TWI393761B - 指示劑分子之非共價鍵固定作用 - Google Patents

指示劑分子之非共價鍵固定作用 Download PDF

Info

Publication number
TWI393761B
TWI393761B TW094111531A TW94111531A TWI393761B TW I393761 B TWI393761 B TW I393761B TW 094111531 A TW094111531 A TW 094111531A TW 94111531 A TW94111531 A TW 94111531A TW I393761 B TWI393761 B TW I393761B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
sensor
indicator
macromolecular
indicator molecule
molecule
Prior art date
Application number
TW094111531A
Other languages
English (en)
Other versions
TW200602460A (en
Inventor
Arthur E Colvin Jr
Carrie R Lorenz
Original Assignee
Sensors For Med & Science Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sensors For Med & Science Inc filed Critical Sensors For Med & Science Inc
Publication of TW200602460A publication Critical patent/TW200602460A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI393761B publication Critical patent/TWI393761B/zh

Links

Classifications

    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N31/00—Investigating or analysing non-biological materials by the use of the chemical methods specified in the subgroup; Apparatus specially adapted for such methods
    • G01N31/22—Investigating or analysing non-biological materials by the use of the chemical methods specified in the subgroup; Apparatus specially adapted for such methods using chemical indicators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
    • A61B5/0059—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons using light, e.g. diagnosis by transillumination, diascopy, fluorescence
    • A61B5/0071—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons using light, e.g. diagnosis by transillumination, diascopy, fluorescence by measuring fluorescence emission
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
    • A61B5/145—Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration, pH value; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid, cerebral tissue
    • A61B5/14507—Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration, pH value; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid, cerebral tissue specially adapted for measuring characteristics of body fluids other than blood
    • A61B5/1451—Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration, pH value; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid, cerebral tissue specially adapted for measuring characteristics of body fluids other than blood for interstitial fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
