KR101541979B1

KR101541979B1 - 결합성 기를 갖는 분자

Info

Publication number: KR101541979B1
Application number: KR1020137003542A
Authority: KR
Inventors: 니꼴라 세보뜨; 세르게이 이바노프; 쟝-뤽 꾸뛰리에; 마누엘 히달고
Original assignee: 아르끄마 프랑스
Priority date: 2010-07-13
Filing date: 2011-07-12
Publication date: 2015-08-04
Also published as: JP5799095B2; KR20130028792A; EP2593437A1; JP2013532179A; CN102971299A; CN107033088A; US20130197237A1; RU2536867C2; BR112013000440A2; US9045432B2; EP2593437B1; FR2962729A1; FR2962729B1; WO2012007684A1; RU2013105786A

Abstract

본 발명은 비공유 결합에 의해 함께 또는 충전제와 마찬가지로 결합될 수 있게 하는 하나 이상의 단위를 포함하고, 상기 중합체와 공유 결합을 형성하도록 불포화된 화합물을 함유하는 중합체와 반응될 수 있는 관능기를 포함하는 결합성 질소 분자에 관한 것이다.

Description

결합성 기를 갖는 분자 {MOLECULES HAVING COMBINABLE GROUPS}

본 발명은 비공유 결합을 통해 서로 또는 충전제와 결합될 수 있게 하는 하나 이상의 단위를 포함하고, 상기 중합체와 공유 결합을 형성하도록 불포화기를 함유하는 중합체와 반응될 수 있는 관능기를 포함하는 질소 결합성 분자에 관한 것이다.

산업 분야에서, 중합체와 충전제의 혼합물이 흔히 사용된다. 상기 혼합물이 양호한 특성을 갖기 위해, 중합체 내의 충전제의 분산을 개선하는 방법이 지속적으로 생각되어왔다. 이러한 결과를 달성하기 위한 방법 중 하나는 중합체와 충전제 사이의 상호 작용을 달성할 수 있는 커플링제의 사용이다.

질소 쌍극자를 포함하는 충전제와 중합체의 커플링을 위한 작용제가 번호 US　7　186　845　B2 및 JP2008208163 으로 발행된 문헌에 기재되어 있다.

이러한 문헌은 또한 헤테로사이클을 포함하는 질소 쌍극자 화합물에 의한 디엔 단위를 포함하는 중합체의 개질을 기재하고 있는데, 상기 헤테로사이클 자체는 질소 원자, 및 산소 및/또는 황 원자를 포함한다.

더욱 특히, 기재된 화합물은 옥사졸린 또는 티아졸린 관능기를 포함하는 니트론, 예를 들어 (-(2-옥사졸릴)페닐-N-메틸니트론) 이다.

디엔 중합체가 상기 화합물과 반응되는 경우, 이로부터 생성된 중합체는 옥사졸린 또는 티아졸린 고리를 가질 것이다.

중합체에 존재하는 이러한 고리는 결국 중합체와 혼합되는 충전제 (예컨대 카본 블랙 또는 실리카) 의 표면 관능기와 반응될 수 있다. 이러한 반응은 옥사졸린 또는 티아졸린 고리의 개환으로 인해 커플링제와 충전제에 의해 개질된 중합체 사이의 공유 결합 형성을 산출한다. 실제로, 문헌 US　7　186　845　B2 에 기재되어 있는 자체, 옥사졸린 및/또는 티아졸린 고리는 예를 들어 충전제의 표면에 존재할 수 있는 친핵체의 존재 하에 개환될 수 있다.

상기 공유 결합의 형성은, 한편으로는 충전제와 함께, 커플링제에 의해 개질된 이러한 중합체를 포함하는 혼합물의 제조 동안 단점을 갖는다. 특히, 중합체와 충전제 사이에서 초기에 형성된 이러한 공유 결합의 존재는, 이러한 혼합물을 비가교 상태에서 매우 점성이게 만드는데, 이는 고무-기재 제형의 가교 (가황) 이전의 모든 작업, 특히 구성 요소의 혼합물의 제조, 및 이의 형성을 어렵게 만들고; 이러한 단점은 산업적 생산성에 대해 강한 영향을 갖는다.

따라서, 상기 단점을 갖지 않는 신규한 분자, 즉 중합체와의 반응 및 충전제와의 혼합 이후에 충전제와 공유 결합을 형성하지 않을 수 있고 이에 따라 혼합물의 점도 증가를 너무 크게 야기하지 않는 분자를 제안하는 것이 바람직하다.

본 발명의 주제는 하기와 같은, 하나 이상, 바람직하게는 하나의 "스페이서" 기 Sp 에 의해 함께 연결된 하나 이상의 기 Q 및 하나 이상의 기 A 를 포함하는 화합물이다:

- Q 는 하나 이상, 바람직하게는 하나의 질소 원자를 함유하는 쌍극자를 포함하고,

- A 는 하나 이상의 질소 원자를 포함하는 결합기를 포함하고,

- Sp 는 Q 와 A 사이에 연결을 형성하는 원자 또는 원자의 군임.

상기 화합물은 중합체의 최종 특성에 유익하지만 너무 강한 중합체-충전제 상호 작용 발생할 수 있다는 단점이 없는 양호한 중합체-충전제 상호작용을 제공할 수 있게 하는, 충전제와의 불안정한 결합만을 수립하는 동안, 상기 정의된 화합물과 그라프트된 중합체는 충전제와 혼합된다.

본 발명의 주제인 화합물은 중합체 사슬과 충전제 사이에 불안정한 결합을 수립함으로써 충전제와의 양호한 상호 작용을 제공하므로, 가공 문제를 제한한다.

용어 "쌍극자" 는 불포화 탄소-탄소 결합에 대한 1,3 쌍극자 부가가 형성될 수 있는 관능기를 의미하는 것으로 의도된다.

