KR101503388B1

KR101503388B1 - 삼차원 공유결합 네트워크 나노캡슐 및 그 제조방법

Info

Publication number: KR101503388B1
Application number: KR1020130068456A
Authority: KR
Inventors: 박지웅; 정지윤; 문수영
Original assignee: 광주과학기술원
Priority date: 2013-04-17
Filing date: 2013-06-14
Publication date: 2015-03-18
Also published as: KR20140124710A

Abstract

본 발명은 고분자 나노캡슐 및 그 제조방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 삼차원 공유결합 네트워크 나노캡슐 및 그 제조방법에 관한 것이다. 본 발명에 따르면, 삼차원 공유결합 네트워크 구조에 의해 열 안정성과 용매 저항성을 갖는 나노캡슐을 제조할 수 있으며, 이는 가교제나 촉매 첨가, 템플릿 또는 핵 제거와 같은 추가적인 후처리 공정 없이 쉽게 제조할 수 있다. 이렇게 형성된 나노캡슐은 유기염료 및 금속입자 등을 담지 함으로써 물질 저장 및 수송, 약물 전달 등 다양하게 응용할 수 있을 것으로 기대된다.

Description

삼차원 공유결합 네트워크 나노캡슐 및 그 제조방법{3D covalent molecular network nanocapsule and the process method thereof}

본 발명은 고분자 나노캡슐 및 그 제조방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 삼차원 공유결합 네트워크 나노캡슐 및 그 제조방법에 관한 것이다.

고분자 나노캡슐은 그 벽이 고분자로 이루어지고 내부가 비어있는 입자로, 다양한 물질의 담지와 방출에 사용될 수 있다. 나노캡슐은 약물 전달 시스템(DDS), 피부외용제, 촉매, 섬유 등 다양한 분야에 적용될 수 있어서 널리 연구가 되고 있다.

일반적으로 고분자 나노캡슐을 만들기 위해서 템플릿을 이용한 합성, 양친성 고분자의 자기조립, 에멀젼 합성, 덴드리머의 핵 제거 등 여러 가지 방법을 이용한다. 그러나 대부분의 나노캡슐은 화학적으로 가교되어 있지 않기 때문에 환경 변화에 쉽게 변형되거나 분해되기 쉽다. 따라서, 다양한 조건에서 고분자 나노캡슐의 본래 구조를 보존하기 위해서는 나노캡슐이 가교된 구조를 가지는 것이 중요한데, 이때 가교된 구조를 위해서는 가교제의 첨가가 필요하며, 그 외에도 템플릿 및 촉매 또는 핵 제거와 같은 후처리 과정이 필요하여 추가적인 시간과 복잡한 과정이 따르게 된다.

나노캡슐을 적용한 사례를 구체적으로 설명하면, 약물 전달 시스템(DDS)에서, 난용성 약물이나 조영제 등을 세포내 또는 체내로 전달하기 위한 주사제 제형으로는 양친매성 블록 공중합체로부터 자기조립을 통해 만들어진 고분자 마이셀, 인지질 이중막으로 이루어진 리포좀 등이 있는데, 이들은 다양한 생리활성 약물의 체내 전달 제형으로 널리 연구되었다.

그러나 고분자 마이셀과 리포좀의 경우 비공유 결합으로 구조를 유지하기 때문에 인체 내에서 희석되면서 저분자량의 단량체로 해리되는 문제가 발생한다. 이렇게 고분자 마이셀과 리포좀이 물리적으로 불안정해짐에 따라 그 내부에 봉입된 약물도 충분히 전달되지 못하고 효과적인 이용에 어려움을 겪어 오고 있다.

피부 외용제에서도, 유용성 활성물질을 안정화하기 위한 하나의 방법으로서 고분자 나노캡슐을 사용하는 방법이 널리 연구되었다. 그러나 유용성 활성물질을 단순히 고분자 입자 안에 포집하는 것만으로는 활성물질을 완전하게 안정화할 수 없으며, 특히 이 입자들이 화장품과 같은 제형 내에 사용되었을 때 제형 안의 물, 계면활성제, 오일 등에 의해 고분자가 팽윤하게 되고, 이로 인해 불안정한 활성물질은 외부로 서서히 장기간에 걸쳐 유출, 변성되어 어려움을 겪어 오고 있다.

이러한 관점에서 본 발명에서는 가교제 및 촉매의 첨가, 템플릿 및 핵 제거가 필요 없는 새롭고 쉬운 고분자 나노캡슐의 합성법을 제시하고자 함에 있다.

본 발명의 대표적인 일 측면에 따르면, (a) 테트라키스(4-아미노페닐)메탄과 아래 화학식 12의 디이소시아네이트를 용매 내에서 중합시켜 폴리우레아 졸 용액을 제조하는 단계, (b) 상기 폴리우레아 졸 용액을 수용액에 첨가하여 폴리우레아 나노캡슐을 제조하는 단계를 포함하는 폴리우레아 나노캡슐의 제조방법에 관한 것이다.

