KR101263367B1 - 전기천공 및 근접장 초음파 기법을 이용한 주사탐침 현미경 장치 - Google Patents

전기천공 및 근접장 초음파 기법을 이용한 주사탐침 현미경 장치 Download PDF

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Abstract

전기천공 및 근접장 초음파 기법을 이용한 주사탐침 현미경 장치에 관한 발명이다. 본 발명의 전기천공 및 근접장 초음파 기법을 이용한 주사탐침 현미경 장치는, 하부를 형성하는 ITO 전극과, 상기 ITO 전극의 상부에 부착되고 상면에서 개별 세포가 배양되는 압전진동소자(PZT)를 구비하는 시료부; 상기 시료부의 상부에 배치되며, 상기 시료부와의 미리 결정된 거리를 유지하는 탐침을 구비하는 캔틸레버 검출기; 및 상기 탐침과 상기 시료부 사이에 상기 개별 세포의 천공을 위한 펄스를 인가하거나 상기 개별 세포에 대한 이미지 스캔을 위하여 진동파를 발생시키도록 컨트롤하는 컨트롤러를 포함한다.

Description

전기천공 및 근접장 초음파 기법을 이용한 주사탐침 현미경 장치{SCANNING PROBE MICROSCOPY USING WITH ELECTROPORATION AND NEAR-FIELD ACOUSTIC WAVE}
본 발명은, 전기천공 및 근접장 초음파 기법을 이용한 주사탐침 현미경 장치에 관한 것이다.
전기천공법은 전기적인 충격을 이용하여 일시적으로 세포막에 구멍을 만들어 DNA나 단백질과 같은 유전 물질을 세포 내로 주입하는 기술이다.
다시 말해, 전기천공법은 세포막을 투과하지 못하는 유전자 조합, 단백질 등 상대적으로 큰 물질을 전기 펄스를 이용하여 세포막 천공을 통해 세포 내로 도입되게 하는 유전자도입법이다.
기존의 큐벳방법은 다른 유전자도입법에 비해 효율이 높지만 수 킬로볼트 (kV) 펄스에 의한 전극 주변 세포의 손상과 불균일한 전기장에 의해 무작위로 이루어지는 유전자도입이라는 단점을 가지고 있다. 특히 세포가 액상 부유 상태에서 작업이 이루어지므로 이후 배지에 옮겨 세포 배양을 해야 하는 단점이 있다. 또한 전극 크기 등 특성 상 개별 세포에 적용할 수 없다.
이에 비해 탐침을 이용한 전기천공법은 배양 조건에서 직접 사용할 수 있고 탐침을 세포에 수 마이크로미터 이내로 근접시킬 수 있어 수 볼트(V) 정도의 낮은 전압을 적용할 수 있다. 따라서 기존의 방법을 이용한 경우 발생할 수 있는 세포막의 손상을 막을 수 있다. 하지만 두 경우 모두 세포내로 주입된 생체분자의 발현시간이 적게는 하루에서 많게는 수일이 걸리기 때문에, 세포 안으로의 유입여부를 실시간으로 확인하기가 어렵다.
한편, 근접장 초음파 현미경, 즉 주사탐침 현미경(scanning probe microscopy; SPM)은 시료를 통과하면서 내부물질들의 점성 및 탄성 등의 물리적 특성에 의해 변화된 파동의 음폭을 측정하여 내부의 구조를 알아낼 수 있는 현미경의 종류이다.
종래에 유통되던 초음파 현미경들은 원거리 음장을 이용하기 때문에 그 분해능에 있어서 한계를 보이지만 표면에 수 나노미터로 형성되는 근접장 초음파를 이용하게 되면, 보다 높은 분해능을 얻을 수 있다.
이러한 주사탐침 현미경은 물체를 구성하는 물질의 점성 및 탄성도 등에 따라 발생하는 근접장 초음파를 수집해서 물질의 내부구조를 시료의 손상 없이 형상화시킬 수 있는 기술이므로 갈수록 수요가 높아지는 반도체산업에서 제품 내부 결함조사나 더 나아가서는 세포안의 소기관들을 형상화시키는데 있어서 효과적으로 적용할 수 있는 기술이다.
