KR101157604B1 - 비공유결합을 이용한 인디케이터 분자의 고정화 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 고정화 방법, 특히 센서와 같은 지지체 위에 인디케이터 분자를 고정화하는 방법 및 그들의 외부 표면 위에 그러한 고정화된 분자를 가지는 센서에 관한 것이다. 지지체 외부 표면에서 중합체와의 기계적 상호침투 망상구조를 통하여 및 인디케이터 분자의 하전된 부분과 지지체 외부 표면 위의 이온기 사이의 이온결합을 통하여 그러한 지지체 위에 거대분자성 인디케이터 분자를 비공유결합적으로 고정화하는 방법이 개시된다.
Description
본 발명은 고정화 방법, 특히, 광학 센서와 같은 지지체 위에 인디케이터 분자(indicator molecules)를 고정화하는 방법, 및 그들의 표면 위에 그러한 인디케이터 분자를 가지는 센서에 관한 것이다.
미국 특허 제5,356,417호는 인디케이터 분자(indicator moelecules) 및 감광성 요소(photosensitive element), 예를 들면, 광검출기(photodetector)를 포함하는 형광계 감지 장치(fluorescent-based sensing device)에 대해 기술하고 있다. 대체로 말하면, 본 발명의 기술 분야의 상황에 있어서, 인디케이터 분자는 그의 하나 이상의 광학 특성이 특정 위치에 있는 분석 대상물의 존재에 의하여 영향을 받는 분자이다. 인디케이터 분자는 포도당, 산소, 독소(toxine), 제약 또는 다른 약물, 호르몬, 및 다른 대사 과정의 분석 대상물과 같이 폭넓은 종류의 분석 대상물을 측정하기 위해 사용되어 왔다. 이러한 인디케이터 분자는 그들의 활성이 기초하는 화학적 요소에 근거하여 종종 분류된다. 예를 들면, 그의 개시가 본원에서 참조로서 통합된 미국 특허 제6,344,360호에 기술되어 있는 것과 같이, 많은 인디케이터의 활성은, 발광(luminescence), 특히 형광 원리에 기초하고 있다. 미국 특허 제 6,344,360호는 그 형광의 방출 강도가 특정 당의 존재에 의하여 증가하는 형광의 란타나이드(lanthanide) 금속 킬레이트 복합체를 함유하는 형광 인디케이터 분자를 기술하고 있다. 다른 분류의 인디케이터 분자는 분석 대상물의 존재에 따라 그들의 색이 변하는 비색(colorimetric) 인디케이터 분자 및 특정 파장에서 흡광도가 변하는 인디케이터 분자를 포함한다.
인디케이터 분자는 그들의 화학적 조성 및 특성에 따라 다양한 종류가 있다. 예를 들면, 인디케이터 분자는 단량체이거나 중합체 및/또는 친수성이거나 소수성일 수 있다.
인디케이터 분자는, 지지체 표면에 인디케이터 분자를 부착시킴으로써, 센서 표면과 같은 지지체 위에 고정화된다. 비활성 중합체 기재 위에 인디케이터 분자를 고정화하는 것은 특정 과제를 부과하는데, 이는 그러한 기재가 인디케이터 분자를 위한 부착 지점을 형성하도록 변형되거나 이를 제공하도록 선택되어야 하기 때문이다.
분자들은 기재 위에 서로 다른 방법으로 고정화될 수 있다. 고정화 방법은 종종 기재와 고정화된 분자 사이의 공유결합에 근거한다. 고정화를 용이하게 하기 위하여, 전처리, 예를 들면, 반응 부위를 생성하기 위하여 U.V. 처리 또는 기재를 산화시키기 위한 질산과 같은 가혹한 산 처리를 필요로 하는 것과 같은 비활성 기재는 일반적으로 회피된다. 이러한 전처리는 일반적으로 고정화 생성물의 불안정성 또는 가혹한 산의 취급과 같이 바람직하지 않은 것들을 수반한다. 따라서, 원하는 분자를 부착시키기 위하여, 폴리아크릴아미드 기재와 같이, 더욱 쉽게 변형시킬 수 있는 기재가 일반적으로 선택된다. 폴리아크릴아미드 기재는, 예를 들면, 쉽게 변형될 수 있어서, 예를 들면, 합텐(haptenes), 펩티드, 탄수화물 및 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 다양한 종류의 분자의 부착을 가능하게 하는, 반응성이 있는 아민기를 통하여 부착시킴으로써, 변형가능하다.
인디케이터 분자와 같은 분자를 광학 센서 위에 고정화하는 방법은 어떤 특유한 과제를 부과한다. 예를 들면, 고정화 방법이 광학 센서의 기능에 지장을 주지 않는 것이 중요하다. 또한, 어떤 고정화 방법은 지지체의 탈색을 야기할 수 있어, 이와 같이 광학 도파관(waveguide)으로서 그 기능에 지장을 준다. 공지의 고정화 방법은 또한, 예를 들면, 표면의 버블링(bubbling) 또는 리플링(rippling)을 야기함으로써 표면의 광학 특성을 변화시킬 수 있어서, 센서의 광학 경로를 교란하거나 물질 특성에 불리하게 영향을 줄 수 있다. 이와 같이, 고정화 기재 위에 인디케이터 분자가 고정화되는 방법에 있어서 개선에 대한 지속적인 요구가 있어 왔다. 이러한 요구는 특히 인디케이터 분자를 센서 몸체(sensor body), 특히 장기간의 이식물(implant)로서 사용되는 광학 센서 몸체 위에 인디케이터 분자를 고정화하는 상황에서 두드러진다.
첫 번째 측면에 있어서, 본 발명은 거대분자성 인디케이터 분자를 지제체에 비공유결합적으로 부착시키기 위한 방법에 관한 것이다. 상기 방법은
(a) 하나 이상의 중합체를 포함하는 외부 표면을 갖는 지지체를 제공하는 단계; (b) 상기 중합체의 원형(integrity)을 변화시켜 상기 외부 표면 위에 하나 이상의 교착 영역(interlacing area)을 형성하는 느슨한 중합체 사슬을 제공하는 단계; (c) 하나 이상의 거대분자성 인디케이터(macrololecular indicator) 또는 그의 단량체를 제공하는 단계; (d) 상기 거대분자성 인디케이터 또는 그의 단량체의 중합 생성물을 교착 영역과 교착하도록 야기하는 단계; 및 (e) 상기 느슨한 중합체 사슬이 밀착되도록 하여 표면 고정화 인디케이터 분자를 제조하는 단계를 포함한다. 본 발명의 첫 번째 측면에 있어서, (c) 단계의 거대분자성 인디케이터 분자는 부분 또는 완전 중합된 인디케이터 분자일 수 있다. 대안으로서, (c) 단계의 하나 이상의 거대분자성 인디케이터 분자의 단량체는 (d) 단계에서 순차적으로 중합됨으로써 순차적인 IPN(interpenetrating polymer network: 상호침입 중합체 망상구조)을 형성할 수 있다.
(a) 하나 이상의 중합체를 포함하는 외부 표면을 갖는 지지체를 제공하는 단계; (b) 상기 중합체의 원형(integrity)을 변화시켜 상기 외부 표면 위에 하나 이상의 교착 영역(interlacing area)을 형성하는 느슨한 중합체 사슬을 제공하는 단계; (c) 하나 이상의 거대분자성 인디케이터(macrololecular indicator) 또는 그의 단량체를 제공하는 단계; (d) 상기 거대분자성 인디케이터 또는 그의 단량체의 중합 생성물을 교착 영역과 교착하도록 야기하는 단계; 및 (e) 상기 느슨한 중합체 사슬이 밀착되도록 하여 표면 고정화 인디케이터 분자를 제조하는 단계를 포함한다. 본 발명의 첫 번째 측면에 있어서, (c) 단계의 거대분자성 인디케이터 분자는 부분 또는 완전 중합된 인디케이터 분자일 수 있다. 대안으로서, (c) 단계의 하나 이상의 거대분자성 인디케이터 분자의 단량체는 (d) 단계에서 순차적으로 중합됨으로써 순차적인 IPN(interpenetrating polymer network: 상호침입 중합체 망상구조)을 형성할 수 있다.
상기 중합체 사슬은, 예를 들면, 에탄올, 2-메톡시에탄올, 디메틸포름아미드와 같은 용매, HEMA와 같은 친수성 거대분자성 인디케이터의 단량체 및 그들의 혼합물에 의하여 느슨해질 수 있다. 상기 중합체 사슬은 상기 용매를 제거함으로써 또는 상기 단량체가 상기 친수성 거대 분자성 인디케이터로 중합됨으로써, 각각, 다시 밀착될 수 있다. 본 발명의 상기 측면에 있어서, 외부 표면은 소수성일 수 있으며, 거대분자성 인디케이터 분자는 친수성일 수 있다. 상기 지지체는 센서 몸체 또는 광학 도파관(optical waveguide)일 수 있다. 상기 거대 분자의 인디케이터 분자는 하나 이상의 기준 영역(reference area)을 포함할 수 있다. 이러한 기준 영역은 엑시머 영역(eximer regions)일 수 있으며, 또는 하나 이상의 기준 분자들(Reference molecules)을 포함하거나 그들로 구성될 수 있다. 상기 거대분자성 인디케이터 분자는 차례로 거대분자성 인디케이터 분자를 지지체 내에 가교시키는 하나 이상의 가교제를 포함할 수 있다.