본 발명의 다른 대표적인 일 측면에 따르면, 폴리우레아 나노캡슐로서, 상기 폴리우레아는 테트라키스(4-아미노페닐)메탄과 아래 화학식 12의 디이소시아네이트가 중합된 폴리우레아이고; 상기 구형 폴리우레아 나노캡슐은 평균 반경이 약 30-400 nm이며; 상기 폴리우레아 나노캡슐은 속은 비어 있는 구형의 형태를 지니는 것을 특징으로 하는 폴리우레아 나노캡슐에 관한 것이다.

[화학식 12]

OCN-[CH₂]_n-NCO

상기 화학식 12에서 n은 2-20 중에서 선택된 자연수이다.

상술한 바와 같이 본 발명에 따르면, 삼차원 공유결합 네트워크 구조에 의해 열 안정성과 용매 저항성을 갖는 나노캡슐을 제조할 수 있으며, 이는 가교제나 촉매 첨가, 템플릿 또는 핵 제거와 같은 추가적인 후처리 공정 없이 쉽게 제조할 수 있다. 이렇게 형성된 나노캡슐은 유기염료 및 금속입자 등을 담지 함으로써 물질 저장 및 수송, 약물 전달 등 다양하게 응용할 수 있을 것으로 기대된다.

도 1은 나노캡슐을 제조하는 방식을 개략적으로 보여준다.
도 2는 삼차원 공유결합 네트워크 나노캡슐의 제조방법을 개략적으로 보여준다.
도 3a 및 3b는 실시예 1에서 제조한 나노캡슐의 모폴로지를 보여준다.
도 4a, 4b 및 4c는 실시예 1에서 제조한 나노캡슐의 열적 안정성을 보여주는 사진과 그래프이다.
도 5a, 5b 및 5c는 실시예 1에서 제조한 나노캡슐의 용매 저항성을 보여주는 사진이다.
도 6은 실시예 3에서 계면활성제를 이용하여 나노캡슐의 제조방법을 개략적으로 보여준다.
도 7은 실시예 1에서 제조한 나노캡슐, 실시예 3에서 제조한 나노캡슐, 및 계면활성제의 크기 분포를 보여주는 그래프이다.
도 8a 및 8b는 실시예 1(계면활성제 사용하지 않은 경우)와 실시예 3(계면활성제를 사용한 경우)에서 제조한 나노캡슐의 크기를 대비한 사진이다.
도 9는 제조예 1에서 폴리우레아가 제조되는 반응식을 나타낸다. 화살표 오르편은 제조된 폴리우레아의 반복 단위를 나타낸다.
도 10은 실시예 5에서 형광물질인 나일레드가 담지된 나노캡슐의 제조방법을 개략적으로 보여준다.
도 11은 용매에 따른 용해된 나일레드의 색 변화를 나타낸다.
도 12는 시험예에서 용매에 따른 나노캡슐과 나노캡슐이 담긴 용매의 색 변화를 나타낸 사진이다.
도 13은 시험예에서 용매에 따른 나노캡슐 내 담지된 나일레드의 확산 여부를 나타낸다.

이하에서, 본 발명의 여러 측면 및 다양한 구현예에 대해 더욱 구체적으로 살펴보도록 한다.

본 발명의 일 측면은 (a) 아민계 화합물과 이소시아네이트계 화합물을 용매 내에서 중합시켜 폴리우레아 졸을 수득하는 단계; (b) 상기 폴리우레아 졸 용액을 수용액에 첨가하여 폴리우레아 나노캡슐을 제조하는 단계를 포함하고; 상기 아민계 화합물과 이소시아네이트계 화합물은 하기 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 폴리우레아 나노캡슐의 제조방법에 관한 것이다.

① (트리아민, 테트라아민, 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 3 이상 관능 아민)과 (디이소시아네이트), ② (디아민)과 (트리이소시아네이트, 테트라이소시아네이트, 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 3 이상 관능 이소시아네이트), ③ (트리아민, 테트라아민, 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 3 이상 관능 아민)과 (트리이소시아네이트, 테트라이소시아네이트, 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 3 이상 관능 이소시아네이트), ④ 상기 ① 내지 ③ 중 어느 둘 이상의 조합.본 발명의 따른 제조방법에 있어서, 폴리우레아 졸을 수용액에 분산시켜 나노캡슐을 제조하는 것이 매우 중요하며, 물 이외의 유기 용제에 분산시켜서는 나노캡슐이 전혀 형성되지 않음을 확인하였기 때문이다.

일 구현예에 있어서, 상기 아민계 화합물과 상기 이소시아네이트계 화합물은 하기 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 폴리우레아 나노캡슐의 제조방법이 제공된다.

