KR101518311B1 - 분석대상물 농도의 판별을 위한 방법 - Google Patents

분석대상물 농도의 판별을 위한 방법 Download PDF

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Abstract

방법은 분석대상물 농도, 예를 들면 포도당 농도를 판별하는 것을 제공하고, 이는 포도당 측정을 형성하기 위해 충분한 시간의 동적 판별을 이용하고, 예를 들면 시간에 대한 전류의 곡선이 본질적으로 Cottrell 감소를 따를 때, 또는 전류가 안정 영역에서 수립될 때이다. 측정을 수행하기 위한 시간의 동적 판별은 각각의 스트립이 최단 적절한 시간 프레임 내에 동작하는 것을 허용하고, 그로인해 어떠한 스트립들에 대해서는 필요보다 길고 나머지들에 대해서는 너무 짧을 수 있는 평균 측정 시간을 이용하는 것을 피한다.

Description

분석대상물 농도의 판별을 위한 방법{Method for determination of analyte concentrations}
본 출원은 전기화학적 테스트 스트립을 이용하는 분석대상물의 농도의 검출을 위한 장치에 관련되고, 그러한 방법에 있어서 이용을 위한 계측기 및 계측기 테스트 스트립 조합에 관련된다.
소형의 사용하고 버릴 수 있는 전기화학적 테스트 스트립은 당뇨병 환자들에 의하여 혈당의 측정에 빈번하게 이용된다. 그러한 테스트 스트립은 관심 있는 다른 생리적 화학물질 및 남용 물질의 검출에 또한 이용될 수 있다. 일반적으로, 테스트 스트립은 적어도 두 개의 전극 및 수행될 테스트를 위한 적당한 시약을 포함하고, 한번 사용하는 일회용 요소로써 제작된다. 테스트 스트립은 재사용할 수 있는 계측기에 삽입하기 전 또는 후에 혈액, 침 또는 소변과 같은 샘플과 결합되고, 이는 검출 및 테스트 스트립으로부터 테스트 스트립에 의해 판별되는 분석 대상물의 존부 또는 양의 표시로 전기화학적 신호를 프로세스 하는데 이용되는 메커니즘을 포함한다.
포도당의 전기화학적 검출은 전통적으로 포도당, 글루코오스 산화효소(glucose oxidase)와 같은 포도당을 산화시키는 효소, 및 산화 환원 매개체의 존재/양에 대해 측정될 샘플을 포함하는 전기화학적 셀에 전위를 인가함으로써 이루어진다. 도 1에 도시된 바와 같이, 효소는 포도당을 글루코노락톤(gluconolacone) 및 효소의 환원된 형태로 형성하기 위하여 산화시킨다. 산화된 매개체는 활성 산화 효소를 재생성하고 환원된 매개체를 생성하기 위하여 환원된 효소와 반응한다. 환원된 매개체는 전극들 중 하나에서 산화되고, 그 다음으로 다른 전극에서 환원되거나 환원된 효소에 의하여 사이클을 완료하고, 측정 가능한 전류를 야기하기 위하여 다시 확산한다. 측정된 전류는 샘플내의 포도당의 양에 관련되고, 다양한 기술들이 그러한 시스템에서 포도당 농도를 판별하는데 알려져 있다. (미국특허 제6,284,125호; 제5,942,102호; 제5,352,2,351호; 및 제5,243,516호 참조. 이는 여기서 참조로써 편입된다.)
테스트 스트립 디자인에 있어서 개선은 몇몇 고려들에 의하여 개진되고, 이는 정확성에 대한 필요 및 빠른 결과의 생성에 대한 바람을 포함한다. 그러나 올바른 측정이 발생하기 위해 요구되는 시간은 샘플 특성 및 테스트 장치의 변동가능성의 결과로써 변할 수 있다. 그러므로 샘플 삽입이 반드시 이루어진 후에 고정된 시간에서 측정을 수행하는 장치는 경과된 충분한 시간의 가능성을 극대화시키기 위하여 타협한다. 이러한 타협은 측정을 하기위해 요구되는 시간을 늘리고, 예상되는 평균을 따르는데 실패한 샘플 및 테스트 장치를 처리하는데 여전히 실패할 수 있다. 반복되는 테스트들의 성능은 획득되지 않을 수 있는 사용자 참여의 레벨을 필요로 하기 때문에, 이러한 타협을 형성하지 않는 포도당 테스트 시스템을 구비하는 것이 바람직하다.
본 출원은 분석대상물 농도, 예를 들면 포도당 농도를 판별하기 위한 방법을 제공하고, 이는 포도당 측정을 형성하기 위해 적절한 시간의 동적 판별을 이용하고, 예를 들면 시간에 대한 전류 곡선이 본질적으로 Cottrell 감소를 따르는 경우, 또는 전류가 안정 영역에서 수립되는 경우이다.
Cottrell 전류의 측정으로부터 분석대상물을 판별할 때, 측정에 대한 개시 시간 tmeas는 관측된 전류 프로필이 본질적으로 Cottrell 감소를 따를 때인 tpeak 이후의 시간에 동적으로 수립된다. 특정 실시예에서, 이러한 시간 설정이 최대 관찰된 전류의 시간, tpeak의 배수이고, 이 경우 상기 배수는 주어진 테스트 스트립 구성에 대하여 판별된다. 다른 실시예들에서, tmeas는 tpeak + 상수이고, 예를 들면 1.5 내지 2.5초를 더한 것이다. 일반적인 경우에서,
Figure 112014064534090-pat00001
이고, 여기서 이용되고 있는 상수들 중 하나 또는 모두가 실험적으로 판별된다. 이러한 시간들에서 관측된 전류에 기반을 둔 포도당 판별을 형성하는 것은 개선된 신뢰성을 갖는 판별을 야기하고, 또한 어떠한 주어진 샘플에 대한 샘플 추정을 위하여 요구되는 시간을 최소화한다. 그러므로 본 발명의 방법은 뛰어난 성능 및 더 강력한 결과를 제공한다.