두 번째 측면에 있어서, 본 발명은 그래프트(graft)에 관한 것이다. 상기 그래프는 바람직하게는 하나 이상의 중합체를 포함하는 외부 표면을 갖는 지지체, 및 거대분자성 인디케이터 분자를 포함한다. 상기 그래프트는 상기 거대 분자의 인디케이터 분자가 지지체의 하나 이상의 중합체의 하나 이상의 사슬 사이에 안정적으로 교착되어 있는 것을 특징으로 한다. 본 발명의 일 구현예에 따르면, 그래프트의 상기 거대분자성 인디케이터 분자는 그래프트(본래의 분자)의 일부가 아닌, 동일한 거대분자성 인디케이터 분자의 특성에 실질적으로 부합하는 일정한 특성을 지니고 있다. 그러한 특성은 분석 대상물 또는, 본래의 분자에 있어서, 분자의 1차 (primary) 및/또는 3차 구조(tertiary structure)의 결과일 수 있는 엑시머 영역과 같은 그 기준 영역에 대한 분자의 친화도를 포함하나, 그들에 제한되지는 않는다. 상기 지지체는 센서 몸체 또는 광학 도파관일 수 있다.
세 번째 측면에 있어서, 본 발명은 인디케이터 분자를 센서에 비공유결합적으로 부착하기 위한 다른 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 (a) 하나 이상의 강한 이온기(ionic group)를 포함하는 외부 표면을 가지는 지지체를 제공하는 단계, (b) 상기 이온기의 전하와 반대되는 전하를 가지는 하나 이상의 하전된 잔기(charged residue)를 포함하는 하나 이상의 인디케이터 분자를 상기 외부 표면에 가하는 단계, (c) 상기 지지체의 이온기와 상기 하나 이상의 하전된 잔기 사이의 이온결합을 통하여 상기 인디케이터 분자를 상기 지지체의 외부 표면 위에 고정화하는 단계를 포함한다. 상기 이온기는, 예를 들면, 음이온기, 특히, 술포네이트(sulfonate)일 수 있다. 상기 하나 이상의 하전된 잔기는, 예를 들면, 양으로 하전된 잔기일 수 있다. 상기 이온기는, 예를 들면, 술포네이트와 메틸 메타크릴레이트의 공중합체의 일부일 수 있으며, 이 공중합체는 지지체의 외부 표면 위에 코팅을 형성한다.
네 번째 측면에 있어서, 본 발명은 매체 중 분석 대상물의 존재 또는 농도를 측정하기 위한 센서에 관한 것이다. 상기 센서는 바람직하게는 센서 몸체를 둘러싼, 중합체의 외부 표면을 가지는 센서 몸체, 및, 매체 중의 분석 대상물의 존재에 대응하여 하나 이상의 측정가능한 특징이 변하는 거대분자성 인디케이터 분자를 포함한다. 상기 센서는 인디케이터 분자로부터의 방사물(radiation)을 검출하며 또한 분석 대상물의 존재 또는 농도를 나타내는 인디케이터 분자의 하나 이상의 특징의 변화에 상당하는 전기적 신호를 발생시키는 검출기를 더 포함한다. 이러한 센서에 있어서, 상기 거대분자성 인디케이터 분자는 센서 외부 표면의 중합체의 하나 이상 사슬 사이에 안정적으로 교착될 수 있다. 상기 센서는 매체 중 고려 중인 하나 이상의 분석 대상물(예컨대, 포도당)을 검출하기에 적합하게 구성된 광학 센서일 수 있다. 바람직한 일 구현예에 있어서, 센서의 외부 표면은 폴리메틸메타크릴레이트로 제조될 수 있다.
이하 본 발명을 상세하게 설명하기로 한다.
센서 장치와 같은 인디케이터 분자를 위한 지지체는 소정의 디자인 요구조건에 만족하여야 한다. 광학 센서 하우징(housing)의 경우에서, 반투명성 및 내구성이 일반적으로 바람직하다. 결과적으로, 광학 도파관으로서 작용을 할 수 있는 물질로 만들어질 수 있는 지지체의 외부 표면은, 종종, 그 표면에 부착되도록 의도되는 인디케이터 분자의 특징과는 매우 다른 일련의 특징을 지니고 있다. 이러한 일련의 특징은 또한 종종 센서가 작동하는 환경과는 서로 다르다. 예를 들면, 지지체는 종종 매우 소수성(예를 들면, 센서 내의 미세전자부품 (microelectronics)의 보호를 위하여)이나 인디케이터 분자는 강한 친수성일 수 있다. 이는 분석 대상물이 수성 매체 중에서 보호되어야 한다면 특히 바람직하다. 본 발명의 특정 구현예는, 지지체와 인디케이터 분자의 서로 다른 특징에 불구하고, 인디케이터 분자의 성능에 불리한 영향을 미침이 없이, 거대분자성 인디케이터 분자를 포함하는 인디케이터 분자의 효과적인 고정화를 달성하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 특정 구현예는 고정화를 달성하기 위하여 실제로 이러한 차이점을 이용하고, 그들을 강화하며 및/또는 그들을 생성시킨다.
폭 넓은 범위의 인디케이터 분자가 본 발명의 상황에서 사용될 수 있다. 본 발명에 따른 인디케이터 분자는 어느 위치의 분석 대상물의 존재에 의하여 영향을 받는, 형광과 같은 특징을 하나 이상 가지고 있는 분자이다. 그러한 인디케이터 분자에 있어서 그 활성은 및 인광과 같은 발광, 흡광도 또는 비색(colorimetric)을 포함하는 다수의 원리에 기초로 하고 있으나, 그들에 한정되지는 않는다. 본 발명의 인디케이터 분자는 수용성 거대분자성 인디케이터 분자와 같은 거대 분자의 인디케이터 분자뿐만 아니라 단량체 분자를 포함한다. 예를 들면, 미국 특허 출원 제10/187,903호 및 미국 특허 공개 제2002/0127626 또는 2003/0082663에 기술되어 있는 화합물은 포도당을 위한 둘 이상의 인식 요소를 가지며, 본 발명의 상황에서 사용될 수 있다. 또한, 미국 특허 제6,344,360에 기술되어 있는 형광성 란타나이드 금속 복합체 또는 미국 특허 제5,503,770의 형광성 페닐보론 화합물(phenylboronic compounds)이 또한 본 발명의 상황에서 사용될 수 있다. 이러한 특허 및 출원의 개시는 본원에서 참조로서 통합된다. 그러나, 당해 기술의 숙련자라면, 임의의 다른 적절한 인디케이터 분자가 역시 사용될 수 있다는 점을 인식할 것이다.
본 발명의 인디케이터 분자는 일반적으로 하나 이상의 분석 대상물에 대하여 특이적이다. 예를 들면, 바람직한 일 구현예에서, 인디케이터 분자는 포도당에 대하여 특이적이다. 다른 구현예에서, 인디케이터 분자는 산소, 이산화탄소, 일산화질소, 독소(toxin), pH, 이온 및 1가의 또는 2가의 양이온에 대하여 특이적이다. 그러나, 당해 기술 분야의 숙련된 기술자라면, 본 발명을 이용하여 폭넓은 범위의 다른 분석 대상물이 검출 및/또는 측정될 수 있다는 점을 인식할 것이다.
본 발명의 특정 구현예에 있어서, 상기 특허 및 출원에 기술되어 있는 것과 같은 단량체 분자는, 팽창된(expanded) 기재 중합체의 존재하에서 중합하거나 중합체에 부착됨으로써, 수용성 거대분자성 인디케이터 분자를 포함하는 거대분자성 인디케이터 분자로 전환된다. 본 발명에 따른 "거대분자성 인디케이터 분자" 또는 "거대분자성 인디케이터"는 인디케이터 분자로서 작용하는 분자이며, 예를 들면, 다른 종류의 분자 하나 이상과 부분 또는 완전 중합, 예를 들면, 공중합됨으로써 이루어진 분자이다. 본 발명의 상황에 있어서, 중합체는 올리고머들(oligomers) 뿐만 아니라, 단량체들, 복합 또는 단순 단량체들의 중합 생성물을 포함한다. 본 발명에 따른 "수용성 거대분자성 인디케이터 분자" (WSMIM: water soluble macromolecular indicator molecules)는 전체로서 실질적으로 친수성인 거대분자성 인디케이터 분자이다. WSMIM을 얻기 위하여, 적합한 인식 단량체가 친수성 단량체와 공중합될 수 있다. 적합한 친수성 단량체의 예는, 메타크릴아미드, 특정 메타크릴레이트, 비닐, 다당(polysaccharides), 폴리아미드, 폴리아미노산, 친수성 실란 또는 실록산, HEMA(히드록시에틸 메타크릴레이트) 또는 다른 일반적인 히드로겔(hydrogel) 성분 및 둘 이상의 다른 단량체의 혼합물들을 포함하나, 그들에 제한되지는 않는다. 단량체의 인디케이터 분자를 친수성 단량체와 공중합함으로써 제조된 거대분자성 인디케이터 분자의 예는 미국 특허 공개 제2003/0013204호, 제2003/0013202호, 제2003/0008408호, 제2003/0003592호, 제2002/0039793호 및 미국 특허 출원 번호 제10/187,903호에 기술되어 있으며, 이들은 본원에 참조로서 통합된다.