(i) (하기 화학식 1로 표시되는 테트라아민)과 (2-4개의 이소시아네이트기로 치환된 C₂-C₂₀의 지방족 이소시아네이트계 화합물, 2-4개의 이소시아네이트기로 치환된 C₆-C₃₀의 방향족 이소시아네이트계 화합물, 및 이들 2종 이상의 혼합물),

(ii) (하기 화학식 2로 표시되는 테트라이소시아네이트)와 (2-4개의 아미노기로 치환된 C₂-C₂₀의 지방족 아민계 화합물, 2-4개의 아미노기로 치환된 C₆-C₃₀의 방향족 아민계 화합물, 이들 2종 이상의 혼합물),

(iii) (하기 화학식 3으로 표시되는 테트라아민)과 (2-4개의 이소시아네이트기로 치환된 C₂-C₂₀의 지방족 이소시아네이트계 화합물, 2-4개의 이소시아네이트기로 치환된 C₆-C₃₀의 방향족 이소시아네이트계 화합물, 및 이들 2종 이상의 혼합물);

[화학식 1]

,

상기 화학식 1에서, X는 탄소 원자 또는 실리콘 원자이고,

[화학식 2]

,

상기 화학식 2에서, X는 탄소 원자 또는 실리콘 원자이다.

[화학식 3]

상기 화학식 3은 2,2',7,7'-tetraamino-9,9'-spirobifluorene(TASBF)이다.

다른 구현예에 있어서, 상기 2개의 이소시아네이트기로 치환된 C₂-C₂₀의 지방족 이소시아네이트계 화합물 또는 상기 2개의 아미노기로 치환된 C₂-C₂₀의 지방족 아민계 화합물은 하기 화학식 4로 표시되는 화합물인 것을 특징으로 하는 폴리우레아 나노캡슐의 제조방법이 제공되며,

[화학식 4]

상기 식에서, R은 모두 이소시아네이트기 또는 모두 아미노기이고, n은 1-10 의 정수이다.

또 다른 구현예에 있어서, 상기 2-4개의 이소시아네이트기로 치환된 C₆-C₃₀의 방향족 이소시아네이트계 화합물 또는 2-4개의 아미노기로 치환된 C₆-C₃₀의 방향족 아민계 화합물은 하기 화학식 5 내지 화학식 11 중에서 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 폴리우레아 나노캡슐의 제조방법이 제공되며,

[화학식 5]

[화학식 6]

[화학식 7]

[화학식 8]

[화학식 9]

[화학식 10]

[화학식 11]

상기 화학식 5 내지 화학식 11에서, R은 모두 이소시아네이트기 또는 모두 아미노기이다.

특히, 상기 중합을 혼합 용액은 공통적으로 중합반응에 의해 우레아를 형성할 수 있는 아미노기를 갖는 단량체와 이소시아네이트기를 갖는 단량체를 포함하며, 상기 아미노기를 갖는 단량체와 상기 이소시아네이트기를 갖는 단량체 중 적어도 어느 하나는 테트라헤드럴(tetrahedral) 구조의 말단에 반응기를 갖는 단량체인 것이 바람직하다. 혼합되는 단량체의 양은 혼합용액에 존재하는 모든 아미노기와 이소시아네이트기가 서로 반응할 수 있도록 적절한 화학양론적 몰비로 선택함이 바람직하다. 예를 들어, 테트라(4-아미노페닐)메탄과 1,4-다이이소시아나토벤젠을 혼합하는 경우 1:2의 몰비로 혼합할 수 있으며, 테트라(4-아미노페닐)메탄과 테트라(4-이소시아나토페닐)메탄을 혼합하는 경우 1:1의 몰비로 혼합할 수 있다.

또한, 상기 3 이상 관능 이소시아네이트는 테트라(4-이소시아네이토페닐)메탄(TIPM)이고; 상기 디이소시아네이트는 하기 화학식 12의 화합물 중에서 선택된다.

[화학식 12]

OCN-Y-NCO

상기 Y는 페닐렌 또는 [CH₂]_n이고;

상기 n은 2-20 중에서 선택된 자연수이다.

다른 구현예에 있어서, (a) 테트라키스(4-아미노페닐)메탄과 상기 화학식 12의 디이소시아네이트를 용매 내에서 중합시켜 폴리우레아 졸 용액을 제조하는 단계, (b) 상기 폴리우레아 졸 용액을 수용액에 첨가하여 폴리우레아 나노캡슐을 제조하는 단계를 포함하는 폴리우레아 나노캡슐의 제조방법에 관한 것이다.