용어 "결합기" 는 수소, 이온성 및/또는 소수성 결합을 통해 서로 결합될 수 있는 기를 의미하는 것으로 의도된다. 이는 본 발명의 한 바람직한 구현예에 따르면 수소 결합을 통해 결합할 수 있는 기이다.

결합기가 수소 결합을 통해 결합될 수 있는 경우, 각각의 결합기는 2 개의 동일한 결합기가 자체-보완적이고 2 개 이상의 수소 결합을 형성함으로써 서로 결합할 수 있도록 수소 결합에 대하여 하나 이상의 공여 "부위" 및 하나의 수용 부위를 포함한다.

본 발명에 따른 결합기는 또한 수소, 이온성 및/또는 소수성 결합을 통해 충전제에 존재하는 관능기와 결합될 수 있다.

기 Q, "스페이서" 기 및 결합기를 포함하는 본 발명에 따른 화합물은 예를 들어 하기 화학식 (Ia) 로 나타내어질 수 있다:

기 Q, "스페이서" 기 및 2 개의 결합기를 포함하는 본 발명에 따른 화합물은 예를 들어 하기 화학식 (Ib) 로 나타내어질 수 있다:

유사하게, 2 개의 기 Q, "스페이서" 기 및 결합기를 포함하는 본 발명에 따른 화합물은 예를 들어 하기 화학식 (Ic) 로 나타내어질 수 있다:

동일한 원리에 따르면, 2 개의 기 Q, "스페이서" 기 및 2 개의 결합기를 포함하는 본 발명에 따른 화합물은 예를 들어 하기 화학식 (Id) 로 나타내어질 수 있다:

바람직하게는, 결합기는 이미다졸리디닐, 우레일, 비스-우레일, 우레이도피리미딜 및 트리아졸릴 기로부터 선택된다.

바람직하게는, 기 A 는 하기 화학식 (II) 내지 (VI) 중 하나에 해당한다:

[식 중,

- R 은 임의로 헤테로원자를 함유할 수 있는 탄화수소-기재 기를 나타내고,

- X 는 산소 또는 황 원자, 바람직하게는 산소 원자를 나타냄].

바람직하게는, 기 A 는 5 또는 6 개의 원자를 함유하는 2질소 또는 3질소 헤테로사이클을 포함하고, 이는 바람직하게는 2질소이고 하나 이상의 카르보닐 관능기를 포함한다.

보다 더 바람직하게는, 기 A 는 화학식 (II) 의 이미다졸리디닐 기를 포함한다.

기 Q 는 공유 결합 (그라프트) 에 의해 하나 이상의 불포화기를 포함하는 중합체 사슬에 결합될 수 있다. 바람직하게는, 기 Q 는 [3+2] 유형의 부가 환화를 통해 불포화기를 포함하는 중합체에 결합할 수 있는 니트릴 산화물, 니트론 또는 니트릴 이민 관능기를 포함한다.

바람직하게는, 기 Q 는 하기 화학식 (VII), (VIII) 또는 (IX) 의 기이다:

[식 중, R1 내지 R6 은 독립적으로 스페이서기 Sp, 수소 원자, 선형 또는 분지형 C₁-C₂₀ 알킬기, 선형 또는 분지형 C₃-C₂₀ 시클로알킬기, 선형 또는 분지형 C₆-C₂₀ 아릴기, 및 하기 화학식 (X) 의 기로부터 선택됨:

(식 중, n 은 1, 2, 3, 4 또는 5 를 나타내고, 각각의 Y 는 독립적으로 스페이서 기 Sp, 알킬기 또는 할로겐을 나타냄)].

"스페이서" 기 Sp 는 하나 이상의 기 Q 및/또는 하나 이상의 결합기 A 에서 연결될 수 있게 하므로, 임의의 공지된 유형 그 자체일 수 있다. 그러나, "스페이서" 기는 본 발명에 따른 화합물의 결합기 및 기 Q 에 의해 전혀 방해되지 않거나 약간만 방해되어야 한다.

따라서, 상기 "스페이서" 기는 기 Q 및 결합기에 대해 불활성인 기인 것으로 여겨진다. 기 Q 에 대해 불활성인 표현 "스페이서" 는 하기를 의미하는 것으로 의도된다: 이는 이러한 기와 반응될 수 있는 알케닐 또는 알키닐 관능기를 갖지 않음. 표현 "결합기에 대해 불활성인 표현 "스페이서"" 는 하기를 의미하는 것으로 의도된다: 이는 본 발명에 따라 정의된 바와 같은 결합성 관능기를 포함하지 않음.

"스페이서" 기는 바람직하게는 선형, 분지형 또는 시클릭 탄화수소-기재 사슬이고, 하나 이상의 방향족 라디칼 및/또는 하나 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있다. 상기 사슬은 임의로 치환될 수 있고, 단 치환기는 기 Q 및 결합기에 대해 불활성이다.

한 바람직한 구현예에 따르면, "스페이서" 기는 선형 또는 분지형 C₁-C₂₄, 바람직하게는 C₁-C₁₀, 임의로 하나 이상의 질소 또는 산소 원자에 의해 방해되는 알킬 사슬, 더 바람직하게는 선형 C₁-C₆ 알킬 사슬이다.

바람직하게는, 기 Q 는 하기 화학식 (XI) 의 기이다:

[식 중, R7 및 R8 은 독립적으로 C₁-C₅ 알킬기 또는 할로겐을 나타내고, 바람직하게는 R7 및 R8 은 독립적으로 메틸기 또는 염소 원자를 나타내고, 기 A 는 하기 화학식 (XII) 의 기임:

].

바람직하게는, 본 발명의 주제인 화합물은 하기 화학식 (XIII) 내지 (XXI) 의 화합물로부터 선택된다:

.

