KR101331167B1 - 신규한 오셀타미비르 유도체 및 그 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명에서는 신규한 구조를 갖는 오셀타미비르 유도체 및 그 제조방법이 제공된다. 본 발명에 따른 신규한 구조를 갖는 오셀타미비르 우레아 (또는 티오우레아) 유도체는 우수한 뉴라미니다제 결합(억제) 활성을 나타내어 항바이러스제로 사용될 수 있다.

Description

신규한 오셀타미비르 유도체 및 그 제조방법{Novel Oseltamivir Derivatives and Method for Preparation Thereof}
본 발명은 신규한 오셀타미비르 유도체 및 그 제조방법에 관한 것이다. 더 구체적으로는 오셀타미비르의 N-아실 위치에 우레아 또는 티오우레아가 도입된 유도체 및 그 제조방법에 관한 것이다.
제1 세대 항바이러스 제품 즉, 아다만탄 유도체, 유사 아다만틴, 리만다딘 등은 A형 인플루엔자 바이러스의 M2-단백질 이온-채널을 차단함으로써 작용하는 것으로 생각된다. M2-단백질 채널을 통한 H+ 이온의 유입 차단은 유리 리보핵산단백질의 탈외피 및 세포질 내로의 방출을 억제한다. 이는 B형 균주가 아닌, 이 바이러스의 A형 균주에서만 일어난다.
그 후에, 항바이러스 전략은 제2 세대 항바이러스제, 예컨대 자나미비르(zanamivir) 및 오셀타미비르 (oseltamivir)의 개발로 이어졌는데, 이는 A형 및 B형 인플루엔자 바이러스의 표면 상에 버섯-모양 돌기로서 존재하는 헤마글루티닌(HA) 또는 효소 뉴라미니다제(NA)를 억제한다. 이들 단백질은 시알로당단백질 및 당지질의 시알산 잔기를 절단함으로써 감염되는 표적 세포의 막 표면에 결합한다. 또한, 바이러스 복제 말기에 뉴라미니다제는 바이러스가 방출되도록 수용체로부터 시알산을 절단하는데 필수적이다.
Nature, 363 (6428), pp. 418-423 (1993)은 인플루엔자 바이러스 복제의 시알리다제-계 억제제의 이론적 고안을 기술하였고, WO 92/06691호는 뉴라미니다제에 결합하고 생체 내에서 항바이러스 활성을 나타내는 것으로 주장되는 화합물을 개시하였다. US 5,952,375호는 뉴라미니다제 억제제로서 신규 화합물을 개시하였다.
그런데 최근 약물-내성 인플루엔자 균주 및 특히 A형 바이러스의 지속적인 돌연변이가 점차 많이 보고되고 있으며, 게다가 이와 같은 내성 변이체 또는 조합은 전파가능하고 완전히 병원성이다. 이러한 측면에서, 가장 최근 동안에 조류 인플루엔자 A(H5N1) 바이러스가 범 유행할 위험이 대두 되고 있다.
이와 같은 문제점을 해결하기 위해서 신규한 화학적 구조를 갖는 항바이러스 화합물이 개발이 지속적으로 요구되고 있다.
상기와 같은 종래 기술의 문제점을 해결하고자, 본 발명의 목적은 신규한 구조를 갖는 오셀타미비르 유도체를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 신규한 구조를 갖는 오셀타미비르 유도체의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명에서는 하기 화학식 (I)로 나타내어지는 오셀타미비르 유도체가 제공된다:
Figure 112011066646510-pat00001
(I)
상기 식에서, R1는 N3, 또는 NH2이고,
R2은 O 또는 S이고,
R3은 C1-C8 직쇄 또는 시클릭 알킬기 또는 그것들의 할로겐 치환체, 5원 탄소고리기, O, N, S을 함유하는 5원-헤테로고리기, 알릴기, 비치환 아릴기 또는 할로겐, OH기, NO2기, NH2기 또는 COOH기에 의해 치환된 아릴기, 페닐 또는 치환 페닐이고, 여기서 페닐 고리는 치환될 경우, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐, 히드록시, 페닐, 아미노 및 트리플루오로메틸 중에서 선택된 1 내지 3의 치환체에 의해 치환된다. 페닐 또는 치환 페닐이고, 여기서 페닐 고리는 치환될 경우, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐, 히드록시, 페닐, 아미노 및 트리플루오로메틸 중에서 선택된 1 내지 3의 치환체에 의해 치환된다.
본 발명에서 할로겐은 염소, 브롬, 불소 및 요오드 중에서 선택된 할로겐 원자를 의미한다.
본 발명의 오셀타미비르 유도체는 바람직하게는 하기와 같다:
Figure 112011066646510-pat00002
본 발명의 오셀타미비르 유도체는 가장 바람직하게는 하기와 같다:
Figure 112011066646510-pat00003
본 발명의 신규한 오셀타미비르 유도체는 오셀타미비르의 N-아실 위치에 우레아 또는 티오우레아가 도입된 구조를 특징으로 한다. 이와 같은 신규한 구조의 오셀타미비르는 뉴라미니다제 효소 활성을 억제하여 항바이러스 활성을 가진다는 것이 본 발명에서 확인되었다.