또 다른 구현예에 있어서, 본 발명에서 사용 가능한 아민계 화합물의 예에는 1,4-페닐렌디아민(p-PDA), 1,3-페닐렌디아민(m-PDA), 트랜스-1,4-디아미노 시클로헥산(t-CHDA), 헥사메틸렌디아민(HMDA), 1,4-디아미노 부탄(BDA), 1,8-디아미노 옥탄(ODA), 1,12-디아미노 도데칸(DDA) 등이 포함되나, 이에 한정되지 않는다.

또 다른 구현예에 있어서, 본 발명에서 사용 가능한 이소시아네이트계 화합물의 예에는 테트라키스(4-이소시아네이토페닐)메탄(TIPM), 톨리엔 1,4-디이소시아네이트(TDI), 1,4-페닐렌 디이소시아네이트(p-PDI), 1,3-페닐렌 디이소시아네이트(m-PDI), 4,4'-메틸렌비스 페닐이소시아네이트(4,4'-MDI), 트랜스-1,4-시클로헥실렌 디이소시아네이트(t-CHDI), 1,4- 디이소시아네이토 부탄(BDI), 헥사메틸렌 디이소시아네이트(HDI), 1,8-디이소시아네이토 옥탄(ODI), 1,12-디이소시아네이토 도데칸(DDI) 등이 포함되나, 이에 한정되지 않는다.

특히, 그 중에서도 헥사메틸렌 디이소시아네이트 또는 도데실메틸렌 디이소시아네이트인 것을 특징으로 하는 폴리우레아 나노캡슐의 제조방법이 개시된다.

다른 구현예에 있어서, 상기 용매는 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸 설폭사이드(DMSO), N-메틸-2-피롤리돈(NMP), 디메틸아세트아미드(DMAC) 중에서 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 폴리우레아 나노캡슐의 제조방법이 개시된다.

또 다른 구현예에 있어서, 상기 (a) 단계에서 상기 테트라키스(4-아미노페닐)메탄/DMF 용액의 농도는 7% (중량/부피) 이하, 바람직하게는 1-5% (중량/부피)이고; 상기 디이소시아네이트/DMF 용액의 농도는 7% (중량/부피) 이하, 바람직하게는 1-5% (중량/부피)인 것을 특징으로 하는 폴리우레아 나노캡슐의 제조방법이 개시된다.

또 다른 구현예에 있어서, 상기 수용액은 소듐 도데실 설페이트(SDS), 소듐 도데실벤젠 설포네이트(SDBS), 세틸트리메틸 암모늄 브로마이드(CTAB), 암모늄 라우릴 설페이트(ALS), 포타슘 라우릴 설페이트, 디옥틸 소듐 설포숙시네이트(DSS), 테트라데실포스포닉 디메틸 에테르(dimethyl ether of tetradecylphosphonic), 아비에트산, 폴리에톡시화 옥틸 페놀(polyethoxylated octyl phenol), 라우릴 모노에탄올, 글리세롤 디에스테르, 디글리세라이드, 소르비탄 모노에스테르, 도데실 베타인(dodecyl betaine), N-도데실 피리디늄 클로라이드, 기타 그 외의 계면활성제 및 이들 2종 이상의 혼합물 중에서 선택된 계면활성제를 포함하는 수용액인 것을 특징으로 하는 폴리우레아 나노캡슐의 제조방법이 개시된다.

또 다른 구현예에 있어서, 상기 계면활성제/물 수용액의 농도는 임계 마이셀 농도(CMC) 이상, 바람직하게는 0.1-1 % (중량/부피)인 것을 특징으로 하는 폴리우레아 나노캡슐의 제조방법이 개시된다.

계면활성제를 사용하는 경우 더욱 균일한 크기의 나노캡슐을 수득할 수 있으며, 특히 위와 같은 농도 범위로 계면활성제를 사용하는 경우 용매에 대한 나노캡슐의 장기(180일) 안정성이 새롭게 달성 가능함을 확인하였다.

본 발명의 다른 측면은 본 발명의 여러 구현예에 따라 제조된 폴리우레아 나노캡슐에 관한 것으로서, 특히 3차원 공유결합 네트워크 구조를 갖는 폴리우레아 나노캡슐에 관한 것이다.

일 구현예에 있어서, 상기 폴리우레아는 테트라키스(4-아미노페닐)메탄과 상기 화학식 12의 디이소시아네이트가 중합된 폴리우레아이고; 상기 구형 폴리우레아 나노캡슐은 평균 반경이 30-400 nm 이며; 상기 폴리우레아 나노캡슐은 속은 비어 있는 구형의 형태를 지닌다.

일 구현예에 있어서, 상기 디이소시아네이트는 헥사메틸렌 디이소시아네이트 또는 도데실메틸렌 디이소시아네이트인 것을 특징으로 하는 폴리우레아 나노캡슐이 개시된다.