적합한 친수성 단량체의 특성 및 비율은, 예를 들면, 특허 공개 제2003/0013204호에 기술된 수많은 요인에 따라 다르다. 바람직한 일 구현예에 있어서, 수용성 거대분자성 인디케이터 분자는 2-히드록시 메타크릴레이트(HEMA)와 비스-카르복실레이트 비스-보로네이트-안트라센의 공중합체이다. 바람직한 다른 구현예에 있어서, 수용성 거대분자성 인디케이터 분자는 메타크릴아미도프로필트리메틸암모늄 클로라이드(MAPTAC)와 비스-카르복실레이트 비스-보로네이트-안트라센의 약 5:1 내지 80:1 비율의 공중합체이다.
바람직한 일 구현예에 있어서, 본 발명의 거대분자성 인디케이터 분자는 엑시머 방출 영역으로서 지칭될 수도 있는 엑시머 영역과 같은 기준 영역을 지니고 있다. 본 발명에 따른 "엑시머 영역"이라 함은 엑시머 효과를 제공하는 거대분자성 인디케이터 분자의 영역을 지칭한다. 순서 특이적 엑시머 영역은 분자 일차 구조의 직접적인 결과로서 존재한다. 그러나, 그 3차 구조(3-D 배열(configuration))를 적용하면 분자 내에 추가적인 엑시머 영역을 생성할 수 있다. 본 발명의 상황에 있어서, "엑시머 효과"는 엑시머 영역을 가지는 분자의 특징적인 장파장 방출을 지칭한다. 엑시머 효과의 분자적 근원은, 예를 들면, 미국 특허 공개 제2003/0013204호에 기술되어 있으며, 이는 본원에서 참조로서 통합된다.
상기 특허에 기술되어 있듯이, 엑시머 영역은 분석 대상물 농도의 변화에 따라 반응하는 것은 아니지만, 분석하는 시스템의 다른 측면, 예컨대, 여기 강도(excitation intensity), 온도, 및 pH 등에 따라 반응한다. 결과적으로, 엑시머 영역을 가지는 인디케이터 분자는 인디케이터 및 내부 기준, 양자 모두로서 역할을 할 수 있다. 예를 들면, 인디케이터 파장(즉, 분석 대상물에 의하여 영향을 받는 파장)에서의 방출 강도는, 대역 여파기(bandpass filters)를 선택함으로써, 엑시머 파장에서의 방출 강도로부터 광학적으로 분리될 수 있다. 결과의 값은, 예를 들면, 산소, 드리프트(drift), 광표백(photobleaching), 분해 및 pH의 오류 등에 의한 형광 퀀칭(fluorescent quenching)과 같이, 형광 방출 특성에 영향을 주는 간섭 인자(interfering factors)에 관하여 보정된다. 엑시머 영역을 가지는 인디케이터 분자는 장기간 이식(implantation)을 수반하는 적용에 특히 유용한데, 이는 장기간의 in vivo 적용에서의 주변 상태가 잦은 변화에 놓이기 때문이다. 따라서, 엑시머 영역을 가지는 분자는 본 발명의 바람직한 구현예의 일부이다. 본원에서 참조로 통합되는, 미국 특허 공개 제2003/0013204호, 제2003/0013202호, 제2003/0008408호, 제2003/0003592호 및 제2002/0039793호는 그러한 분자의 예에 관해 기술한다.
본 발명의 다른 구현예에 있어서, 거대분자성 인디케이터 분자는 하나 이상의 기준 분자를 포함한다. 기준 분자는, 예를 들면, 개개의 인디케이터 분자와는 서로 다른 파장에서 발광하는 형광성 분자이며, 분석 대상물의 변화에 따라 반응하지 않으나, 분석하는 시스템의 다른 측면, 예컨대, 여기 강도, 온도, 및 pH에 대하여 반응한다.
도 1a 및 1b는, 각각, 본 발명에 따른 대표적인 WSMIM (100)의 1차 구조 및 3차 구조를 도시한다. 그러한 분자의 3차 구조는 일반적으로 수성 환경 중에서 얻을수 있는 가장 낮은 에너지 배열에 의하여 좌우된다. 상기 분자는, 도시된 구현예에 있어서, 그 일부가 분자 (102)의 접힘(folding)에 의하여 생성되는 엑시머 방출 영역 (101)을 가지고 있다. 그러한 엑시머 방출 영역에 있어서, 방향족 구조의 두 평면 분자(예를 들면, 형광체(fluorophores))는 동일면 배열(coplanar configuration)로 배향되어 있으며 중첩하는(overlapping) 파이-전자 궤도함수를 지니고 있다. 이는 부모 종(parent species) (103)에 대해 특징적인 파장과는 서로 다른 파장에서의 하나 이상의 방출을 야기한다. 예를 들면, 형광성 평면의 종에 대하여, 특징적인 다운필드 방출(down field emission)은, 결합되지 않은 종(uncoupled species)과 대조적으로, 상기 결합되지 않은 종보다 상당히 낮은 파장에서 발생한다. 상기와 같이, 이러한 특징적인 방출은 가변적인 주변의 상태를 상쇄하기 위하여 사용될 수 있다.
본 발명의 특정 구현예에 있어서, 적절한 pH에서 매우 강하게 양으로 하전된 또는 음으로 하전된 부분을 하나 이상 가지는 인디케이터 분자가 바람직하다. 일 부분이 강한 음의 또는 양의 전하를 갖게 하는 pH는 상기 부분의 특성에 직접적으로 의존한다. 바람직한 일 구현예에 있어서, 상기 부분은 인디케이터 분자가 사용되는 환경에 따라 선택될 수 있다. 따라서, "적절한 pH"는, 바람직한 일 구현예에 있어서, 선택되는 환경에서 지배적인 pH일 수 있다. 이와 같이, 바람직한 일 구현예에 있어서, 지배적으로 중성인 체액 중에 잠긴 센서의 in vivo 적용을 위하여, 중성 pH에서 강하게 이온성인 인디케이터 분자가 바람직하다. 예를 들면, 중성 근처의 pH 값에서, 아민 부분은 강하게 양으로 하전되며 이러한 pH에서 강하게 음으로 하전된 술포네이트와 강한 이온결합을 형성할 수 있다.
인디케이터 분자는 적절한 pH에서 강하게 양으로 또는 음으로 하전된 부분을 본질적으로 함유한 인디케이터 분자일 수 있으며 또는, 예를 들면, MAPTAC 또는 2-아크릴옥시에틸트리메틸암모늄 클로라이드와 같이 강하게 양으로 또는 음으로 하전된 부분 하나 이상을 함유하는 분자에 부착시킴으로써 그러한 부분을 포함하도록 변형된 인디케이터 분자일 수 있다.
도 5a 및 도 5b는 강하게 양으로 하전된 부분을 하나 이상 함유하는 대표적인 양이온의 거대분자성 인디케이터 분자를 도시한다. 특히, 도 5a는 강하게 양으로 하전된 부분 (511)을 복수 개 함유하는, 양이온의 거대분자성 인디케이터 분자 (510)을 나타낸다. 도 5b는 강하게 양으로 하전된 일 부분 (522)를 가지는 양이온의 거대분자성 인디케이터 분자 (520)를 나타낸다. 도 5a의 분자는, 분자 (510) 전체에 걸쳐 분산되어 있는 다수의 양으로 하전된 부분(예컨대 아민)의 결과로서 양으로 하전되어 있다. 대조적으로, 도 5b의 분자 (520)는 오직 말단의 양 전하 (522)(예를 들면, 아민 부분의 형태로)를 함유한다. 양 도면에서 문자 "n"으로 표시된 바와 같이, 상기 분자는 상기 도면에 도시되어 있는 것보다 상당히 길다. 도시된 인디케이터 분자는 또한 상기 분자의 1차 구조에 존재하는 엑시머 방출 영역 (101)을 가지고 있다. 그러한 영역을 가지는 인디케이터 분자를 사용하는 장점은 위에서 기술되어 있다.
