25mL史莱克管中加入化合物氰基甲基-2-(2’-苯乙炔基)苯基醚(0.5mmol)、二苯基碘鎓盐4(0.75mmol)，醋酸钯(0.1mmol)和二氯甲烷(3mL)。室温下搅拌反应12小时。TLC点板检测反应发现无反应。
对比例2
在25mL史莱克管中加入化合物氰基甲基-2-(2’-苯乙炔基)苯基醚(0.5mmol)、二芳基碘鎓盐(0.75mmol)，醋酸铜(0.1mmol)和二氯甲烷(3mL)。将反应在油浴锅上加热至80℃，反应12小时。TLC点板检测反应发现无反应。
所述实施例为本发明的优选的实施方式，但本发明并不限于上述实施方式，在不背离本发明的实质内容的情况下，本领域技术人员能够做出的任何显而易见的改进、替换或变型均属于本发明的保护范围。

Claims (6)

1.一种吡喃并[2,3-b]喹啉类生物碱的合成方法，其特征在于，以氰甲基苯乙炔基苯基醚衍生物与二芳基碘鎓盐为原料，在溶剂中，钯催化剂催化下，搅拌反应，生成吡喃并[2,3-b]喹啉类生物碱；
所述氰基甲基苯乙炔基苯基醚衍生物的结构式如下式所示，
Figure DEST_PATH_IMAGE002
其中，R1基团是R1 =H，4-Cl，4-Br，4-CF3，4-CN，4-NO2，4-CO2Me，3, 4-二甲氧基，1,3-二氧戊环，4-噻吩环；
所述的二芳基碘鎓盐结构式如下式所示，
Figure DEST_PATH_IMAGE004
其中，R2基团是R2 = H, F, Cl，Me。
2.根据权利要求1所述的吡喃并[2,3-b]喹啉类生物碱的合成方法，其特征在于，所述溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、甲醇。
3.根据权利要求1所述的吡喃并[2,3-b]喹啉类生物碱的合成方法，其特征在于，所述反应温度为：80oC，反应时间为8-10小时。
4.根据权利要求1所述的吡喃并[2,3-b]喹啉类生物碱的合成方法，其特征在于，所述钯催化剂为醋酸钯、四三苯基磷钯、氯化钯，用量为20% mmol。
5.根据权利要求1所述的吡喃并[2,3-b]喹啉类生物碱的合成方法，其特征在于，所述氰基甲基苯乙炔基苯基醚衍生物与二苯基碘鎓盐的摩尔比为3:1-5:1。
6.根据权利要求1所述的吡喃并[2,3-b]喹啉类生物碱的合成方法，其特征在于，所述氰基甲基苯乙炔基苯基醚衍生物的合成按下述步骤进行：
（1）对位含有取代基的苯乙炔的合成
氩气保护下，在反应瓶中加入对位含有取代基的碘苯、Pd(PPh3)2Cl2、CuI和三乙胺，0℃下缓慢滴加乙炔基三甲基硅烷，室温反应12 小时，原料完全转化后，过滤，滤饼用乙醚洗涤，滤液浓缩，将得到的粗产物溶解在甲醇中，加入K2CO3，室温反应2 小时，通过TLC点板监测原料完全转化后，向反应液中加入水，二氯甲烷萃取，干燥并浓缩有机相，通过柱色谱得到目标产物；
（2）氰甲基苯乙炔基苯基醚衍生物的合成
氩气保护下，在史莱克管中加入步骤（1）合成的取代苯乙炔，2-（2’-碘苯氧基）乙腈、Pd(PPh3)2Cl2、CuI和溶剂三乙胺，反应液在60℃下搅拌12小时，TLC点板监测反应结束后，将反应液浓缩，通过柱色谱法得到氰基甲基苯乙炔基苯基醚衍生物。
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Direct access to benzofuro[2,3-b]quinoline and 6H-chromeno[3,4-b]quinoline cores through gold-catalyzed annulation of anthranils with arenoxyethynes and aryl propargyl ethers;Manoj D.Patil 等;《Organic & Biomolecular Chemistry》;20190514;第17卷(第18期);第4452-4455页 *

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