본 발명의 또 다른 측면은 본 발명의 여러 구현예에 따른 폴리우레아 나노캡슐을 복수 개 포함하는 폴리우레아 나노캡슐 집합체로서, 상기 폴리우레아 나노캡슐 집합체에는 상기 폴리우레아 나노캡슐은 30-400 nm의 평균 반경을 갖도록 분포되는 것을 특징으로 하는 폴리우레아 나노캡슐 집합체에 관한 것이다.

위와 같은 폴리우레아 나노캡슐의 분포는 매우 균일한 반경의 분포로서, 종래 폴리우레아 나노캡슐의 내부 공간과 외부 구형의 모양을 전혀 훼손시키지 않으면서 이러한 정도의 균일한 폴리우레아 나노캡슐의 반경 분포를 달성하는 것은 불가능하였다.

특히, 일단 수십 내지 수백 nm 크기의 나노캡슐의 집합체가 제조되면, 원하는 일정 크기의 나노캡슐만 분리해 내는 것이 불가능하다는 점에서, 제조된 집합체의 나노캡슐의 반경 분포는 제조 공정의 변화를 통해서만 조절이 가능하고, 위에서 설명한 제조방법에 의해서만 위 반경 분포의 도달이 가능함을 확인하였다.

본 발명의 또 다른 측면은 본 발명의 여러 구현예에 따른 폴리우레아 나노캡슐을 포함하는 약물 전달 시스템에 관한 것이다.

본 발명의 또 다른 측면은 본 발명의 여러 구현예에 따른 폴리우레아 나노캡슐을 포함하는 피부 외용제에 관한 것이다.

본 발명의 일 구현예에 따르면, 유기 졸-겔법으로 만들어진 삼차원 공유결합 네트워크 나노캡슐을 합성하였다. 아민기를 가진 Tetrakis(4-aminophenyl)methane(TAPM)과 Diisocyanate를 유기 졸-겝법으로 합성하여 가교된 폴리우레아 결합을 얻었으며, 이 폴리우레아 네트워크가 나노캡슐의 벽을 구성함으로써 가교제나 촉매의 첨가 없이 가교된 구조를 지닌 나노캡슐을 합성할 수 있었다. 또한 나노캡슐은 수용액 상에 형성된 마이크로 에멀젼 내에서 용매 확산에 의해 상분리가 일어나 형성됨으로써 템플릿 및 핵 제거가 필요 없이 쉽게 나노캡슐을 합성할 수 있다(도 1).

도 2는 삼차원 공유결합 네트워크 나노캡슐의 제조방법을 설명하고 있다. Tetrakis(4-aminophenyl)methane(TAPM)과 Hexamethylene diisocyanate(HDI)를 DMF를 용매로 하여 4% (wt/vol) 농도의 졸을 합성한 후, 이를 수용액 상에 주입하고 교반을 시켜 나노캡슐이 형성되는 과정을 나타내고 있다. 이렇게 형성된 나노캡슐은 벽이 고분자로 이루어지고 내부가 비어있는 입자인 것을 SEM과 TEM을 통해 확인할 수 있다(도 3).

도 4는 형성된 나노캡슐의 열적 안정성을 SEM과 TGA를 통해 확인한 것으로, 나노캡슐 벽이 삼차원 공유결합 네트워크 구조로 이루어져 있어서 고온에서도 전체적으로 그 구조를 잘 유지하고 약 330 ℃에서 분해가 일어나는 것을 확인할 수 있었다.

도 5는 형성된 나노캡슐의 용매 저항성을 확인한 이미지로, 형성된 나노캡슐을 DMF, THF와 같이 다른 용매에 재분산시킨 결과, 용매 교환 전과 후 전체적으로 그 구조를 잘 유지하고 있음을 확인할 수 있다. 이 역시 나노캡슐 벽이 삼차원 공유결합 네트워크 구조로 이루어져 있기 때문으로 보인다.

도 6은 균일한 크기를 가지는 나노캡슐을 제조하기 위해 계면활성제를 도입한 것을 나타내고 있다. 도 2에서와 마찬가지로 4% (wt/vol) 농도의 졸을 합성한 후, 이를 계면활성제가 녹아 있는 수용액 상에 주입하고 교반을 시켜 나노캡슐이 형성한 것으로, 이렇게 형성된 나노캡슐은 조금 더 균일한 크기를 지닌 나노캡슐로 합성된 것을 DLS와 SEM을 통해 알 수 있다(도 7 및 도 8).

도 10은 나노캡슐에 유용한 물질이 담지 될 수 있는지를 확인하기 위해 형광물질인 나일레드를 도입한 것을 나타내고 있다. 도 2에서와 마찬가지로 4% 농도의 졸을 합성한 후, 졸에 나일레드를 섞고 이를 수용액 상에 주입한 후 교반을 시켜 나노 캡슐이 형성한 것으로, 이렇게 형성된 나노캡슐 내에 나일레드가 담지된 것은 추가적인 실험을 통해 알 수 있었다(도 12).