본 발명의 또 다른 목적을 달성하기 위하여, 본 발명에서는 하기 화학식 (I)로 나타내어지는 오셀타미비르 유도체의 제조방법으로,
Figure 112011066646510-pat00004
(I)
(상기 식에서, R1, R2, 및 R3은 상기에서 정의된 바와 같다)
하기 반응식 1과 같이, 화합물 (1)을 이소시아네이트 또는 이소티오시아네이트와 아민반응을 시켜 우레아 또는 티오 우레아유도체인 화합물 (2)를 형성하는 단계:
반응식 1
Figure 112011066646510-pat00005
(상기 반응식 1에서, R2 및 R3는 상기에서 정의된 바와 같다)
를 포함하는 것인 제조방법이 제공된다.
본 발명의 제조방법에서 이소시아네이트 또는 이소티오시아네이트는 바람직하게는 3-메톡시페닐 이소시아네이트, 4-메톡시페닐 이소시아네이트, 3-메틸페닐 이소시아네이트, 3-플루오르페닐 이소시아네이트, 4-플루오르페닐 이소시아네이트, 3,4-디플루오르페닐 이소시아네이트, 3-트리플루오르메틸페닐 이소시아네이트, 4-트리플루오르메틸페닐 이소시아네이트, 이소프로필 이소시아네이트헥실 이소시아네이트, 3-메톡시페닐 이소티오시아네이트, 4-메톡시페닐 이소티오시아네이트, 3-플루오르페닐 이소티오시아네이트, 4-플루오르페닐 이소티오시아네이트, 3-트리플루오르메틸페닐 이소티오시아네이트, 및 4-트리플루오르메틸페닐 이소티오시아네이트에서 선택되는 하나이다.
상기 반응식 1에서 염기는 트리에틸아민(Et3N)이 바람직하고 용매는 메틸렌클로라이드 (CH2Cl2)이 바람직하며 반응시간은 약 3시간 정도이다.
출발물질인 화합물 (1)은 M. Federspiel et al., Organic Process Research & Development, Vol. 3, 266-274, 1999 등의 학술 논문 등에 공지된 방법 즉 하기 반응식 2과 같은 방법에 의해 얻을 수 있다:
반응식 2
Figure 112011066646510-pat00006
본 발명의 제조방법은 추가로, 하기 반응식 3와 같이, 화합물 (2)에 트리부틸포스핀 에탄올 용액을 적가함에 의해 환원반응시켜서 화합물 (3)을 형성하는 단계:
반응식 3
Figure 112011066646510-pat00007
(상기 반응식 3에서, R2 및 R3는 상기에서 정의된 바와 같다)
를 포함할 수 있다.
반응식 3의 환원반응은 통상의 방법에 따라서 화합물 (2)에 에탄올, 물, 빙초산을 넣고 약 5℃로 냉각/교반한 후, 트리부틸포스핀를 에탄올에 넣은 용액을 냉각 유지 상태에서 천천히 적가하여 약1시간 30분 동안 교반한 후 서서히 상온으로 올려주고 상온에서 약 3시간 교반하여 진행한다.
본 발명의 제조방법은 또한 추가로 형성된 화합물 (2) 또는 화합물 (3)을 감압 증류하여 컬럼으로 분리·정제하는 단계를 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 신규한 구조를 갖는 오셀타미비르 우레아 (또는 티오우레아) 유도체는 뉴라미디다제와 강한 결합력 및 결합 안정성을 나타내므로 우수한 뉴라미니다제 효소 활성을 억제하여 항바이러스제로 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 제조방법에 의하면 우수한 뉴라미니다제 효고 활성을 억제하여 항바이러스제로 사용될 수 있는 신규한 구조를 갖는 오셀타미비르 우레아 (또는 티오우레아) 유도체를 손쉽게 얻을 수 있다.
도 1 ~ 도 7은 각각 화합물 A-2, A-7, A-8, A-11, A-15 및 A-16와 타미플루 (오셀타미비르: 컨트롤)의 뉴라미니다제에 결합 강도 및 결합 안정성 그래프를 보여준다.
도 8은 화합물 B-2의 뉴라미니다제에 결합 강도 및 결합 안정성 그래프를 보여준다.
본 발명은 하기의 실시예에 의하여 보다 더 잘 이해될 수 있으며, 하기의 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것이며 첨부된 특허청구범위에 의하여 한정되는 보호범위를 제한하고자 하는 것은 아니다.
제조예 A: 화합물 (2)의 제조
Figure 112011066646510-pat00008
실시예 A-1
50ml 3-네크 라운드 바텀 플라스크에 화합물 (1) 1.0g (3.37mmol, 1.0eq), 메틸렌 클로라이드 10mL, 트리에틸아민 0.56mL (4.0mmol, 1.2eq) 및 3-메톡시페닐 이소시아네이트 0.47mL (3.71mmol, 1.1eq)을 0℃에서 넣은 후, 3시간 동안 상온에서 서서히 교반했다. 0℃에서 에탄올 10ml 을 넣고 교반한 후, 결정이 생기면 감압 여과하여 생성물 (화합물 (2))을 얻었고 그 결과를 표 2에 나타냈다.
실시예 A-2 ~ A-16
3-메톡시페닐 이소시아네이트 대신에, 하기 표 1의 이소시아네이트를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 A-1에서와 같은 방법으로 반응시켜 생성물을 얻었고 그 결과를 표 2에 나타내었다.