결과적으로 하나의 장비를 통해 전기천공 및 근접장 초음파 기법을 함께 적용할 수만 있다면 전기천공법의 효율성을 높이는 동시에 유전자 기능 분석을 통한 세포 연구뿐만 아니라 신약개발 프로세스에 이용이 가능해 향후 고부가가치 창출을 위한 산업화 노력이 지속적으로 필요한 분야이다.
본 발명의 목적은, 배지에 배양 중인 개별 세포에 대해 전기천공을 실시하고, 주사탐침 현미경을 이용해서 얻은 실시간 형상화 이미지를 통해 유전자의 유입 여부를 즉시 알아낼 수 있는 전기천공 및 근접장 초음파 기법을 이용한 주사탐침 현미경 장치를 제공하는 것이다.
상기의 목적을 달성하기 위하여 아래와 같은 구성의 주사탐침 현미경이 제공된다.
하부를 형성하는 ITO 전극과, 상기 ITO 전극의 상부에 부착되고 상면에서 개별 세포가 배양되는 압전진동소자(PZT)를 구비하는 시료부;
상기 시료부의 상부에 배치되며, 상기 시료부와의 미리 결정된 거리를 유지하는 탐침을 구비하는 캔틸레버 검출기; 및
상기 탐침과 상기 시료부 사이에 상기 개별 세포의 천공을 위한 펄스를 인가하거나 상기 개별 세포에 대한 이미지 스캔을 위하여 진동파를 발생시키도록 컨트롤하는 컨트롤러를 포함한다.
여기서, 상기 압전진동소자의 외측에는 PDMS(polydimethylsiloane)가 마련되며, 상기 PDMS의 내측에는 DNA 등을 함유한 버퍼액이 충전될 수 있다.
상기 탐침은 단부 영역을 제외하고 절연층이 코팅된 실리콘 탐침일 수 있다.
상기 절연층은 실리콘나이트라이드 절연층일 수 있다.
상기 탐침의 단부 영역은 전극 역할을 담당하는 백금 코팅층이 형성될 수 있다.
상기 탐침의 단부 영역에 상기 진동파를 발생시키는 추가의 압전진동소자가 더 부착될 수 있다.
상기 캔틸레버 검출기로 레이저빔을 조사하는 레이저 광원; 및 상기 캔틸레버 검출기의 탐침으로부터 반사된 레이저빔이 전달되는 단차 스캐너를 더 포함할 수 있다.
본 발명에 따르면, SPM을 이용하여 버퍼액에 부유되어 있는 세포가 아닌 배지에서 배양되고 있는 개별 세포에 직접적으로 전기천공법을 실시 할 수 있는 효과가 있다. 또한 근접거리에서 전기장을 가함에 따라 작은 인가전압으로도 전기천공이 가능하기 때문에 세포의 손상을 막을 수 있을 뿐만 아니라 동시에 단일의 배양소자 안에서 세포 내의 기작을 실시간 모니터링 할 수 있으며, 이에 따라 유전자 및 생체분자 주입의 신뢰성을 크게 높일 수 있고, 세포의 유형을 막론하고, 그 적용 유형의 폭이 넓힐 수 있는 효과가 있다.
도 1은 본 발명의 제1 실시예에 따른 전기천공 및 근접장 초음파 기법을 이용한 주사탐침 현미경 장치의 개략적인 구조도이다.
도 2는 도 1에 도시된 시료부와 캔틸레버 검출기 간의 배치 상태 구조도이다.
도 3은 캔틸레버 검출기에 마련된 절연층이 코팅된 탐침의 단부 영역을 확대한 이미지이다.
도 4는 도 2의 구성에서 전기천공법이 적용되는 상태를 도면부호 없이 모식화한 이미지이다.
도 5는 도 2의 구성에서 근접장 초음파 기법이 적용되는 상태를 도면부호 없이 모식화한 이미지이다.