    • A61B5/145—Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration, pH value; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid, cerebral tissue
    • A61B5/14507—Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration, pH value; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid, cerebral tissue specially adapted for measuring characteristics of body fluids other than blood
    • A61B5/14517—Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration, pH value; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid, cerebral tissue specially adapted for measuring characteristics of body fluids other than blood for sweat
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
    • A61B5/145—Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration, pH value; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid, cerebral tissue
    • A61B5/14532—Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration, pH value; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid, cerebral tissue for measuring glucose, e.g. by tissue impedance measurement
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
    • A61B5/145—Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration, pH value; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid, cerebral tissue
    • A61B5/1455—Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration, pH value; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid, cerebral tissue using optical sensors, e.g. spectral photometrical oximeters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
    • A61B5/145—Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration, pH value; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid, cerebral tissue
    • A61B5/1468—Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration, pH value; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid, cerebral tissue using chemical or electrochemical methods, e.g. by polarographic means
    • A61B5/1473—Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration, pH value; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid, cerebral tissue using chemical or electrochemical methods, e.g. by polarographic means invasive, e.g. introduced into the body by a catheter
    • A61B5/14735—Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration, pH value; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid, cerebral tissue using chemical or electrochemical methods, e.g. by polarographic means invasive, e.g. introduced into the body by a catheter comprising an immobilised reagent