실시예 이소시아네이트
A-1 3-메톡시페닐 이소시아네이트
A-2 4-메톡시페닐 이소시아네이트
A-3 3-메틸페닐 이소시아네이트
A-4 3-플루오르페닐 이소시아네이트
A-5 4-플루오르페닐 이소시아네이트
A-6 3,4-디플루오르페닐 이소시아네이트
A-7 3-트리플루오르메틸페닐 이소시아네이트
A-8 4-트리플루오르메틸페닐 이소시아네이트
A-9 이소프로필 이소시아네이트
A-10 헥실 이소시아네이트
A-11 3-메톡시페닐 이소티오시아네이트
A-12 4-메톡시페닐 이소티오시아네이트
A-13 3-플루오르페닐 이소티오시아네이트
A-14 4-플루오르페닐 이소티오시아네이트
A-15 3-트리플루오르메틸페닐 이소티오시아네이트
A-16 4-트리플루오르메틸페닐 이소티오시아네이트
실시예 NMR 수율
A-1 1H NMR (CD3OD, 400MHz) δ(ppm) 7.13 (t, 1 H, J=8.0Hz) 7.08-7.07 (m, 1 H), 6.82(d, 1 H, J= 8.0 Hz), 6.79-6.78(m, 1 H), 6.56(d, 1H, J= 8.0Hz), 4.30-4.25(m, 1H), 4.20(q, 2H, J= 7.2Hz), 3.91-3.85(m,1H), 3.75(s, 3H), 3.68-3.62(m,1H), 3.45-3.39(m,1H), 2.83(dd, 1H, J=5.6Hz, J=17.6Hz), 2.23-2.18 (m, 1H), 1.59-1.44(m, 4H), 1.28(t,3H, J=7.0Hz), 0.91(t, 3H, J=7.2Hz), 0.88(t, 3 H J=7.2 Hz). 85%
A-2 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ(ppm) 7.17(d, 2H, J=7.2Hz), 6.87 (d, 2H, J= 12.0Hz), 6.79(br s, 1H), 5.00(t, 1H, J=7.2Hz), 4.55-4.50(m, 1H), 4.21(q, 2H, J=7.2Hz), 3.80(s,3H), 3.38(quintet, 1H, J=5.6Hz),3.28-3.20 (m, 1H), 2.88(dd, 1H, J=5.6Hz, J=17.6Hz), 2.28(s, 3H), 2.29-2.20(m, 1H), 1.58-1.45(m, 4H), 1.30(t, 3H, J=7.2Hz), 0.92(t, 3H, J=7.2Hz), 0.89(t, 3 H J=7.2 Hz). 72%
A-3 1H NMR (CD3OD, 400MHz) δ(ppm) 7.17 (s, 1H) 7.11 (d, 2H, J= 3.2Hz), 6.82(t, 1H, J=3.2Hz), 6.78(t, 1H, J=2.4Hz), 4.30-4.25(m, 1H), 4.20(q, 2 H, J=7.2Hz), 3.92-3.85(m,1 H), 3.65(t, 1H, J= 7.2Hz), 3.42(quintet, 1H, J=6.0Hz), 2.82(dd, 1H, J=5.6Hz, J=17.6Hz), 2.28(s, 3H), 2.27-2.16(m, 1 H), 1.55-1.49(m, 4H), 1.28(t, 3H, J=7.2Hz), 0.91(t, 3H, J=7.2Hz), 0.88(t, 3 H J=7.2 Hz). 86%
A-4 1H NMR (CD3OD, 400MHz) δ(ppm) 7.32 (d, 1H, J=11.6Hz) 7.22 (dd, 2H, J= 6.8Hz J=8.0Hz), 7.02(d, 1H, J=8.4Hz), 6.79(t, 1H, J=2.4Hz), 6.69(t, 1H, J= 8.4Hz), 4.26-4.23(m, 1H), 4.21(q, 2H, J=7.2Hz), 3.86-3.83(m, 1H), 3.66(t, 1H, J=8.8Hz), 3.42(quintet, 1H, J=5.6Hz), 2.83(dd, 1H, J=5.6Hz, J=17.6Hz), 2.37-2.17(m, 1H), 1.55-1.48(m, 4H), 1.28(t, 3H, J=7.2Hz), 0.91(t, 3H, J=7.2Hz), 0.87(t, 3 H J=7.2 Hz). 71%
A-5 1H NMR (CD3OD, 400MHz) δ(ppm) 7.27 (br s, 2H), 7.04-6.97(m, 2H), 6.81(m, 1H), 4.50-4.40(m, 1H), 4.22(q, 2H, J=7.2Hz), 4.17-4.02(m, 1H), 3.40(s, 1H), 3.37-3.26(s, 1H), 2.92(d, 1H, J=17.6Hz), 2.34-2.24(m, 1H), 1.61-1.48(m, 4H), 1.30(t, 3H, J=7.2Hz), 0.96(t, 3H, J=7.2Hz), 0.87(t, 3 H J=7.2 Hz). 91%
A-6 1H NMR (CD3OD, 400MHz) δ(ppm) 7.48-7.42(m, 1H), 7.11(Q, 2H, J=9.2Hz), 7.00-6.96(m, 1H), 6.78(s, 1H), 4.27(d, 1H, J=8.4Hz), 4.20(q, 2H, J=7.2Hz), 3.89-3.84(m, 1H), 3.66(t, 1H, J=9.6Hz), 3.41(quintet, 1H, J=5.6Hz), 2.86(dd, 1H, J=5.6Hz, J=17.6Hz), 2.25-2.17(m, 1H), 1.55-1.46(m, 4H), 1.28(t, 3H, J=7.2Hz), 0.90(t, 3H, J=7.2Hz), 0.86(t, 3 H, J=7.2Hz). 69%