본 발명의 또다른 구현예에 따르면, 본 발명에 따른 중합체의 그라프트에 관해 의도된 화합물은 하기 화학식 (XXII) 내지 (XXIII) 의 화합물로부터 선택된다:

[식 중, R 은 스페이서기 Sp, 수소 원자, 선형 또는 분지형 C₁-C₂₀ 알킬기, 선형 또는 분지형 C₃-C₂₀ 시클로알킬기, 선형 또는 분지형 C₆-C₂₀ 아릴기, 하기 화학식 (X) 의 기로부터 선택됨:

(식 중, n 은 1, 2, 3, 4 또는 5 를 나타내고, 각각의 Y 는 독립적으로 스페이서기 Sp, 알킬기 또는 할라이드를 나타냄)].

본 발명은 또한 하기 비제한적 예에 의해 설명된다.

실험 구현예

합성 분자의 구조적 분석 및 또한 몰 순도의 측정을 NMR 분석에 의해 수행하였다. BBIz-grad 5 mm "광대역" 탐침이 장착된 Bruker Avance 500 MHz 분광기에서 스펙트럼을 획득하였다. 정량적 ¹H NMR 실험은 단순한 30°펄스 시퀀스 및 64 획득값 각각의 사이에 3 초의 반복 지연을 사용하였다. 샘플을 듀테로화 디메틸 술폭시드 (DMSO) 에 용해시켰다. 이러한 용매를 또한 락 신호 (lock signal) 에 사용하였다. 0 ppm 에서의 TMS 참조와 관련하여 2.44 ppm 에서의 듀테로화 DMSO 에 대한 양성자 신호에 대하여 보정을 수행하였다. ¹H NMR 스펙트럼을 분자의 구조 측정이 가능한 2D HSQC 1H/13C 및 HMBC 1H/13C 실험과 연결지었다 (지정 표 참조). 정량적 1D ¹H NMR 스펙트럼을 기초로 몰 정량화를 수행하였다.

적외선 측정은 방향족에 의해 부여된 니트릴 산화물 기의 존재를 입증할 수 있게 한다. 스펙트럼은 DTGS 검출기에 의해 맞춰진 Vertex 70 Fourier 전환 분광기에서 획득하였다. 스펙트럼을 2 cm^- ¹ 의 해상도로 4000 cm^-1 내지 400 cm^-1 사이에서 32 스캔으로 획득하였다. 샘플을 KBr 펠릿의 형태로 제조하였다. 방향족에 의해 부여된 니트릴 산화물 관능기는 2295 cm^- ¹ 의 밴드를 특징으로 한다.

질량 분광학 분석을 전자분사 이온화 방식 (DI/ESI) 에서 직접 주입에 의해 수행하였다. Bruker HCT 분광기에서 분석을 수행하였다 (흐름 속도 600 ㎕/min, 분무 기체 압력 10 psi, 분무 기체 흐름 속도 4 ℓ/min).

실시예 1: 1-(2-(3'- 니트릴로일메시틸 -1'- 옥시 )에틸) 이미다졸리딘 -2-온의 제조

이러한 화합물은 하기 합성 도식에 따라 히드록시에틸-이미다졸리돈 메시톨로부터 제조될 수 있다.

a) 3-히드록시-2,4-6- 트리메틸벤즈알데히드의 제조

이러한 화합물은 하기 문헌에 기재된 과정에 따라 수득될 수 있다: Yakubov , A. P.; Tsyganov , D. V.; Belen'kii , L. I.; Krayushkin , M. M.; Bulletin of the Academy of Sciences of the USSR , Division of Chemical Science (English Translation); vol . 40; nb . 7.2; (1991); p. 1427 - 1432; Izvestiya Akademii Nauk SSSR , Seriya Khimicheskaya ; nb . 7; (1991); p. 1609 -1615.

b) 1-(2- 클로로에틸 ) 이미다졸리딘 -2-온의 제조:

이러한 생성물은 문헌 Nagarajan K., Arya V. P., Shah R. K.; Indian Journal of Chemistry , Section B: Organic Chemistry Including Medicinal Chemistry; 21; 10; 1982; 928-940 에 기재되어 있다.

디클로로메탄 (250 ㎖) 중 1-(2-히드록시에틸)이미다졸리딘-2-온 (50.0 g, 0.39 mol) 의 용액에 35 분에 걸쳐 주변 온도에서 티오닐 클로라이드 (34 ㎖, 0.47 mol) 를 적가하였다. 첨가 종료시에, 반응 매질의 온도는 35 ℃ 였다. 반응 매질을 2.5 시간 동안 35-40 ℃ 의 온도에서 유지하였다. 감압 하의 증발 이후 (T_bath 35 ℃, 15-17 mbar), 미정제 생성물을 수득하였다 (67 g). 이러한 미정제물을 아세톤 및 석유 에테르의 혼합물로부터 결정화하였다 (10 내지 15 시간 동안 -24 ℃ 에서 아세톤 950 ㎖ 및 석유 에테르 820 ㎖ 에 대해 35 g). 이 결정을 여과하고, 석유 에테르로 (40 ㎖ 를 사용하여 2 회) 세척한 후, 주변 온도에서 대기압 하에 10 내지 15 시간 동안 건조시켰다.

93 ℃ 의 용융점을 갖는 백색 고체 (33.3 g, 수율 66 %) 를 수득하였다.

몰 순도는 97 % 초과였다 (¹H NMR).

¹H 및 ¹³C NMR 특징 분석이 아래 표 1 에 제시되어 있다.