안정 영역에서 측정을 형성할 때, 개시 시간 tmeas는 시간에 따라 전류에 있어서의 변화가 미리 지정된 문턱값 아래로 통과하자마자 판별되거나, 또는 tpeak 더하기 상수 또는 tpeak 곱하기 상수 중 하나로써 판별될 수 있다. 각각의 경우에서 이러한 상수들의 수치적인 값은 주어진 테스트 스트립 및 계측기에 대하여 실험적으로 판별되고, 이는 최적의 시간이 전극 배치 및 화학, 및 인가된 전압과 같은 인자들에 의존할 것이기 때문이다.
본 발명은 또한 tpeak의 위치의 동적 판별 및 그 이후에 바람직한 시간에서 전류 데이터의 수집을 위한 적절한 전자적인 구성요소를 갖는 장치를 제공한다. 상기 장치는 전기화학적 테스트 스트립의 도입을 위한 슬롯을 구비하는 하우징, 사용자에게 판별된 분석대상물 레벨을 통신/디스플레이하기 위한 수단, 및 샘플을 처리하고 측정된 값을 통신된/디스플레이된 분석대상물 레벨로 변환하기 위해 필요한 전자기기들을 구비한다. 본 발명은 전기화학적 테스트 스트립을 갖는 계측기와 같은 그러한 조합을 제공한다.
tpeak의 값은 또한 계측기로부터 에러 표지를 끌어내는 측정에 있어서의 에러에 대한 체크를 위해 이용될 수 있다. 예를 들면, tpeak이 실험적으로 판별된 범위의 외각에 있다면, 그 경우에는 에러 상태가 계측기에 의하여 수립될 것이다.
이러한 시간들에서 관측된 전류에 기반을 둔 포도당 판별을 형성하는 것은 개선된 신뢰성을 갖는 판별을 야기하고, 또한 어떠한 주어진 샘플에 대한 샘플 추정을 위하여 요구되는 시간을 최소화한다. 그러므로 본 발명의 방법은 뛰어난 성능 및 더 강력한 결과를 제공한다.
도 1은 종래의 전류측정 포도당 검출기에서 발생하는 전자 전달 반응을 도시한다.
도 2는 두개의 다른 전기화학적 테스트 스트립 구성에서 관찰되는 시간에 대한 전류 프로필의 유형을 도시한다.
도 3a 내지 d는 Cottrell 분석에서 바람직한 tmeas를 위치시키기 위한 신호 처리 옵션들을 도시한다.
도 4는 8초에서 발생하는 Cottrell 전류 측정과 함께 이용되도록 된 테스트 스트립 내의 투영된 실행 시간을 도시한다.
도 5는 개략적인 형태로 본 발명의 계측기의 동작을 도시한다.
도 6은 계측기의 외부 모습을 도시한다.
도 7은 테스트 스트립 및 계측기 내의 연결부의 연결을 도시한다.
본 명세서 및 본 출원의 청구항들에서 이용되는 것으로써, 뒤따르는 정의들이 적용된다.
(a) "분석대상물"은 샘플 내에 존재할 수 있는 관심 있는 물질을 지칭한다. 본 출원에서, 예시들은 분석대상물로써 포도당을 이용하지만, 본 발명은 분석대상물의 종류 및 양 모두에 독립적이다. 따라서 포도당 검출 시스템에 대한 출원은 단지 특정적이고 제한하지 않는 실시예로써 개시되어야 한다. 어떠한 경우에는, 실제 분석대상물 및 매개체 사이에 하나 또는 그 이상의 매개종이 있을 수 있다. 그러한 매개종들은 또한 여기서 분석대상물로 지칭된다.
(b) "Cottrell 감소" 또는 "Cottrell 전류"는 Cottrell 관계식, 즉, 다음의 수학식 1에 의해 모델화될 수 있는 전류이다.
[수학식 1]
Figure 112014064534090-pat00002
여기서 I는 전류이고 t는 시간이다. t에 대한 1/I2의 기울기의 제곱근은 Cottrell 기울기라 불리는 파라미터이다.
(c) "분석대상물의 측정"은 정성적, 준-정량적 및 정량적인 샘플을 추정하기 위한 프로세스를 가리킨다. 정성적인 추정에서, 결과는 분석대상물이 샘플에서 검출되었는지 아닌지 여부를 나타낸다. 준-정량적인 추정에서, 결과는 분석 대상물이 어떠한 미리 지정된 문턱값을 넘어 존재하는지 아닌지 여부를 나타낸다. 정량적인 추정에서, 결과는 분석대상물 존재의 양의 수치적인 표시이다.
(d) "전기화학적 테스트 스트립"은 적어도 두 개의 전극 및 상기 전극들 사이에 위치한 샘플 내의 분석대상물의 측정을 위한 어떠한 필요한 시약을 구비하는 스트립을 지칭한다. 바람직한 실시예에서, 전기화학적 테스트 스트립은 한번 사용한 후 버릴 수 있고, 전위를 인가하고, 신호를 분석하고, 결과를 디스플레이하기 위한 전기기기들을 포함하는 분리되고 재사용할 수 있는 계측기에 부착하기 위한 결합부를 구비한다.
(e) "마주보는 전극들"은 평행하지만 서로로부터 분리된 판에 배치된 전극의 쌍이다. 마주보는 적극들의 쌍의 대비되는 표면의 일부 또는 전부는 겹치지만, 그로인해 전극들 사이의 전위 기울기 및 전류 흐름이 본질적으로 대비되는 표면에 수직인 방향에 있다. 마주보는 전극들은 두 개의 전극 표면이 동일 평면에 놓여있고, 전위 기울기 및 전류 흐름이 전극의 표면에 본질적으로 평행한 나란한 전극들과 구별된다. 본 발명은 마주보는 또는 나란한 전극들 중 어디라도 뿐만 아니라, 다른 기하학적 배치에도 사용될 수 있다.
