KR101165934B1 - 혈관보호제들의 합제와 그들을 함유한 제제 - Google Patents

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Abstract

혈장 지질의 과다로 유발되는 혈관 손상을 예방하고 치료하는데 유용한, 폴리코사놀, 토코트리에놀 및/또는 라이코펜, 프로사이아니돌 올리고머와 불포화지방산이 풍부한 식물성 오일을 함유하는 혈관보호제들의 합제.
혈관보호제, 폴리코사놀, 토코트리에놀

Description

혈관보호제들의 합제와 그들을 함유한 제제 {Combinations of vasoprotective agents and formulations containing them}
본 발명은 혈장 지질(plasma lipids)의 과다로 유발되는 혈관 손상(vascular injuries)의 예방과 치료에 유용한 혈관보호제들의 합제에 관한 것이다.
발명의 합제는 자유 라디칼(free radicals)과 콜레스테롤 산화제의 과생산(overproduction)으로 유발된 손상에 대해 혈관 벽을 보호하는 동안 혈액 콜레스테롤(cholesterol)과 트리글리세리드(triglyceride)를 감소시켜서, 벽을 강화한다.
본 발명은 혈관보호제의 합제와 언급된 합제로 구성된 조성물에 관한 것이다.
동맥경화 질병(arteriosclerotic disease)은 지질상태 연관 뿐만 아니라 매우 복잡한 현상을 보이며, 그런 까닭에 혈관 보호에 관한 어떤 상승 작용과 자유 라디칼 과생산의 환원작용은 넓은 치료적 흥미를 갖는다. 심장혈관 질환과 같은 만성적인 퇴행성 질환은 단일 기원을 갖지 않는다. 높은 트리글리세리드와 콜레스테롤 수치는, 고혈압과 마찬가지로, 지단백 분획물(lipoprotein fractions)의 바뀐 량에 의해 동반되며, 좋지 않은 예후의 현저히 손상된 혈관을 틀림없이 유발한다. 따라서, 동맥 벽을 강화하고 보호하는 한편으로, 혈관 콜레스테롤과 트리글리세리드 수치를 감소시킬 필요가 있다.
이 목적은 다른 활성 메카니즘을 갖는 혈관보호제를 합하여 유리하게 달성될 수 있다는 것이 지금 발견됐다.
본 발명은 특히 약제, 식이요법 또는 영양의 조성물로 다음의 구성을 갖는다 :
- 하나 또는 그 이상의 폴리코사놀(polycosanols) 또는 그의 에스테르(esters)로, 순수하거나 추출물 ;
- 토코트리에놀(tocotrienol) 및/또는 라이코펜(lycopene), 바람직하게는 토코트리에놀(tocotrienol) ;
- 인지질(phospholipids)과 임의로 결합된 하나 또는 그 이상의 프로사이아니돌 올리고머(procyanidole oligomers) :
- ω-3, ω-6 불포화지방산(unsaturated fatty acids)이 풍부한 식물성 오일(vegetable oil).
저콜레스테롤혈증(hypocholesterolemizing), 또는 그 이상의 일반적으로 항-아테롬성동맥경화(anti-atherosclerotic)의 합제 각각의 단일 성분의 활성은 알려졌긴 하지만, 그들의 합제 용도에 대하여 특히 주목할만한 예방법 또는 치료 효과가 달성되어 질 수 있다.
인지질과 결합된 프로사이아니돌 올리고머의 용도와 제조는 인지질이, 항-아테롬성동맥경화제로서 WO 99/29331에 발표됐다.
ω-3, ω-6 불포화지방산과 같은, 폴리코사놀(polycosanols)은 한동안 심장병학과 심장혈관 분야의 연구 목적이었던 반면(각각 Int J Clin Pharm Res 1994 ; 14 : 27 - 33 및 Ann. Intern, Med, 1999 ; 130 : 554 - 62), 카로테노이드(carotenoids) 족에 속하는, 토코트리에톨(tocotrienol)과 라이코펜(lycopene)은 지방과잉산화(lipoperoxidation)과 자유 라디칼의 형성을 막을 수 있는 제제로서, 또한, 화학-방해 시약(chemo-preventive agents)(Clin . Biochem 1999 ; 32 : 309 - 19)으로서 광범위하게 연구되어왔다.
본 발명에 따라 사용된 폴리코사놀은 곧고, 긴 고리의 지방족 알코올로, 24 - 30 개의 탄소 원자를 가지는 전형적인 알코올로서, 올리브, 밀, 쌀, 사탕수수 그리고 기타 다른 원료와 같은 식물 재료의 왁스(waxes)를 비누화(saponification) 시켜 획득될 수 있다. 이들 화합물은 자유 형태로 사용될 수 있을 뿐만 아니라 페룰라산(ferulic acid) 또는 p-NO2, p-OH 그리고 m-Cl 계피산염과 같은 페닐 성분제(phenyl moiety)에 치환된 여러 가지의 계피산염(cinnamates)으로 에스테르화된 형태로 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 용도를 위한 프로사이아니돌 올리고머(procyanidole oligomers)는 포도(Vitis vinifera), 카멜리아 지넨시스(Camellia sinensis), 아에스쿨루스 히포카스타눔(Aesculus Hippocastanum), 올레아 유로파(Olea europea)에서 획득할 수 있다.