도 6은 전기천공법을 통해 형광 DNA를 살아있는 세포 속에 넣은 후 광학, 형광, 겹쳐놓은 이미지이다.
도 7은 근접장 초음파현미경을 통해 얻은 단차 이미지(a)와 근접장 초음파 현미경의 이미지(b)이다.
이하, 도면을 참조하여 본 발명의 실시예에 대해 상세히 설명한다.
도 1은 본 발명의 제1 실시예에 따른 전기천공 및 근접장 초음파 기법을 이용한 주사탐침 현미경 장치의 개략적인 구조도이다.
본 실시예의 전기천공 및 근접장 초음파 기법을 이용한 주사탐침 현미경 장치(100)는, 시료부(130)를 받쳐주는 시료 고정대(120)와, 시료 고정대(120)의 상부에 배치되는 캔틸레버 검출기(110)와, 캔틸레버 검출기(110)로 레이저빔을 조사하는 레이저 광원(180)과, 캔틸레버 검출기(110)의 탐침(113)으로부터 반사된 레이저빔이 전달되는 단차 스캐너(190)를 포함한다.
시료 고정대(120)는 측정 대상인 시료를 담고 있는 시료부(120)가 고정되는 장소이다. 경우에 따라, 시료 고정대(120)의 하단에는 자기장 발생기가 더 마련될 수 있다. 자기장 발생기는 영구 자석 또는 전자석일 수 있다.
캔틸레버 검출기(110)는 움직임에 따라 에디 전류를 발생시키면서 발생된 에디 전류를 감지한다. 이의 세부 구조는 아래의 실시예에서 설명한다.
레이저 광원(180)은 캔틸레버 검출기(110)로 레이저빔을 조사한다. 조사된 레이저빔은 캔틸레버 검출기(110)의 탐침(113)에서 그 초점이 형성된다.
단차 스캐너(190)에는 락-인 증폭기(140), 조정기(150) 및 컴퓨터(160)가 전기적으로 연결된다.
이러한 구성을 갖는 본 실시예의 주사탐침 현미경 장치(100)를 이용한 근접장 초음파 기법에 대해 간략하게 설명한다.
우선, 시료 고정대(120) 상에 시료부(130)를 고정하고, 시료부(130)의 상부에 캔틸레버 검출기(110)를 위치시킨 후, 레이저 광원(180)을 동작시킨다.
그러면 레이저 광원(180)으로부터 발생된 레이저빔이 캔틸레버 검출기(110)의 탐침(113) 끝에서 초점을 맺으면서 시료부(130)로 향하고, 탐침(113)으로부터 반사된 레이저빔은 거울(170, 171)을 통하여 단차 스캐너(190)에 전달된다.
단차 스캐너(190)로 전달되는 신호를 검출 신호로 인식하고 증폭 및 조정 과정을 거쳐 시료부(130) 내 놓인 시료에 대한 이미지 스캐닝을 진행한다.
다시 말해, 시료부(130)와 캔틸레버 검출기(110)의 탐침(113) 간의 거리를 일정하게 유지하면서 캔틸레버 검출기(110)의 움직임에 따라 발생되는 에디 전류에 의한 자기장 변화를 측정하여 시료부(130)의 이미지를 스캐닝하게 된다.
한편, 위에서 설명한 기술은 통상적인 시료부(130)를 통한 근접장 초음파 기법에 해당한다. 하지만, 본 실시예의 주사탐침 현미경 장치(100)는 전술한 근접장 초음파 기법 외에도 전기천공 기법이 함께 적용될 수 있다.
즉 세포를 배양할 수 있는 예컨대, 배지와 같은 시료부(130, 도 2 참조)를 준비한 후, 이 시료부(130)에 배양 중인 개별 세포에 대해 전기천공을 실시하고, 주사탐침 현미경을 이용해서 얻은 실시간 형상화 이미지를 통해 유전자의 유입 여부를 즉시 알아낼 수 있도록 하기 위해, 전기천공 기법과 근접장 초음파 기법이 함께 적용된다. 이에 대해 상세히 알아본다.