[표 1]

사용된 용매: ¹H 에서 2.44 ppm, ¹³C 에서 39.5 ppm 에서의 DMSO 의 신호에 대한 보정.

c) 2,4,6- 트리메틸 -3-(2-(2- 옥소이미다졸리딘 -1-일) 에톡시 ) 벤즈알데히드의 제조:

무수 톨루엔 (300 ㎖) 중 3-히드록시-2,4,6-트리메틸벤즈알데히드 (11.90 g, 0.073 mol) 를 메탄올 (60 ㎖) 중 나트륨 (1.63 g, 0.071 mol) 의 용액에 적가하였다. 혼합물을 환류되게 한 후, 메탄올을 증류시켰다 (수집된 공비 혼합물 부피 80-90 ㎖). 80-90 ℃ 로 되돌린 후, (2-클로로에틸)이미다졸리딘-2-온 (10.45 g, 0.070 mol) 을 1 단계로 반응 매질에 첨가하였다. 7 시간 동안 환류시킨 후, 용매를 감압 하에 증발시켰다 (T_bath 50 ℃, 25 mbar). 디클로로메탄 (150 ㎖) 및 물 (30 ㎖) 을 수득된 혼합물에 첨가하였다. 유기 상을 이후 물 (20 ㎖) 로 2 회 세척하였다. Na₂SO₄로 건조시킨 후, 디클로로메탄을 감압 하에 증발시켰다 (T_bath 35 ℃, 33 mbar). 석유 에테르 (50 ㎖ 로 3 회) 및 물 (50 ㎖) 을 수득된 혼합물 (24 g) 에 첨가하고, 수득된 침전물을 여과하고 물 (15 ㎖) 및 석유 에테르 (15 ㎖ 로 2회) 로 여과기 상에서 세척하였다.

수득된 생성물을 수중 4 % 의 NaOH 용액 (60 ㎖ 로 3 회) 을 사용하여 디클로로메탄 (80 ㎖) 의 용액 중 생성물을 세척함으로써 재정제하였다. 감압 하에 용매를 증발시킨 후, 생성물을 석유 에테르로부터 침전시켰다. 침전물을 여과하고 주변 온도에서 대기압 하에 15 내지 20 시간 동안 건조시켰다.

139 ℃ 의 용융점을 갖는 백색 고체 (8.55 g, 수율 44 %) 를 수득하였다.

몰 순도는 94 % 초과였다 (¹H NMR).

¹H 및 ¹³C NMR 특징 분석을 아래 표 2 에 제시하였다.

[표 2]

* 131.4/133.5/136.6/136.7 ppm: 방향족 고리 ¹³C 화학적 이동은 지정되지 않음.

사용된 용매: CDCl₃ - ¹H 에서 7.2 ppm, ¹³C 에서 77 ppm 에서의 클로로포름의 신호에 대한 보정.

d) 2,4,6- 트리메틸 -3-(2-(2- 옥소이미다졸리딘 -1-일) 에톡시 ) 벤즈알데히드 옥심의 제조:

에탄올 (10 ㎖) 중 수성 히드록실아민 (2.83　g, 0.043　mol, 수중 50 %) 의 용액을 45 ℃ 의 온도에서 유지된 에탄올 (70 ㎖) 중 2,4,6-트리메틸-3-(2-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)에톡시)벤즈알데히드 (7.90 g, 0.029 mol) 의 용액에 첨가하였다. 이후 반응 매질을 50 내지 55 ℃ 의 온도에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시켰다 (T_bath 37 ℃, 35 mbar). 석유 에테르 (80 ㎖) 를 수득된 미정제물에 첨가하였다. 수득된 침전물을 여과하고, 석유 에테르 (20 ㎖ 로 2 회) 로 세척하고 주변 온도에서 대기압 하에 15 내지 20 시간 동안 건조시켰다.

165 ℃ 의 용융점을 갖는 백색 고체 (7.82 g, 수율 94 %) 를 수득하였다.

몰 순도는 ¹H NMR 에 따라 84 % 초과 (나머지 16 % 는 특히 7 mol% 의 EtOH 를 포함) 였다.

¹H 및 ¹³C NMR 특징 분석이 아래 표 3 에 제시되어 있다.

[표 3]

* 129.3/129.5/131.9 ppm: 방향족 고리 ¹³C 화학적 이동은 지정되지 않음, 3 개의 신호가 검출됨 (아마도 2 개의 탄소가 하나 및 동일한 신호 아래에 있음).

사용된 용매: DMSO - ¹H 에서 2.44, ¹³C 에서 39.5 ppm 에서의 DMSO 의 신호에 대한 보정.

e) 2,4,6- 트리메틸 -3-(2-(2- 옥소이미다졸리딘 -1-일) 에톡시 )니트릴 옥시드 , 본 발명에 따른 화합물의 제조:

2 ℃ 의 온도에서, 디클로로메탄 (250 ㎖) 중 사전 제조된 옥심 (6.00 g, 0.021 mol) 의 용액에 NaOCl (4 % 의 활성 염소, 52 ㎖) 의 수용액을 5 내지 7 분에 걸쳐 적가하였다. 반응 매질의 온도를 0 내지 -4 ℃ 에서 유지하였다. 반응 매질을 이후 0 내지 5 ℃ 의 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 유기 상을 이후 분리하였다. 수성 상을 디클로로메탄 (15 ㎖ 로 2 회) 으로 추출하였다. 유기 상을 합친 후, 물 (20 ㎖ 로 2 회) 로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시켰다. 용매 부피를 감압 하에 증발 (T_bath 22 ℃, 220 mbar) 시켜 50-60 ㎖ 로 감소시켰다. 석유 에테르 (75 ㎖) 를 이후 첨가하고 용액을 10-15 시간 동안 -18 ℃ 에 두었다. 수득된 침전물을 여과하고 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1/2) 혼합물 (10 ㎖) 로 세척하고, 마지막으로 주변 온도에서 대기압 하에 10-15 시간 동안 건조시켰다.

156 ℃ 의 용융점을 갖는 백색 고체 (4.70　g, 수율 79%) 를 수득하였다.