A-7 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ(ppm) 7.59 (s, 1H), 7.56 (d, 1H, J= 8.4Hz), 7.39(t, 1H, J=8.0Hz), 7.28(t, 1H, J=8.0Hz), 6.83(t, 1H, J=2.0Hz), 5.22(d, 1H, J=6.4Hz), 4.40-4.35(m, 1H), 4.24(q, 2 H, J=7.2Hz), 4.00-3.92(m,1H), 3.46-3.35(m, 1H), 2.97(d, 1H, J= 17.6Hz), 2.41-2.34(m, 1H), 1.65-1.46(m, 4H), 1.31(t, 3H, J=7.2Hz), 0.95(t, 3H, J=7.2Hz), 0.87(t, 3H, J=7.2Hz). 90%
A-8 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ(ppm) 7.53-7.51 (m, 1H), 7.45-7.43 (m, 1H), 6.83(s, 1H), 4.40-4.30(m, 1H), 4.24(q, 2 H, J=7.2Hz), 4.00-3.90 (m,1H), 3.43-3.34(m, 1H), 2.98(d, 1H, J= 17.6Hz), 2.41-2.34 (m, 1H), 1.65-1.46(m, 4H), 1.32(t, 3H, J=7.2Hz), 0.97(t, 3H, J=7.2Hz), 0.87(t, 3H, J=7.2Hz). 38%
A-9 1H NMR (CD3OD, 400MHz) δ(ppm) 6.76 (t, 1H, J=2.4Hz), 4.24-4.22 (m, 1H), 4.20(q, 2H, J=7.2Hz), 3.82(quintet, 1H, J=6.4Hz), 3.53(t, 1H, J=10.4Hz), 3.39(t, 1H, J=6.0Hz), 2.79(dd, 1H, J=5.6Hz, J=17.6Hz), 2.20-2.10(m, 1H), 1.53-1.48(m, 4H), 1.28(t, 3H, J=7.2Hz), 0.91(dd, 6H, J=2.4Hz, J=4.0Hz), 0.87(q, 6H, J=4.4 Hz, J=7.2 Hz). 34%
A-10 1H NMR (CD3OD, 400MHz) δ(ppm) 6.76 (t, 1H, J=2.4Hz), 4.26-4.22 (m, 1H), 4.20(q, 2H, J=7.2Hz), 3.85-3.78(m, 1H), 3.55(t, 1H, J=9.6Hz), 3.39(t, 1H, J=6.0Hz),3.12(t, 2H, J=6.8Hz), 2.79(dd, 1H, J=5.6Hz, J=17.6Hz), 2.20-2.12(m, 1H), 1.55-1.43(m, 6H), 1.38-1.30(m, 6H), 1.28(t, 3H, J=7.2Hz), 0.93-0.87(m, 9H ). 83%
A-11 1H NMR (CD3OD, 400MHz) δ(ppm) 7.26(d, 1H, J=8.0Hz), 7.00-6.97 (m, 1H), 6.87(d, 1H, J=7.2Hz), 6.80(d, 1H, J=7.2Hz), 6.76(br s, 1H), 4.75-4.65(m, 1H), 4.40-4.30(m, 1H), 4.20(q, 2H, J=7.2Hz), 3.95-3.85(m, 1H), 3.77(s, 3H), 3.42-3.36(m, 1H),2.79(d, 1H, J=15.2Hz), 2.34-2.23(m, 1H), 1.58-1.48(m, 4H), 1.27(t, 3H, J=7.2Hz), 0.91(q, 6H, J=7.6Hz). 64%
A-12 1H NMR (CD3OD, 400MHz) δ(ppm) 7.21(d, 2H, J=7.2Hz), 6.95 (d, 2H, J=8.4Hz), 6.79(s, 1H), 4.73-4.63(m, 1H), 4.45-4.35(m, 1H), 4.22(q, 2H, J=7.2Hz), 3.94-3.84(m, 1H), 3.43-3.40(m, 1H), 2.90-2.79(m, 1H), 2.40-2.30(m, 1H), 1.58-1.45(m, 4H), 1.30(t, 3H, J=7.2Hz), 0.95-0.88(m, 6H). 71%
A-13 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ(ppm) 7.40-7.30 (m, 1H), 7.18-7.10(m, 1H), 7.05-6.90(m, 2H), 6.78(m, 1H), 4.50(br s, 1H), 4.23(q, 2H, J=7.2Hz), 3.94(br s, 1H), 3.73(br s, 1H), 3.45(t, 2H, J=5.6Hz), 3.03-2.91(m, 1H), 2.48-2.36(m, 1H), 1.67-1.46(m, 4H), 1.31(q, 3H, J=7.2Hz), 0.95(t, 3 H J=7.2 Hz),0.90(t, 3 H J=7.2 Hz). 82%
A-14 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ(ppm) 7.32 (br s, 2H), 7.11(br s, 2H), 6.81(s, 1H), 4.50(br s, 1H), 4.23(q, 2H, J=7.2Hz), 3.90-3.70(m, 1H), 3.44(br s, 2H), 2.95-2.85(m, 1H), 2.45-2.35(m, 1H), 1.65-1.45(m, 4H), 1.31(q, 3H, J=6.8Hz), 0.96-0.87(m, 6H). 87%