식물성 오일(vegetable oil)은 되도록이면 에노테라 비엔니스(Enothera biennis), 리베스 니그룸(Ribes nigrum) 또는 포투라카 올레라세아 오일(Portulaca oleracea oils) 중에서 선택되며, 가장 바람직하게는 에노테라 비엔니스 오일(Enothera biennis oil)이다. 언급된 오일에는 ω-3, ω-6 불포화지방산이 존재하는데, 예를 들어, 공비혼합적(azeotropically)으로 물을 제거하기 위해 벤젠(benzene)의 존재에서 에탄올(ethanol)과 H2SO4로 처리하며, 변화에스테르화(transesterification)에 의해 상응하는 알킬 에스테르(alkyl esters) 특히, 상응하는 에틸 에스테르(ethyl esters)로 임의로 변화될 수 있다.
본 발명의 조성물은 루테올린(luteolin) 그 자체 또는 7,3',4'-하이드록시에틸 유도체(7,3',4'-hydroxyethyl derivatives)의 형태로 추가적으로 함유할 수 있다.
본 발명의 제형은 단일 용량 형태 당 폴리코사놀 5 - 30 mg, 바람직하게는 15 mg ; 토코트리에놀 또는 라이코펜 1 - 50 mg, 바람직하게는 8 mg ; 프로안토사이아니딘(proanthocyanidins) 30 - 200 mg 또는 인지질과 결합된 프로안토사이아니딘 100 - 320 mg, 그리고 식물성 오일 150 - 300 mg을 함유한다.
경동맥 혈소판(carotid plaques)에서 필수적인 과지질혈증(hyperlipidemia)으로 고통받는 20명의 환자에게 다음 조성물을 가지는 발명의 제제로 처리됐다.
쌀 폴리코사놀(rice polycosanols)(70% polycosanols) 15 mg
토코테리에놀(tocoterienol) 14 mg
프로사이아니돌 올리고머/인지질
(procyanidole oligomers/phospholipids) 320 mg
에노테라 비엔니스 오일(Enothera biennis oil) 적량
총 500 mg
하루에 두 캡슐씩 두 달간 투여 후, 환자는 정상화된 지질 변수(lipid parametres)를 보였고 에코도플러(EcoDoppler)로 입증된 바와 같이 플라크(plaques)의 상태의 개선을 보였다.
다음 실시예들을 발명을 더욱 상세히 설명하기 위하여 예시하였다.
실시예
쌀 또는 올리브 잔사 오일의 폴리코사놀
(polycosanols from rice or olive residues oils) 15 mg
토코트리에놀(tocotrienol) 14 mg
프로사이아니돌 올리고머/인지질
(procyanidole oligomers/phospholipids) 320 mg
에노테라 비엔니스 오일(Enothera biennis oil) 적량
총 500 mg
실시예
페룰라산으로 에스테르화된 올리브 잔사 오일의 폴리코사놀
(polycosanols from olive residues oils esterified
with ferulic acid) 30 mg
토코트리에놀(tocotrienol) 14 mg
프로사이아니돌 올리고머/인지질
(procyanidole oligomers/phospholipids) 250 mg
에노테라 비엔니스 오일(Enothera biennis oil) 적량
총 500 mg
실시예
옥타코사닐 페룰레이트(octacosanyl ferulate) 12 mg
토코트리에놀(tocotrienol) 12 mg
에피칼로가테친 갈레이트/포스파티딜 콜린 1 : 1
(epigallocatechin gallate/phospatidyl choline 1 : 1) 250 mg
에틸 에이코사펜타노에이트(ethyl eicosapentanoate) 적량
총 500 mg
실시예
페룰라산으로 에스테르화된 쌀 또는 올리브 잔사 오일의 폴리코사놀
(polycosanols from rice or olive residues oils esterified
with ferulic acid) 15 mg
토코트리에놀(tocotrienol) 14 mg
프로사이아니돌 올리고머/인지질
(procyanidole oligomers/phospholipids) 250 mg
에노테라 비엔니스 오일(Enothera biennis oil) 적량
총 500 mg
실시예
쌀 또는 올리브 잔사 오일의 폴리코사놀
(polycosanols rice or olive residues oils) 15 mg
토코트리에놀(tocotrienol) 14 mg
프로사이아니돌 올리고머(procyanidole oligomers) 150 mg
에노테라 비엔니스 오일(Enothera biennis oil) 적량
총 500 mg