바람직한 일 구현예에 있어서, 그 위에 인디케이터 분자가 고정된 지지체(이하 "고정화 지지체"라 한다)는 센서이다. 적합한 센서의 예는 미국 특허 제5,517,313호; 제5,910,661호; 제5,894,351호에 기술되어 있으며, 그 개시는 본원에서 참조로서 통합되어 있다. 적합한 이식가능한 센서의 예는 미국 특허 제6,330,464호; 제6,011,984호; 제6,304,766호; 제6,400,974호 및 미국 특허 출원 공개 제2002/0026108호에 기술되어 있으며, 그 개시는 본원에서 참조로서 통합되어 있다. 그러나, 당해 기술 분야의 숙련자라면 다른 센서를 사용할 수도 있다.
바람직한 일 구현예에 있어서, 고정화 지지체는 광학적으로 투과성인 중합체 물질로부터 형성될 수 있다. 바람직한 중합체 물질은, 폴리메틸메타크릴레이트 (PMMA), 폴리히드록시프로필메타크릴레이트, 폴리스티렌, 및 LEXAN이라는 상표명으로 판매되는 것과 같은 폴리카보네이트와 같은 아크릴릭 중합체를 포함하나, 그들에 제한되지는 않는다. 가장 바람직한 물질은 PMMA이다.
본 발명에 따른 센서 및 인디케이터가 부착되어 있는 지지체는 폭넓은 범위의 분야에서 사용될 수 있다. 예를 들면, 그들은 혈액, 혈장, 혈청, 세포내액(interstitial fluid), 뇌척수액(cerebrospinal fluid), 뇨, 타액, 안내액(intraocular fluid), 림프액, 눈물, 및 땀과 같은 생리적인 완충제 또는 유체 중의 포도당의 미만-수준(sub-levels) 또는 초과-수준(supra-levels)을 검출하기 위하여 사용될 수 있으며, 따라서 당뇨병 및 부신 부전(adrenal insufficiency)과 같은 질병을 진단하거나 모니터하는데 다양한 정보를 제공할 수 있다. 다른 용도가 그외, 예를 들면, 미국 특허 출원 제2003/0082663호에 기술되어 있다. 그러나, 본 발명에 따른, 센서 및 인디케이터가 부착되어 있는 지지체는 특히 장기간의 이식물(implant)과 같은 장기간의 in vivo 사용에 적합하다.
도 2a 및 2b는 본 발명의 상황에서 사용될 수 있는 대표적인 고정화 지지체를 나타낸다. 특히, 도 2a 및 2b는 대표적인 전자-광학 감지 장치의 미세전자부품 (205)를 함유하고 있는 중합체 포장(polymer encasement) (204)를 도시한다. 상기 미세전자부품 (205)는, 예를 들면, 방사원(radiation source) (202) 및 검출기 (201)과 같은 미세전자부품 성분을 포함할 수 있다. 바람직한 일 구현예에 있어서, 방사원 (202)이 LED이나, 다른 방사원이 사용될 수도 있다. 또한 바람직한 일 구현예에 있어서, 검출기 (201)는 감광성 요소(예를 들면, 광검출기)이나, 다른 검출 장치가 사용될 수도 있다. 대표적인 전자-광학 감지 장치에 함유될 수 있는 미세전자부품은 미국 특허 제6,330,464호에 기술되어 있으며, 그 개시는 본원에서 참조로서 통합되어 있다.
도 2b에 더욱 상세하게 도시되어 있듯이, 고정화 지지체의 외부 표면 (206)은, 교직되고 교연된(interwoven and intertwined), 예를 들면, PMMA의 사슬과 같은 중합 구조 (207)를 포함한다. 이러한 중합 구조는, 본 발명의 일 구현예에 있어서, 그 주위에 대하여 단단하고 견고한 소수성 경계를 제공하며 반응에 대하여 비활성이다.
본 발명의 특정 측면에 있어서, 거대분자성 인디케이터 분자는 그 특성, 특히 분석 대상물에 대한 친화도 및/또는, 본래의 분자에 있어서, 분자의 1차 또는 3차 구조의 결과인 엑시머 영역과 같은 기준 영역에 실질적인 영향을 주지 않고 지지체와 교착된다. 인디케이터 분자의 특성을 유지하는 것은 인디케이터 분자의 검출 능력이 부정적으로 영향을 받지 않는 것을 확보한다. 바람직한 다른 구현예에 있어서, 거대분자성 인디케이터 분자는 그 분석 대상물의 결합 영역을 매우 접근 용이하게 만드는 방식으로 지지체에 부착된다.
바람직한 일 구현예에 있어서, 벌크 지지체 물질의 특징은 또한 고정화 후에도 실질적으로 보존된다. 이는 지지체의 1차 기능, 예를 들면, 미세전자부품의 포장이 고정화에 의하여 부정적으로 영향받지 않음을 확보할 것이다. 바람직한 일 구현예에 있어서, 이러한 목적은 고정화를 위한 비공유결합의 기계적 교착에 의존함으로써 달성된다.
바람직한 다른 구현예에 있어서, 인디케이터 분자는 분석 대상물의 확산 거리(diffusion distance)가 상대적으로 낮게 유지될 수 있는 방식으로 지지체에 수반된다. 예를 들면, 분석 대상물의 확산 거리는 약 200 마이크론 또는 그 이하, 바람직하게는 150 마이크론 또는 그 이하, 더욱 바람직하게는 125 마이크론 또는 그 이하로 유지되며, 또는 분석 대상물의 확산 거리는 또한 약 80 마이크론 또는 그 이하, 더욱 바람직하게는 약 50 마이크론 및, 특정의 경우에 있어서는, 약 1 마이크론 정도로 낮게 유지될 수 있다. 확산 거리를 상대적으로 낮게 유지하는 것은 인디케이터 분자가 부착되어 있는 센서의 반응 시간을 상대적으로 짧게 유지하게 할 것이다. 예를 들면, 반응 시간은, 예를 들면, 약 8 분 미만, 바람직하게는 약 6 분 미만, 더욱 바람직하게는 약 5 분 미만일 것이다. 비제한적인 일 구현예에 있어서, 수성 매체 중의 포도당의 검출에 대하여, 약 100 마이크론 또는 그 이하의 확산 거리 및 약 5 분 또는 그 이하의 반응 시간이 바람직할 수 있다. 비제한적인 다른 구현예에 있어서, 산소 가스의 검출에 대하여, 약 50 마이크론의 확산 거리 및 약 50 밀리초의 반응 시간이 바람직할 수 있다. 인디케이터 분자의 반응 시간을 상대적으로 낮게 유지하는 것은, 예를 들면, 센서의 경우에 있어서, 주어진 분석 대상물의 농도 및/또는 존재의 실시간 모니터링에 근접하도록 할 것이다.
본 발명의 일 측면에 있어서, 지지체 위에 고정화될 거대분자성 인디케이터 분자는 친수성일 수 있다. 본 발명의 상기 측면의 바람직한 구현예에 있어서, 거대분자성 인디케이터 분자의 친수성은 지지체에 고정화된 후에도 상당히 유지된다. 바람직한 다른 구현예에 있어서, 거대분자성 인디케이터는 지지체와 수반하여 거대분자성 인디케이터의 마이크로 환경을 충분히 친수성으로, 바람직하게는 전체 거대분자성 인디케이터의 상당 부분에 자유롭고 포화된 확산성 접근을 허용하기에 충분한 친수성으로 유지시킨다. 본 발명의 상기 측면의 바람직한 다른 구현예에 있어서, 거대분자성 인디케이터는 지지체 물질과 수반하여 친수성 지지체 물질이 분석 대상물의 확산 거리에서 발휘하는 임의의 소수성 영향을 최소화한다. 바람직한 다른 구현예에 있어서, 거대분자성 인디케이터 분자는, 고정화된 후, 수성의 외부 매체 쪽으로 외향 배향된다. 상기 구현예는 지지체-인디케이터 구성이 수성 환경 중에서 분석 대상물을 검출하도록 적합하게 구성되는 것을 확보할 것이다.
광학 감지 장치에 있어서, 일반적으로 뚜렷한 광학 경로를 지니며, 센서를 다양한 배열의 파장에 노출시키는 것이 바람직하다. 이에 따라, 본 발명의 일 구현예는 광학 불순물을 도입함이 없이 인디케이터 분자를 지지체 위에 고정화하는 방법을 포함한다. 본 발명의 다른 구현예에 있어서, 고정화된 인디케이터 분자는 그것이 노출되는 임의의 파장에서 광에 의한 분해에 내성이 있다.
