KR101366764B1 - 메실산독사조신 서방정의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 메실산독사조신 서방정의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명의 제조방법은 간단하고 경제적이며, 본 발명의 제조방법에 따라 제조된 서방정은 12시간 이상 동안 메실산독사조신을 0차 속도로 방출할 수 있을 뿐만 아니라, 함량편차가 적고 용출률이 일정하여 용출편차가 적다. 따라서 본 발명의 제조방법은 경제적이며, 효과가 장기간 지속되고, 체내 흡수편차가 적은 메실산독사조신 서방정을 제공할 수 있다.
Description
본 발명은 메실산독사조신 서방정의 제조방법에 관한 것이다.
메실산독사조신은 4-아미노-2-[4-(1-4-벤조디옥산-2-카보닐)피페라진-1-일]-6,7-디메톡시퀴나졸린의 메실레이트염으로 안지오텐신 Ⅱ 길항제로 분류되는 고혈압 치료제로 널리 사용되는 약물이다.
고혈압의 치료에 있어 약효를 지속적으로 유지하고 약물로 인한 부작용을 감소할 목적으로 오랜 시간 동안 일정한 속도로 약물을 방출하는 서방형의 제제가 일반적으로 사용되어 오고 있다. 이러한 목적 즉, 약효를 일정하게 유지하고 부작용을 방지한다는 측면에서 약물이 일정한 비율로 방출되는 것뿐만 아니라 용출속도(패턴)가 외부환경에 변동없이 유지되는 것이 좋으며, 용출속도가 약물마다 일정하게 유지되는 것 또한 매우 중요하다. 이러한 용출편차는 또한 제제의 품질균일성 확보라는 측면에서도 매우 중요한 요소이다. 게다가 이러한 용출편차는 체내 흡수편차와 밀접하게 연관되어 있기 때문에 약효의 지속 및 부작용 감소라는 목적상 가능한 줄이는 것이 바람직하다.
현재 메실산독사조신을 12시간 이상 동안 일정한 속도로 방출하는 서방정으 로 카두라 엑스엘 서방정™(한국화이자제약)이 시판되고 있다. 그러나 카두라 엑스엘 서방정™은 삼투압을 이용하여 약물을 일정속도로 방출하는 제제로 정제표면에 약물이 방출되어 나오는 미세한 구멍과 삼투압 경계막을 만들어야 하므로 제조가 복잡하고, 제조를 위하여 정제 표면을 천공할 수 있는 별도의 설비를 필요로 한다는 단점이 있다.
기술적 과제
따라서 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 제조가 간단하고, 제조를 위해 별도의 설비를 필요로 하지 않으며, 일정 시간 동안 메실산독사조신을 0차 속도(zero-order)로 방출할 수 있을 뿐만 아니라, 용출편차(즉, 체내 흡수편차)가 감소한 메실산독사조신 서방정의 제조방법을 제공하는 것이다.
보다 바람직하게, 본 발명은 상기 메실산독사조신 서방정의 제조방법에 있어 저점도 하이드록시프로필메틸셀룰로오스가 2 중량% 수용액으로 20℃에서 측정할 때 점도가 80 내지 120 cps인 것을 특징으로 하는 메실산독사조신 서방정의 제조방법을 제공한다.
전술한 기술적 과제를 달성하기 위하여, 본 발명은 (S1) 메실산독사조신; 저점도 하이드록시프로필메틸셀룰로오스; 잔탄검, 아라비아검, 구아검 및 로커스트콩검으로 구성된 군으로부터 선택된 어느 하나 이상의 검; 부형제; 및 활택제를 혼합하는 단계; (S2) 상기 혼합물을 압축(compacting)하여 건식과립을 제조하는 단계; 및 (S3) 제조된 건식과립과 활택제를 혼합하여 타정하는 단계;를 포함하는 것을 특징으로 하는 용출편차, 즉 체내 흡수편차가 개선된 메실산독사조신 서방정의 제조방법을 제공한다.
보다 바람직하게, 본 발명은 상기 메실산독사조신 서방정의 제조방법에 있어 저점도 하이드록시프로필메틸셀룰로오스가 2％ 수용액으로 20℃에서 측정할 때 점도가 80 내지 120 cps인 것을 특징으로 하는 메실산독사조신 서방정의 제조방법을 제공한다.