(f) "동적 판별"은 특정 샘플에 대한 측정 사이클의 경로 동안에 값의 판별을 지칭한다. 예를 들면, 시간 tpeak의 동적 판별은 최대 전류가 개별 테스트 스트립에서 처리되는 샘플의 측정 사이클의 경로 동안에 발생하는 시간을 판별하고, 이는 이중층 축전과 관련된 어떠한 초기 전류 스파이크는 배제한다.
(g) "매개체"는 전기화학적으로 검출되는 화학적 종을 가리킨다. 포도당과 같은 분석대상물의 검출에 적절한 수많은 전자 전달 매개체가 알려졌고, 제한 없이 철(iron), 루테늄(ruthenium), 및 오스뮴(osmium) 화합물들을 포함한다. 본 발명의 어떠한 실시예들에서, 매개체는 하나 또는 그 이상의 반응 단계들을 통하여 생성되고, 포도당과 같은 실제 분석대상물의 농도에 관련된다. 그러나 본 발명은 또한 검출된 화학종이 검출되어야 할 분석대상물의 환원된 형태인 환경에 적용 가능하고, 이는 또한 본 발명의 실시예이다.
(h) "tmeas"는 전류의 측정이 분석대상물의 판별을 위해 데이터를 획득하는 목적을 위하여 형성되는 시간을 지칭한다. Cottrell 기울기가 판별되는 Cottrell 측정에서, 다른 시간들에서 적어도 두개의 데이터 점이 요구된다. 이러한 경우에서, tmeas는 측정 윈도우의 시작 또는 중간을 지칭하고, 어떠한 조건이라도 실험적인 상수를 판별하는데 이용될 수 있다. 단일 데이터 점이 충분한 경우, 예를 들면 안정 전류가 측정될 때, tmeas는 이러한 데이터 점이 구해지는 시간을 지칭한다.
(i) "tpeak"은 최대 전류가 개별 테스트 스트립에서 처리되는 샘플의 측정 사이클의 경로 동안에 발생하고, 이는 이중층 축전과 관련된 어떠한 초기 전류 스파이크에는 배제적이다. 이러한 정점 전류는 충분한 물질이 동작 전극에서 분석대상물 또는 매개체의 소비를 조화시키기 위하여 반대 전극에서 이용 가능할 때 변환 지점에서 발생한다. 이러한 지점에서 동작 전극에서의 분석대상물 또는 매개체의 소모는 제한된다. 분석대상물의 확산 제한적인 소비로부터 야기되는 전류의 이러한 빠른 감소는 Cottrell 감소 특성으로 상승을 가져온다.
Ⅱ. 분석대상물, 예를 들면 포도당의 검출
도 2는 두개의 다른 전기화학적 테스트 스트립에서 관찰되는 시간에 대한 전류 프로필을 도시하고, 이중 하나는 마주보는 전극이고 하나는 나란한 전극이며, 여기서 전기화학적 시료는 초기에는 오직 동작 전극 상에 있고 반대 전극 상에는 없다. 두 경우 모두에서, 전류 경로는 전위의 인가를 뒤따르는 도시된 시간 스케일 상에서 즉각적인 초기 전류(21)를 도시한다. 이러한 전류는 전극들의 표면에서 이중층의 초기 전하축적과 관련된다. 그 다음으로, 전류는 감소하고, 이는 전류가 동작 전극(매개체를 포함하는 시료가 제조 동안에 배치된 곳)으로부터 반대 전극으로 확산하는 매개체에 의존하기 때문이다. 이러한 감소된 전류의 구간(참조번호 20의 화살표에 의해 나타냄)은 전극들 사이의 거리 및 매개체의 이동도에 의존한다. 매개체 이동도는 매개체 자신의 성질, 즉 확산 상수이지만, 또한 헤마토크릿 및 점성과 같은 다른 샘플 특성에 의존한다. 감소 전류의 구간(20) 이후에, 전류는 정점 전류(22)로 빠르게 상승한다. 마주보는 전극들의 경우, 전류는 전극들 사이의 매개체의 재순환 또는 왕복을 반영한 안정된 전류(23)로 감소한다. 나란한 전극들의 경우에, 전류는 점선(24)에 의해 나타난 바와 같이 표현된 시간 척도에서 계속해서 감소한다. 더 오랜 시간에서, 이러한 곡선(24)은 또한 만약 전극이 서로 충분히 가까워지면 매개체의 재순환/왕복의 효과를 나타낼 수 있다.
정점을 뒤따르는 감소 영역에서, 재순환이 우세해지기 전에, 전류 감소는 Cottrell 식 즉 다음의 수학식 1에 의해 모델화 될 수 있다.
[수학식 1]
Figure 112014064534090-pat00003
여기서 I는 전류이고, t는 시간이다. Cottrell 분석은 미국특허 제5,243,516호, 제5,352,351호, 및 제6,284,125호에 나타난 바와 같이 포도당 농도를 판별하기 위하여 이용될 수 있다. 공개된 2005년 4월 15일에 출원된 미국특허출원 제10/907,803호는 인가된 전위가 분석대상물의 판별을 위한 데이터를 획득하기 위하여 전류를 측정한 후에 스위치 오프될 때 획득된 이동도 정정을 포함하는 분석대상물 농도의 Cottrell 분석을 개시하고, 이는 여기에서 참조로써 편입된다.
Cottrell 분석에 대한 양자택일로써, 도 2의 안정 영역(23)의 전류는 분석대상물 농도를 판별하기위하여 이용될 수 있다. 이러한 유형의 측정은 여기에서 참조로써 편입되는 공개된 미국특허출원 제10/924,510호에 묘사된 바와 같이 전도 셀 테스트 스트립을 이용할 때 특히 적용 가능하다.