높은 처리량의 고정화된 인디케이터 분자의 제조와 연계하여, 일반적으로 제조 방법이 효율적이며, 대량 생산(scale-up)이 가능하고, 또한 고정화된 인디케이터가 제조 강도(manufacturing stress)를 견딜 수 있는 것이 바람직하다. 이에 따라, 본 발명의 일 구현예에 있어서, 고정화 방법은 대량 생산에서 인디케이터 사용(고정화 반응 수율)과 관련하여 매우 효율적이다. 본 발명의 다른 구현예에 있어서, 고정화 방법은 쉽게 대량 생산될 수 있으며, 지지체-인디케이터 구성은 높은 처리 속도로 제조될 수 있다. 본 발명의 다른 구현예에 있어서, 지지체-인디케이터 구성은 제조 공정 동안 소독 방법 및 세척 싸이클에 노출될 필요가 있는데, 상기 지체-인디케이터 구성은 이들을 잘 견디어낸다.
in vivo 적용을 위한 센서의 경우와 같이 매우 민감한 적용에 있어서, 일반적으로 생성물의 품질이 일관된 것이 바람직하다. 이에 따라, 본 발명의 일 구현예에 있어서, 고정화 방법은 보정 및 신호 처리에 있어서 장치에서 장치(device-to-device)의 일관성을 확보하는 높은 정도의 "동일성"을 가능하게 한다.
특별히 센서 이식물과 같이 장기간 적용에 있어서, 인디케이터가 그 주위에 부정적으로 영향을 주지 않으며 지배적인 주변 상태에 의하여 비활성으로 되지 않는 것이 중요할 수 있다. 이에 따라, 본 발명의 일 측면에 있어서, 고정화된 인디케이터 분자는 센서 포장/도파관의 견고한 표면과 친화적이고 직접적으로 연관되며, 따라서 인디케이터의 국부적 환경으로의 현저한 침출(leaching)을 방지한다. 바람직한 다른 구현예에 있어서, 고정화된 인디케이터 분자는 in vivo 분해에 상당히 내성이 있다. 본 발명의 또 다른 구현예에 있어서, 지지체-인디케이터 분자 구성은 충분한 기계적 보전성(mechanical integrity)을 지니고 있어 그 의도된 사용 환경 내에서 예상되는 영향력을 잘 견딜 수 있다.
본 발명의 일 측면에 있어서, 거대분자성 인디케이터 분자는 거대분자성 인디케이터를 그래프트를 형성하는 지지체 상의 중합체 구조와 교착하도록 함으로써 지지체에 부착될 수 있다. 본 발명의 상황에 있어서 "그래프트"는 하나 이상의 거대분자성 인디케이터 분자 및 바람직하게는 지지체 망상구조의 외부 표면 근처에 위치하는 중합체 사슬 중 하나 이상의 부분에 의하여 형성될 수 있는 IPN(interpenetrating polymer network)이다. IPN은, 본 발명의 상황에 있어서, 적어도 하나의 중합체가 다른 중합체의 밀접한 존재하에서 그들 사이에 어떠한 공유결합이 생성됨이 없이 합성 및/또는 가교된 중합체 둘 이상의 조합물이다. 하기 더욱 상세하게 기술되듯이, 바람직한 일 구현예에 있어서, 본 발명의 IPN은 순차적인 IPN을 생성하는 순차적인 중합에 의하여 제조될 수 있다. 바람직한 다른 구현예에 있어서, 본 발명의 IPN은 부분 또는 완전 중합된 거대분자성 인디케이터 분자를 지지체의 중합 구조와 교착하도록 함으로써 제조되어, 결과적으로, 소위, 본 발명의 상황에 있어서, 상호침입 중합체 망상구조("IPN")을 생성한다.
그래프트를 제조하는 첫 번째 단계는 지지체 외부 표면에 교착 영역을 제조하는 단계이다. 본 발명에 따른 "교착 영역"은 지지체의 중합체 사슬이 부분 또는 완전 중합된 거대분자성 인디케이터 분자와 함께 또는 순차적인 상호침입 중합에 의하여 교착하도록 느슨해진 지지체 외부 표면 근처의 영역일 수 있다.
교착 영역 및 그래프는 서로 다른 방법들로 제조될 수 있다. 예를 들면, 일 구현예에 있어서, 지지체 외부 표면 위의 중합 사슬이 단량체 성분, 바람직하게는 지지체 물질을 위한 용매로서의 역할도 하는, 거대분자성 인디케이터 분자의 친수성 단량체 성분, 예컨대 HEMA(2-히드록시에틸 메타크릴레이트)와 같은 성분에 의하여 교착 영역을 형성하도록 느슨해져 있다. 본 발명의 이러한 측면의 일 구현예에 있어서, 그래프는 지지체 외부 표면 위에 중합체 사슬의 느슨해짐을 야기하는 거대분자성 인디케이터 분자의 친수성 단량체 성분을 중합함으로써 형성되며, 그 잔여 성분은 결국 거대분자성 인디케이터 분자를 형성한다. 교착은 중합이 상기 교착 영역에 걸쳐 순차적인 IPN을 형성하도록 함으로써 야기된다. 상기 중합은 지지체와 중합된 거대분자성 인디케이터 분자 사이의 기계적 로크(mechanical lock)를 생성한다. 거대분자성 인디케이터 분자 성분의 중합은 또한 느슨해진 중합체 사슬 사이의 인터로킹(interlocking)을 야기한다. 일 구현예에 따르면, 중합체 사슬은, 예를 들면, 도 4a 및 4b와 관련하여 기술e된 것처럼 밀착된다. 중합체 사슬의 밀착은, 예를 들면, 용매를 제거, 건조 또는 다른 수단에 의하여 이루어질 수 있다.
본 발명의 바람직한 일 구현예에 있어서, 중합 반응은, 예를 들면, VA-044(WAKO Chemcical Co., 일본)와 같은 라디칼 개시제를 포함한다. 바람직한 다른 구현예에 있어서, 지지체 내에서 거대분자성 인디케이터 분자를 가교하기 위하여, 예를 들면, EGDMA(에틸렌 글리콜 디메틸아크릴레이트), TMPTMA(트리메틸프로판 트리메타크릴레이트), TMPTMA(트리메틸프로판 트리메타크릴레이트) 또는 파라-톨루엔 술폰산과 같은 하나 이상의 가교제가 중합 반응 혼합물에 첨가될 수 있다. 바람직한 일 구현예에 있어서, 거대분자성 인디케이터의 가교는 루프(loop)를 형성하며, 느슨해진 지지체 물질은 거대분자성 인디케이터 분자(들)과 함께 인터로킹된 또 다른 루프를 형성한다.
그래프트 내의 거대분자성 인디케이터 분자의 가교는 인디케이터 분자의 부착에 대한 더욱 높은 전면적인 신뢰도를 얻는 것을 목적으로 한다. 바람직한 다른 구현예에 있어서, 중합 반응은 도 6a 내지 6d에 도시된 것과 유사한 DELRIN® 몰드와 같은 몰드 내에서 수행될 수 있다.
도 3 및 도 4에 도시된, 본 발명의 다른 구현예에 있어서, 그래프트는 먼저 용매에 의하여 지지체 물질을 느슨하게 하고, 부분 또는 완전 중합된 거대분자성 인디케이터 분자를 지지체 물질 위의 단량체 혼합물의 교착 영역과 교착하도록 함으로써 형성된다. 일 구현예에 있어서, 가교제는 용매 및 거대분자성 인디케이터 분자의 혼합물에 첨가되며, 이는 거대분자성 인디케이터 분자를 서로서로 가교시킨다. 가교가 교착 이전에 발생할 수 있지만, 그 과정은, 특정 구현예에 있어서, 교착이 발생한 후에도 계속됨으로써, 추가적인 안정성을 제공할 수 있다.
도 3a는 고정화 지지체로서 미세전자부품 (205)를 위한 중합체 포장을 구비한 센서 (204)를 도시한다. 도 3b는 그러한 중합체의 외부 표면 (206)에 대한 분해도다. 본 구현예에 있어서, 상기 외부 표면은 PMMA와 같이 밀착 교직되고 교연된 긴 사슬의 중합체를 포함한다. 도 3b에서 도 3c 방향으로 지시하는 화살표는 밀착 교직된 배열에서 루프 배열로의 포장 물질 표면의 변화를 나타낸다. 루프 (308)은, 바람직한 일 구현예에 있어서, 교착 영역을 구성한다. 이러한 변화는, 이들에 제한되지는 않으나, 에탄올, 2-메톡시에탄올, DMF(디메틸포름아미드), HEMA 또는 그들의 혼합물일 수 있는 용매로 상기 표면을 처리함으로써 이루어진다. 그러나, 당해 기술분야의 숙련자라면, 선택된 지지체 물질에 따라, 지지체 외부 표면을 공격하여 교착 영역을 형성할 수 있는 임의의 다른 물질이 사용될 수 있음은 인식할 것이다.
