KR101588070B1 - 특이적 결합분자생분해성 나노섬유 복합체 및 이의 제조방법 - Google Patents

특이적 결합분자생분해성 나노섬유 복합체 및 이의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 1) 생분해성 고분자 용액을 전기방사하여 생분해성 나노섬유를 제조하는 단계; 2) 단계 1)의 도파민을 이용한 생분해성 나노섬유 코팅단계; 및 3) 단계 2)의 도파민이 코팅된 생분해성 나노섬유에 특이적 결합분자를 혼합하여 결합시키는 단계를 포함하는, 세포분리용 특이적 결합분자-생분해성 나노섬유 복합체의 제조방법을 제공한다. 본 발명의 특이적 결합분자가 결합된 생분해성 나노섬유는 항체와 이에 대한 표적 세포의 결합 및 분리가 신속하고 사용방법이 간단하여 간편하게 사용할 수 있을 뿐만 아니라 표적 세포를 특이적이고 효율적으로 분리할 수 있으며, 생체내 적용이 가능하므로 간편하고 신속하교 효과적이 세포분리에 유용하게 이용될 수 있으며, 생체내 적용이 가능하다.

Description

특이적 결합분자생분해성 나노섬유 복합체 및 이의 제조방법{The specific binding molecules-biodegradable nanofibers complex and method for preparing the same}
본 발명은 특이적 결합분자-생분해성 나노섬유 복합체 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
세포의 분리는 질병의 진단이나 치료에 있어서 생물학적 또는 생의학적인 적용 등의 다양한 분야에 매우 중요한 기술 중 하나로서, 다양한 세포의 혼합으로부터 원하는 특정 세포를 분리하기 위해 사용이 증가하고있다(McCloskey KE, et al., Anal Chem, 2003, Dec 15;75(24):6868-6874; McCloskey KE, et al., Biotechnol Prog, 2003, May-Jun;19(3):899-907). 따라서 이러한 중요성 때문에 현재 많은 연구 그룹에서 세포 분리의 기술과 관련한 많은 연구를 진행 중에 있다.
비중이 서로 다른 세포를 분리하는 경우에는 속도침강법에 의해 분리할 수 있다. 한편, 감작(感作)한 세포와 미감작의 세포를 분별하는 것과 같이, 세포의 차이가 거의 없는 경우에는 형광항체로 염색한 정보 또는 직접 현미경 관찰을 통한 정보로 세포를 분리할 필요가 있다. 예를 들어, 형광색소로 표지하여 표지의 강약에 따라 세포를 분획하여 특정의 세포집단을 분리하여 채취하는 세포분별장치(cell sorter)(Kamarck, M.E., Methods Enzymol. Vol. 151, p150~165, 1987)가 이용되고, 최근에는 마이크로 가공기술을 이용해서 만든 미세한 유로에 생긴 층류(層流)중을 흐르는 미립자를 직접 현미경 관찰하면서 분리하는 세포분별장치(Micro Total Analysis, 98, pp.77~80, Kluwer Academic Publishers, 1998; Analytical Chemistry, 70, pp.1909~1915, 1998)가 개발되어 있다.
현재 많이 사용되고 있는 세포 분리 방법 중 하나인 형광활성세포분류기(fluorescence activated cell sorter, FACS)는 레이저 광선을 사용하여 림프구 등 유리세포의 표면 항원을 해석하거나 표면 항원의 유무 등에 의해 세포를 분리하는 장치로서, 유액 상태의 입자나 세포가 일정 감지 지역을 통과할 때 각각의 입자나 세포를 신속하게 측정하여, 각각의 세포가 갖는 형광의 세기를 측정하고, 수치화된 형광의 세기를 이용하여, 특정 세포를 선택적으로 분리할 수 있다. 형광 염료(fluorescent dye) 또는 단일클론 항체(monoclonal antibodies)를 사용하여 세포의 표면 및 내부가 갖는 면역상태를 파악하여 세포를 분리할 수 있다. 그러나, 장치의 복잡한 조작 기술, 고도로 숙련된 기술자, 많은 시간의 소요, 및 고가의 기계가 필요하다는 단점이 있다(Lancioni CL, et al., J Immunol Methods, 2009, May 15;344(1):15-25).
또한, 현재 사용되고 있는 또 다른 방법 중 하나인 자기활성세포분류기(magnetic activated cell sorter)는 자기 입자(magnetic particle)가 붙어있는 항체나 또는 그에 상응하는 물질을 이용하여 자기장의 힘으로 원하는 특정 세포를 분리하는 것으로, 이때, 세포 분리시 필요한 비드(bead)가 세포와 결합하여 세포 내로 들어감으로써 세포의 상태에 변화가 발생한다는 단점이 있다.