사용자에게 통신/디스플레이 되는 분석대상물 농도의 수치적인 값을 판별하는데 있어서, 많은 스트립들에 대한 측정값들 또는 분석동안 형성된 측정에 기초한 하나 또는 그 이상의 정정 인자가 적용될 수 있다. 나아가, 룩업 테이블(look up table) 또는 다른 변환 시스템이 가공되지 않은 값을 사용자에게 통신/디스플레이 하는데 의미 있는 값으로 변환하기위하여 이용될 수 있음이 인지될 수 있다.
Ⅲ. tpeak의 판별
본 발명은 측정이 형성되거나 개시되는 시간 tmeas의 동적 판별을 위한 기초로서 tpeak의 판별을 이용한다.
본 발명에 따르면, 전기화학적 테스트 스트립 내의 샘플은 도 2의 어느 한쪽에서 보인 바와 같은 전류 프로필을 생성하기 위하여 처리된다. 그러므로 제1 단계에서 확산 제한 전압이 샘플이 챔버(chamber)에 도입된 이후에 빠르게 테스트 스트립에 인가된다. 전극들의 극성은 그 농도가 분석대상물에 의존하는 제1 전기화학적으로 검출할 수 있는 종이 그 전극에서 소비되도록 하는 것이고, 시료는 한 전극('동작 전극')에 배치되고, 대비되는 전극('반대 전극')에서 시료의 초과가 있는 제2 종의 반대 반응에 의하여 조화된다. 이러한 방법에서, 제1종의 소비에 의하여 제한되는 신호는 대비되는 전극에서 제2종의 초과가 있을 때까지 발생하지 않고, 이는 이동도에 의하여 제한되는 조건이다. 샘플을 통하는 전류를 자극시키기 위해 테스트 스트립에 인가되는 전압은, 소위 "확산 제한 전류"라 불리는 전류가 종의 이동도에 의하여 설정되는 한계에 도달하는 것을 보장하기 위하여 충분히 높을 수 있다. 나아가, 이러한 전압은 반대 전극에서 종의 도달에 의하여 제한되는 전류로부터 동작 전극에서 분석물에 의존하는 종(분석대상물 또는 매개체)에 의하여 제한되는 전류로 변화가 확산 제한 조건하에서 관찰될 수 있도록 충분히 빨리 인가될 필요가 있다.
전위의 인가과 관련된 초기 전류 급증(전극 이중층을 수립하고 표면 불순물들을 소모하기 때문)은 반대 전극에서 종들의 도달을 나타내는 기본선(baseline) 전류가 남는 것을 제거하기에 충분한 시간을 구비해야한다. 이러한 기본선은 모니터되고 종의 명확한 양이 반대 전극에서 반응을 지지하기 위하여 이용가능해질 때 빠르게 증가하기 시작할 것이다. 빠른 증가는 모니터되고, 변환점은 표시된다. 이러한 변환은 충분한 종들이 동작 전극에서 분석대상물에 의존하는 종들의 소모를 조화시키기 위하여 반대 전극에서 반응을 지지하기 위하여 이용 가능할 때 발생하고, 이는 그 다음에는 제한하게 된다. 이러한 변환에 대한 시간은 그러므로 이동도의 표시자이고, tpeak으로서 본 출원에서 지칭된다. 종들을 제한하는데 있어서의 변화는 동작전극 근처의 분석대상물에 의존하는 종들의 빠른 소모 및 결과로서 전류에 있어서의 빠른 강하를 야기한다.
정점의 식별은 이것이 지역적인 최대값에 대하여 생성됨으로써 전류측정 데이터를 검사함에 의하여 수행된다. 그러한 점검은 파일을 보존한 이래로 너무 이르게 개시하지 않은 최선이고, 샘플과의 지속적인 접촉 및 초기 전류 상승은 무시된다: 샘플 검출이 대부분의 마이크로리터 아래의 전기화학적 테스트 스트립에 대해 충분한 이후에 1 내지 2초의 시간 지점, 예를 들면 1.5초로부터 점검을 시작한다. 본 발명의 일 실시예에서, 지역적인 최대값은 본 연장으로부터 설정 주기로 되돌아오는 시간 윈도우 내의 가장 높은 전류이다: 2초는 안정된 확산 프로필을 수립하기 위하여 경과해야하는 시간과 잘 맞기 때문에 좋다. 지역적인 최대값이 시간 윈도우의 가장 이른 점이고 이후의 데이터에서 더 높은 최대값에 의하여 대체되지 않을 때, 정점은 이러한 지역 최대값으로써 식별된다고 가정될 수 있다. 식별은 확산 과정의 대표적이지 않은 데이터에서 뾰족한 스파이크의 효과를 제거하기 위하여 디지털 또는 아날로그 필터를 적용함에 의하여 더욱 개선될 수 있다. 특정 기대된 형태의 정점을 식별하기 위한 곡선 맞춤과 같은 다른 기술들이 또한 이용될 수 있고, 또는 전류측정 신호가 제1 미분이 0일 때의 시간을 판별하기 위하여 추정될 수 있다.
샘플의 도입으로부터의 시간의 정확한 측정인 tpeak에 대한 값을 얻기 위하여, 측정 사이클의 개시를 정의하기 위한 메커니즘이 요구된다. 도 2에서 보는 바로부터 명백한 것으로서, tpeak의 수치적인 값은 영의 값이 할당되는 시간 내의 점에 의존한다. 혈액이 테스트 스트립에 적용되고 시간의 주기가 테스트 사이클을 개시하기에 앞서 통과되도록 허용된다면, 효소 및 매개체는 용해되고 상기 전극들 사이의 공간에서 동등하게 가로질러 확산되는 경향이 있을 것이다. 이는 만일 간격(20)의 제거가 아니라면 감소를 야기할 것이다. 그러므로 본 발명의 방법을 실시함에 있어서, 간격(20)을 제거하기 위한 확산이 발생할 수 있기 전인 샘플 적용에 관련 있는 일정한 개시 시간을 갖는 것이 중요하다. 실제로, 이러한 결과는 이미 계측기에 배치된 전기화학적 테스트 스트립으로의 샘플의 부가 이후의 시간의 고정된 주기 상에서 또는 내에서 사이클을 자동적으로 개시하는 것에 의하여 획득될 수 있다.