몰 순도는 85 % 초과였다 (¹H NMR).

¹H 및 ¹³C NMR 특징 분석이 아래 표 4 에 제시되어 있다.

[표 4]

* 방향족 탄소 8, 12 및 15 는 지정되지 않음. 2 개의 신호가 ¹³C NMR 에서 관찰되고, 아마도 동일한 신호 아래 남겨진 2 개의 탄소가 있음.

-C≡N→O 관능기는 2295 cm^- ¹ 에서 특징적 IR 밴드를 나타낸다.

실시예 2: 2-[2-(2- 옥소이미다졸리딘 -1-일) 에톡시 ] 벤조니트릴 옥시드의 제조

이러한 화합물은 하기 합성 도식에 따라 살리실산 알데히드 및 2-클로로에틸이미다졸리돈으로부터 제조될 수 있다:

a) 1-(2- 클로로에틸 ) 이미다졸리딘 -2-온의 제조는 실시예 1 에 기재되어 있음.

b) 2-[2-(2- 옥소이미다졸리딘 -1-일) 에톡시 ] 벤즈알데히드의 제조

DMF (100 ㎖) 중 살리실산 알데히드 (22.0　g, 0.180　mol) 의 용액에 K₂CO₃ (87.1　g, 0.631　mol) 을 첨가하였다. 혼합물을 52 ℃ 에서 교반하였다. 이러한 온도에서 10 분 후에, 1-(2-클로로에틸)이미다졸리딘-2-온 (40.0　g, 0.270　mol, 순도 > 90%) 을 일부씩 첨가하였다. 혼합물의 온도를 1 시간에 걸쳐 90 ℃ (T_bath) 가 되게 하고, 이러한 온도를 5 시간 동안 유지하였다. 주변 온도로 되돌린 후에, 혼합물을 물 (1.3 ℓ) 로 희석시키고, 생성물을 CH₂Cl₂ (500　㎖, 100　㎖ 로 5 회) 로 추출하였다. 유기 상을 합친 후, 물 (50 ㎖ 로 2 회) 로 세척하고 70-80 g 의 반응 미정제물 (밀도가 높은 현탁액) 이 수득될 때까지 증발시켰다 (T_bath = 40 ℃). 반응 미정제물을 Et₂O (120　㎖) 에 용해시키고, 현탁액을 20 분 동안 주변 온도에서 교반하였다. 수득된 침전물을 여과하고 DMF/Et₂O/H₂O (5　㎖/20　㎖/15　㎖) 의 혼합물 이후 Et₂O (10　㎖ 로 2 회) 로 세척하였다. 수득된 고체를 주변 온도에서 건조시켰다.

150 ℃ 의 용융점을 갖는 고체 (30.6 g, 수율 73 %) 를 수득하였다. 몰 순도는 84 % 초과였다 (¹H NMR).

수득된 2-[2-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)에톡시]벤즈알데히드를 추가 정제 없이 다음 단계에서 바로 사용하였다.

¹ H 및 ¹³ C NMR 특징 분석

[표 5]

c) 2-[2-(2- 옥소이미다졸리딘 -1-일) 에톡시 ] 벤즈알데히드 옥심의 제조

EtOH (100 ㎖) 중 2-[2-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)에톡시]벤즈알데히드 (10.0 g, 0.043 mol) 의 용액을 50 ℃ 로 만들었다. 이 온도에서, EtOH (10 ㎖) 중 히드록실아민 (4.5　g, 0.068　mol, 수중 50%, Aldrich) 의 용액을 첨가하였다. 이후 반응 매질을 50 ℃ 내지 70 ℃ 의 온도에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응 매질을 현탁액이 수득될 때까지 감압 하에 증발시켰다 (T_bath 45 ℃, 65-70 mbar). 반응 미정제물을 이후 물 (5 ㎖) 에 용해시켰다. 수득된 용액을 5 ℃ 로 냉각시키고, 이 온도에서 15 시간 동안 유지시켰다. 수득된 침전물을 여과하고 EtOH/물 (2 ㎖/2 ㎖) 혼합물, 이후 EtOH/석유 에테르 (1 ㎖/4 ㎖) 혼합물, 이후 석유 에테르 (2 × 10 ㎖) 로 여과기 상에서 세척하였다. 고체를 이후 주변 온도에서 대기압 하에 건조시켰다.

88 ℃ 의 용융점을 갖는 백색 고체 (9.25 g, 수율 87 %) 를 수득하였다.

몰 순도는 99 % 초과였다 (¹H NMR).

¹ H 및 ¹³ C NMR 특징 분석

[표 6]

사용된 용매: DMSO = ¹H 에서 2.44 ppm, ¹³C 에서 39.5 ppm 에서의 DMSO 의 신호에 대한 보정.

d) 2-[2-(2- 옥소이미다졸리딘 -1-일) 에톡시 ] 벤조니트릴 옥시드의 제조

-1 ℃ 에서 CH₂Cl₂ (400　㎖) 중 2-[2-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)에톡시]벤즈알데히드 옥심 (20.2 g, 0.081 mol) 의 현탁액에 수중 NaOCl 의 수용액 (157 ㎖, Aldrich, 4 % 초과의 활성 염소) 을 10 분에 걸쳐서 적가하였다. 이후 반응 매질을 20 분 동안 교반하였다. 수성 및 유기 상을 분리하고 수성 상을 CH₂Cl₂ (75 ㎖ 로 2 회) 로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 물 (10 ㎖ 로 3 회) 로 세척하고 Na₂SO₄로 건조시켰다. 상을 주변 온도에서 감압 하에 100 ㎖ 로 농축시켰다. 석유 에테르 50 ㎖ 을 첨가하였다. 용액을 -18 ℃ 로 냉각시켰다 (3 시간). 침전물을 여과하고, CH₂Cl₂/석유 에테르 (5 ㎖/10 ㎖; 이후 5 ㎖/20 ㎖; 이후 0 ㎖/20 ㎖) 로 세척한 후, 주변 온도에서 대기압 하에 건조시켰다.