Claims (8)

  1. 다음과 같이 구성된 저콜레스테롤혈증제(hypocholesterolemic agents)의 약제 조성물.
    ( 다 음 )
    - 하나 또는 그 이상의 폴리코사놀(polycosanols) 또는 그의 에스테르(esters)로, 순수하거나 그를 함유한 추출물 ;
    - 토코트리에놀(tocotrienol) 또는 라이코펜(lycopene) ;
    - 인지질(phospholipids)과 결합된 하나 또는 그 이상의 프로사이아니돌 올리고머(procyanidole oligomers) ;
    - 에노테라 비엔니스(Enothera biennis) 오일.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 청구항 1에 있어서, 추가로 루테올린(luteolin) 또는 7,3',4'-하이드록시에틸-루테올린(7,3',4'-hydroxyethyl-luteolin)을 함유하는 조성물.
  5. 청구항 1에 있어서, 폴리코사놀이 페룰라산(ferulic acid) 또는 P-NO2-, P-OH-, 또는 m-Cl-cinnamate로 에스테르화된 폴리코사놀인 조성물.
  6. 청구항 1에 있어서, 포도(Vitis vinifera), 카멜리아 지넨시스(Camellia sinensis), 아에스쿨루스 히포카스타눔(Aesculus hippocastanum), 또는 올레아 유로파(Olea europea)에서 획득된 프로사이아니돌 올리고머(procyanidole oligomers)인 조성물.
  7. 청구항 1에 있어서, 단일 용량 형태 당 폴리코사놀(polycosanols) 5 - 30 mg ; 토코트리에놀(tocotrienol) 또는 라이코펜(lycopene) 1 - 50 mg ; 인지질(phospholipids)과 결합된 프로안토사이아니딘 100 - 320 mg, 그리고 에노테라 비엔니스 오일 150 - 300 mg 을 함유하는 조성물.
  8. 다음과 같이 구성된 혈장지질과다(excess plasma lipids)로 유발된 혈관손상(vascular injury)의 예방 또는 치료용 혈관보호제의 약제 조성물.
    ( 다 음 )
    - 하나 또는 그 이상의 폴리코사놀(polycosanols), 또는 그의 에스테르(esters)로, 순수하거나 그를 함유한 추출물 ;
    - 토코트리에놀(tocotrienol) 또는 라이코펜(lycopene) ;
    - 인지질(phospholipids)과 결합된 하나 또는 그 이상의 프로사이아니돌 올리고머(procyanidole oligomers) ;
    - 에노테라 비엔니스(Enothera biennis) 오일.
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