도 4a는, 예를 들면, 도 3a 내지 3c에 도시된 방식으로 생성된 교착 영역 (308)을 가지는 지지체의 외부 표면(206)을 도시한다. 도 4a는 또한 거대분자성 인디케이터 분자 (100)과 같은 거대분자를 도시한다. 상기 거대분자는 교착 영역 형성 물질과 함께 또는 적절한 교착 영역 형성 물질이 지지체 위의 교착 영역을 형성한 후에, 그러한 지지체를 포함하는 반응 용기에 첨가된다. 거대분자 (100)은, 예를 들면, 단순한 확산에 의하여 교착 영역 (308)과 교착한다. 미국 특허 제6,330,464호에 기술되어 있듯이, 예를 들면, 콩 모양의 센서 장치와 같은 지지체 표면 전체에 걸쳐 거대분자성 인디케이터 분자가 실질적으로 균일하게 교착하도록 하기 위하여, 확산을 계속 진행시킨다. 바람직한 일 구현예에 있어서, 거대분자성 인디케이터 및 지지체 양자 모두는 교착 영역을 형성하는 물질 중에서 적어도 부분적으로 가용성이다. 일 구현예에 있어서, 거대분자성 인디케이터 분자는 교착 영역과의 상호작용 시기에 부분 중합된다.
다른 구현예에 있어서, 거대분자성 인디케이터 분자는 교착 영역과의 상호작용 시기에 완전 중합된다. 도 4a와 도 4b 사이의 화살표는, 지지체 물질 (207)이 본래의 밀착된 배열로 실질적으로 복귀함에 따라, 지지체 외부 표면 위에서 거대분자 (100)가 확실하게 고정화됨을 나타낸다. 이러한 과정에서 거대분자 (100)는 도 4b에 도시된 바와 같이 밀착 구속되며, 따라서 지지체 물질의 외부 표면에 확실하게 고정화된다. 바람직한 일 구현예에 있어서, 이러한 과정은 교착 영역을 형성하는 물질을 적극적으로 제거함으로써 이루어진다.
본 발명의 다른 구현예에 있어서, 교착 영역을 형성하는 물질은 시간에 걸쳐 증발된다. 다른 구현예에 있어서, 산소에 의하여 억제되는 중합 반응의 속도를 늦추기 위하여 산소의 존재 하에 지지체를 건조함으로써, 교착 영역에 걸쳐 거대분자성 인디케이터 분자의 확산을 용이하게 한다.
본 발명의 다른 구현예에 있어서, 인디케이터 분자는 이온결합을 통하여 지지체 위에 고정화될 수 있다. 이온결합은 이온들의 정전기적 인력에 근거한다.
이온 전하를 가지는 적합한 인디케이터 분자는 위에 기술되었다. 그러한 인디케이터 분자는 단량체거나 중합체일 수 있다. 도 5a를 참조하면, 적합한 거대분자성 인디케이터 분자 (510)가 도시되어 있으며, 이는 인디케이터 분자 전체에 걸쳐 분산된 전하 (511)를 가지고 있다. 상기 분자는 분자에 걸쳐 분산된, 양으로 하전된 다수의 부분 (511), 예를 들면 아민 부분으로 인하여 양으로 하전되어 있다. 대조적으로, 도 5b에 도시된 분자 (520)는 말단의 양전하 (522)만을 함유한다. 그러나, 위에서 기술한 바와 같이, 적절한 pH 범위에서 양전하 또는 음전하를 지니는 임의의 인디케이터 분자가 본 발명의 상황에서 사용될 수 있다. 바람직한 일 구현예에 있어서, 중성 근처의 pH에서 강한 양 또는 음의 전하를 지니는 인디케이터 분자가 바람직하다.
본 발명에 따라 이온결합을 통하여 인디케이터를 고정화하기 위한 적합한 지지체 물질은 위에 기술되어 있으며, 예를 들면, PMMA를 포함한다. 그러나, 적절한 pH 범위에서 이온성인 임의의 지지체 물질이 사용될 수 있다. 그러한 지지체 물질은 일반적으로 그러한 pH 범위에서 본질적으로는 이온성은 아니나, 이온성일 수도 있다. 일반적으로, 지지체 물질은 이온성이 되도록 변형될 수 있다. 예를 들면, 지지체 물질은, 특정 pH 범위에서, 지지체 물질에 부착된 인디케이터 분자의 전하와 정반대의 전하를 지니도록 변형될 수 있다. 일 구현예에 있어서, 이온 교환 수지 기술 분야에서 공지된 방법에 의하여 메틸 메타크릴레이트(MMA)와 함께 공중합된 술포네이트는 비-이온성 지지체에 공유결합으로 부착된다. 술포네이트 이외의 이온기가 본 발명의 상황에서 사용될 수도 있다. 예를 들면, 제한적이지는 않지만, 메틸술포네이트, 술폰산, 술포이소부틸 및 술포에틸과 같이 다른 적합한 강한 음이온기가 본 발명의 상황에서 사용될 수 있다. 제한적이지는 않지만, 4차 암모늄, 4차 아민, 트리메틸암모늄 메틸 및 디메틸에탄올아민과 같이 강한 양이온기가 본 발명의 상황에서 사용될 수 있다. 바람직한 일 구현예에 있어서, 상기 기는 중성 근처의 pH에서 이온일 수 있다. 이온기가 지지체에 공유 결합으로 가교될 수 있지만, 상기 바람직한 일 구현예에 있어서, 이온기는 술포네이트와 메틸 메타크릴레이트(MMA)의 공중합체로 지지체를 코팅함으로써 또는, 특정 구현예에 있어서, 유리 또는 유리질의 코팅에 의하여 제공된다. 그러나, 아크릴레이트 공중합체와 같은 다른 중합체가 본 발명의 상황에서 사용될 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 따른 지지체를 코팅하는 과정이 도 6a 내지 6d에 도시되어 있다. 도 6a는 콩 모양의 센서 (600) 및 상기 센서 (600)의 모양에 면밀히 부합하도록 치수가 정해질 수 있는 내부면 (612)를 가지는 몰드 (611)를 도시한다. 도 6b에 도시되듯이, 센서 (600)가 몰드 (611)에 삽입되는 경우, 약간의 간격 (613)이 센서의 외부 표면 (606)과 몰드의 내부면 (612) 사이에 생긴다. 도 6c는 MMA-술포네이트 중합체와 같은 이온-교환 기(ion-exchanger groups)를 함유하는 코팅 (614)이 첨가됨으로써 상기 간격을 충전하는 방법을 도시한다. 이어서, 도 6d에 도시되듯이 코팅된 센서 장치를 생성하기 위하여, 코팅이, 예를 들면, 열에 의하여 경화된다. 도 6d는 강한 음이온성 코팅 (614)를 가지는 감지 장치 (615)를 도시한다. 위에서 논의하였듯이, 상기 코팅의 이온기는 인디케이터 분자의 아민기와 같은 양이온기와 이온결합을 형성할 수 있다. 그러나, 당해 기술분야의 숙련자라면 상기 코팅이, 제한적이지는 않지만, 디핑(dipping) 또는 분무(spraying)를 포함하는 다양한 방법으로 적용될 수 있다는 점을 인식할 것이다.
도 7a 내지 7c는 이온결합의 형성 및 그 결과로 센서 외부 표면의 몸체에 양으로 하전된 거대분자성 인디케이터 분자의 고정화를 도시한다. 특히, 도 7a는 그 표면에 걸쳐 균일하게 분산된 음이온기 (616)을 함유하는 코팅을 갖는 장치 (615)를 도시한다. 도 7b는 분자 전체에 동등하게 분산된 양전하 (511)을 함유하는 거대분자성 인디케이터 분자 (510)을 도시한다. 일 방면의 센서 지지체 위의 음전하 (616) 및 거대분자성 인디케이터 분자 (510) 상의 양전하 (511)의 인력은 단순한 이온 교환 반응으로 지지체의 외부 표면 위에 거대분자성 인디케이터 분자의 고정화를 가능하게 한다. 이와 같이, 거대분자성 인디케이터 분자는, 도 7c에 도시된 것처럼, 지지체의 강한 음이온의 전하 및 인디케이터 분자의 강한 양이온의 전하를 유지시키는 pH를 갖는 용액 중에서 거대분자성 인디케이터 분자를 지지체와 접촉시킴으로써, 지지체 위에 고정화될 수 있다. 거대분자성 인디케이터 분자는 분자 몸체에 걸쳐 분산된 양전하를 지니고 있기 때문에, 이러한 양전하는 지지체 (717) 위의 다수의 음전하와 결합을 형성할 수 있다.
도 8a 내지 8c는 도 7a 내지 7c에 도시된 것과 유사한 고정화 과정을 도시한다. 그러나, 거대분자성 인디케이터 분자 (520)는 도 7b에 도시된 분자와 같이 분자 몸체에 걸친 양전하와 반대되는 말단의 양전하 (522)만을 지닌다. 이에 따라, 도 8b의 거대분자성 인디케이터 분자가 이온 교환 반응을 통하여 음이온성 기재 (615)에 부착되는 경우, 상기 인디케이터 분자는 각 인디케이터 분자 말단의 양전하와 지지체 위의 각각 음으로 하전된 기 사이의 이온결합을 통하여 말단으로 (818) 기재에 부착된다.
본원 및 명세서의 일부로 통합되어 있는, 수반하는 도면은 본 발명의 다양한 구현예를 도시하며, 발명의 상세한 설명과 함께, 본 발명의 원리를 설명하며 당해 기술분야의 숙련자가 본 발명을 이용할 수 있도록 더 제공된다.