도 12는 나일레드가 담지된 것을 확인하는 추가적인 실험으로, DI-water 상에 나일레드가 담지된 나노캡슐을 methanol, DMF, toluene, hexane에 넣어 교반시켰을 때 나타난 현상을 보여주고 있다. methanol과 DMF의 경우 담지된 나일레드가 네트워크 구조를 지닌 나노캡슐 벽의 기공을 통해 빠져나와 용매의 색이 붉게 변하였고 나노캡슐의 색은 하얗게 변하였으며, toluene과 hexane의 경우에는 담지된 나일레드가 네트워크 구조를 지닌 나노캡슐 벽의 기공을 통해 빠져나오지 못해 용매와 나노캡슐의 색에 변화가 없음을 확인할 수 있다(도 13).

이하에서 실시예 등을 통해 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 하며, 다만 이하에 실시예 등에 의해 본 발명의 범위와 내용이 축소되거나 제한되어 해석될 수 없다. 또한, 이하의 실시예를 포함한 본 발명의 개시 내용에 기초한다면, 구체적으로 실험 결과가 제시되지 않은 본 발명을 통상의 기술자가 용이하게 실시할 수 있음은 명백하다.

실시예

제조예 1: 폴리우레아 졸의 제조

0.279 mmol의 테트라(4-아미노페닐)메탄을 2.5 mL의 무수 DMF (anhydrous N,N-dimethylformide)에 녹여 4% (wt/vol) 농도의 유기용액을 제조하였으며, 0.558 mmol의 1,6-다이이소시아나토헥세인을 2.5 mL의 무수 DMF에 녹여 4% (wt/vol) 농도의 유기용액을 제조하였다.

그 다음, 테트라(4-아미노페닐)메탄 용액을 1,6-다이이소시아나토헥세인 용액에 천천히 투여하여 혼합하였다. 상기 혼합용액을 상온, 질소 분위기 하에서 8 시간 반응시켜 4% (wt/vol) 농도의 폴리우레아 졸을 얻었다(도 9).

제조예 2: 폴리우레아 졸의 제조

1,6-다이이소시아나토헥세인을 사용하는 대신에 도데실메틸렌 디이소시아네이트(DDI)를 사용하는 것을 제외하고는 상기 제조예 1과 동일한 방법으로 폴리우레아 졸을 제조하였다.

실시예 1-2: 나노캡슐의 제조

상기 제조예 1-2에서 각각 얻은 4% (wt/vol) 농도의 폴리우레아 졸(1.5 ml)을 주사기를 이용하여 DI-water(800 ml)에 천천히 주입하였다. 상온, 공기 분위기 하에서 1 시간 교반(450 rpm)시켜 삼차원 공유결합 네트워크 나노캡슐을 얻었다(도 2).

실시예 3-4: 나노캡슐의 제조

순수한 DI-water를 사용하는 대신에 계면활성제인 sodium dodecyl sulfate(SDS)를 0.626 % (wt/vol)로 용해한 DI-water를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1-2와 동일하게 시험을 진행하여 삼차원 공유결합 네트워크 나노캡슐을 제조하였다.

실시예 5: 나노캡슐에 형광 물질 담지

상기 제조예 1에서 제조한 4% 농도의 폴리우레아 졸 1.5 mL에 나일레드 0.024 g을 섞고, 이를 수용액 800 mL에 주입한 후 교반함으로써, 나일레드가 담지된 나노캡슐을 형성하였다.

도 11에 나타낸 바와 같이, 나일레드가 담지되지 않은 나노캡슐은 흰색을 띠는 반면, 나일레드가 담지된 나노캡슐은 육안으로 보아도 보라색을 띰을 확인할 수 있었으며, 참고로 나일레드는 하기 화학식 21과 같은 구조를 갖는 화합물로서, 지용성을 나타내기 때문에, 초순수(DI-water)에는 녹지 않고 그 외 다른 유기 용매(메탄올, DMF, 톨루엔, 헥산)에는 녹아서 다양한 색을 띠게 된다.

[화학식 21]

시험예: 나노캡슐 내 나일레드 담지 확인

상기 실시예 5에서 제조한 나노캡슐 내에 나일레드가 담지 되었는지 여부를 아래와 같이 확인하였다.

위에서도 언급한 바와 같이, 나일레드가 담지된 나노캡슐은 보라색을 띠게 되며, 초순수(DI-water)에 투입된 후에도 여전히 보라색의 나일레드 담지 나노캡슐 및 투명한 초순수의 색을 변함이 없음을 알 수 있다. 나일레드가 담지된 나노캡슐을 톨루엔과 헥산에 투입한 경우에도 초순수의 경우와 마찬가지로 나노캡슐 및 유기용제의 색 변화는 없음을 확인하였다. 한편, 메탄올과 DMF를 사용하는 경우에는 유기용제의 색은 붉게 변한 반면, 나노캡슐의 색은 하얗게 변함을 확인하였다(도 12).