도 2는 도 1에 도시된 시료부와 캔틸레버 검출기 간의 배치 상태 구조도, 도 3은 캔틸레버 검출기에 마련된 절연층이 코팅된 탐침의 단부 영역을 확대한 이미지, 도 4는 도 2의 구성에서 전기천공법이 적용되는 상태를 도면부호 없이 모식화한 이미지, 도 5는 도 2의 구성에서 근접장 초음파 기법이 적용되는 상태를 도면부호 없이 모식화한 이미지, 도 6은 전기천공법을 통해 형광 DNA를 살아있는 세포 속에 넣은 후 광학, 형광, 겹쳐놓은 이미지, 그리고 도 7은 근접장 초음파현미경을 통해 얻은 단차 이미지(a)와 근접장 초음파 현미경의 이미지(b)이다.
이들 도면을 참조하되 주로 도 2 내지도 5를 참조하면, 전기천공 기법과 근접장 초음파 기법을 한 장비에서 독립적으로 수행할 수 있도록 본 실시예의 주사탐침 현미경 장치(100)는 개별 세포가 배양되는 시료부(130)와, 캔틸레버 검출기(110)의 탐침(113)과, 탐침(113)과 시료부(130) 사이에 개별 세포의 천공을 위한 펄스를 인가하거나 개별 세포에 대한 이미지 스캔을 위하여 진동파를 발생시키도록 컨트롤하는 컨트롤러(미도시)를 포함한다.
도 2를 참조하여 시료부(130)에 대해 살펴보면, 시료부(130)는 하부를 형성하는 ITO 전극(131)과, ITO 전극(131)의 상부에 부착되고 상면에서 개별 세포가 배양되는 압전진동소자(PZT, 132)를 포함한다.
압전진동소자(132)의 외측에는 PDMS(133)가 마련되어 벽을 형성하며, PDMS(133)의 내측에는 DNA 등을 함유한 버퍼액이 충전된다.
압전진동소자(132)는 압전효과를 가진 재료를 사용해서 전기적 에너지를 기계적인 에너지로 변환하고, 또 기계적 에너지를 전기적인 에너지로 변환하는 반도체 소자의 일종이다. 이러한 압전진동소자(132)를 시료부(130)의 하부인 ITO 전극(131)에 붙이면 ITO 전극(131)과 압전진동소자(132)의 한쪽 전극이 연결되어, 개별 세포에 진동파를 인가할 때 쓰이는 압전진동소자(132)의 한쪽 극으로 사용이 가능하다.
그리고 압전진동소자(132)의 다른 쪽 전극은 개별 세포가 붙어서 배양되는데, 전기천공 시 압전진동소자(132)는 탐침(113)과의 사이에서 세포에 전기장을 인가하는 전극으로 쓰임과 동시에, 압전진동소자(132)를 진동시키기 위해서 고주파(1~3MHz) 교류신호를 인가할 때, 소자 하부인 ITO 전극(131)의 다른 쪽 전극으로 사용될 수 있다.
진동시킨 압전진동소자(132)는 파동을 만들에 세포를 통과하며, 내부 구조에 따라 세포 표면에 다른 진폭의 근접장 초음파 면을 만들게 된다.
이때 탐침(113)에 부착될 수 있는 별도의 압전진동소자(미도시)를 이용해서, 세포를 통과하기 전 파동의 주파수와 수십 kHz 차이가 나는 주파수를 인가하게 되면 두 파동의 상쇄 보강간섭에 의해서 맥놀이파가 만들어지고, 이 신호는 락-인 증폭기(140, 도 1 참조)에 의해 증폭되어 실시간 세포의 천공된 내부 이미지를 형상화시키게 된다.
탐침(113)은 도 3에 도면 참조부호 없이 이미지로 나타난 바와 같이, 그 단부 영역을 제외하고 절연층이 코팅된 실리콘 탐침(113)으로 형성된다.