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F283/00—Macromolecular compounds obtained by polymerising monomers on to polymers provided for in subclass C08G
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N21/00—Investigating or analysing materials by the use of optical means, i.e. using sub-millimetre waves, infrared, visible or ultraviolet light
    • G01N21/62—Systems in which the material investigated is excited whereby it emits light or causes a change in wavelength of the incident light
    • G01N21/63—Systems in which the material investigated is excited whereby it emits light or causes a change in wavelength of the incident light optically excited
    • G01N21/64—Fluorescence; Phosphorescence
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Spectroscopy & Molecular Physics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Investigating Or Analysing Materials By The Use Of Chemical Reactions (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

指示劑分子之非共價鍵固定作用
本發明係關於固定方法且詳言之為將指示劑分子固定於諸如感光器之載體上的方法，且係關於表面上固定有彼等指示劑分子之感測器。
美國專利第5,356,417號描述一基於螢光之感測裝置，其包含指示劑分子及一感光元件，例如光偵測器。一般而言，在本發明領域之背景中，指示劑分子係為其一或多種光學特徵受到分析物之局部存在性影響的分子。指示劑分子已用於量測大量分析物，如葡萄糖、氧、毒素、醫藥品或其他藥物、激素及其它新陳代謝分析物。該等指示劑分子常基於其活性所根據之化學性質而分類。例如，如美國專利第6,344,360號中所描述者之許多指示劑活性係基於發光性質，特別為螢光性，該專利所揭示內容以引用之方式併入本文中。美國專利第6,344,360號描述一含有一螢光鑭系金屬螯合劑錯合物之螢光指示劑分子，其螢光發射強度因某些糖類的存在而增加。其他種類指示劑分子包括在分析物存在下改變其顏色之比色指示劑分子及在一特殊波長改變吸光度之指示劑分子。
指示劑分子在其化學組成及特性方面變化廣泛。例如，指示劑分子可為單體或聚合物及/或親水性或疏水性。
已藉由在載體表面連接指示劑分子將指示劑分子固定於如感測器之載體表面上。將指示劑分子固定於惰性聚合基質上尤具有挑戰性，因為彼等基質必須經改質產生或經選擇來提供指示劑分子之連接點。
可採用不同方式將分子固定於基質上。固定作用通常係基於基質與被固定分子間之共價鍵。為有助於固定作用，一般避免使用惰性基質，因為彼等基質需要以例如紫外線或以如硝酸之苛性酸預處理來氧化該基質以產生反應位。該等預處理一般涉及非吾人樂見之情況，如固定產物之不穩定性或苛性酸之處理。因此，一般選擇更容易改質之載體連接所討論之分子，如聚丙烯醯胺載體。舉例而言，(例如)藉由經反應性胺基進行連接可很容易改質聚丙烯醯胺載體，該等胺基使其能夠連接大量分子，包括半抗原、勝肽、醣類及寡核苷酸。
將如指示劑分子之分子固定於光學感測器上具有一定挑戰性。例如，固定方法不干擾光學感測器之功能是很重要的。同樣，某些固定方法可導致載體變色且因此干擾其作為光波導之功能。已知之固定方法亦可藉由(例如)使表面起泡或起皺而改變表面之光學特性，因此破壞感測器之光徑或對材料特性產生不利影響。因此，不斷需要改良將指示劑分子固定於固定基質上之方式。此需要在將指示劑分子固定於感測器本體上、尤其固定於光學感測器本體上用作長期植入物之情況中尤為顯著。
在第一態樣中，本發明係關於將大分子指示劑分子與一載體非共價鍵連接之方法。此方法包含(a)提供一包含至少一種聚合物之載體表面，(b)改變該聚合物之完整性以提供形成至少一個交纏區之經鬆開聚合物鏈，(c)提供至少一種大分子指示劑或其單體，(d)使該大分子指示劑或其單體之聚合產物與該等交纏區交纏，及(e)使該等經鬆開之聚合鏈緊縮產生表面固定之指示劑分子。在本發明之此第一態樣中，(c)中之該大分子指示劑分子可為部分或全部聚合之指示劑分子。或者，(c)中之該至少一種大分子指示劑分子之該等單體可在(d)中連續聚合形成連續IPN(互滲聚合物網路)。
可藉由溶劑如乙醇、2－甲氧基乙醇、二甲基甲醯胺、如HEMA之親水性大分子指示劑單體或其混合物將該等聚合物鏈鬆開。可分別藉由移除該溶劑或藉由將該單體聚合至親水性大分子指示劑中使該等聚合物鏈再緊縮。在本發明之此態樣中，該載體表面可為疏水性且該大分子指示劑分子可為親水性。該載體可為感測器或光波導之表面。該大分子指示劑分子可含有一或多個指示區。該等指示區可為準分子區或可包含至少一個指示分子或由至少一個指示分子組成。該大分子指示劑分子亦可包含一或多種交聯劑，其又使大分子指示劑分子在載體內交聯。