이는, 초순수와 톨루엔 및 헥산을 사용하는 경우에는 담지된 나일레드가 3차원 공유결합 네트워크 구조의 나노캡슐 벽의 기공을 통과하지 못한 반면, 메탄올과 DMF를 사용하는 경우에는 담지된 나일레드가 3차원 공유결합 네트워크 구조의 나노캡슐 벽의 기공을 통과하였음을 의미한다.

이와 같은 현상을 통해서, 나일레드가 나노캡슐 내에 담지될 수 있다는 점뿐만 아니라, 나노캡슐의 벽을 이루는 삼차원 공유결합 네트워크 구조가 용매에 선택성을 갖고 있음도 함께 확인할 수 있었다(도 13).

Claims

(a) 아민계 화합물과 이소시아네이트계 화합물을 용매 내에서 중합시켜 폴리우레아 졸을 수득하는 단계;
(b) 상기 폴리우레아 졸 용액을 물에 첨가하여 폴리우레아 나노캡슐을 제조하는 단계를 포함하고;
상기 아민계 화합물과 이소시아네이트계 화합물은 하기 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 폴리우레아 나노캡슐의 제조방법:
① (트리아민, 테트라아민, 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 3 이상 관능 아민)과 (디이소시아네이트),
② (디아민)과 (트리이소시아네이트, 테트라이소시아네이트, 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 3 이상 관능 이소시아네이트),
③ (트리아민, 테트라아민, 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 3 이상 관능 아민)과 (트리이소시아네이트, 테트라이소시아네이트, 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 3 이상 관능 이소시아네이트),
④ 상기 ① 내지 ③ 중 어느 둘 이상의 조합.
제1항에 있어서, 상기 아민계 화합물과 상기 이소시아네이트계 화합물은 하기 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 폴리우레아 나노캡슐의 제조방법:
(i) (하기 화학식 1로 표시되는 테트라아민)과 (2-4개의 이소시아네이트기를 포함하는 C₂-C₂₀의 지방족 이소시아네이트계 화합물, 2-4개의 이소시아네이트기를 포함하는 C₆-C₃₀의 방향족 이소시아네이트계 화합물, 및 이들 2종 이상의 혼합물),
(ii) (하기 화학식 2로 표시되는 테트라이소시아네이트)와 (2-4개의 아미노기를 포함하는 C₂-C₂₀의 지방족 아민계 화합물, 2-4개의 아미노기를 포함하는 C₆-C₃₀의 방향족 아민계 화합물, 이들 2종 이상의 혼합물),
(iii) (하기 화학식 3으로 표시되는 테트라아민)과 (2-4개의 이소시아네이트기를 포함하는 C₂-C₂₀의 지방족 이소시아네이트계 화합물, 2-4개의 이소시아네이트기를 포함하는 C₆-C₃₀의 방향족 이소시아네이트계 화합물, 및 이들 2종 이상의 혼합물);
[화학식 1]

,
상기 화학식 1에서, X는 탄소 원자 또는 실리콘 원자이고,
[화학식 2]

,
상기 화학식 2에서, X는 탄소 원자 또는 실리콘 원자이다.
[화학식 3]

상기 화학식 3은 2,2',7,7'-tetraamino-9,9'-spirobifluorene(TASBF)이다.
제2항에 있어서, 상기 2개의 이소시아네이트기로 치환된 C₂-C₂₀의 지방족 이소시아네이트계 화합물 또는 상기 2개의 아미노기로 치환된 C₂-C₂₀의 지방족 아민계 화합물은 하기 화학식 4로 표시되는 화합물이며,
[화학식 4]

상기 식에서, R은 모두 이소시아네이트기 또는 모두 아미노기이고, n은 1-10 의 정수이며;
상기 2-4개의 이소시아네이트기로 치환된 C₆-C₃₀의 방향족 이소시아네이트계 화합물 또는 2-4개의 아미노기로 치환된 C₆-C₃₀의 방향족 아민계 화합물은 하기 화학식 5 내지 화학식 11 중에서 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 폴리우레아 나노캡슐의 제조방법:
[화학식 5]

[화학식 6]

[화학식 7]

[화학식 8]

[화학식 9]

[화학식 10]

[화학식 11]