측정 사이클을 자동적으로 개시하기 위한 메커니즘은, 제한 없이,
(1) 전기화학적 테스트 스트립내의 동작 및 반대 전극 사이에 전류 또는 저항성분을 측정하는 단계; 및
(2) 두개의 전극들 사이의 전류 또는 저항성분을 측정하는 단계를 포함하고, 여기서 두개의 전극들 중 적어도 하나는 동작 전극 또는 반대 전극이 아니다. 그러므로 전류 또는 저항은 제3 전극 및 동작 또는 반대 전극중 하나의 조합 사이, 또는 제3 및 제4 전극 사이에서 측정될 수 있다. 이러한 조건에서 측정된 전류는 저전압에 응답하는 전류일 수 있음이 인지될 것이고, 이는 비록 이것이 본질적으로 존재 또는 부가된 Na+ 및 Cl-와 같은 이온 전하 운반자를 구비하는 샘플을 요구하더라도, 분석대상물을 나타내는 산화환원 화학을 생성하기에 불충분한 것이다.
분석의 타이밍을 초기화하기 위한 샘플 검출은 또한 미국특허공보 US2003/0106809호에 묘사된 바와 같이 수동적으로 수행될 수 있고, 이는 여기에서 참조로서 편입된다.
본 발명의 일 실시예에서, 계측기가 사용자 또는 샘플 스트립의 검출에 의하여 턴 온된 후에 샘플이 도입되기를 기다리는 동안, 이는 반대 전극의 전압 Vc를 유지하는 동안 동작 전극의 전압 Vw를 펄스로 발생시킨다. 이러한 펄스된 전압은 Vw 상에 저역통과필터를 이용하여 거의 사인(sine)파로 편리하게 형성될 수 있다. 이러한 펄스의 주파수는 선택된 하드웨어에 의존하고, 적절하게 20 내지 50Hz의 범위에 있고, 예를 들면 33 또는 40Hz이다.
샘플이 도입될 때, 전극을 통하여 진행하는 전류는 각각의 펄스와 함께 스파이크 된다. 그러나 본 발명의 일 실시예에서 샘플이 도입된 더욱 믿을만한 판별을 이루기 위하여, 복수의 연속적인 스파이크들이 샘플 적용의 표지로써 카운트되는 것이 요구된다. 예를 들면, 샘플 적용의 양의 표지가 연속적인 전압 펄스에 4번에 3번, 5번에 4번, 6번에 4번, 또는 8번에 6번 응답하는 전류 스파이크를 필요로 할 수 있다.
개시 시간의 계산은 트리거 시간에 앞선 가정된 샘플 적용 시간에 기초한다. 예를 들면, 4번의 3번 전류 스파이크가 요구되는 경우에, 샘플은 트리거 전의 3 전압 펄스에 도입된다고 가정된다. 그러므로 트리거는 t = (3/펄스 주파수)에서 발생한다. 8번에 6번 전류 스파이크가 요구되는 경우에, 샘플은 트리거 전 6 전압 펄스에 도입된다고 가정된다. 그러므로 트리거는 t=(6/펄스 주파수)에서 발생한다. 시간 tpeak 및 tmeas는 이러한 영의 시간에 대해 참조하여 판별된다.
Cottrell 식이 정점 전류를 뒤따르는 감소 시간의 부분에 대하여 전류의 감소를 모델화하는 동안, 정점의 위치는 샘플 및 테스트 스트립 모두에 의존하고, 감소의 전체 구간이 짧기 때문에, 실제 동작하는 장치 내의 이러한 시간 구역 내에서 측정을 보장하는 시간을 정적으로 판별하는 것이 어렵다. 동일한 것이 안정 전류에도 적용된다. 본 출원은 tpeak의 동적 판별을 이용하는 Cottrell 또는 안정 분석을 수행할 때 판별을 위한 개선된 방법을 제공한다. 따라서 본 방법은 각각의 스트립이 최단의 적절한 시간 프레임 내에서 동작하는 것을 허용하고, 그로인해 어떠한 스트립에 대해서는 적절한 것보다 더 길고 나머지에 대해서는 너무 짧을 수 있는 평균 측정 시간을 이용하는 것을 피한다. (도 4 및 아래 예 1 참조)
Ⅳ. Cottrell 분석에 대한 tmeas의 판별
tpeak이 판별되자마자, 이 값은 Cottrell 감소가 포도당 농도를 추정하기 위하여 추출되는 시간 tmeas를 동적으로 판별하기 위하여 이용될 수 있다. 일반적인 의미에서, 시간에 걸친 전류의 변화가 이상적인 Cottrell 감소를 가장 근접하게 따를 때인 tpeak 이후의 시간에서 측정을 형성하는 것이 바람직하다. 이는 몇몇 방법들로 이루어질 수 있고, 이는 tpeak을 뒤따르는 시간 주기 내에서 수집된 전류 데이터의 분석 또는 tpeak 더하기 미리 지정된 수 초 또는 곱하기 미리 지정된 인자와 동일하도록 tmeas를 설정하는 것 중 하나, 또는 이 둘의 조합을 이용하는 것이다.
tmeas는 신호가 Cottrell 감소를 따를 때 시간을 판별하기 위하여 tpeak을 뒤따르는 시간 주기 내에서 수집된 데이터 점들의 분석에 의하여 수립될 수 있다. 도 3a 내지 d는 이러한 결과를 완성하기 위해 선택사항들을 처리하는 다양한 신호를 개괄한다. 도 3a는 표시된 Cottrell 영역을 갖는 시간의 함수로써 처리되지 않은 전류를 도시한다. 일 실시예에서, 방법은 신호를 처리하고 1차 미분에서 지역적인 최소값을 식별하는 단계를 포함한다(도 3b). 다른 실시예에서, 시간의 함수로써 전류의 2차 미분(도 3c)이 구해지고 tmeas는 신호가 본질적으로 0인, 예를 들면 -0.1 내지 0.1인 시간으로써 선택된다. 또 다른 실시예에서, 신호는 다음 수학식 2에서 최대값을 식별하기 위하여 처리된다(도 3d).