이때, 절연층은 실리콘나이트라이드 절연층일 수 있다. 하지만, 이에 제한될 필요는 없으며 산화막, 질화막 등의 절연층이 사용될 수도 있다. 그리고 탐침(113)의 단부 영역은 전극 역할을 담당하는 백금 코팅층이 형성된다.
도 3의 구조를 갖는 탐침(113)에 대해 다시 요약하면, 탐침(113)은 백금 등이 코팅되어 있는 일자형 탐침에 산화막, 질화막 등을 포함하는 실리콘나이트라이드 절연층을 코팅하고 집속이온빔(FIB)을 이용하여 탐침(113)의 끝부분 절연층을 깎아 내는 방식으로 전극으로 형성할 수 있다.
물론, 이러한 도 3의 구조를 벗어나 탐침(113)의 단부 영역에 진동파를 발생시키기 위한 수단으로서 예컨대, 1mm X 1mm 크기의 압전진동소자(미도시)를 더 부착할 수도 있다.
컨트롤러는 탐침(113)과 시료부(130) 사이에 상기 개별 세포의 천공을 위한 펄스를 인가하거나 개별 세포에 대한 이미지 스캔을 위하여 진동파를 발생시키도록 컨트롤한다.
다시 말해, 컨트롤러의 컨트롤에 의한 개별 세포의 전기천공 시에는 도 4의 회로대로 전기장을 인가시켜서 유전자를 주입하게 되며, 도 5의 회로에 의해서 근접장 초음파에 의한 실시간 영상화가 실현될 수 있다.
컨트롤러의 작용에 대하여 전기천공(도 4 참조) 및 근접장 초음파 기법(도 5 참조)을 순서대로 설명한다.
우선, 세포에 대한 천공을 위하여, 도 1에 도시된 장치에 도 3과 같은 형태의 절연층이 코팅된 전도성 탐침(113)을 장착한다.
시료부(130)는 도 2와 같이, 하부의 ITO 전극(131)에 부착된 압전진동소자(132)의 상부에 배양된 개별 세포를 놓고 주변을 DNA등을 함유한 버퍼액으로 채운다.
광학적 방식을 이용하거나 압전 방식의 캔틸레버를 장착한 SPM과 되먹임 회로를 이용하여 탐침(113)과 시료부(130) 간 작용하는 힘을 일정하게 유지케 하여 탐침(113)과 시료부(130)와의 거리를 조절한다.
그리고는 탐침(113)과 시료부(130) 사이에 저전압 펄스를 인가하여 개별 세포에 대한 전기 천공을 실시한다. 즉 SPM 접촉 모드에서 광학적 방법으로 탐침(113)과 시료부(130) 간 간격을 일정하게 유지하고 전극에 펄스를 인가한다.
이러한 방법은 탐침(113)에 100~300kHz 교류 전압을 인가해 진동을 시키고 시료부(130)에 접근시켜 접촉되는 순간에 직류 전압이 가해져 접촉식 모드에 펄스를 인가하는 것과 동일한 효과를 얻을 수 있다.
한편, 천공이 진행된 세포에 대한 이미지 스캔을 위해, 시료부(130)의 압전진동소자(132)에 ω1(수 MHz)의 고주파 교류전압을 인가하고 표면에 근접장 초음파를 발생시킨다. 그리고는 탐침(113)에 ω2(ω1-수 kHz)의 교류전압을 인가하여 세포표면을 주사한다.
다음, 세포 표면의 근접장 초음파 ω1과 탐침(113)의 압전진동소자(미도시)에 의해 만들어진 고주파 신호 ω2 가 만들어내는 맥놀이 신호를 락-인 증폭기(140)에 인가한다.
그러면 최종적으로 락-인 증폭기(140)에 의해서 증폭된 신호가 SPM의 신호처리과정에 의해 세포의 내부구조를 형상화시키게 된다.
이상 설명한 바와 같이, 본 발명에 따르면, SPM을 이용하여 버퍼액에 부유되어 있는 세포가 아닌 배지인 시료부(130)에서 배양되고 있는 개별 세포에 직접적으로 전기천공법을 실시 할 수 있는 효과가 있다.