생성물의 분해와 함께 109-110 ℃ 의 용융점을 갖는 고체 (11.32 g, 수율 57 %) 를 수득하였다.

몰 순도는 94 % 초과였다 (¹H NMR).

¹ H 및 ¹³ C NMR 특징 분석

[표 7]

사용된 용매: DMSO - ¹H 에서 2.44 ppm, ¹³C 에서 39.5 ppm 에서의 DMSO 의 신호에 대해 보정.

적외선 특징 분석 ( KBr 펠릿)

υ (cm^-1): 2295 (관능기 Ar-C≡N→O)

질량 분광학 특징 분석

C ₁₂ H ₁₃ N ₃ O ₃ , Mw = 247.25 g/ mol

전자분사 이온화 방식 (DI/ESI) 을 사용하여, 질량 분광기에의 직접 도입에 의해 샘플을 분석하였다.

샘플의 제조

샘플 20 mg 을 아세토니트릴 2 ㎖ 에 용해시켰다.

m/z: 270 ([M+Na]⁺), 517 ([2M+Na]⁺)

실시예 3: 3- 메톡시 -4-[2-(2- 옥소이미다졸리딘 -1-일) 에톡시 ] 벤조니트릴 옥시드의 제조

이러한 화합물은 하기 합성 도식에 따라 바닐린 및 2-클로로에틸이미다졸리돈으로부터 제조될 수 있다:

.

a) 3- 메톡시 -4-[2-(2- 옥소이미다졸리딘 -1-일) 에톡시 ] 벤즈알데히드의 제조

경로 A

DMF (200 ㎖) 중 바닐린 (30.0　g, 0.197　mol) 및 K₂CO₃ (95.4　g, 0.690　mol) 의 현탁액을 15 분 동안 50 ℃ 가 되게 하였다. 이러한 현탁액에 DMF (30 ㎖) 중 1-(2-클로로에틸)이미다졸리딘-2-온 (44.0　g, 0.296　mol, 순도 > 90%) 을 일부씩 첨가하였다. 반응 매질을 90 ℃ (T_bath) 로 가열하고, 이러한 온도를 약 4 시간 동안 유지하였다. 반응 매질을 주변 온도로 되돌린 후 물 (1.25 ℓ) 을 첨가하였다. 생성물을 CH₂Cl₂ (400　㎖, 100　㎖ 로 4 회) 로 추출하였다. 조합된 유기 상을 물 (60 ㎖) 로 세척하고 감압 하에 농축시켰다 (14 mbar, 40 ℃). 반응 미정제물을 Et₂O (100 ㎖) 로 희석시키고 현탁액을 주변 온도에서 15 내지 20 분 동안 교반하였다. 수득된 침전물을 여과하고 Et₂O (15 ㎖ 로 3 회) 로 세척하고 주변 온도에서 건조시켰다.

130 ℃ 의 용융점을 갖는 고체 (31.2 g, 수율 60 %) 를 수득하였다.

몰 순도는 92 % 를 초과하였다 (¹H NMR).

경로 B

CH₃OH (60　㎖) 중 나트륨 (1.51　g, 0.066　mol) 의 용액에 무수 톨루엔 (250 ㎖) 중 바닐린 (10.0, 0.066 mol) 을 첨가하였다. 불활성 분위기 하에 반응 매질을 환류되게 한 후, 잔여 메탄올을 증류시켰다. 80-90 ℃ 로 되돌린 후, 톨루엔 (50 ㎖) 중 1-(2-클로로에틸)이미다졸리딘-2-온 (9.28　g, 0.064　mol, 순도 > 95%) 의 현탁액을 1 단계로 반응 매질에 첨가하였다. 25 시간 동안의 반응 이후, 반응 매질을 감압 하에 농축시켰다 (T_bath 50 ℃, 30 mbar). 반응 미정제물을 CH₂Cl₂ (150　㎖) 에 용해시켰다. 미반응 바닐린을 7 % NaO 수용액 (30 ㎖ 로 5 회) 을 사용한 추출에 의해 제거하였다. 합쳐진 유기 상을 물 (50 ㎖ 로 4 회) 로 세척하고, Na₂SO₄ 로 건조시키고 감압 하에 증발시켰다 (T_bath 27 ℃, 20 mbar). 반응 미정제물 (4.81 g) 을 석유 에테르 및 EtOAc 의 혼합물로 희석시키고, 수득된 침전물을 여과하였다. 127 ℃ 의 용융점을 갖는 고체 (0.91 g, 수율 6 %) 를 수득하였다.

몰 순도는 81 % 를 초과하였다 (¹H NMR).

경로 C

미츠노부 반응의 과정은 예를 들어 하기 참조 문헌에 기재되어 있다: Mitsunobu, O.; Yamada, Y. Bull . Chem . Soc . Japan 1967, 40, 2380-2382, The Use of Diethyl Azodicarboxylate and Triphenylphosphine in Synthesis and Transformation of Natural Products Mitsunobu, O. Synthesis 1981, 1-28, 특허 EP1149092 B1, 2003.