在第二態樣中，本發明係關於一接枝體。該接枝體較佳包含一包括至少一種聚合物之表面及一大分子指示劑分子。該接枝體之特徵在於該大分子指示劑分子在該載體之至少一種聚合物之至少一條鏈之間穩定交纏。根據本發明之一實施例，該接枝體中之大分子指示劑分子具有某些實質上對應於不是該接枝體(天然分子)一部分之相同大分子指示劑分子之特性。彼等特性可包括(但不限於)分子對分析物或其指示區(如準分子區)之親和力，其在天然分子中可為該分子之一級及/或三級結構之結果。該接枝體之表面可為一感測器。
在第三態樣中，本發明係關於將指示劑分子與感測器非共價鍵連接之另一方法。該方法包含(a)提供一含有一包含至少一個強離子基團之表面之載體，(b)在該表面加入至少一種指示劑分子，其包含至少一個帶有與該離子基團相反電荷之帶電殘基，(c)經由該載體之該離子基團與該至少一帶電殘基間之離子鍵將指示劑分子固定於該載體上。該離子基團可例如為陰離子基團，詳言之為磺酸根。該至少一帶電殘基可例如為帶正電殘基。該離子基團可例如為磺酸鹽與甲基丙烯酸甲酯之共聚物部分，其形成載體表面上之塗層。
在第四態樣中，本發明係關於一用於判定分析物在介質內之存在性或濃度之感測器。該感測器包含一較佳具有一聚合外表面環繞該感測器本體之感測器本體及一大分子指示劑分子，其對應於介質中分析物之存在性而改變至少一項可量測特徵。該感測器還包含一偵測器，其偵測來自指示劑分子之輻射且產生一對應於指示劑分子中指示分析物之存在性或濃度的至少一項特徵變化之電子訊號。在此感測器中，該大分子指示劑分子可與該感測器表面至少一種聚合鏈之至少一條鏈穩定交纏。該感測器可為光學感測器，其適於偵測介質中之一或多種所討論分析物，如葡萄糖。在一較佳實施例中，該感測器表面可由聚甲基丙烯酸甲酯製造。
指示劑分子之載體、如感測器裝置，必須滿足某些設計要求。在光學感測器罩之狀況中，一般希望具有半透明性及耐用性。因此，可由能充當光波導之材料組成的載體表面常具有一套不同於所要連接至該表面之指示劑分子特性之特性。此組特性亦經常與感測器操作所處之環境不同。例如，該載體常為強疏水性(例如為保護感測器內之微電子器件)而指示劑分子可為強親水性。若在含水介質中偵測分析物則此尤為理想。儘管載體與指示劑分子之特性不同，然本發明之某些實施例係關於達成指示劑分子(包括大分子指示劑分子)之有效固定作用且對指示劑分子之效能無不利影響。本發明之某些實施例實際上利用該等差異，使差異增大及/或甚至創造差異以完成固定作用。
本發明之內容中可使用大量指示劑分子。本發明之指示劑分子為具有至少一項受局部存在分析物影響之特徵(如螢光)的分子。此指示劑分子之活性係可基於包括(但不限於)發光性，如螢光及磷光、吸光性或比色度之任意數量的性質。本發明之該等指示劑分子包括單體分子以及大分子指示劑分子，如水溶性大分子指示劑分子。例如，本發明之內容中可使用美國專利申請案第10/187,903號及美國專利公開案第2002/0127626或2003/0082663號中所描述之化合物，其具有至少兩項辨識葡萄糖之因數。另外，本發明之內容中亦可使用美國專利第6,344,360號中描述之螢光鑭系金屬錯合物或美國專利第5,503,770號中描述之螢光苯基酸化合物。該等專利及申請案所揭示之內容以引用之方式併入本文中。然而，正如熟習此項技術者所應瞭解，亦可使用任意其他適當之指示劑分子。
本發明之指示劑分子一般對一或多種分析物具有特異性。例如，在一較佳實施例中，指示劑分子對葡萄糖具有特異性。在其他實施例中，指示劑分子對氧、二氧化碳、氧化氮、毒素、pH值、離子及單價或二價陽離子具有特異性。然而，正如熟習此項技術者所應瞭解，可使用本發明偵測及/或量測大量其他分析物。
在本發明之某些實施例中，可藉由膨脹基質聚合物存在下進行聚合或與聚合物連接將例如彼等上述專利及申請案中所描述者之單體分子轉化為大分子指示劑分子，包括水溶性大分子指示劑分子。本發明之"大分子指示劑分子"或"大分子指示劑"係為充當指示劑分子之分子且為(例如)與一或多個另一類型之分子部分或全部聚合(例如共聚合)所形成之大分子。本發明內容中之聚合物係包括單體、錯合物或單一物質以及寡聚物之任意聚合產物。本發明之"水溶性大分子指示劑分子"(WSMIM)為總體實質上具有親水性之大分子指示劑分子。為得到WSMIM，可使適當辨識之單體與親水性單體共聚合。適當親水性單體之實例包括(但不限於)：甲基丙烯醯胺、某些甲基丙烯酸酯、乙烯類、多醣、聚醯胺、聚胺基酸、親水性矽烷或矽氧烷、HEMA(甲基丙烯酸羥乙酯)或其他常用水凝膠組份以及兩種或兩種以上不同單體之混合物。以引用之方式併入本文中之美國專利公開案第2003/0013204、2003/0013202、2003/0008408、2003/0003592、2002/0039793號及美國專利申請案第10/187,903號中描述藉由單體指示劑分子與親水性單體共聚生成之大分子指示劑分子實例。
適當親水性單體之性質及比例將根據例如描述於專利公開案第2003/0013204號中許多因素而變化。在一較佳實施例中，水溶性大分子指示劑分子為甲基丙烯酸2－羥乙酯(HEMA)與雙羧酸酯雙酸酯－蒽之共聚物。在另一較佳實施例中，水溶性大分子指示劑分子為甲基丙烯醯胺基丙基三甲基氯化銨(MAPTAC)與雙羧酸酯雙酸酯－蒽以將近5：1至80：1間之比例形成之共聚物。
在一較佳實施例中，本發明之大分子指示劑分子具有指示區，如準分子區，其亦稱作等分子發射區。本發明之"等分子區"係指具有準分子效應之大分子指示劑分子區域。序列特異性準分子區的存在直接為分子一級結構所造成的結果。然而，其所採用之三級結構(三維組態)可在分子內創造額外準分子區。本發明內容中之""準分子效應"係指具有準分子區之分子的發射特徵長波長。(例如)以引用方式併入本文中之美國公開案第2003/0013204號中描述準分子效應之分子基物。