바람직하게, 본 발명은 상기 메실산독사조신 서방정의 제조방법에 있어 부형제가 유당, 만니톨, 미결정셀룰로오스 및 옥수수전분으로 구성된 군으로부터 선택된 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 메실산독사조신 서방정의 제조방법을 제공하며, 보다 바람직하게, 본 발명은 상기 부형제가 유당인 것을 특징으로 하는 메실산독사조신 서방정의 제조방법을 제공한다.
보다 바람직하게, 본 발명은 상기 메실산독사조신 서방정의 제조방법에 있어 검이 잔탄검인 것을 특징으로 하는 메실산독사조신 서방정의 제조방법을 제공한다.
보다 바람직하게, 본 발명은 상기 메실산독사조신 서방정의 제조방법에 있어 서방정 총 중량 대비 메실산독사조신 0.5 내지 2 중량％; 저점도 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 40 내지 50 중량％; 잔탄검 4 내지 10 중량％; 및 유당 25 내지 35 중량％가 이용되는 것을 특징으로 하는 메실산독사조신 서방정의 제조방법을 제공한다.
바람직하게, 본 발명은 상기 메실산독사조신 서방정의 제조방법에 있어 상기 (S1) 단계에 결합제를 추가로 혼합하는 것을 특징으로 하는 메실산독사조신 서방정의 제조방법을 제공하며, 보다 바람직하게, 본 발명은 상기 결합제가 서방정 총 중량 대비 5 내지 15 중량％의 N-비닐-2-파이로리돈 및 비닐아세테이트의 선형 공중합체인 것을 특징으로 하는 메실산독사조신 서방정의 제조방법을 제공한다.
바람직하게, 본 발명은 상기 메실산독사조신 서방정의 제조방법에 있어 (S4) 방출제어고분자 및 구멍형성제를 포함하는 코팅액으로 서방정을 코팅하는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 메실산독사조신 서방정의 제조방법을 제공하며, 보다 바람직하게, 상기 방출제어고분자가 폴리비닐아세테이트이고, 구멍형성제가 폴리비닐피롤리돈, 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체 또는 이들의 혼합물인 것을 특징으로 하는 메실산독사조신 서방정의 제조방법을 제공한다.
이하, 본 발명의 메실산독사조신 서방정의 제조방법에 대해 보다 구체적으로 설명한다.
본 발명의 제조방법은 일반적인 서방정과 달리 메실산독사조신의 방출제어를 위하여 저점도 하이드록시프로필메틸셀룰로오스를 사용한다. 방출제어를 위해 고점도 고분자를 사용할 경우 그 함량이 상대적으로 작아져 용출편차가 커질 수 있다. 본 발명의 저점도 하이드록시프로필메틸셀룰로오스는 2 중량% 수용액으로 20℃에서 측정할 때 그 점도가 200 cp 미만인 것을 의미하나, 점도가 80 내지 120 cP인 것이 더욱 바람직하다.
본 발명은 메실산독사조신을 일정 시간 동안 0차 속도로 방출시키기 위하여 방출제어 물질로 저점도 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 및 검을 혼합하여 사용한다.
본 발명의 제조방법은 일반적인 서방정과 달리 메실산독사조신의 방출제어를 위하여 저점도 하이드록시프로필메틸셀룰로오스를 사용한다. 방출제어를 위해 고점도 고분자를 사용할 경우 그 함량이 상대적으로 작아져 용출편차가 커질 수 있다. 본 발명의 저점도 하이드록시프로필메틸셀룰로오스는 2％ 수용액으로 20℃에서 측정할 때 그 점도가 200 cp 미만인 것을 의미하나, 점도가 80 내지 120 cP인 것이 더욱 바람직하다.
또한 메실산독사조신 서방정의 제조를 위해 저점도 하이드록시프로필메틸셀룰로오스만을 사용할 경우 용출편차가 매우 컸다. 본 발명자들은 이를 개선하기 위하여 여러 가지 다른 고분자를 혼합하여 실험한 결과 메실산독사조신 및 저점도 하이드록시프로필메틸셀룰로오스를 함유한 서방정에 검이 함유될 경우 서방성의 개선 뿐만 아니라 용출편차(즉, 체내 흡수편차)가 매우 감소한다는 놀라운 발명을 하였다. 검의 물성이 외부의 물리적 힘에 대항하여 서방정의 전체적 형상을 고정하는 역할을 하여 이러한 용출편차 감소효과가 발생하는 것으로 예상되나, 본 발명은 이러한 이론에 한정되는 것은 아니다.