A-15 1H NMR (CD3OD, 400MHz) δ(ppm) 7.78 (br s, 1H), 7.63-7.42(m, 3H), 6.78(s, 1H), 4.53(br s, 1H), 4.20(q, 2H, J=7.2Hz), 3.96(br s, 1H), 3.73(br s, 1H), 3.48-3.42(m, 1H), 2.86-2.76(m, 1H), 2.35-2.26(m, 1H), 1.69-1.52(m, 4H), 1.28(q, 3H, J=7.2Hz), 0.99-0.90(m, 6H). 37%
A-16 1H NMR (CD3OD, 400MHz) δ(ppm) 7.66(d, 2H, J=8.4Hz), 7.34(d, 2H, J=8.8Hz), 7.27(s, 1H), 4.52(br s, 1H), 4.25(t, 1H, J=3.6Hz), 3.95(m, 1H), 3.76-3.70(m, 2H), 3.48-3.42(m, 1H), 2.33-2.24(m, 1H), 2.27-2.12 (m, 1H), 1.68-1.58(m, 4H), 0.95(q, 6H, J=7.2Hz), 0.82(t, 3 H J=7.2 Hz). 71%
제조예 B: 화합물 (3)의 제조
Figure 112011066646510-pat00009
실시예 B-1
50ml 3-네크 라운드 바텀 플라스크에 실시예 A-1에서 제조된 화합물 (2) 0.5g (1.12mmol, 1.0eq), 에탄올 10mL, 정제수 0.5mL 및 빙초산 0.0006mL (0.01mmol, 0.01eq)를 넣고 5℃로 냉각 교반한 후, 트리부틸포스핀 0.30mL (1.23mmol, 1.1eq)를 에탄올 1.5mL에 넣은 용액을 5℃ 유지 상태에서 천천히 적가 했다. 적가 완료 후, 5℃에서 1시간 30분 동안 교반한 후 서서히 상온으로 올려주고 상온에서 3시간 교반하였다. 반응 완료 후에 감압 증류하고 플래쉬 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 = 2/1)에 의해 정제하여 생성물 (화합물 (3))을 얻었고, 그 결과를 표 3에 나타냈다.
실시예 B-2 ~ B-16
실시예 A-1에서 제조된 화합물 (2) 대신에, 각각 실시에 A-2 ~ A-16에서 제조된 화합물 (2)를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 B-1에서와 같은 방법으로 반응시켜 생성물들 (화합물 (3))을 얻었고, 그 결과를 표 3에 나타내었다.
실시예 사용된
화합물(2)		 NMR 수율
B-1 A-1 1H NMR (CD3OD, 400MHz) δ(ppm) 7.14(t, 1H, J=8.4Hz), 7.12-7.10(m, 1H), 6.85(d, 1H, J=8.0Hz), 6.84-6.81(m, 1H), 6.56(d, 1H, J=8.0Hz), 4.22(q, 2H, J= 7.2Hz), 3.75(s, 3H), 3.66(t, 1H, J=9.6Hz), 3.49-3.41(m,1H), 3.34(s,1H) 3.21-3.29(m,1H), 2.85(dd, 1H, J=5.6Hz, J=17.6Hz), 2.33-2.23(m,1H), 1.59-1.49( m, 4H), 1.29(t, 3H, J=7.2Hz), 0.92(t, 3H, J=7.2 Hz), 0.87(t, 3H, J=7.4Hz). 37%
B-2 A-2 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ(ppm) 7.23(d, 2H, J=8.8Hz), 6.82(d, 2H, J= 9.6Hz), 6.76(s, 1H), 4.21(q, 2H, J=7.2Hz), 4.08-4.02(m, 1H), 3.77(s,3H), 3.50-3.40(m, 1H), 3.35(quintet, 1H, J=5.6Hz), 3.18-3.10 (m, 1H), 2.76(dd, 1H, J=5.2Hz, J=17.6Hz), 2.24-2.14(m, 1H), 1.60-1.45(m, 4H), 1.30(t, 3H, J=7.2Hz), 0.93(t, 3H, J=7.2Hz), 0.86(t, 3 H J=7.2 Hz). 35%
B-3 A-3 1H NMR (CD3OD, 400MHz) δ(ppm) 7.19 (s, 1H), 7.14 (s, 1H),7.12 (t, 1H, J=8.0Hz), 6.84-6.80(m, 2H), 4.20(q, 2H, J=7.2Hz), 4.20-4.18(m, 1H), 3.64-3.60(m,1H), 3.64(t, 1H, J= 7.2Hz), 3.45(quintet, 1H, J=5.60Hz), 2.84(dd, 1H, J=5.6Hz, J=17.6Hz), 2.28(s, 3H), 1.91(s, 1H), 1.58-1.49(m, 4H), 1.29(t, 3H, J=7.2Hz), 0.92(t, 3H, J=7.6Hz), 0.87(t, 3 H J=7.6 Hz). 47%