도면에서, 동일한 참조 번호는 동등한 또는 기능적으로 유사한 요소를 가리킨다. 또한, 참조 번호의 가장 왼쪽의 자리는 참조 번호가 처음으로 나타나는 도와 일치한다.
도 1a 및 1b는 본 발명에 따른 수용성의 거대분자성 인디케이터 분자의 1차(primary) 및 3차 구조(tertiary structure)에 대한 개략도이다.
도 2a 및 2b는 본 발명의 일 구현예에 따른 인디케이터 분자를 고정하기 위한 고정화 지지체를 도시한다.
도 3a 및 3c는 용매를 첨가함에 따라 고정화 지지체의 외부 표면에서 교착 영역(interlacing areas)이 생성됨을 도시한다.
도 4a 및 4b는 교착 영역에 걸쳐 중합된 거대분자성 인디케이터 분자의 확산(diffusion) 및 교착 영역의 밀착(tightening) 메커니즘을 도시한다.
도 5a 및 5b는 하나 이상의 양으로 하전된 부분 및 엑시머 영역을 함유하는 거대분자성 인디케이터 분자를 도시한다.
도 6a 내지 6c는 본 발명의 일 측면에 따른, 이온기를 함유하는 공중합체로 지지체를 코팅하기 위한 메커니즘을 도시한다.
도 6d는 도 6a 내지 6c에 도시된 메커니즘의 최종 생성물을 도시한다.
도 7a 내지 7c는 분자 전체에 걸쳐 분산된 양전하를 지니는 거대분자성 인디케이터 분자가 외부 표면에 음이온기를 지니는 센서의 몸체에 부착되는 방법을 도시한다.
도 8a 내지 8c는 말단의 양전하를 지니는 거대분자성 인디케이터 분자가 외부 표면에 음이온기를 가지는 센서 몸체에 부착되는 방법을 도시한다.
실시예
Ⅰ
본 발명의 일 구현예에 따른 그래프트를 제조하기 위한 프로토콜의 실시예가 이하 기술된다:
HEMA (95.8%), 가교제로서 EGDMA(에틸렌 글리콜 디메타크릴레이트) (0.2%) 및 아크릴산 (4%)를 함유하는 용액 A가 제조되었다. 형광성 단량체의 인디케이터 분자, 예를 들면, 비스-카르복실레이트 비스-보로네이트-안트라센을 14 mg/ml(약 28 mg/㎖ 까지)로 용액 A에 첨가하여 "용액 1"을 제조하였다. 이어서 300 ㎕의 용액 1을 증류 및 탈이온화한 물 700 ㎕에 첨가하여, "용액 2"를 제조하였다(흰색 젤). 10% 용액(100 mg/㎖)의 VA-044(Wako Chemical Co., 일본) (자유 라디칼, 수용성 개시제 분자) 33.6 ㎕를 "용액 2"에 첨가하여 "용액 3"을 제조하였다.
그동안, 고정화 기재, 이 경우에 있어서는 PMMA 코어(core)를 UVOCS(모델 # T0606 오존 챔버(ozone chamber)) 내에서 총 30 분 동안 오존에 노출시킴으로써 그 표면 위에 히드록시기를 형성시키고, 습윤에 도움이 되도록 하였다. 스톱콕 그리스(stopcock grease)의 얇은 코팅을 DELRIN® 몰드 두 부분의 경계면 위에 적용하였다. 두 개의 몰드 절반부(halves)는 세 개의 호스 클램프(9-22.2 mm)로 서로 연결하여 체결하고, 몰드의 저면 구멍은 고무 마개로 막았다. 몰드에 200 ㎕의 용액 3을 로딩하였다. 그래프트의 두께가 약 100 ㎛이 되도록 센서 몰드의 내부 치수를 선택하였다(이 경우 내경 0.203″의 몰드). 오존 처리한 PMMA 코어를 몰드에 삽입하되, 먼저 센서의 짧은 불노즈(bullnose) 단부(end)가 몰드에 들어가고 센서 광학 장치가 몰드의 벽면부를 마주보며 몰드 심(seam)에 수직이 되게 하면서 공동(air void)의 형성은 회피하도록 하였다. 이어서 상기 몰드를 밀봉하였다. 약 1-24 시간, 바람직하게는 약 3-16 시간 동안, 약 50 ℃로 가열하여, 흰색 겔 중합체 그래프트를 생성하였다. 추가의 시간, 예를 들면 3 시간의 기간에 걸쳐 50 ℃로 가열하면서, HEMA 단량체가 PMMA에 침입하였으며, IPN(상호침입 중합체 망상구조)를 생성하기 위한 PMMA 중합체와의 교연(interweaving)이 진행될 수 있었다. 그 후에 몰드로부터 상기 PMMA 코어를 제거하고 PBS(포스페이트 버퍼의 생리 식염수)에 보관하였다.
실시예
Ⅱ
본 발명의 다른 구현예에 따른 그래프트를 제조하기 위한 프로토콜의 실시예를 이하 기술한다:
비스-카르복실레이트 비스-보로네이트-안트라센과 같은 단량체의 인디케이터 분자를, HEMA 및 아크릴산을 포함하는(90:10; w/w) 용액 5g에 첨가하여 "용액 1"을 제조하였다. 그러나, 서로 다른 전체적인 친수성을 달성하고 엑시머 영역의 존재를 제어하기 위하여 단량체의 상대적인 몰 비율이 달라질 수 있다. 단량체의 인디케이터 분자 및 친수성 단량체의 상대적 농도는, 예를 들면, 5 g의 용액 A에 대하여 인디케이터 분자 750 mg-250 mg의 범위일 수 있다. 거대분자성 인디케이터 분자의 중합을 촉매하는 자유 라디칼 개시제, AIBN(2,2′아조-비스-이소부티로니트릴, 98%) 를 "용액 1"에 1 중량 퍼센트로 첨가하여 "용액 2"를 제조하였다. "용액 2"를 에탄올 및 2-메톡시에탄올을 포함하는(70:30 w/w) 용액과 1:10의 중량비로 조합하여 "용액 3"을 제조하였다. 상기 에탄올 및 2-메톡시에탄올을 포함하는 용액을 첨가하여 중합 반응이 일어나게 하고 최종적으로 PMMA의 표면을 공격하여 교착 영역을 형성하도록 하였다. "용액 3"을 질소 하에서 약 24 시간 동안 약 56 ℃로 가열하여(예비-중합 반응(prepolymerization reaction)을 억제하는 산소를 제거하기 위함) AIBN 개시제를 활성화하고 단량체의 중합이 일어나게 함으로써 중합체를 생성하였다. 그 결과의 "용액 4"는 일반적으로 미반응 단량체뿐만 아니라 서로 다른 길이의 중합체들을 함유하였다. "용액 4"를 개시제 파라-톨루엔 술폰산과 혼합하였다(0.333% w/w). 그 혼합물을 어두운 곳에서 2 시간 동안 정치시켜 "용액 5"를 제조하였다. PMMA 코어를 "용액 5"에 디핑하고, 이어서 공기에 노출된 어두운 곳에서 공기에 24 시간 동안 정치시켰다. 100-110 ℃로 3 시간 동안 상기 PMMA 코어를 경화하여 잔존 용매를 제거하였다. 표면에 기계적으로 고정되지 않은 과량의 반응 물질은 세척 및 마무리 단계에서 세척하였다.
본 발명의 다양한 구현예/변형예가 이상 기술되어 있지만, 단지 비제한적인 예로서 제공된 점은 인식되어야 한다. 따라서 본 발명의 폭 및 범위는 임의의 상기 구현예에 의하여 한정될 수 없으며, 하기 청구항 및 그 등가물에 따라 범위가 정해져야 한다.