위와 같은 역활을 하는 검으로서 잔탄검, 아라비아검, 구아검 및 로커스트콩검이 사용될 수 있다. 다만, 잔탄검이 저점도 하이드록시프로필메틸셀룰로오스와 상호작용하여 메실산독사조신의 서방성을 조절하는 측면에서 가장 바람직하다.
본 발명의 부형제로는 유당, 만니톨, 미결정셀룰로오스 및 옥수수전분으로 구성된 군으로부터 선택된 어느 하나 이상이 사용될 수 있다. 다만, 미결정셀룰로오스 및 옥수수전분은 경우에 따라 붕해제로 작용할 수 있어, 체내 흡수편차를 증가시킬 우려가 있다. 또 만니톨은 저장안정성이 유당에 비해 상대적으로 좋지 않아 메실산독사조신의 서방성이 보관 중에 변형될 우려가 있다. 따라서, 본 발명의 목적상 부형제로 유당이 가장 바람직하다.
따라서, 본 발명 메실산독사조신 서방정의 제조방법에 있어 가장 바람직한 성분은 메실산독사조신, 저점도 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 잔탄검 및 유당이며, 각각의 함량은 서방정 총 중량 대비 메실산독사조신 0.5 내지 2 중량％, 저점도 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 40 내지 50 중량％, 잔탄검 4 내지 10 중량％, 및 유당 25 내지 35 중량％인 것이 더욱 바람직하다. 저점도 하이드록시프로필메틸셀룰로오스의 함량이 상기 범위보다 많은 경우 방출속도가 너무 느려지고, 상기 범위보다 적은 경우 방출속도가 너무 빨라져 원하는 방출속도를 유지하기가 어렵다. 잔탄검의 함량도 상기 범위를 벗어날 경우 하이드록시프로필메틸셀룰로오스와 유사하게 원하는 방출속도를 유기하기 어려울 뿐만 아니라, 용출편차가 증가하여 시판 제제로 부적당하다. 또한 충진제로 사용된 유당의 경우에도 상기 함량 범위를 벗어날 경우 필연적으로 다른 방출제어용 고분자의 함량이 줄어들거나 늘어나게 되므로 원하는 용출속도를 맞추기 어렵다.
또한 메실산독사조신, 저점도 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 잔탄검, 유당 등을 압축하여 건식과립으로 제조하지 않고 직타(direct compression)할 경우 중량편차가 커지며 동일한 중량이라 할지라도 용출편차 또한 커지는 단점이 발생한다. 이는 직타할 경우 타정용 분말의 운반 및/또는 타정 중에 발생하는 진동으로 인하여 상기 성분들의 혼합균일성이 떨어지게 되고 이로 인해 용출편차가 크게 생기는 것으로 예상되나, 본 발명은 이러한 이론에 한정되는 것은 아니다.
본 발명 (S2) 단계의 압축은 roller compactor, 압축용 압출기(extruder) 또는 건식과립 제조용 타정기를 사용하여 수행될 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다. 대량 생산 측면 등을 고려할 때 roller compactor가 가장 바람직하다.
또한 본 발명은 상기 (S1) 단계에 결합제를 추가로 혼합하는 것을 특징으로 하는 메실산독사조신 서방정의 제조방법을 제공한다. 결합제는 건식과립의 결합력을 증가시켜 운반, 타정 등의 후속 공정을 용이하게 할 뿐만 아니라 메실산독사조신과 방출제어용 고분자의 물성을 균일하게 유지하는 역할을 하여 용출속도 및 용출편차를 조절하는 역할을 할 것으로 생각된다.