[수학식 2]
Figure 112014064534090-pat00004
이러한 방법에서 신호를 처리하는데 대한 실질적인 대안으로써, 주어진 특정 전기화학적 테스트 스트립에 대하여 tmeas가 tpeak의 단순 배수 예를 들면 1.2 내지 1.4 범위 내의 배수로써, 예를 들면 1.25 및 1.35 사이에서 정의될 수 있음이 발견되었다. 주어진 테스트 스트립 디자인에 대한 적절하고 최적의 배수의 특정 값은 아래 예에서 묘사된 과정들을 이용하여 판별될 수 있다. tmeas는 또한 정의된 주기의 시간, 예를 들면 1.5 내지 2.5초를 tpeak에 더함에 의하여 동적으로 판별될 수 있다. 일반적인 경우에서,
Figure 112014064534090-pat00005
이고, 여기서 이용되고 있는 상수들의 어느 한쪽 또는 모두가 실험적으로 판별된다.
이러한 두개의 기술들은 또한 결합되어 이용될 수 있다. 이러한 실시예에서, tpeak 곱하기 미리 지정된 인자 또는 tpeak 더하기 미리 지정된 수의 초와 같은 ttest의 테스트 값은 Cottrell 감소에 대한 최적의 맞춤을 판별하기 위하여 데이터 점들의 분석을 위하여 개시 점으로써 이용된다. 이는 요구되는 데이터 처리를 최소화시키고, 그로인해 사용자를 위한 결과까지의 시간을 단축한다.
Ⅴ. 안정 분석을 위한 tmeas의 판별
tpeak이 판별되자마자, 이 값은 안정 전류가 포도당 농도를 추정하기 위하여 추출되는 시간 tmeas를 동적으로 판별하기 위하여 이용될 수 있다. 일반적인 의미에서, 시간에 걸친 전류의 변화가 최소로 되는 tpeak 이후의 시간에 측정을 형성하는 것이 바람직하다. 이는 몇몇 방법들로 완성될 수 있고, tpeak을 뒤따르는 시간 주기 내에서 수집된 전류 데이터의 분석 또는 tpeak 더하기 미리 지정된 수 초 또는 곱하기 미리 지정된 인자와 같도록 tmeas를 설정하는 것 중 어느 하나, 또는 둘의 조합을 이용한다.
tmeas의 수립은 신호에 있어서의 변화가 본질적으로 영, 즉, 초당 3%보다 작을 때 시간을 판별하기 위하여 tpeak을 뒤따르는 시간 주기 내에서 수집된 데이터 점들의 분석에 의하여 수립될 수 있다. 이러한 방법으로 신호를 처리하는데 대한 실질적인 대안으로써, 특정 전기화학적 테스트 스트립에 대하여, tmeas가 tpeak의 단순 배수 예를 들면 1.5 내지 5의 범위 내의 배수, 예를 들면 3.8 내지 4.7 사이로써 정의될 수 있음이 발견되었다. 주어진 테스트 스트립 디자인에 대하여 적절하고 최적의 배수의 특정 값은 예에서 아래 묘사된 과정들을 이용하여 판별될 수 있다. 안정 전류 측정에 대하여, tmeas는 또한 정의된 주기의 시간, 예를 들면 6 내지 10초를 tpeak에 더함으로서 동적으로 판별될 수 있다.
이러한 두 가지 기술들은 또한 결합으로 이용될 수 있다. 이러한 실시예에서, tpeak 곱하기 미리 지정된 인자 또는 tpeak 더하기 미리 지정된 수 초와 같은 ttest의 테스트 값은 문턱 기울기가 얻어졌을 때의 점을 판별하기 위한 데이터의 분석에 대한 시작점으로써 이용되고, 이는 이미 그렇게 되지 않은 경우이다. 이는 요구되는 데이터 처리를 최소화시키고, 그로인해 사용자를 위한 결과까지의 시간을 단축시키지만, 안정 전류가 수립되는 것을 보장한다.
Ⅵ. tpeak에 기반을 둔 에러 검출
본 발명의 추가적인 실시예에 따르면, tpeak은 에러 측정을 검출하고 결과 보다 오히려 에러를 사용자에게 돌려주기 위한 기초로써 독립적으로 또는 추가적으로 이용될 수 있다.
어떠한 주어진 테스트 스트립에 대하여, tpeak은 값들의 정의된 범위 내에 귀결되어야 한다. 그러나 다양한 에러들이 발생할 수 있고, 이는 tpeak이 이러한 범위 밖으로 귀결되도록 야기할 것이다. 예를 들면, tpeak은 아래의 경우 너무 작을 수 있다.
- 부적절한 샘플, 예를 들면 비-혈액 샘플이 이용된 경우, 적혈구의 수는 tpeak에 영향을 주기 때문이다.
- 어떠한 시료들이 동작 전극에서 떨어지고 그로인해 샘플 첨가의 시간에 반대 전극에 더 가까운 경우
tpeak에 대한 관측 값은 또한 다음의 경우 너무 높을 수 있다.
- hct에 대해 너무 높은 값을 갖는 혈액 샘플이 이용된 경우. 예를 들면, 신생아들은 70%까지 높은 hct 값을 가질 수 있다.