또한 근접거리에서 전기장을 가함에 따라 작은 인가전압으로도 전기천공이 가능하기 때문에 세포의 손상을 막을 수 있을 뿐만 아니라 동시에 단일의 배양소자 안에서 세포 내의 기작을 실시간 모니터링 할 수 있으며, 이에 따라 유전자 및 생체분자 주입의 신뢰성을 크게 높일 수 있고, 세포의 유형을 막론하고, 그 적용 유형의 폭이 넓힐 수 있는 효과가 있다.
도 8은 본 발명의 제2 실시예에 따른 전기천공 및 근접장 초음파 기법을 이용한 주사탐침 현미경 장치에서 캔틸레버 검출기의 사시도이고, 도 9는 본 발명의 제3 실시예에 따른 전기천공 및 근접장 초음파 기법을 이용한 주사탐침 현미경 장치에서 캔틸레버 검출기의 사시도이다.
이와 같이 본 발명은 기재된 실시예에 한정되는 것이 아니고, 본 발명의 사상 및 범위를 벗어나지 않고 다양하게 수정 및 변형할 수 있음은 이 기술의 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 자명하다. 따라서 그러한 수정예 또는 변형예들은 본 발명의 특허청구범위에 속한다 하여야 할 것이다.
100: 주사탐침 현미경 110: 캔틸레버 검출기
113: 탐침 130: 시료부
140: 락-인 증폭기 160: 컴퓨터
170, 171: 거울 180: 레이저 광원
190: 단차 스캐너

Claims (7)

  1. 하부를 형성하는 ITO 전극과, 상기 ITO 전극의 상부에 부착되고 상면에서 개별 세포가 배양되는 압전진동소자(PZT)를 구비하는 시료부;
    상기 시료부의 상부에 배치되며, 상기 시료부와의 미리 결정된 거리를 유지하는 탐침을 구비하는 캔틸레버 검출기; 및
    상기 탐침과 상기 시료부 사이에 상기 개별 세포의 천공을 위한 펄스를 인가하거나 상기 개별 세포에 대한 이미지 스캔을 위하여 진동파를 발생시키도록 컨트롤하는 컨트롤러를 포함하며,
    상기 탐침의 단부 영역에 상기 진동파를 발생시키는 추가의 압전진동소자가 더 부착되는 것을 특징으로 하는 전기천공 및 근접장 초음파 기법을 이용한 주사탐침 현미경 장치.
  2. 청구항 1에 있어서,
    상기 압전진동소자의 외측에는 PDMS(polydimethylsiloane)가 마련되며,
    상기 PDMS의 내측에는 DNA 등을 함유한 버퍼액이 충전되는 것을 특징으로 하는 전기천공 및 근접장 초음파 기법을 이용한 주사탐침 현미경 장치.
  3. 청구항 1에 있어서,
    상기 탐침은 단부 영역 이외의 부위에 절연층이 코팅된 실리콘 탐침인 것을 특징으로 하는 전기천공 및 근접장 초음파 기법을 이용한 주사탐침 현미경 장치.
  4. 청구항 3에 있어서,
    상기 절연층은 실리콘나이트라이드 절연층인 것을 특징으로 하는 전기천공 및 근접장 초음파 기법을 이용한 주사탐침 현미경 장치.
  5. 청구항 1에 있어서,
    상기 탐침의 단부 영역은 전극 역할을 담당하는 백금 코팅층이 형성되는 것을 특징으로 하는 전기천공 및 근접장 초음파 기법을 이용한 주사탐침 현미경 장치.
  6. 삭제
  7. 청구항 1에 있어서,
    상기 캔틸레버 검출기로 레이저빔을 조사하는 레이저 광원; 및
    상기 캔틸레버 검출기의 탐침으로부터 반사된 레이저빔이 전달되는 단차 스캐너를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 전기천공 및 근접장 초음파 기법을 이용한 주사탐침 현미경 장치.
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