본 발명에서 결합제로 폴리비닐피롤리돈, 비닐피롤리돈 및 비닐아세테이트의 선형 공중합체, 히드록시프로필셀룰로오스, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 등이 사용될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 다른 성분과의 상호작용하여 용출률을 조절하는 측면에서 비닐피롤리돈 및 비닐아세테이트의 선형 공중합체(코포비돈™, 바스프, 독일)가 바람직하다. 이 경우 결합제의 함량은 서방정 총중량 대비 5 내지 15 중량％인 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 메실산독사조신 서방정의 경우 초기 방출률이 빨라 적절한 약물방출 패턴을 유지하기 위해서는 초기 방출률을 조절할 필요가 있다. 따라서, 바람직하게, 본 발명은 상기 메실산독사조신 서방정의 제조방법에 있어 (S4) 방출제어고분자 및 구멍형성제를 포함하는 코팅액으로 서방정을 코팅하는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 메실산독사조신 서방정의 제조방법을 제공한다. 이러한 정제의 코팅은 통상적인 정제코팅기를 사용하여 본 발명이 속한 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 잘 알려진 방법에 의해 수행될 수 있다.
방출제어고분자로는 폴리비닐아세테이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로스프탈레이트, 메타크릴산 공중합체, 히드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 석시네이트 또는 이들의 혼합물이 사용될 수 있으나, 초기 방출률 조절 측면에서 폴리비닐아세테이트가 바람직하다.
본 발명에 사용되는 코팅액은 또한 구멍형성제를 포함한다. 방출제어고분자로만 코팅될 경우 방출이 지나치게 지연될 우려가 있어 구멍형성제가 포함될 필요가 있다. 구멍형성제로는 폴리비닐피롤리돈, 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체, 저점도 히드록시프로필메틸셀룰로스, 저점도 히드록시프로필셀룰로스 또는 이들의 혼합물이 사용될 수 있으며, 폴리비닐피롤리돈, 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체 또는 이들의 혼합물이 바람직하다.
본 발명에 사용되는 코팅액은 또한 방출제어고분자에 가소성을 부여하는 물질로 코팅용 계면활성제를 포함한다. 코팅용 계면활성제로는 디부틸세바케이트, 트리에틸시트레이트, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜 또는 이들의 혼합물이 사용될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 사용되는 코팅액은 또한 활택제(예를 들어, 탈크), 차광제(예를 들어, 이산화티탄) 등을 더 함유할 수도 있다.
보다 바람직하게, 본 발명은 상기 (S4) 단계가 폴리비닐아세테이트 0.5 내지 5 중량부; 폴리비닐피롤리돈, 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체, 저점도 히드록시프로필메틸셀룰로스, 저점도 히드록시프로필셀룰로스 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 구멍형성제 0.5 내지 3 중량부; 탈크, 이산화티탄 또는 이들의 혼합물 0.5 내지 3.5 중량부; 및 코팅용 계면활성제 0.1 내지 2 중량부를 포함하는 코팅액으로 서방정 총 중량 대비 3 내지 9 중량％ 코팅하는 것임을 특징으로 하는 메실산독사조신 서방정의 제조방법을 제공한다.
코팅된 중량이 서방정 총 중량 대비 3 중량％ 미만일 경우에는 초기 방출률이 너무 빠를 우려가 있으며, 9 중량％를 초과하는 경우에는 초기 방출률이 너무 느릴 우려가 있다.
도 1은 본 발명에 따른 일 실시 예와 카두라 엑스엘 서방정™(한국화이자제약)을 복용한 뒤 시간에 따른 혈장 중 독사조신의 평균농도를 나타낸 그래프이다.
발명의 실시를 위한 형태
이하, 본 발명을 구체적으로 설명하기 위해 실시예를 들어 상세하게 설명하기로 한다. 그러나, 본 발명에 따른 실시예들은 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 아래에서 상술하는 실시예들에 한정되는 것으로 해석되어서는 안 된다. 본 발명의 실시예들은 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해서 제공되는 것이다.
＜실시예 1∼4 및 비교예 1∼2의 제조＞
하기 표 1에 기재된 성분과 함량으로 메실산독사조신 서방정을 제조하였다. 먼저 1번 내지 6번 성분 함량의 1,000배에 해당하는 양을 균일하게 혼합한 후 Roller compactor(TF-Mini, Freund사, 일본)를 이용하여 압축한 후에 16 메쉬체(sieve)를 이용하여 정립함으로써 건식과립을 제조하였다. 그 후, 하기 표 1의 비율에 맞추어 해당량의 7번 및 8번 성분을 건식과립과 균일하게 혼합한 후에 타정기 (KI-1300, 기산기계, 대한민국)로 1정의 무게가 약 292mg, 경도가 10±1Kp가 되도록 타정하였다.