B-4 A-4 1H NMR (CD3OD, 400MHz) δ(ppm) 7.32(d, 1H, J=11.6Hz), 7.22(dd, 2H, J= 6.4Hz J=8.4Hz), 7.07(d, 1H, J=8.0Hz), 6.85(s, 1H), 6.70(t, 1H, J= 8.4Hz), 4.26-4.23(m, 1H), 4.24(q, 2H, J=7.2Hz), 3.79-3.73(m, 1H), 3.47(quintet, 1H, J=5.6Hz), 3.45-3.36(m, 1H), 2.90(dd, 1H, J=5.6Hz, J=17.6Hz), 2.42-2.32(m, 1H), 1.58-1.51(m, 4H), 1.31(t, 3H, J=7.2Hz), 0.93(t, 3H, J=7.6Hz), 0.87(t, 3 H, J=7.6Hz). 13%
B-5 A-5 1H NMR (CD3OD, 400MHz) δ(ppm) 7.36-7.32(m, 2H), 6.98(d, 2H, J=8.8Hz), 6.82(s, 1H), 4.21(q, 2H, J=7.2Hz), 4.20-4.16(m, 1H), 3.65(t, 1H, J=10.0Hz), 3.43(quintet, 1H, J=5.6Hz), 3.28-3.21(m, 1H), 2.84(dd, 1H, J=5.6Hz, J=17.6Hz), 2.31-2.24(m, 1H), 1.57-1.48(m, 4H), 1.27(t, 3H, J=7.2Hz), 0.91(t, 3H, J=7.2Hz), 0.86(t, 3 H, J=7.2Hz). 37%
B-6 A-6 1H NMR (CD3OD, 400MHz) δ(ppm) 7.54-7.48(m, 1H), 6.98(t, 2H, J=8.8Hz), 7.02-6.99(m, 1H), 6.82(s, 1H), 4.21(q, 2H, J=7.2Hz), 4.20-4.18(m, 1H), 3.65(t, 1H, J=8.4Hz), 3.43(quintet, 1H, J=5.6Hz), 3.28-3.24(m, 1H), 2.86(dd, 1H, J=5.2Hz, J=17.6Hz), 2.37-2.28(m, 1H), 1.57-1.48(m, 4H), 1.28(t, 3H, J=7.2Hz), 0.92(t, 3H, J=7.2Hz), 0.85(t, 3 H, J=7.2Hz). 46%
B-7 A-7 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ(ppm) 7.84 (s, 1H), 7.55 (d, 1H, J= 8.0Hz), 7.44(t, 1H, J=8.0Hz), 7.26(t, 1H, J=7.2Hz), 6.82(s, 1H), 4.23(q, 2 H, J=7.2Hz),4.19-4.13(m, 1H), 3.62-3.54(m,1 H), 3.47-3.43(m, 1H), 2.82(d, 1H, J= 17.6Hz), 2.26-2.14(m, 1H), 1.60-1.50(m, 4H), 1.32(t, 3H, J=7.2Hz), 0.94(t, 3H, J=7.2Hz), 0.88(t, 3 H, J=7.2 Hz). 49%
B-8 A-8 1H NMR (CD3OD, 400MHz) δ(ppm) 7.56-7.49 (m, 4H), 6.79(s, 1H), 4.20(q, 2 H, J=7.2Hz), 4.13(d,1H, J=8.4Hz), 3.58(t, 1H, J=9.6Hz), 3.42(quintet, 1H, J=5.6Hz), 3.05-2.99(m, 1H), 2.79(d, 1H, J= 17.6Hz), 2.23-2.13(m, 1H), 1.56-1.48(m, 4H), 1.28(t, 3H, J=7.2Hz), 0.91(t, 3H, J=7.2Hz), 0.85(t, 3H, J=7.2Hz). 44%
B-9 A-9 1H NMR (CD3OD, 400MHz) δ(ppm) 6.82 (s, 1H), 4.21(q, 2H, J=7.2Hz), 4.17-4.13(m, 1H),3.81(quintet, 1H,J=6.4Hz), 3.59(t, 1H, J=6.8Hz), 3.41(quintet, 1H, J=5.6Hz), 2.85(dd, 1H, J=5.2Hz, J=17.6Hz), 2.36-2.28(m, 1H), 1.56-1.48(m, 4H), 1.28(t, 3H, J=7.2Hz), 1.13(dd, 6H, J=2.4Hz, J=6.4Hz), 0.90(q, 6H, J=7.2 Hz). 20%
B-10 A-10 1H NMR (CD3OD, 400MHz) δ(ppm) 6.77(s, 1H), 4.20(q, 2H, J=7.2Hz), 4.04(d, 1H, J=8.8Hz), 3.38(t, 2H, J=5.6Hz), 3.11(t, 2H, J=7.2Hz), 2.92-2.85(m, 1H), 2.75(dd, 1H, J=4.8Hz, J=17.6Hz), 2.15-2.07 (m, 1H), 1.56-1.44(m, 6H), 1.37-1.29(m, 6H), 1.28(t, 3H, J=7.2Hz), 0.93-0.86(m, 9H). 58%
B-11 A-11 1H NMR (CD3OD, 400MHz) δ(ppm) 7.26(d, 1H, J=8.0Hz), 6.97-6.93 (m, 1H), 6.84(d, 1H, J=8.0Hz), 6.78(d, 1H, J=7.2Hz), 6.60(br s, 1H), 4.95-4.90(m, 1H), 4.20(q, 2H, J=7.2Hz), 4.00-3.95(m, 1H), 3.77(s, 3H), 3.45-3.38(m, 1H), 3.10-3.03(m, 1H), 2.90-2.82(m, 1H), 2.32-2.21(m, 1H), 1.58-1.48(m, 4H), 1.28(t, 3H, J=7.2Hz), 0.95-0.88(m, 6H). 16%