- 너무 높은 전극 간격으로 상승을 주는 제작상의 에러
tpeak에 대하여 적절한 실제 값은 스트립에 의존하고 그러므로 상술된 유형의 에러들을 시뮬레이션 함에 의하여 실험적으로 적절하게 판별된다.
본 발명의 방법은 미리 지정된 범위에 대하여 tpeak의 판별된 값을 비교하는 단계, 및 상기 판별된 값이 상기 범위 밖으로 귀결되었을 때 에러 메시지를 응답하는 단계를 포함할 수 있다. 나아가, 측정을 수행하기 위한 시간이 동적으로 판별되지 않는 계측기에서 조차도, 이러한 추정이 별도로 이용될 수 있다.
Ⅵ. 본 발명의 장치들
본 발명의 방법은 동작 및 반대 전극을 구비하는 어떠한 스트립, 및 오직 하나의 전극(동작 전극)의 근처 상에 또는 내에 초기에 배치된 하나의 산화환원 상태(산화된 또는 환원된)의 확산 가능한 매개체와 함께 이용될 수 있고, 여기서 상기 전극들의 위치 및 상기 매개체의 이동도는 매개체가 용해되고 상기 측정의 시간 스케일 동안 동작 전극으로부터 반대 전극으로 확산되도록 하는 것이고, 이는 상기 스트립을 수취하고 전압의 필요한 인가 및 신호 처리를 제공할 수 있는 계측기 장치와 결합한다. 그러한 계측기는 또한 본 발명의 한 측면을 형성한다. 그러므로 본 발명은 전극들을 구비하는 전기화학적 테스트 스트립을 수취하고 수취되었을 때 전기화학적 테스트 스트립에 적용되는 샘플 내의 분석대상물의 판별을 제공하기 위한 계측기를 제공하고, 상기 계측기는,
(a) 전기화학적 테스트 스트립을 수취하기 위한 슬롯을 구비하는 하우징;
(b) 사용자로부터 입력을 수신하고 사용자에게 결과를 통신하기 위한 통신 수단; 및
(c) tpeak을 판별하고 상기 tpeak의 판별된 값을 기반으로 tmeas를 동적으로 판별하기 위한 수단을 포함한다.
도 5는 본 발명에 따른 계측기의 동작의 개략적인 표현을 도시한다. 도 5에 도시된 바와 같이, 전위(51)는 회로(55)에 의하여 생성되고 테스트 스트립(50)에 인가된다. 이는 참조번호 53에 저장되어 전달되는 전류 신호(52)를 야기한다. 이러한 저장 과정 동안 또는 이를 뒤따라, 프로세서(54)는 전류 신호의 특성을 추정하고 tpeak을 판별하고 tpeak으로부터 tmeas의 판별을 형성한다. tmeas의 값에 기초하여 적절한 저장된 전류 데이터가 저장(53)으로부터 검색되고, 디스플레이(57)로 전송되는 결과가 판별되기 위하여 프로세서(54)에 의하여 처리된다.
도 6은 본 발명에 따른 계측기의 외부 모습을 도시한다. 계측기는 하우징 (61), 및 디스플레이(62)를 갖는다. 하우징(61)은 슬롯(63)을 갖고, 그곳으로 테스트 스트립이 이용을 위하여 삽입된다. 계측기는 또한 측정 사이클의 개시에 대한 신호를 보내기 위한 버튼(64)을 구비할 수 있고, 또는 테스트 스트립의 삽입 또는 샘플의 적용을 감지하기 위한 내부 메커니즘을 가질 수 있다. 그러한 메커니즘은 본 기술분야에서 알려져 있고, 예를 들면 여기서 참조로써 편입되는 미국특허 제5,266,179호, 제5,320,732호, 제5,438,271호, 및 제6,616,819호로부터 알 수 있다. 본 발명의 계측기에서, 버튼, LCD 디스플레이와 같은 디스플레이, RF, 적외선 또는 다른 무선 송신기, USB와 같은 선 연결부, 병렬 또는 직렬 연결들은 사용자로부터 입력을 수신하고 사용자에게 출력을 통신하는 수단을 구성하고, 개별적으로 및 다양한 조합으로 이용될 수 있다.
내부적으로, 도 7에 개략적으로 나타난 바와 같이, 본 발명의 계측기는 전류측정 모드에서 동작할 수 있는 전위차계(potentiometer, 71), 플래시 메모리(flash memory), EEPROM 또는 배터리가 구비된 RAM과 같은 데이터 저장 장치(72), 및 전위차계(71)를 제어하고, 데이터를 처리하고, 사용자 인터페이스(74)로 통신/디스플레이를 전송하기 위한 마이크로프로세서(73)를 포함한다. 본 발명의 장치 내의 마이크로프로세서(73)는 tpeak을 판별하고 그 다음으로 상기 판별된 tpeak에 기초하여 tmeas를 수립하기 위하여 프로그램 된다.
상기 계측기는 미리 지정된 범위에 대하여 tpeak의 상기 미리 판별된 값을 비교하고, 상기 미리 판별된 값이 상기 범위 밖으로 귀결할 때 에러 메시지를 응답하기 위한 수단을 더 포함할 수 있다. 이러한 목적을 위한 예시적인 수단들은 메모리로부터 상기 범위를 검색하고 비교를 수행하기 수행하는 프로그램 된 마이크로프로세서이다.
본 발명의 일 실시예에서, 마이크로프로세서(73)는 tmeas의 값을 tpeak에 계측기 내에서 이용되는 것과 같은 유형의 전기화학적 테스트 스트립의 테스트에 의하여 판별되는 미리 지정된 인자의 값을 곱하여 설정한다.