표 1
＜실시예 1∼4 및 비교예 1∼2의 용출평가＞
실시예 1∼4 및 비교예 1∼2에서 제조한 샘플을 대한약전 용출실험법 중 패들법(75rpm, 900㎖)에 따라 용출실험을 수행하였다. 용출매질로는 pH 1.2 완충액(염화나트륨 2.0g에 염산 7.0㎖을 넣고, 정제수를 넣어 1 L로 함)을 사용하였으며, 대조군으로 카두라 엑스엘 서방정™(한국화이자제약)을 사용하였다. 모두 18개(6개×3회)의 샘플을 실험하여 그 평균값과 편차를 표 2에 나타내었다.
표 2
상기 표 2에 나타나는 바와 같이, 본 발명의 메실산독사조신 서방정은 12시간 동안 0차 속도로 약물을 방출할 뿐만 아니라 용출편차가 매우 적었다. 비교예 1 내지 2의 실험 결과에 나타나는 바와 같이, 잔탄검이 함유되지 않은 경우에는 용출패턴이 상대적으로 부적당하였으며 용출편차 또한 매우 컸다. 또한 본 발명의 메실산독사조신 서방정은 시판 중인 카두라 엑스엘 서방정™과 유사한 속도비율(기울기)의 용출패턴을 나타낼 뿐만 아니라 용출편차도 상대적으로 적었다. 따라서 본 발명의 서방정은 제조가 매우 간단하고 경제적이라는 점을 고려할 때 매우 유용하다.
＜직타법을 이용한 비교예 3의 제조＞
실시예 1과 동일한 성분 및 함량을 가진 메실산독사조신 서방정을 건식과립을 제조함 없이 모든 성분을 단순혼합한 후에 실시예 1의 타정기를 사용하여 직타함으로써 제조하였다.
＜비교예 3의 용출평가＞
전술한 용출실험 방법과 동일하게 비교예 3의 용출실험을 수행하였다. 그 결과를 표 3에 나타내었다.
표 3
상기 표 3에 나타나는 바와 같이, 비교예 3의 샘플은 실시예 1과 어느 정도 유사한 용출패턴을 나타내기는 하였으나 용출편차가 매우 컸다.
＜실시예 5의 제조＞
실시예 1에서 제조한 메실산독사조신 서방정의 초기 용출률이 너무 빨라 이를 늦추기 위하여 방출제어고분자 및 구멍형성제를 포함하는 코팅액으로 상기 서방정을 코팅하였다. Kollicoat SR30D™(27％ 폴리비닐아세테이트, 2.7％ 포비돈 및 0.3％ 소디움 라우릴 설페이트로 구성된 수 현탁액, 한국바스프) 10 중량부, 폴리비닐피롤리돈 K30 1.2 중량부, 탈크 0.9 중량부, 이산화티탄 0.8 중량부, 프로필렌글리콜 0.3 중량부 및 정제수 11.5 중량부로 이루어진 코팅액으로 서방정 중량을 기준으로 6 중량％만큼 실시예 1의 서방정을 코팅하였다.
＜실시예 5의 in vivo 흡수패턴 평가＞
상기 실시예 5에서 제조한 메실산독사조신 서방정과 시판 중인 카두라 엑스엘 서방정™ 각각 2정을 건강한 성인 남성 26명에게 투여한 후, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 24, 48, 72 및 96시간 경과 직후에 채혈하고, 혈액 중의 독사조신의 농도를 측정하였다. 26명의 피험자를 13명씩 무작위로 2군으로 나누고 제I기 제1군에는 시판제제를, 제2군에는 실시예 5의 서방정을 동일 투약일에 투약하고, 제Ⅱ기에는 그 반대로 투약하였다. 식사에 의한 영향을 배제하기 위하여 투약 전 12시간 이상 절식한 상태에서 투약 후 4시간까지는 금식 상태를 유지시켰다. 혈액 중 독사조신의 추출용매로 에틸아세테이트를 사용하였고, 독사조신의 농도는 HPLC를 이용하여 분석하였다. 그 결과를 종합하여 도 1에 나타내었다.