B-12 A-12 1H NMR (CD3OD, 400MHz) δ(ppm) 7.25(d, 2H, J=8.8Hz), 6.92(d, 2H, J=6.8Hz), 6.76(s, 1H), 4.62-4.54(m, 1H), 4.19(q, 2H, J=7.2Hz), 3.02-2.95(m, 1H), ,2.75(d, 1H, J=15.2Hz), 2.33-2.23(m, 1H), 1.56-1.47(m, 4H), 1.27(t, 3H, J=7.2Hz), 0.97-0.87(m, 6H). 38%
B-13 A-13 1H NMR (CD3OD, 400MHz) δ(ppm) 7.34 (q, 2H, J=6.4Hz, J=8.0Hz), 7.03(q, 3H, J=8.0Hz), 4.55-4.51(m, 1H), 4.35(t, 1H, J=4.0Hz), 3.81-3.72(m, 1H), 3.63-3.54(m, 2H), 3.41-3.34(m, 1H), 2.25-2.16(m, 1H), 2.03-1.95(m, 1H), 1.67-1.54(m, 4H), 0.95(q, 6H, J=6.8Hz), 0.86(t, 3 H J=7.2 Hz). 23%
B-14 A-14 1H NMR (CD3OD, 400MHz) δ(ppm) 7.24-7.17(m, 3H), 7.07(q, 2H, J=8.0Hz), 4.53-4.48(m, 1H), 4.33(t, 1H, J=4.0Hz), 3.81-3.73(m, 1H), 3.61-3.54(m, 2H), 3.43-3.36(m, 1H), 2.24-2.15(m, 1H), 1.98-1.93(m, 1H), 1.67-1.53(m, 4H), 0.95(q, 6H, J=7.2Hz), 0.86(t, 3 H J=7.2 Hz). 31%
B-15 A-15 1H NMR (CD3OD, 400MHz) δ(ppm) 7.59-7.51(m, 3H), 7.49-7.46(m, 2H), 4.57-4.52(m, 1H), 4.36(t, 1H, J=3.6Hz), 3.75-3.65(m, 1H), 3.61-3.55(m, 2H), 3.25-3.20(m, 1H), 2.24-2.15(m, 1H), 1.98-1.92(m, 1H), 1.69-1.52(m, 4H), 0.96(q, 6H, J=7.2Hz), 0.79(t, 3 H J=7.2 Hz). 50%
B-16 A-16 1H NMR (CD3OD, 400MHz) δ(ppm) 7.65(d, 3H, J=7.6Hz), 7.42(d, 2H, J=8.0Hz), 4.58-4.54(m, 1H), 4.35(t, 1H, J=3.6Hz), 3.72-3.65(m, 1H), 3.61-3.55(m, 2H), 3.26-3.21(m, 1H), 2.24-2.15(m, 1H), 1.98-1.92(m, 1H), 1.69-1.52(m, 4H), 0.96(q, 6H, J=7.6Hz), 0.78(t, 3 H J=7.2 Hz). 33%
시험예 : 뉴라미니다제 결합(억제) 활성 검색
제조예 A 및 B에 따라 제조된 화합물 (2)들 (A-1 ~ A-16) 및 화합물 (3)들 (B-1 ~ B-16), 타미플루 (오셀타미비르; 컨트롤)에 대한 뉴라미니다제 결합(억제) 활성을, 뉴라미니다아제 항원단백질 (NA)이 부착된 탄소나노튜브(CNT)-기반 장치인 CNT FETs (carbon nanotube filed effect transistors; Keithlu No. 3092) 을 사용하여 측정하였다. 측정 원리는 CNT FETs의 NA에 시료 화합물이 결합하면 전기전도도가 변화가 측정되는데, 이 변화를 측정하여 그래프로 나타냈으며 컨트롤인 오셀타미비르의 전기전도도의 변화 그래프의 패턴과 비교하여 결합 강도 및 결합 안정성을 평가하여 뉴라미니다제 결합(억제) 여부를 확인하는 것이다.
상세하게는, 링커 (1-pyrenebutanoic acid succinimidyl ester)가 부착된 CNT를 인산염완충식염수으로 세척하고, 질소 가스로 건조한다. NA 항원 1ul(20ug/ml)를 CNT 표면에 올리고 4℃ 냉장고에서 밤새 정치하여 리셉터를 부착한 후, 인산염완충식염수 용액으로 3회 세척한 다음 1mM 에탄올아민으로 상온에서 1시간 반응하여 미반응 링커의 활성을 블로킹한 다음 다시 인산염완충식염수 용액으로 3회 세척하여 뉴라미니다아제 CNT 센서 제조를 완료하고 냉장 보관한다. 뉴라미니다아제 CNT 센서에 실리콘 웰 (well)을 부착한 다음, CNT FETs에 장착한다.
완성된 프로브 스테이션의 CNT 센서의 실리콘 웰에 10ul의 PBS 반응용액을 넣고 게이트 전극에 -0.5 volt의 전압를 인가하고 소스 미터 (source meter)를 사용하여 탄소나노튜브 센서 소자의 소스와 드레인 사이의 전류 흐름이 안정되는 것을 확인한 다음, 1ul의 시료 (화합물 + PBS)를 가하고 전기전도도 시그널의 변화를 확인하고 반응을 종료한다. 화합물들의 전기전도도 변화 그래프를 오셀타미비르의 전기전도도 변화 그래프의 패턴과 비교하여 비슷한 정도에 따라서 반응을 +: 반응있음, ++: 유의한 반응있음, +++: 강한반응, ++++: 매우 강한반응으로 분류하여 표시하며, 화합물과 NA 항체 간의 결합 강도를 의미한다.