일반적인 면역세포치료의 경우 환자의 혈액을 채취하여 세포를 분리하고 체외배양 후 정맥투여를 통해 다시 환자의 몸속으로 넣어주는 방법을 이용한다. 그러나 체외에서 활성화시킨 면역세포를 몸에 넣어 줄 경우 대부분의 세포가 RES(reticuloenthothelial system) 시스템으로 trap이 되고 타겟부위로 도달하는 세포의 수는 매우 국한적으로 알려져 있다. Reticuloenthothelial system은 reticular connective tissue-간, 폐등 에 있는 세포들로서 주로 mononuclear phagocyte 로 구성이 되어있고 이는 이물질에 대한 생체 면역방어에 해당한다. 따라서 이러한 점을 극복하기위하여 본 발명에서는 체외에서 활성화 시킨 면역세포를 임플랜트 형태로 타겟부위에 이식하여 타겟으로부터 서서히 방출시키도록 하는 서방형 세포 방출 개념을 고안하였다.
나노파이버는 적은공간에 넓은 표면적을 지니고 있으며, 내구성이 강하고, 다루기가 매우 간편하고, 다양한 형태로 제작이 가능하며 또한, 다양한 물질을 화학적으로 결합시키는 것이 용이하다는 특징을 가지고 있을 뿐만 아니라 생분해성 소재로 제작이 가능하기 때문에 상기목적에 매우 적합하다. 생체적합성 나노섬유의 경우 이미 상처치료, 인공피부, 혈액투석, 인대 등 다양한 생의학적 분야에 널리 상용화가 되어있어 임상에 적용이 매우 조속히 이루어질 수 있는 장점이 있다. 특히 본 발명에 사용된 PLGA는 특정한 부산물 없이 생체 내에서 안전하게 가수분해되는 특성으로 인체 생의학적 분야에 널리 사용되고 있으며, 의료용구로 FDA의 승인을 받은 생체친화성의 고분자 물질이다.
한편, 항체(antibody)는 항원에 대한 특이성(specificity) 때문에 세포 표면 항원에 대해 특이적인 항체를 사용하여 생물학적 물질의 검출, 분리 및 측정에 널리 이용되고 있다. 이에, 본 발명자들은 생체 이식형 세포분리 스캐폴드로서 PLGA 기반 나노파이버를 제작하였고 여기에 도파민을 결합시켜 특정항체를 부착시키는데 성공하였으며, 이러한 시스템을 사용하여 림프노드에 존재하는 CD4 T 세포를 특이적으로 분리해 내는데 성공하였다. 이러한 세포분리 시스템은 생분해성 나노섬유를 사용함으로써 추후 생체 내 적용이 가능할 수 있게 되었을 뿐만 아니라 사용이 간편하고 신속함을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 1) 생분해성 고분자 용액을 전기방사하여 생분해성 나노섬유를 제조하는 단계; 2) 단계 1)의 도파민을 이용한 생분해성 나노섬유 코팅단계; 및 3) 단계 2)의 도파민이 코팅된 생분해성 나노섬유에 특이적 결합분자를 혼합하여 결합시키는 단계를 포함하는, 세포분리용 특이적 결합분자-생분해성 나노섬유 복합체의 제조방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 방법에 따라 제조된, 특이적 결합분자-생분해성 나노섬유 복합체를 제공한다.
아울러, 본 발명은 1) 상기 특이적 결합분자-생분해성 나노섬유 복합체에 세포를 혼합하여 배양하는 단계; 및 2) 단계 1)의 혼합물로부터 복합체에 결합된 세포를 분리하는 단계를 포함하는, 특이적 결합분자가 결합된 생분해성 나노섬유를 이용한 세포 분리 방법을 제공한다.
본 발명의 특이적 결합분자가 결합된 생분해성 나노섬유는 항체와 이에 대한 표적 세포의 결합 및 분리가 신속하고 사용방법이 간단하여 간편하게 사용할 수 있을 뿐만 아니라 표적 세포를 특이적이고 효율적으로 분리할 수 있으며, 생체내 적용이 가능하므로 간편하고 신속하교 효과적이 세포분리에 유용하게 이용될 수 있으며, 생체내 적용이 가능하다.
상기와 같이, 본 발명의 특이적 결합분자가 결합된 생분해성 나노섬유는 기존의 세포분리 방법에 비해 신속하고 사용방법이 간단하여 간편하게 사용할 수 있을 뿐만 아니라 표적 세포를 특이적이고 효율적으로 분리할 수 있으므로, 혼합된 세포로부터 원하는 특정 세포를 분리하기 위한 세포 분리 장치 및 분리법의 개발 또는 생산에 유용하게 이용될 수 있다.