상기 화학식 5 내지 화학식 11에서, R은 모두 이소시아네이트기 또는 모두 아미노기이다.
제1항에 있어서, 상기 3 이상 관능 아민은 테트라아민은 테트라키스(4-아미노페닐)메탄(TAPM) 또는 2,2',7,7'-테트라아미노-9,9'-스피로바이플루오렌(TASBF)이고;
상기 디아민은 페닐렌디아민(PDA), 옥시페닐렌디아민(ODA), 및 트랜스-1,4-디아미노시클로헥산(t-CHDA), 헥사메틸렌디아민(HMDA), 및 이들 2종 이상의 혼합물 중에서 선택되며;
상기 3 이상 관능 이소시아네이트는 테트라(4-이소시아네이토페닐)메탄(TIPM)이고;
상기 디이소시아네이트는 하기 화학식 12의 화합물 중에서 선택되고:
[화학식 12]
OCN-Y-NCO
상기 Y는 페닐렌 또는 [CH₂]_n이고;
상기 n은 2-20 중에서 선택된 자연수인 것을 특징으로 폴리우레아 나노캡슐의 제조방법.
제4항에 있어서, 상기 아민계 화합물은 테트라키스(4-아미노페닐)메탄이고;
상기 이소시아네이트계 화합물은 하기 화학식 12의 디이소시아네이트인 것을 특징으로 하는 폴리우레아 나노캡슐의 제조방법:
[화학식 12]
OCN-[CH₂]_n-NCO
상기 화학식 12에서 n은 2-20 중에서 선택된 자연수이다.
제4항에 있어서, 상기 디이소시아네이트는 톨루엔 디이소시아네이트(TDI), p-페닐렌 디이소시아네이트(p-PDI), m-페닐 디이소시아네이트(m-PDI), 4,4'-메틸렌디페닐 디이소시아네이트(4,4'-MDI), 1,4-시클로헥산 디이소시아네이트(t-CHDI), 1,4-부탄 디이소시아네이트(BDI), 1,6-헥사메틸렌 디이소시아네이트(HDI), 4,4'-디페닐렌에테르 디이소시아네이트(ODI), 도데실메틸렌 디이소시아네이트(DDI), 및 이들 2종 이상의 혼합물 중에서 선택되는 것임을 특징으로 하는 폴리우레아 나노캡슐의 제조방법.
제5항에 있어서, 상기 용매는 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸 설폭사이드(DMSO), N-메틸-2-피롤리돈(NMP), 디메틸아세트아미드(DMAC) 중에서 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 폴리우레아 나노캡슐의 제조방법.
제7항에 있어서, 상기 물은 소듐 도데실 설페이트(SDS), 소듐 도데실벤젠 설포네이트(SDBS), 세틸트리메틸 암모늄 브로마이드(CTAB), 암 모늄 라우릴 설페이트(ALS), 포타슘 라우릴 설페이트, 디옥틸 소듐 설포숙시네이트(DSS), 테트라데실포스포닉 디메틸 에테르(dimethyl ether of tetradecylphosphonic), 아비에트산, 폴리에톡시화 옥틸 페놀(polyeth oxylated octyl phenol), 라우릴 모노에탄올, 글리세롤 디에스테르, 디글리세라이드, 소르비탄 모노에스테르, 도데실 베타인(dodecyl betaine), N-도데실 피리디늄 클로라이드 및 이들 2종 이상의 혼합물 중에서 선택된 계면활성제를 포함하는 계면활성제 수용액인 것을 특징으로 하는 폴리우레아 나노캡슐의 제조방법.
제8항에 있어서, 상기 (a) 단계에서 상기 테트라키스(4-아미노페닐)메탄/DMF 용액의 농도는 7% (중량/부피) 이하이고;
상기 디이소시아네이트/DMF 용액의 농도는 7% (중량/부피) 이하인 것을 특징으로 하는 폴리우레아 나노캡슐의 제조방법.
제9항에 있어서, 상기 계면활성제 수용액의 농도는 임계 마이셀 농도(CMC) 이상인 것을 특징으로 하는 폴리우레아 나노캡슐의 제조방법.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따라 제조된 것을 특징으로 하는 폴리우레아 나노캡슐.
제11항에 있어서, 상기 폴리우레아 나노캡슐은 3차원 공유결합 네트워크 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 폴리우레아 나노캡슐.
제11항에 따른 폴리우레아 나노캡슐을 복수 개 포함하는 폴리우레아 나노캡슐 집합체로서;
상기 폴리우레아 나노캡슐 집합체에는 상기 폴리우레아 나노캡슐은 30-400 nm의 평균 반경을 갖도록 분포되는 것을 특징으로 하는 폴리우레아 나노캡슐 집합체.
(i) 제11항에 따른 폴리우레아 나노캡슐 및 (ii) 상기 나노 캡슐에 형광 물질이 담지된 형광 물질을 포함하는 것을 특징으로 하는 형광 물질 담지 폴리우레아 나노캡슐.
제11항에 따른 폴리우레아 나노캡슐을 포함하는 약물 전달 시스템.
제11항에 따른 폴리우레아 나노캡슐을 포함하는 피부 외용제.