2 ℃ 에서 무수 THF (300 ㎖) 중 바닐린 (5.02　g, 0.033　mol), 무수 1-(2-히드록시에틸)이미다졸리딘-2-온 (6.38　g, 0.049　mol, Aldrich) 및 PPh₃ (13.1　g, 0.050　mol) 의 용액에, 무수 THF (150 ㎖) 중 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (10.1　g, 0.050　mol, Aldrich) 의 용액을 20 분에 걸쳐 적가하였다. 반응 매질을 주변 온도에서 14 시간 동안 교반한 후, 물 (150 ㎖) 을 사용하여 희석시켰다. 반응 매질을 감압 하에 농축시켰다 (45 mbar, T_bath 28 ℃). 수성 상을 EtOAc (200 ㎖ 로 3 회) 로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 NaCl 의 포화 수용액을 사용하여 세척한 후, 감압 하에 농축시켜 150 ㎖ 의 용액을 수득하였다. 용액 중 반응 미정제물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (SiO₂, 용리액 1: EtOAc, 용리액 2: EtOAc/EtOH = 4/1, EtOAc : EtOH = 5:1 에서 생성물의 Rf 는 0.36, Ph₃PO 의 Rf 는 0.71).

130 ℃ 의 용융점을 갖는 고체 (6.59 g, 수율 76 %) 를 수득하였다.

몰 순도는 88 % 초과였다 (¹H NMR).

수득된 3-메톡시-4-[2-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)에톡시]벤즈알데히드를 추가 정제 없이 다음 단계에서 바로 사용하였다.

¹ H 및 ¹³ C NMR 특징 분석

[표 8]

사용된 용매: DMSO - ¹H 에서 2.44 ppm, ¹³C 에서 39.5 ppm 에서의 DMSO 의 신호에 대한 보정.

b) 3- 메톡시 -4-[2-(2- 옥소이미다졸리딘 -1-일) 에톡시 ] 벤즈알데히드 옥심의 제조

52 ℃ 에서 EtOH (250 ㎖) 중 3-메톡시-4-[2-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)에톡시]벤즈알데히드 (25.6 g, 0.097 mol) 의 용액에 EtOH (20 ㎖) 중 히드록실아민 (10.2　g, 0.155　mol, 수중 50%, Aldrich) 의 용액을 첨가하였다. 반응 매질을 이후 50 내지 60 ℃ 에서 4.5 시간 동안 교반하였다. 반응 매질을 이후 감압 하에 농축 (T_bath = 42 ℃, 60 mbar) 하여, 70-80 ㎖ 의 잔여물을 수득하였다. 수득된 침전물을 여과하고, EtOH/물 혼합물 (5 ㎖/15 ㎖ 로 2 회) 로 세척하고, 주변 온도에서 대기압 하에 건조시켰다.

189 ℃ 의 용융점을 갖는 백색 고체 (22.14 g, 수율 82 %) 를 수득하였다.

몰 순도는 89 % 초과였다 (¹H NMR).

¹ H 및 ¹³ C NMR 특징 분석

[표 9]

c) 3- 메톡시 -4-[2-(2- 옥소이미다졸리딘 -1-일) 에톡시 ] 벤조니트릴 옥시드의 제조

-3 ℃ 에서 CH₂Cl₂ (950　㎖) 중 3-메톡시-4-[2-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)에톡시]벤즈알데히드 옥심 (21.7 g, 0.078 mol) 의 현탁액에, 수중 NaOCl 의 수용액 (Aldrich, 4 % 초과의 활성 염화물) (161 ㎖) 을 10 분에 걸쳐 적가하였다. 이후 반응 매질을 0 ℃ 에서 20 분 동안 교반하였다. 유기 상을 분리하고 수성 상을 CH₂Cl₂ (100　㎖ 로 4 회) 로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 물 (100 ㎖ 로 3 회) 로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시킨 후, 감압 하에 220-220 ㎖ 로 농축시켰다 (T_bath 22 ℃). 수득된 침전물을 여과하고, CH₂Cl₂ (10　㎖ 로 2 회) 로 세척하고 주변 온도에서 대기압 하에 건조시켰다.

분해에 의해 109-111 ℃ 의 용융점을 갖는 고체 (9.13　g, 수율 42%) 를 수득하였다.

몰 순도는 80 % 초과였다 (¹H NMR). EtOH 로부터 재결정화하여, 화합물의 순도는 90 질량% 초과였다.

¹ H 및 ¹³ C NMR 특징 분석

[표 10]

사용된 용매: DMSO -¹H 에서 2.44 ppm, ¹³C 에서 39.5 ppm 에서의 DMSO 의 신호에 대한 보정.

적외선 특징 분석 ( KBr 펠릿)

υ (cm^-1): 2305 (관능기 Ar-C≡N→O)

질량 분광학 특징 분석

C ₁₃ H ₁₅ N ₃ O ₄ , Mw = 277.27 g/ mol

샘플 제조

샘플 약 20 mg 을 메탄올 25 ㎖ 중의 용액에 넣은 후, DI/ESI 분석을 위해 1/100 으로 희석하였다.

포지티브 방식:

m/z: 300 ([[M+Na]⁺), 577 ([2M+Na]⁺)

실시예 4: (Z,E)-N-(4-(2-(2- 옥소이미다졸리딘 -1-일) 에틸카르바모일 ) 벤질리덴 )아닐린 옥시드의 제조

이러한 화합물은 하기 합성 도식에 따라 4-포르밀벤조산 및 2-아미노에틸이미다졸리돈으로부터 제조될 수 있다:

.

a) 4- 포르밀벤조일 클로라이드의 제조

이러한 화합물의 합성은 하기 참조 문헌에 기재되어 있다: JANSSEN PHARMACEUTICA N.V.; WO2007/53386; (2007); (A2). 합성된 4-포르밀벤조일 클로라이드의 용융점은 하기 참조 문헌에 기재된 데이터에 따른다: Graffner -Nordberg, Malin ; Sjoedin , Karin ; Tunek , Anders ; Hallberg , Anders Chemical & Pharmaceutical Bulletin , 1998 vol .46, 4, p. 591 - 601 and Kuhlmann ; Alexander Inorganica Chimica Acta , 1979, vol .34, p.197,207 and Simonis Chemische Berichte , 1912, vol .45, p.1586.