如該文中所描述，準分子區並非對應於分析物濃度之變化，而是對應於所分析系統之其他態樣，如激發強度、溫度及pH值。因此，具有準分子區之指示劑分子可同時當作指示劑與內標。例如，可經由選擇帶通篩檢程式將指示劑波長(即受分析物影響之波長)下之發射強度與在準分子波長下之發射強度進行光學分離。所得值校正影響螢光發射特性之干擾因素，如因(例如)氧、偏移、光致褪色、降解及pH值誤差等導致之螢光淬滅。具有準分子區之指示劑分子尤其可用於包括長期植入之應用，因為任何長期活體內應用之周圍條件必定經受頻繁變化。因此，帶有準分子區之分子為本發明之一較佳實施例之部分。以引用方式併入本文中之美國專利公開案第2003/0013204、2003/0013202、2003/0008408、2003/0003592及2002/0039793號描述該等分子之實例。
在本發明之另一實施例中，該等大分子指示劑分子包含一或多種指示分子。指示分子例如為該等螢光分子，其發射波長不同於各自指示劑分子之發射波長且不對應於分析物濃度變化，而是對應於所分析系統之其他態樣，如激發強度、溫度及pH值。
圖1A及1B分別表示本發明之代表性WSMIM 100之一級結構及三級結構。此分子之三級結構一般受其在含水環境中可達到之最低能量組態控制。在所示實施例中，該分子具有準分子發射區101，該等發射區中有些由分子102褶疊產生。在彼等準分子發射區中，兩個芳族結構平面分子(例如螢光團)安置於共平面組態中且具有重疊π－電子軌道。此導致在與母體種類103之特徵波長不同之波長下有一或多個發射。例如，對於螢光平面種類而言，其特徵性低場發射與非偶聯種類之特徵性低場發射相比發生於實質上比非偶聯種類能量更低之波長下。如上所述，此特徵性發射可用於補償不同的周圍條件。
在本發明之某些實施例中，較佳為在適當pH值下具有至少一個帶強正電荷或負電荷基團之指示劑分子。使基團帶有強負電荷或正電荷之pH值直接取決於基團之性質。在一較佳實施例中，可根據指示劑分子使用之環境選擇基團。相應地，在一較佳實施例中，"適當之pH值"可為在所選環境中之普遍pH值。因此，在一較佳實施例中，對於浸沒在普遍為中性之體液中之感測器的活體內應用而言，較佳為中性pH值下為強離子性之指示劑分子。例如，在接近中性之pH值下，胺基部分帶有強正電荷且可與在此pH值下帶強負電荷之磺酸鹽形成一強離子鍵。
指示劑分子可為在適當pH值下內在含有帶有強正電荷或負電荷之基團之指示劑分子或已藉由(例如)將其與含有一或多個帶有強正電荷或負電荷之基團之分子連接而改質成包括該等部分之指示劑分子，如MAPTAC或2－丙烯醯氧乙基三甲基氯化銨。
圖5A及5B表示含有一或多個帶強正電荷基團之代表性陽離子大分子指示劑分子。詳言之，圖5A闡明含有複數個帶強正電荷部分511之陽離子大分子指示劑分子510。圖5B闡明具有一帶強正電荷部分522之陽離子大分子指示劑分子520。大量帶正電荷之基團(如胺基)分散於整個分子510上，結果導致圖5A之分子帶有正電荷。與之相反，圖5B之分子520僅含有一例如為胺部分形式之末端正電荷522。如兩圖中均以字母"n"所表示，該等分子實質上可比該等圖中所示更長。所示指示劑分子亦具有存在於該分子之一級結構中之準分子發射區101。以上已描述使用具有該等區域之指示劑分子之優點。
在一較佳實施例中，指示劑分子所固定於其上之載體(下文中稱"固定載體")為一感測器。美國專利第5,517,313、5,910,661、5,894,351號中描述適當感測器之實例，該等專利所揭示之內容以引用之方式併入本文中。美國專利第6,330,464、6,011,984、6,304,766、6,400,974號及專利申請公開案第2002/0026108號中揭示適當植入式感測器之實例，該等專利及公開案所揭示之內容以引用之方式併入本文中。然而，如熟習此項技術之人所應瞭解，亦可使用其他感測器。
在一較佳實施例中，一固定載體可由光透射聚合物材料形成。較佳之聚合物材料包括(但不限於)：丙烯酸聚合物，如聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、聚甲基丙烯酸羥丙酯、聚苯乙烯、及聚碳酸酯，如以LEXAN商標名出售者。最佳材料為PMMA。
根據本發明具有與其相連接之指示劑分子之感測器及載體可用於諸多領域內。例如，其可用於偵測生理緩衝液或流體中葡萄糖之低含量或高含量，該等流體如血液、血漿、血清、間質液、腦脊髓液、尿液、唾液、眼內液、淋巴液、淚液、或汗液，從而為診斷或監控如糖尿病及腎上腺功能不足之該等疾病提供有價值之資訊。其他用途已在例如在美國專利申請案第2003/0082663號之其他地方加以描述。然而，本發明之具有指示劑分子與其相連接之感測器及載體尤其可用於長期活體內用途，如長期植入物。
圖2A及2B闡明一可用於本發明內容中之代表性固定載體。詳言之，圖2A及2B表示一聚合物罩204，其含有一代表性光電感測裝置微電子器件205。該微電子器件205可包含微電子元件，如一輻射源202及一偵測器201。在一較佳實施例中，輻射源202為一LED(發光二極體)，儘管可使用其他輻射源。在又一較佳實施例中，偵測器201為一感光元件(例如光偵測器)，儘管可使用其他偵測裝置。美國專利第6,330,464號中描述一代表性光電感測裝置中可含有之微電子器件，該專利所揭示之內容以引用之方式併入本文中。
如圖2B中所更詳細顯示，該固定載體之該表面206包含一聚合結構207，如經交織及纏繞之PMMA鏈。在本發明之一實施例中此聚合結構在其周圍提供一堅硬。牢固、疏水性邊界且具有反應惰性。
在本發明之某些態樣中，大分子指示劑分子與載體交纏而實質上不影響其特性，尤其為其對分析物及/或其指示區(如準分子區)之親和力，該等特性在天然分子中乃分子之一級或三級結構之結果。保持指示劑分子之該等特性將確保指示劑分子之偵測能力不受負面影響。在另一較佳實施例中，該大分子指示劑分子以使其分析物結合區高度易接近之方式與載體連接。
在一較佳實施例中，固定之後實質上亦保留整體載體材料之特性。此將確保如微電子罩之載體主要功能不受固定作用負影響。在一較佳實施例中，此目標藉由依賴非共價鍵機械交纏固定而達成。