도 1은 농도에 따른 다공도 및 공극 크기 조절과 나노 섬유의 직경조절을 나타낸 그림이다.
도 2는 전기방사에 의해 제작된 나노 섬유별 생체 적합성 평가를 나타낸 그림이다.
도 3은 생분해성 나노섬유를 이용한 기능화 코팅 기술 개발에 관한 그림이다.
도 4는 도파민이 코팅된 세포친화적 생분해성 나노섬유 지지체의 그림이다.
도 5는 도파민이 코팅된 세포친화적 생분해성 나노섬유 지지체에 다양한 농도 (0 ~ 40 ug)의 항체 투여에 따른 결합된 항체의 양을 나타내는 그래프이다.
도 6은 다양한 항체 농도 (0 ~ 40 ug)에 따른 세포분리를 나타낸 그림이다.
실시예 1: 재료의 준비
PLGA.(RESOMER® LG 857 S)를 사용하였고 도파민(3,4-Dihydroxyphenethylamine hydrochloride,3-Hydroxytyramine hydrochloride)은 Sigma and Aldrich에서 구입하여 사용하였다.
7주령 C57BL/6 마우스는 Narabiotech(Seoul, Korea)로부터 구입하여 고려대학교 동물실에서 사육하였다. 실험에 사용된 모든 마우스는 7 ~ 10주령이었다. 모든 과정은 고려대학교 실험동물운영위원회(KUIACUC-2009-105)의 승인하에 실시하였다. 플루오레세인 이소티오시아네이트(fluorescein isothiocyanate, FITC)가 결합 또는 결합되지 않은 항-마우스 CD3(145-2C11), CD4(GK1.5, RM4-4) 및 NK1.1(PK136) 단일클론 항체(mAbs), 피코에리트린(phycoerythrin, PE), 또는 알로피코시아닌(allophycocyanin, APC)은 eBioscience(San Diego, CA)로부터 구입하였다. 페리디닌 클로로필 단백질 복합체(Peridinin Chlorophyll Protein Complex, PerCP)가 결합된 항-마우스 CD19(6D5) mAb는 BioLegend(San Diego, CA)로부터 구입하였다. 모든 다른 시약들은 상업적으로 구입가능한 가장 높은 등급으로 Sigma and Aldrich로부터 구입하였다.
실시예 2: 전기방사법(electrospinning)을 이용한 PLGA 나노섬유의 제조
HFP(Wako Chemical, Ltd. , 1,1,1,3,3,3-Hexafluoro-2-methyl-2-propanol)에 PLGA를 2wt%로 녹인다. Cylinder shape collector(diameter, r=9cm)를 aluminum foil로 감싼 후 PLGA solution 을 담은 Syringe를 고정시키켜 17.5kv의 전압을 걸어준다.
실시예 3: 도파민이 코팅된 생분해성 나노섬유의 제조
EtOH에 건조시킨 PLGA fiber를 swelling하여 square dish에 fiber를 고정시킨다. 그 후 DW로 washing을 한다. DW를 제거후 Tris - HCl(10mM , pH 8.5)로 5분동안 immersing한다. Tris - HCl 20ml에 dopa 40mg을 녹인 solution을 만든다. PLGA fiber를 4h동안 제조된 solution에 담가 코팅한다.
실시예 4: 항체-생분해성 나노섬유 복합체의 제조
<4-1> 도파민이 코팅된 생분해성 나노섬유에 항체의 고정
도파민이 코팅된 생분해성 나노섬유에 항체를 결합시키기 위하여, 상기 실시예 2에서 제조한 전기방사된 생분해성 나노섬유를 상기 실시예 4과 같이 도파민을 이용하여 생분해성 나노섬유를 코팅하였다. 상기 생분해성 나노 섬유를 전자현미경을 통해 시간에 따른 코팅 정도를 확인하였다(도 4). 건조한 fiber(도파민 코팅 4h 사용)를 EtOH로 wetting하고 크기에 맞게 fiber sheet를.제작한다. polydopamine coating된 nanofiber를 멸균한 후 다시 Tris - HCl buffer로 wetting한다. Tris - HCl buffer에 antibody를 처리하여 antibody solution을 만든다. antibody solution을 sheet에 immersing한다.
<4-2> 도파민이 코팅된 생분해성 나노섬유에 고정된 항체의 함량 측정
상기 실시예 <4-1>에서 제조된, 항체가 고정된 생분해성 나노섬유의 항체의 함량은 BCA 단백질 분석 시약 키트를 사용하여 측정하였고 분광광도계를 사용하여 562 에서 흡광도를 측정하였다.