도 1에 나타나는 바와 같이, 본 발명의 제조방법에 따른 메실산독사조신 서방정은 고분자를 이용한 매트릭스 타입의 서방정임에도 불구하고 체내 흡수편차가 매우 작다. 또한 본 발명은 매우 단순하고 경제적인 제조방법으로도 시판 중인 삼투압 기술이용 OROS™ 제제와 유사한 체내 흡수패턴을 나타내는 서방정을 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 메실산독사조신 서방정의 제조방법은 간단하고 경제적일 뿐만 아니라, 본 발명의 제조방법에 의해 만들어진 서방정은 12시간 이상 동안 0차 속도로 메실산독사조신을 방출하는 용출편차가 적은 양호한 서방성을 나타낸다. 따라서 본 발명의 제조방법에 의해 만들어진 서방정은 체내 흡수편차가 매우 적어 약효의 변동폭이 적고, 결국에는 부작용 감소에 유리할 것으로 생각된다.
Claims (13)
- (S1) 메실산독사조신; 저점도 하이드록시프로필메틸셀룰로오스; 잔탄검, 아라비아검, 구아검 및 로커스트콩검으로 구성된 군으로부터 선택된 어느 하나 이상의 검; 부형제; 및 활택제를 혼합하는 단계;(S2) 상기 혼합물을 압축(compacting)하여 건식과립을 제조하는 단계; 및(S3) 제조된 건식과립과 활택제를 혼합하여 타정하는 단계;를 포함하는 것을 특징으로 하는 메실산독사조신 서방정의 제조방법.
- 제1항에 있어서, 상기 저점도 하이드록시프로필메틸셀룰로오스는 2 중량% 수용액으로 20℃에서 측정할 때 점도가 80 내지 120 cps인 것을 특징으로 하는 메실산독사조신 서방정의 제조방법.
- 제1항에 있어서, 상기 부형제는 유당, 만니톨, 미결정셀룰로오스 및 옥수수전분으로 구성된 군으로부터 선택된 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 메실산독사조신 서방정의 제조방법.
- 제3항에 있어서, 상기 부형제는 유당인 것을 특징으로 하는 메실산독사조신 서방정의 제조방법.
- 제1항에 있어서, 상기 검은 잔탄검인 것을 특징으로 하는 메실산독사조신 서방전의 제조방법.
- 제1항에 있어서, 상기 서방정은 서방정 총 중량 대비 메실산독사조신 0.5 내지 2 중량％; 저점도 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 40 내지 50 중량％; 잔탄검 4 내지 10 중량％; 및 유당 25 내지 35 중량％를 함유하는 것을 특징으로 하는 메실산독사조신 서방정의 제조방법.
- 제1항에 있어서, 상기 (S1) 단계에 결합제를 추가로 혼합하는 것을 특징으로 하는 메실산독사조신 서방정의 제조방법.
- 제7항에 있어서, 상기 결합제는 비닐피롤리돈 및 비닐아세테이트의 선형 공중합체인 것을 특징으로 하는 메실산독사조신 서방정의 제조방법.
- 제8항에 있어서, 상기 결합제는 서방정 총 중량 대비 5 내지 15 중량％ 함유되는 것을 특징으로 하는 메실산독사조신 서방정의 제조방법.
- 제1항 또는 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제조방법은 (S4) 방출제어고분자 및 구멍형성제를 포함하는 코팅액으로 서방정을 코팅하는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 메실산독사조신 서방정의 제조방법.
- 제10항에 있어서, 상기 방출제어고분자는 폴리비닐아세테이트인 것을 특징으로 하는 메실산독사조신 서방정의 제조방법.
- 제10항에 있어서, 상기 구멍형성제는 폴리비닐피롤리돈, 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체 또는 이들의 혼합물인 것을 특징으로 하는 메실산독사조신 서방정의 제조방법.
- 제10항에 있어서, 상기 (S4) 단계는 폴리비닐아세테이트 0.5 내지 5 중량부; 폴리비닐피롤리돈, 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체, 저점도 히드록시프로필메틸셀룰로스, 저점도 히드록시프로필셀룰로스 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 구멍형성제 0.5 내지 3 중량부; 탈크, 이산화티탄 또는 이들의 혼합물 0.5 내지 3.5 중량부; 및 코팅용 계면활성제 0.1 내지 2 중량부를 포함하는 코팅액으로 서방정 총 중량 대비 3 내지 9 중량％ 코팅하는 것을 특징으로 하는 메실산독사조신 서방정의 제조방법.
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