본 발명의 일 실시예에서, 마이크로프로세서 73은 tpeak의 낮고 높은 배수로써 판별된 시간의 범위를 넘는 전류를 샘플화 하고, 시간에 대한 전류의 좌표의 이차 미분이 0에 가장 가까운 경우의 데이터 점을 판별하기 위하여 이러한 데이터 점들을 추정하고, 포도당 농도를 판별하기 위하여 이러한 데이터 점을 이용한다.
- 예 1
tpeak을 이용하는 tmeas의 동적 판별을 갖는 계측기는 수명의 당뇨병 환자로부터 손가락을 찌른 혈액 샘플을 추정하기 위하여 이용되고, 이는 나이, 성별, 또는 민족에 기반을 둔 선택을 하지 않는다. 그러므로 샘플은 혈액 생리학의 만족할만한 다양성을 포함하였고, 이는 다른 hct 레벨 및 다른 포도당 레벨을 포함한다. 이용된 테스트 스트립은 마주보는 스크린 프린트 된 탄소 전극들 및 625 나노리터의 명시적인 샘플 부피를 갖는다. tpeak이 매개체의 이동도(hct에 의해 영향을 받음) 및 포도당의 농도(만일 더 높은 포도당이 존재한다면, 그 경우 더 많은 매개체가 반대 전극으로 확산할 것이고, 그로인해 더 많은 시간이 걸린다) 모두에 의존하기 때문에, 이러한 샘플링은 다른 tpeak 값의 좋은 범위 내에서 신호를 생성한다.
상기 계측기는 충분한 Cottrell 데이터가 수집될 때까지(tmeas 영역) 전류측적을 수행하는 측정을 수행하고, 상기 Cottrell 데이터에 기초하여 포도당 판별을 형성한다. 상기 계측기는 또한 샘플 도입으로부터 판독을 위한 LCD 디스플레이까지의 총 시간을 저장한다. 이러한 정보는 얼마나 많은 측정(110번 중에)이 각각의 시간 범위 내에 있는지를 도시하는 히스토그램인 도 4 내에 요약되었다. 대부분의 판독들은 6 내지 7초 사이에 있고, 이는 ~6.4초의 전체 평균을 갖는다.
- 예 2
tmeas를 판별하기 위하여 tpeak을 수정하는데 있어서 적용하기 위한 적절한 상수를 판별하기 위하여, 측정은 전류측정 모드에서 hct 및 포도당 농도의 범위를 갖는 샘플의 매트릭스 상에서 수행된다. 비록 중요한 것은 전형적인 사용자의 대푯값인 범위들을 선택하는 것이더라도, 예시적인 매트릭스는,
-- hct = 0, 20, 40, 60, 65%
-- [glu] = 약 2mM에서 최고 약 30mM까지
이다. 각각의 glu/hct 조합에 대하여, 반복된 측정들이 형성되고, 전류측정 데이터(시간에 대한 전류)가 따른다.
상기 데이터는 각각의 데이터 점에 대해 tmeas의 값에 도달하기 위하여 몇몇 다른 방법들(도 3a 내지 d에 도시된 바와 같다)의 어느 것에 의하여 처리된다. 포도당 농도 및 hct 레벨의 범위에 걸치는 모든 데이터에 대하여 tpeak과 tmeas 사이의 관계가 도시되었다. 도시된 데이터 점들은 그 다음으로 선형 모델에 맞춰지고, 이는 정정이 합의 정정, 곱셈기, 또는 양쪽 모두로써 최적으로 모델화 되었는지 여부를 나타낸다. 합의 항들을 갖는 다른 모델은 또한 데이터를 맞추는 데 있어서 이용될 수 있다.
50: 테스트 스트립 51: 전위
52: 전류 신호 54: 프로세서
57: 디스플레이 61: 하우징
62: 디스플레이 63: 슬롯
64: 버튼 71: 전위차계
72: 데이터 저장 장치 73: 마이크로프로세서
74: 인터페이스

Claims (13)

  1. 샘플 도입의 시간을 결정하고, 전기화학적 조사가 수행되는 동작 전극 및 반대 전극을 포함하는 전기화학적 테스트 셀 내에서 수행되는 전기화학적 조사의 시작을 트리거하기 위한 방법에 있어서,
    (a) 상기 전기화학적 테스트 셀에 샘플의 도입 전의 시간에 시작하여 반대 전극의 전압 VC를 일정하게 유지시키는 동안, 상기 동작 전극에 펄스 주파수를 갖는 펄스 전압(VW)을 인가하는 단계;
    (b) 상기 동작 전극 및 상기 반대 전극 사이에 전류가 도통하는 동안, 상기 전기화학적 테스트 셀을 모니터링하는 단계로서, 상기 전기의 도통은 상기 펄스 주파수와 같은 주파수를 갖는 전류 스파이크의 형태이고, 상기 전기화학적 테스트 셀에 샘플을 부가하는 것을 나타내는, 상기 전기화학적 테스트 셀을 모니터링하는 단계; 및
    (c) 복수의 전류 스파이크들이 관찰되고, 상기 복수는 연이은 전류 스파이크의 미리 결정된 개수의 미리 결정된 적어도 일부일 때, 상기 전기화학적 조사의 시작을 트리거하는 단계를 포함하는, 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 펄스 전압은 VW에서 로우 패스 필터를 이용하여 생성되는, 방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 펄스 주파수는 20 내지 50Hz인, 방법.
  4. 제3항에 있어서, 상기 펄스 주파수는 33 내지 40Hz인, 방법.
  5. 제1항에 있어서, 상기 미리 결정된 적어도 일부는, 2/3보다 크거나 같은, 방법.
  6. 제5항에 있어서, 상기 연이은 스파이크의 미리 결정된 개수는, 4보다 큰, 방법.
  7. 제5항에 있어서, 상기 연이은 스파이크의 미리 결정된 개수는, 6인, 방법.
  8. 제5항에 있어서, 상기 미리 결정된 적어도 일부는, 3/4보다 크거나 같은, 방법.
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