在另一較佳實施例中，指示劑分子與載體相連之方式為可保持相對較低之分析物擴散距離。例如，分析物之擴散距離保持在將近200微米或更低，較佳為150微米或更低，更佳為125微米或更低，或分析物之擴散距離亦可保持在將近80微米或更低，更佳為低於將近50微米，且在某些情況中低至將近1微米。保持擴散距離相對低可保持指示劑分子所連接之感測器之反應時間相對低。例如，反應時間可例如為低於約8分鐘，較佳為低於約6分鐘，更佳為低於約5分鐘。在一非限制性實施例中，為偵測含水介質中之葡萄糖，可希望約100微米或更低之擴散距離及約5分鐘或更短之反應時間。在另一非限制性實施例中，為偵測氧氣，可希望將近50微米之擴散距離及將近50毫秒之對應時間。保持指示劑分子之反應時間相對低將使得(例如)在感測器狀況中，接近對給定分析物之濃度及/或存在性之即時監控。
在本發明之一態樣中，待固定於一載體上之大分子指示劑分子可為親水性。在本發明該態樣之一較佳實施例中，該大分子指示劑分子之親水性在固定於載體之後實質上得以保持。在另一較佳實施例中，該大分子指示劑與載體相連之方式為保持該大分子指示劑之微環境具有充分親水性，較佳該親水性足以允許自由及飽和擴散途徑通向整個大分子指示劑之大部分。在本發明該態樣之另一較佳實施例中，大分子指示劑與載體材料相連之方式將任何疏水性載體材料分析物之擴散距離上會展現的疏水性影響減至最低。在另一較佳實施例中，該大分子指示劑分子在固定之後向外定向於含水環繞介質中。以上實施例將確保該載體－指示劑結構適於偵測含水環境中之分析物。
在光學感測裝置中，一般需要具有清晰的光徑且能夠使感測器曝露於寬組合波長下。因此，本發明之一實施例包括一種將指示劑分子固定於一感測器上而不引入光學雜質之方法。在本發明之另一實施例中，經固定之指示劑分子在其將被曝露之任意波長下耐光降解。
與經固定之指示劑分子之高產出製造有關，一般希望製造方法有效、可放大，及該經固定之指示劑可承受製造壓力。因此，在本發明之一實施例中，在放大規模下就指示劑用量(固定反應產量)而言固定方法具有高效。在本發明之另一實施例中，可容易地將固定方法放大且可在高產出率下製造載體－指示劑結構。在本發明之另一實施例中，載體－指示劑結構可承受製造操作期間其將需要經受之滅菌方法及洗滌週期。
在高敏感應用、如用於活體內應用之感測器中，一般希望該產品品質穩定。因此，在本發明之一實施例中，固定方法允許高度"同一性"，確保校正及訊號處理中裝置與裝置一致。
尤其在如感測器植入物之長期應用中，重要的是指示劑不對其環繞物產生負面影響或不被普遍周圍條件鈍化。因此，在本發明之一態樣中，該經固定之指示劑分子與感測器罩/波導之固體表面緊密且直接相連，從而防止指示劑顯著滲漏至局部環境中。在另一較佳實施例中，經固定之指示劑分子實質上耐受活體內降解。在本發明之另一較佳實施例中，載體－指示劑分子結構具有充分機械完整性足以承受其預計使用環境內所預期的力。
在本發明之一態樣中，可藉由將大分子指示劑與載體上之聚合結構交纏形成接枝來將該大分子指示劑分子與該載體連接。本發明內容中之"接枝體"為一IPN(互滲聚合物網路)，其可藉由至少一種大分子指示劑分子及較佳位元於載體網路表面附近之聚合鏈至少一部分所形成。本發明內容中之IPN為兩種或兩種以上聚合物之組合，其中至少一種係在另一種之緊密存在下合成及/或交聯而在兩者之間無任何共價鍵結。如以下更詳細描述，在一較佳實施例中，可藉由連續聚合產生連續IPN來製造本發明之IPN。在另一較佳實施例中，藉由將部分或全部聚合之大分子指示劑分子與載體之聚合結構交纏，產生本發明內容中稱作互滲聚合物網路("IPN")之物質來製造本發明之IPN。
產生接枝體之第一步為在載體表面產生交纏區。本發明之"交纏區"可為載體表面附近之區域，其中該載體之聚合物鏈已鬆開或藉由連續互滲聚合以使其與部分或全部聚合之大分子指示劑分子交纏。
可採用不同方式產生交纏區及接枝體。例如在一實施例中，藉由亦充當載體材料溶劑之大分子指示劑分子之單體組份、較佳為親水性單體組份，如HEMA(甲基丙烯酸2－羥乙酯)將載體表面上之聚合鏈鬆開以形成交纏區。在本發明該態樣之一實施例中，藉由使起載體表面上之聚合物鏈鬆開的大分子指示劑分子親水性單體組份與最終形成大分子指示劑分子之剩餘組份聚合而形成接枝體。使聚合作用經交纏區進行以形成連續IPN而產生交纏。聚合作用在載體與經聚合之大分子指示劑分子之間產生機械連鎖。大分子指示劑分子組份之聚合作用亦起與經鬆開之聚合物鏈互鎖。根據一實施例，可關於圖4A及4B所述緊縮該等聚合物鏈。例如可藉由移除溶劑、乾燥或其他方式緊縮該等聚合物鏈。
在本發明之一較佳實施例中，聚合反應包含一自由基發劑，如VA－044(WAKO Chemical Co.,Japan)。在另一較佳實施例中，可在聚合反應混合物中加入一或多種交聯劑以在載體內交聯大分子指示劑分子，該等交聯劑如EGDMA(乙二醇二甲基丙烯酸酯)、TMPTMA(三羥甲基丙烷三甲基丙烯酸酯)或對甲苯磺酸。在一較佳實施例中，大分子指示劑分子交聯形成環，同時經鬆開之載體材料形成與該或該等大分子指示劑分子之環互鎖之另一環。
大分子指示劑分子在接枝體內交聯之目標為獲得指示劑分子連接之更高總體可靠性。在另一較佳實施例中，該聚合反應可在一例如DELRIN模之模具中進行，該模具類似於圖6A－6D中所示者。
在圖3及圖4中闡明之本發明另一實施例中，可藉由首先由溶劑鬆開載體材料且使部分或全部聚合之大分子指示劑分子與載體材料上單體混合物之交纏區交纏而形成接枝體。在一實施例中，在溶劑與大分子指示劑分子之混合物中加入交聯劑，其使大分子指示劑分子相互連接。雖然交聯可在交纏之前發生，但在某些實施例中該製程將在交纏發生之後繼續進行，從而提供額外穩定性。
圖3A闡明一具有微電子器件205之聚合物罩作為固定載體之感測器204。圖3B為該聚合物罩之表面206之分解圖。在此實施例中，該表面包含一緊密交織及纏繞之長鏈聚合物，如PMMA。圖3B指向圖3C之箭頭表示該罩材料之該表面自緊密交織之組態轉變為多環組態。在一較佳實施例中該等環308組成交纏區。此轉變藉由以溶劑處理該表面達成，該溶劑可為(但不限於)乙醇、2－甲氧基乙醇、DMF(二甲基甲醯胺)、HEMA或其混合物。然而，視所選載體材料而定，熟習此項技術者應瞭解可侵蝕載體表面以形成交纏區之任何其他物質均可使用。