Claims (40)
- (a) 하나 이상의 중합체를 포함하는 외부 표면을 갖는 지지체를 제공하는 단계;(b) 상기 중합체의 원형(integrity)을 변화시켜 상기 외부 표면 위에 하나 이상의 교착 영역(interlacing area)을 형성하는 느슨한 중합체 사슬을 제공하는 단계;(c) 하나 이상의 거대분자성 인디케이터(macrololecular indicator) 또는 그의 단량체를 제공하는 단계;(d) 상기 거대분자성 인디케이터를 상기 외부 표면 위의 상기 하나 이상의 교착 영역과 교착하도록 야기하거나, 상기 외부 표면 위의 상기 하나 이상의 교착 영역과 교착하는 중합 생성물을 형성하기 위하여 상기 단량체의 순차적인 중합을 야기하는 단계; 및(e) 상기 느슨한 중합체 사슬이 밀착되도록 하여 표면 고정화 인디케이터 분자를 제조하는 단계를 포함하는,거대분자성 인디케이터를 지지체에 비공유결합적으로 부착시키는 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 (c) 단계의 상기 거대분자성 인디케이터 분자가 부분 또는 완전 중합된 인디케이터 분자인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 하나 이상의 거대분자성 인디케이터 분자의 단량체가 상기 (c) 단계에서 제공되며 상기 (d) 단계에서 순차적으로 중합되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 외부 표면이 소수성 또는 친수성인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제4항에 있어서, 상기 외부 표면이 소수성이며 상기 거대분자성 인디케이터가 친수성인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 지지체가 센서 몸체(sensor body) 또는 광학 도파관(optical waveguide)인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 중합체의 원형이 용매의 첨가에 의하여 변하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제7항에 있어서, 상기 느슨한 중합체 사슬이 상기 용매의 실질적인 제거에 의하여 밀착되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제8항에 있어서, 상기 용매가 에탄올, 2-메톡시에탄올, 디메틸포름아미드, 히드록시에틸 메타크릴레이트 또는 그들의 혼합물인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제8항에 있어서, 상기 용매가 친수성인 거대분자성 인디케이터의 친수성 단 량체인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제10항에 있어서, 상기 거대분자성 인디케이터 분자의 단량체와의 상기 친수성 단량체의 중합이 느슨한 중합체 사슬을 밀착시키는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제10항에 있어서, 상기 친수성 단량체가 2-히드록시에틸 메타크릴레이트 또는 메타크릴아미도프로필트리메틸암모늄 클로라이드인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제11항에 있어서, 상기 거대분자성 인디케이터 분자의 단량체가 비스-카르복실레이트 비스-보로네이트-안트라센을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 거대분자성 인디케이터가 하나 이상의 기준 영역(reference region)을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제14항에 있어서, 상기 기준 영역이 엑시머 영역인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제15항에 있어서, 상기 엑시머 영역이 본래의 거대분자성 인디케이터의 3차 구조(tertiary structure)로부터 야기된 엑시머 영역인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제14항에 있어서, 상기 기준 영역이 하나 이상의 기준 분자를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 거대분자성 인디케이터가 하나 이상의 가교제에 의하여 가교되어 있는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제18항에 있어서, 상기 하나 이상의 가교제가 에틸렌 글리콜 디메틸아크릴레이트, 트리메틸프로판 트리메타크릴레이트, 파라-톨루엔 술폰산 또는 그들의 혼합물인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제18항에 있어서, 상기 하나 이상의 거대분자성 인디케이터 분자가 하나 이상의 교착 영역과 교착한 후 상기 하나 이상의 거대분자성 인디케이터 분자가 다른 거대분자성 인디케이터 분자에 가교되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제18항에 있어서, 상기 하나 이상의 거대분자성 인디케이터 분자가 상기 하나 이상의 거대분자성 인디케이터 분자의 단량체의 순차적인 중합 도중 가교되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 하나 이상의 중합체를 포함하는 외부 표면을 갖는 지지체, 및거대분자성 인디케이터 분자를 포함하는 그래프트로서,상기 거대분자성 인디케이터가 상기 지지체의 상기 하나 이상의 중합체의 하나 이상의 사슬과 안정적으로 교착되어 있는 것을 특징으로 하는 그래프트.
- 제22항에 있어서, 상기 그래프트의 일부인 상기 거대분자성 인디케이터 분자의 특성이 상기 그래프트의 일부가 되기 전의 상기 거대분자성 인디케이터 분자의 특성과 실질적으로 같은 것을 특징으로 하는 그래프트.
- 제22항에 있어서, 상기 지지체가 센서 몸체 또는 광학 도파관인 것을 특징으로 하는 그래프트.
- 제22항에 있어서, 상기 그래프트가 순차적인 IPN(상호침입 중합체 망상구조)인 것을 특징으로 하는 그래프트.
- 제22항에 있어서, 상기 그래프트가 IPN(상호침입 중합체 망상구조)인 것을 특징으로 하는 그래프트.
- (a) 하나 이상의 강한 이온기를 포함하는 외부 표면을 가지는 지지체를 제공하는 단계;(b) 상기 지지체의 이온기의 전하와 반대되는 전하를 가지는 하나 이상의 하전된 잔기(charged residue)를 포함하는 하나 이상의 인디케이터 분자를 상기 외부 표면에 가하는 단계; 및(c) 상기 지지체의 이온기와 상기 하나 이상의 하전된 잔기 사이의 이온결합을 통하여 상기 인디케이터 분자를 상기 지지체의 외부 표면 위에 고정화하는 단계를 포함하는,인디케이터 분자를 센서에 비공유결합적으로 부착시키는 방법.
- 제27항에 있어서, 상기 이온기가 음이온기이며 상기 하나 이상의 하전된 잔기가 양으로 하전된 잔기인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제27항에 있어서, 상기 이온기가 술포네이트인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제29항에 있어서, 상기 이온기가 술포네이트와 메틸 메타크릴레이트의 공중합체에 의하여 제공되며, 이 중합체는 상기 외부 표면 위에 코팅을 형성하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 매체 중의 분석 대상물의 존재 또는 농도를 측정하기 위한 센서로서,센서 몸체(sensor body)를 둘러싼 외부 표면을 가지는 센서 몸체로서, 상기 외부 표면은 하나 이상의 중합체를 포함하는 센서 몸체;상기 매체 중의 분석 대상물의 존재에 따라 대응하여, 하나 이상의 측정가능한 특징이 변하는 거대분자성 인디케이터 분자; 및상기 인디케이터 분자의 하나 이상의 특징의 변화를 측정하여 상기 인디케이터 분자의 상기 변화를 반영하는 출력 신호를 방출하는 검출기를 포함하며,상기 거대분자성 인디케이터 분자가 상기 외부 표면의 상기 하나 이상의 중합체의 하나 이상의 사슬과 안정적으로 교착되어 있는 것을 특징으로 하는 센서.
- 제31항에 있어서, 상기 센서가 광학 센서인 것을 특징으로 하는 센서.
- 제31항에 있어서, 상기 중합체가 폴리메틸메타크릴레이트인 것을 특징으로 하는 센서.
- 제31항에 있어서, 상기 분석 대상물이 포도당, 산소, 이산화탄소, 일산화질소, 독소(toxin), pH, 이온 및 1가의 또는 2가의 양이온인 것을 특징으로 하는 센서.
- 매체 중의 분석 대상물의 존재 또는 농도를 측정하기 위한 광학계 센서로서,센서 몸체를 둘러싼 외부 표면을 가지는 광학적으로 투과성인 센서 몸체로서, 상기 외부 표면은 하나 이상의 중합체를 포함하는 광학적으로 투과성인 센서 몸체;상기 센서 몸체 내에서 방사물(radiation)을 방출하는, 상기 센서 몸체 내의 방사원(radiation source);분석 대상물의 존재 또는 농도에 의하여 영향을 받는 광학 특징을 갖는 거대분자성 인디케이터 분자로서, 상기 센서 몸체 위에 위치되어 상기 방사원으로부터 이동한 방사물을 수용하며 센서 몸체로 방사물을 전달하는 거대 분자성 인디케이터 분자; 및상기 센서 몸체 내에 위치하여 상기 센서 몸체 내의 방사물을 수용하도록 배치되며 상기 인디케이터 요소로부터 수용된 방사물에 응답하는 신호를 방출하는 감광성 요소를 포함하며,상기 거대분자성 인디케이터 분자가 상기 센서 몸체의 상기 외부 표면의 상기 하나 이상의 중합체의 하나 이상의 사슬과 안정적으로 교착된 것을 특징으로 하는 센서.
- (a) 하나 이상의 중합체를 포함하는 외부 표면을 갖는 지지체를 제공하는 단계;(b) 상기 중합체의 원형을 변화시켜 상기 외부 표면 위에 하나 이상의 교착 영역을 형성하는 느슨한 중합체 사슬을 제공하는 단계;(c) 하나 이상의 거대분자성 인디케이터 또는 그의 단량체를 제공하는 단계; 및(d) 상기 거대분자성 인디케이터를 상기 외부 표면 위의 상기 하나 이상의 교착 영역과 교착하도록 야기하거나, 또는 상기 외부 표면 위의 상기 하나 이상의 교착 영역과 교착하는 중합 생성물을 형성하기 위하여 상기 단량체의 순차적인 중합을 야기하는 단계를 포함하는,거대분자성 인디케이터를 지지체에 비공유결합적으로 부착시키는 방법.
- 제36항에 있어서, (e) 상기 느슨한 중합체 사슬을 밀착시켜 표면 고정화 인디케이터 분자를 제조하는 단계를 더 포함하는 방법.
- 제36항에 있어서, 상기 (c) 단계의 거대분자성 인디케이터 분자가 부분 또는 완전 중합된 인디케이터 분자인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제36항에 있어서, 상기 하나 이상의 거대분자성 인디케이터 분자가 상기 (c) 단계에서 제공되고, 상기 (d) 단계에서 순차적으로 중합되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제36항에 있어서, 상기 외부 표면이 소수성 또는 친수성인 것을 특징으로 하는 방법.
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