본 발명에 따른 화합물 A-1 ~ A-16에 대한 뉴라미니다제 결합(억제) 측정결과는 표 4에 나타냈다.
화합물 A-2, A-7, A-8, A-11, A-15 및 A-16와 타미플루 (오셀타미비르: 컨트롤)의 결합강도 및 결합안정성(전기전도도 변화) 그래프를 각각 도 1 ~ 도 7에도 나타내었다.
화합물 A-1 A-2 A-3 A-4 A-5 A-6 A-7 A-8
반응 + + + + + + ++++ +
화합물 A-9 A-10 A-11 A-12 A-13 A-14 A-15 A-16
반응 + + ++ + + + ++ +++
본 발명에 따른 화합물 B-1 ~ B-16에 대한 뉴라미니다제 결합(억제) 활성 측정결과는 표 5에 나타내고, 화합물 B-2의 결합강도 및 결합안정성(전기전도도 변화) 변화 그래프를 도 8에 나타내었다.
화합물 B-1 B-2 B-3 B-4 B-5 B-6 B-7 B-8
반응 ++++ ++ ++ ++ + + ++ +
화합물 B-9 B-10 B-11 B-12 B-13 B-14 B-15 B-16
반응 + + ++ + ++ + ++ +++
상기 표 4 및 표 5에서 확인되는 바와 같이, 본 발명의 화합물 (2)들 (A-1 ~ A-16) 및 화합물 (3)들 (B-1 ~ B-16)은 뉴라미니다제 결합(억제) 활성을 나타냈으며, 특히 화합물 A-7, A-11, A-15 및 A-16과, 화합물 B-1, B-2, B-3, B-4, B-7, B-11, B-13, B-15 및 B-16이 특히 뉴라미니다제 결합(억제) 활성이 특히 우수하였다.

Claims (9)

  1. 하기 화학식 (I)로 나타내어지는 오셀타미비르 유도체:
    Figure 112013039943208-pat00010
    (I)
    상기 식에서, R1는 N3 또는 NH2 이고,
    R2은 O 또는 S이고,
    R3은 C1-C8 직쇄 알킬기 또는 그것들의 할로겐 치환체; C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐, 및 트리플루오로메틸 중에서 선택된 1 내지 3의 치환체에 의해 치환된 페닐이다.
  2. 제 1항에 있어서, 할로겐은 염소, 브롬, 불소 및 요오드에서 선택되는 하나의 할로겐 원자를 나타내는 것인 오셀타미비르 유도체.
  3. 제1항에 있어서,
    Figure 112011066646510-pat00011

    에서 선택되는 것인 오셀타미비르 유도체.
  4. 제3항에 있어서,
    Figure 112011066646510-pat00012

    에서 선택되는 것인 오셀타미비르 유도체.
  5. 하기 화학식 (I)로 나타내어지는 오셀타미비르 유도체의 제조방법으로,
    Figure 112011066646510-pat00013
    (I)
    (상기 식에서, R1, R2, 및 R3은 제1항에서 정의된 바와 같다)
    하기 반응식과 같이, 화합물 (1)을 이소시아네이트 또는 이소티오시아네이트와 아민반응을 시켜 우레아 또는 티오 우레아유도체인 화합물 (2)를 형성하는 단계:
    Figure 112011066646510-pat00014

    (상기 반응식에서, R2 및 R3는 제1항에서 정의된 바와 같다)
    를 포함하는 것인 제조방법.
  6. 제 5항에서, 이소시아네이트 또는 이소티오시아네이트는 3-메톡시페닐 이소시아네이트, 4-메톡시페닐 이소시아네이트, 3-메틸페닐 이소시아네이트, 3-플루오르페닐 이소시아네이트, 4-플루오르페닐 이소시아네이트, 3,4-디플루오르페닐 이소시아네이트, 3-트리플루오르메틸페닐 이소시아네이트, 4-트리플루오르메틸페닐 이소시아네이트, 이소프로필 이소시아네이트, 헥실 이소시아네이트, 3-메톡시페닐 이소티오시아네이트, 4-메톡시페닐 이소티오시아네이트, 3-플루오르페닐 이소티오시아네이트, 4-플루오르페닐 이소티오시아네이트, 3-트리플루오르메틸페닐 이소티오시아네이트, 및 4-트리플루오르메틸페닐 이소티오시아네이트에서 선택되는 하나인 것인 제조방법.
  7. 제5항에 있어서, 추가로, 하기 반응식과 같이, 화합물 (2)에 트리부틸포스핀을 사용하여 환원반응 반응시켜서 화합물 (3)을 형성하는 단계:
    Figure 112011066646510-pat00015

    (상기 반응식에서, R2 및 R3는 제1항에서 정의된 바와 같다)
    를 포함하는 것인 제조방법.
  8. 제 1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 오셀타미비르 유도체를 활성성분으로 포함하는 항바이러스제.
  9. 제 5항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 제조방법에 의해 제조된 오셀타미비르 유도체를 활성성분으로 포함하는 항바이러스제.
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