圖4A顯示具有可(例如)以圖3A－3C中所示方式產生之交纏區308的載體表面206。圖4A亦顯示一大分子，如大分子指示劑分子100。將該大分子與交纏區形成物質一同加入，或在適當之交纏區形成物質已在載體上產生交纏區之後加入至一含有該載體之反應容器中。該大分子100藉由(例如)簡單擴散與交纏區308交纏。為達成大分子指示劑分子在載體整個表面實質上均勻交纏，允許該擴散繼續進行，該載體例如為美國專利第6,330,464號中所描述之豆形感測器裝置。在一較佳實施例中，大分子指示劑與載體均至少部分可溶於交纏區形成物質中。在一實施例中，大分子指示劑分子在與交纏區相互作用時經部分聚合。
在另一實施例中，大分子指示劑分子在與交纏區相互作用時經全部聚合。圖4A與4B間之箭頭表示大分子100緊固於載體表面上，因為載體材料207實質上回復至其初始緊密組態。在此製程中大分子100如圖4B中所示被捕獲且因此緊固於該載體材料表面。在一較佳實施例中，此製程藉由主動移除交纏區生成物質而達成。
在本發明之另一實施例中，該交纏區生成物質隨時間推移而蒸發。在另一實施例中，在氧氣存在下將載體乾燥以減緩受氧氣抑制之聚合反應速度且因此促進大分子指示劑分子經由交纏區擴散。
在本發明之另一態樣中，指示劑分子可經由離子鍵固定於一載體上。離子鍵係基於離子之靜電吸引。
以上已描述帶有離子電荷之適當指示劑分子。彼等指示劑分子可為單體或聚合物。參照圖5A，闡明具有分散於整個指示劑分子上之電荷511的適當大分子指示劑分子510。由於含有分散於該分子之大量帶正電荷部分511(例如胺基)，因此該分子帶正電荷。與之相反，在圖5B中闡明之分子520僅含有一末端正電荷522。然而如上所述，本發明內容中可使用在適當pH值範圍內帶有正電荷或負電荷之任何指示劑分子。在一較佳實施例中，較佳為在約中性之pH值下帶有強正電荷或負電荷之指示劑分子。
根據本發明經由離子鍵固定指示劑分子之適當載體材料已在上文中加以描述過且包括(例如)PMMA。然而可使用任何在適當pH值範圍內為離子之載體材料。在該等pH值範圍內，該等載體材料通常並非天生即為離子性，但有可能是。大體上，該等載體材料可經改質成為離子。例如，載體材料可經改質以在某一pH值範圍內帶有與其所連接之適當指示劑分子的電荷相反之電荷。在一實施例中，藉由離子交換樹脂技術中已知之方法將已與甲基丙烯酸甲酯(MMA)共聚合之磺酸鹽與非離子載體共價連接。本發明之內容中亦可使用除磺酸鹽外之離子基團。例如，本發明之內容中可使用其他適當之強陰離子基團，如(但不限於)：甲基磺酸根、磺酸、磺酸異丁基及磺酸乙基。本發明之內容中亦可使用強陽離子基團，例如(但不限於)四級銨、四級胺、甲基三甲基銨及二甲基乙醇胺。在一較佳實施例中，在約中性之pH值下，該等基團為離子。雖然在一上述較佳實施例中，離子基團可與該載體共價連接，但藉由磺酸鹽與甲基丙烯酸甲酯(MMA)之共聚物塗覆載體或在某些實施例中藉由玻璃式或類似玻璃式塗覆來提供該等離子基團。然而本發明之內容中可使用其他聚合物，如丙烯酸酯共聚物。
圖6A至6D闡明根據本發明之一實施例塗覆載體之方法。圖6A闡明一豆形感測器600及一具有一內表面612之模具611，該內表面612之尺寸可與感測器600之形狀緊密匹配。如圖6B中所示，當將該感測器600插入該模具611中時，在該感測器之表面606與該模具內表面612之間形成一小間隙613。圖6C顯示如何將含有離子交換劑基團(如MMA－磺酸鹽共聚物)之塗層614加入該模具以填充此間隙。隨後(例如)藉由加熱固化該塗層以產生一經塗覆之感測器裝置615，如圖6D中所示。圖6D顯示具有一強陰離子塗層614之感測裝置615。如上所述，該塗層之該等陰離子基團可與指示劑分子之陽離子基團如胺基形成離子鍵。然而，如熟習此項技術者所應瞭解，可以包括(但不限於)浸塗或噴塗之多種方式施加該塗層。
圖7A至7C闡明離子鍵之形成及所導致之帶正電荷之大分子指示劑分子固定於感測器表面本體上。詳言之，圖7A顯示具有一塗層614之裝置615，該塗層614具有均勻分散於其表面之陰離子基團616。圖7B描述具有正電荷511之大分子指示劑分子510，該等正電荷511均勻分散於該分子上。一方面感測器載體上之負電荷616與(另一方面)大分子指示劑分子510上之正電荷511之吸引力使得該大分子指示劑分子在一簡單離子交換反應中固定於該載體表面。因此，該大分子指示劑分子可藉由使其與該載體在溶液中接觸而固定於該載體上，如圖7C中所示，該溶液具有之pH值支援載體之強陰離子電荷及指示劑分子之強陽離子電荷。由於該大分子指示劑分子具有分散於該分子體上之正電荷，因此該等正電荷可與載體717上之多個負電荷形成鍵結。
圖8A至8C顯示類似於圖7A至7C中所示者之固定方法。然而，該大分子指示劑分子520僅帶有一末端正電荷522，其與圖7B中所示分子在整個分子體上帶有正電荷相反。因此，當圖8B之該等大分子指示劑分子與陰離子基質615經由離子交換反應連接時，該等指示劑分子經由各指示劑分子中之末端正電荷與載體上之獨立帶負電荷基團之間的離子鍵與基質末端818連接。
實例I
用於根據本發明一實施例產生接枝體之方案實例描述如下：提供包含HEMA(95.8%)、作為交聯劑之EGDMA(乙二醇二甲基丙烯酸酯)(0.2%)及丙烯酸(4%)之溶液A。將例如雙羧酸酯雙酸酯－蒽之螢光單體指示劑分子加入溶液A中使所得溶液濃度為14 mg/ml(高至約28 mg/ml)以生成"溶液1"。隨後將300 μl溶液1加入700 μl經蒸餾之去離子水中得到"溶液2"(白色凝膠)。將33.6 μl VA－044(Wako Chemical Co.,Japan)(自由基，水溶性指示劑分子)之10%溶液(100 mg/ml)加入"溶液2"中以生成"溶液3"。