b) 4- 포르밀 -N-[2-(2- 옥소이미다졸리딘 -1-일)에틸] 벤즈아미드의 제조

-35 ℃ 에서 건조 THF (300 ㎖) 중 1-(2-아미노에틸)이미다졸리딘-2-온 (12.6 g, 0.098 mol) 및 Et₃N (19.8　g, 0.195　mol) 의 현탁액에, 건조 THF (100 ㎖) 중 4-포르밀벤조일 클로라이드 (16.5　g, 0.098　mol) 의 용액을 30 분에 걸쳐 첨가하였다. 첨가 동안, 반응 매질의 온도를 -35 내지 -38 ℃ 에서 유지하였다. 반응 매질의 온도를 이후 천천히 4 시간에 걸쳐 주변 온도로 되돌렸다. 수득된 침전물 (주로 트리에틸아민 히드로클로라이드 Et₃N·HCl 과의 혼합물로서의 예상 생성물) 을 여과하고 THF (20 ㎖ 로 2 회) 로 세척하였다. 반응 미정제물을 Na₂CO₃ 의 수용액 (3.4　g, 물 40 ㎖ 중 0.032　mol) 에 용해시켰다. 예상된 화합물을 EtOAc (총 부피: 3.5 ℓ) 로 수 회 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 Na₂SO₄ 로 건조시키고 감압 하에 농축시켰다 (T_bath = 40 ℃).

138 ℃ 의 용융점을 갖는 고체 (5.53　g, 수율 22%) 를 수득하였다.

몰 순도는 81 % 초과였다 (¹H NMR). 이러한 화합물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 바로 사용하였다.

¹ H 및 ¹³ C NMR 특징 분석

[표 11]

c) N- 페닐히드록실아민의 제조

니트로벤젠으로부터 이러한 화합물의 합성은 Organic Syntheses , Coll . Vol . 1. p. 445 (1941); Vol . 4. p. 57 (1925) 에 기재되어 있다.

d) (Z,E)-N-(4-(2-(2- 옥소이미다졸리딘 -1-일) 에틸카르바모일 ) 벤질리덴 )아닐린 옥시드의 제조

EtOH (50 ㎖) 중 4-포르밀-N-[2-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)에틸]벤즈아미드 (5.3　g, 0.020　mol) 의 용액에 EtOH (10 ㎖) 중 N-페닐히드록실아민 (2.21　g, 0.020　mol) 의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 4 시간 동안 환류되게 한 후, 주변 온도로 냉각시켰다. 수득된 침전물을 여과하고, EtOH (5 ㎖ 로 3 회) 로 세척하고, 주변 온도에서 공기 건조시켰다.

209 ℃ 의 용융점을 갖는 백색 고체 (4.65　g, 수율 66 %) 를 수득하였다.

몰 순도는 92 % 초과였다 (¹H NMR).

¹ H 및 ¹³ C NMR 특징 분석

[표 12]

사용된 용매: DMSO - ¹H 에서 2.44 ppm, ¹³C 에서 39.5 ppm 에서의 DMSO 신호에 대한 보정

질량 분광학 특징 분석

C ₁₉ H ₂₀ N ₄ O ₃ , Mw = 352.38 g/ mol

이온화 방식으로서 전자분사 (DI/ESI) 를 사용하여, 질량 분광기에의 직접 도입에 의해 샘플을 분석하였다.

샘플 제조:

샘플 약 20 mg 을 DMSO 0.5 ㎖ + 메탄올 24.5 ㎖ 중의 용액에 넣은 후, DI/ESI 분석을 위해 메탄올에 1/100 으로 희석시켰다.

포지티브 방식

m/z: 375 ([M+Na]⁺), 727 ([2M+Na]⁺)

네거티브 방식

m/z: 351 ([M-H]^-), 703 ([2M-H]^-)

Claims

하기와 같은, 하나 또는 두개의 기 Q, 및 하나의 "스페이서" 기 Sp 에 의해 함께 연결된 하나 또는 두개의 기 A 를 포함하는 화합물:
- Q 는 니트릴 산화물, 니트론 또는 니트릴 이민 관능기를 포함하고,
- A 는 하기 화학식 (XII) 의 기이고,

- Sp 는 선형 또는 분지형 C₁-C₂₄, 임의로 하나 이상의 질소 또는 산소 원자에 의해 방해되는 알킬 사슬임.
삭제
삭제
삭제
제 1 항에 있어서, 기 Q 가 하기 화학식 (VII), (VIII) 또는 (IX) 의 기인 화합물:

[식 중, R1 내지 R6 은 독립적으로 스페이서 기 Sp, 수소 원자, 선형 또는 분지형 C₃-C₂₀ 시클로알킬기, 선형 또는 분지형 C₆-C₂₀ 아릴기, 및 하기 화학식 (X) 의 기로부터 선택됨:

(식 중, n 은 1, 2, 3, 4 또는 5 를 나타내고, 각각의 Y 는 독립적으로 스페이서기 Sp 또는 할로겐을 나타냄)].
삭제
제 1 항에 있어서, 기 Q 가 하기 화학식 (XI) 의 기인 화합물:

[식 중,
R7 및 R8 은 독립적으로 C₁-C₅ 알킬기 또는 할로겐을 나타냄].
제 1 항에 있어서, 하기 화학식 (XIII) 내지 (XXI) 의 화합물로부터 선택되는 화합물:

[식 중, R은 페닐기를 나타냄].
삭제
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제 1 항에 있어서, "스페이서" 기가 선형 또는 분지형 C₁-C₁₀, 임의로 하나 이상의 질소 또는 산소 원자에 의해 방해되는 알킬 사슬인 화합물.
제 1 항에 있어서, "스페이서" 기가 선형 C₁-C₆ 알킬 사슬인 화합물.
제 7 항에 있어서, R7 및 R8 이 독립적으로 메틸기 또는 염소 원자를 나타내는 화합물.