그 결과, 도 3에 나타낸 바와 같이, 항체의 농도가 증가함에 따라 결합된 항체의 함량도 이에 비례하여 증가하는 것으로 나타났다(도 5).
실시예 5: 생분해성 나노섬유에 고정된 항체의 효율 확인
<5-1> 세포의 준비 및 분리
말초{이하(Submental), 아래턱(Mandibular), 얕은목(Superficial Cervical), 겨드랑이(Axillary), 외측 겨드랑이(Lateral Axillary), 서혜부(Inguinal), 오금(Popliteal)} 림프절을 C57BL/6 마우스로부터 적출하였다. 단일 세포 현탁액을 70 ㎛ 나일론망(BD biosciences)을 통해 걸렀고 5% 소태아혈청(fetal bovine serum, FBS)(Lonza Walkersville, MD USA)이 포함된 인산염완충식염수로 세포를 세척하였다.
<5-2> 생분해성 나노섬유에 고정된 항체의 효율 확인
나노섬유에 결합한 항-마우스 CD4 항체가 CD4+ T세포에 얼마나 효율적으로 결합할 수 있는가를 확인하기 위하여, 도파미이 코팅된 나노섬유에 20 ug의 CD4+ T 세포만이 특이적으로 결합할 수 있는 항-마우스 CD4 (clone GK1.5) 항체를 결합시킨 후, 상기 실시예 <6-1>에서와 같이, 마우스의 림프절을 균질하게 하여 수득한 혼합된 단일 세포(T, B 또는 NK 세포)를 항체가 고정된 생분해성 나노섬유에 결합시키고, 결합되지 않고 남아있는 세포를 형광활성세포분류기(fluorescence activated cell sorter, FACS)를 이용하여 분석하였다. 즉, 상기와 같이 준비된 세포를 도파민을 코팅하여 CD4 항체를 고정한 생분해성 나노섬유와 함께 4에서 20분간 배양하였다. 상기 시료로부터 시료를 취하여 생분해성 나노섬유에 결합하지 않은 세포를 FACS 염색(staining)을 실시하였다.
그 결과, 림프절로부터 수득한 상기 혼합된 단일 세포들을 FACS 염색(staining)하여 CD4+ 및 CD8+ 세포의 개체군을 확인한 결과, CD4+가 약 33%, CD8+ 가 약 29%에서 분리 후 CD4+ 가 5%, CD8+가 64% 나타났다(도 6a). 따라서 목적하는 CD4+ T세포의 분리효율은 85%로 나타났다.(도 6b).

Claims (6)

1) 생분해성 고분자 용액을 전기방사하여 생분해성 고분자 나노섬유를 수득하는 단계;
2) 상기 생분해성 고분자 나노섬유에 도파민을 코팅하여 도파민이 코팅된 생분해성 고분자 나노섬유를 수득하는 단계; 및
3) 상기 도파민이 코팅된 생분해성 고분자 나노섬유에 특이적 결합분자를 결합시키는 단계;를 포함하고,
상기 생분해성 고분자는 폴리락틱-코-글리콜산(poly lactic-co-glycolic acid, PLGA)이고,
상기 특이적 결합분자는 항-CD3 항체, 항-CD4 항체, 항-CD19 항체 및 NK1.1 항체 중에서 선택되는 1종 이상의 항체인 것을 특징으로 하는 세포분리용 특이적 결합분자-생분해성 고분자 나노섬유 복합체의 제조방법.
삭제
제1항에 있어서,
상기 2) 단계는 도파민을 트리스염산 완충 용액에 녹인 혼합용액에 생분해성 고분자 나노섬유를 3-4시간 동안 담지하여 도파민이 코팅된 생분해성 고분자 나노섬유를 수득하는 것을 특징으로 하는 세포분리용 특이적 결합분자-생분해성 고분자 나노섬유 복합체의 제조방법.
삭제
제1항 및 제3항 중 어느 한 항에 따라 제조된 특이적 결합분자-생분해성 고분자 나노섬유 복합체의 제조방법.
제1항 및 제3항 중 어느 한 항에 따라 제조된 특이적 결합분자-생분해성 고분자 나노섬유 복합체를 이용한 세포 분리방법으로서,
a) 제1항 및 제3항 중 어느 한 항에 따라 제조된 특이적 결합분자-생분해성 고분자 나노섬유 복합체에 세포를 혼합하여 배양하는 단계; 및
b) 상기 혼합 배양 후 상기 특이적 결합분자-생분해성 고분자 나노섬유 복합체에 결합된 세포를 분리하는 단계;를 포함하는 세포 분리방법.
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