同時，將固定基質(在此情況中為PMMA核心)在UVOCS(T0606型臭氧腔室)中曝露於臭氧總共30分鐘以在其表面產生羥基來幫助濕潤。將一薄層旋塞潤滑脂塗覆於一個兩部分DELRIN模具之介面上。以三個軟管夾(9－22.2 mm)將該兩個半模接合且鎖在一起並以一橡膠隔片塞住該模具之底孔。在該模具中裝入200 μl溶液3。選擇該感測器模具之內部尺寸(在此情況中為0.203" ID模具)以確保該接枝體為將近100 μm厚。將該經臭氧處理之PMMA核心插入該模具中以便該感測器之短外圓角端先進入該模具中且感測器之光學器件面對模壁並垂直於模具接縫同時避免空氣孔隙之形成。隨後將該模具密封。在將近50℃下加熱將近1－24小時、較佳為3－16小時生成一白色凝膠聚合物接枝體。當在50℃下加熱一延長時段(例如3小時)時，HEMA單體有時間滲透PMMA且可繼續與PMMA聚合物交織生成IPN(互滲聚合物網路)。隨後將該PMMA核心自該模具移除且置於PBS(磷酸鹽緩衝鹽水)中保存。
實例II
用於根據本發明另一實施例產生接枝體之方案實例描述如下：將500 mg單體指示劑分子如雙羧酸酯雙酸酯－蒽加入5 g包含HEMA及丙烯酸(90：10；重量/重量)之溶液中以生成"溶液1"。然而，該等單體之相對莫耳比可變化以達成不同的總體親水性及控制準分子區之存在。單體指示劑分子與親水性單體之相對濃度範圍可例如為5 g溶液A中含750 mg－250 mg指示劑。將催化大分子指示劑分子聚合之自由基引發劑AIBN(2,2'偶氮雙異丁腈，98%)加入"溶液1"中使所得溶液濃度為1重量%以生成"溶液2"。將"溶液2"與包含乙醇及2－甲氧基乙醇(70：30，重量/重量)之溶液以1：10之重量比組合生成"溶液3"。添加該包含乙醇及2－甲氧基乙醇之溶液以使得聚合反應進行並最終侵蝕PMMA表面以產生交纏區。將"溶液3"在將近56℃下於氮氣中(驅除抑制預聚合反應之氧氣)加熱約24小時活化了引起單體聚合生成聚合物之AIBN引發劑。所得"溶液4"一般含有長度不同之聚合物及未反應單體。將"溶液4"與交聯劑對甲苯磺酸(0.333%重量/重量)混合。使該混合在暗處持續2小時以得到"溶液5"。將該PMMA核心浸入"溶液5"中且隨後使其在暗處曝露於空氣靜置24小時。在100－110℃下固化該PMMA核心3小時以驅除殘餘溶劑。在洗滌及完成步驟中洗去未機械固定於該表面之過量反應材料。
雖然上文已描述本發明之各種實施例/變化，但應瞭解其僅以非限制性實例方式呈現。因此，本發明之廣度及範疇不應受任何上述例示性實施例限制，而應僅根據以下專利申請範圍及其均等物加以界定。
100．．．代表性WSMIM、大分子指示劑分子、大分子
101．．．準分子發射區
102．．．分子
103．．．母體種類
201．．．偵測器
202．．．輻射源
204．．．聚合物罩(或感測器)
205．．．微電子
206．．．固定載體之表面
207．．．聚合結構、載體材料
308．．．環、交纏區
510．．．陽離子大分子指示劑分子、大分子指示劑分子
511．．．帶強正電荷之基團、正電荷
520．．．陽離子大分子指示劑分子、大分子指示劑分子、分子
522．．．帶強正電荷之基團、末端正電荷
600．．．豆形感測器、感測器
606．．．感測器之表面
611．．．模具
612．．．內表面
613．．．小間隙
614．．．塗層、強陰離子塗層
615．．．感測器裝置、裝置、陰離子基質
616．．．陰離子基團、負電荷
717．．．載體
818．．．基質末端
併入本文中且組成說明書之部分之附圖說明本發明之不同實施例，且連同其描述進一步解釋本發明之原理且能夠使熟習此項技術之人實現及使用本發明。圖式中，相同之參考數位表示相同或功能相似之元件。此外，參考數位最左邊的數位標示該參考數位首次出現之圖式。
圖1A及1B為本發明之水溶性大分子指示劑分子之一級及三級結構之圖解說明。
圖2A及2B顯示用於固定如本發明一實施例之指示劑分子之固定載體。
圖3A至3C表示經加入溶劑在固定載體表面上產生交纏區。
圖4A及4B表示經聚合之大分子指示劑分子經由一交纏區擴散及使交纏區緊縮之機制。
圖5A及5B表示含有一或多個帶正電部分及準分子區之大分子指示劑分子。
圖6A至6C表示以一含有如本發明一態樣之離子基團之共聚物塗佈一載體之機制。
圖6D表示圖6A至6C中所示機制之最終產物。
圖7A至7C表示帶有分散於整個分子上之正電荷的大分子指示劑分子如何與表面帶有陰離子基團之感測器本體連接。
圖8A至8C表示帶有末端正電荷之大分子指示劑分子如何與表面帶有陰離子基團之感測器本體連接。
717．．．載體

Claims (36)

  1. 一種將一大分子指示劑與一載體非共價鍵連接之方法，其包含：(a)提供一包含至少一種聚合物之載體表面；(b)改變該聚合物之完整性以提供經鬆開之聚合物鏈以形成至少一個交纏區；(c)提供至少一種大分子指示劑或其單體；(d)使該大分子指示劑與該至少一個交纏區交纏，或使該等單體連續聚合以形成與該至少一個交纏區交纏之聚合產物；且(e)使該等經鬆開之聚合物鏈緊縮以產生經表面固定之指示劑分子。
  2. 如請求項1之方法，其中該(c)之大分子指示劑分子為一部分或全部聚合之指示劑分子。
  3. 如請求項1之方法，其中該至少一種大分子指示劑分子之單體係由(c)所提供且在(d)中連續聚合。
  4. 如請求項1之方法，其中該載體表面為疏水性或親水性。
  5. 如請求項4之方法，其中該載體表面為疏水性且該大分子指示劑為親水性。
  6. 如請求項1之方法，其中該載體為一感測器或一光波導之表面。
  7. 如請求項1之方法，其中藉由添加溶劑改變該聚合物之完整性。
  8. 如請求項7之方法，其中藉由實質上移除該溶劑而緊縮該 等經鬆開之聚合物鏈。
  9. 如請求項8之方法，其中該溶劑為乙醇、2-甲氧基乙醇、二甲基甲醯胺、甲基丙烯酸羥乙酯或其混合物。
  10. 如請求項8之方法，其中該溶劑為親水性大分子指示劑之親水性單體。
  11. 如請求項10之方法，其中該大分子指示劑分子之該親水性單體與其他單體聚合使該等經鬆開之聚合物鏈緊縮。
  12. 如請求項10之方法，其中該親水性單體為甲基丙烯酸2-羥乙酯或甲基丙烯醯胺基丙基三甲基氯化銨。
  13. 如請求項11之方法，其中該大分子指示劑分子之該其他單體包含雙羧酸酯雙酸酯-蒽。
  14. 如請求項1之方法，其中該大分子指示劑具有至少一個指示區。
  15. 如請求項14之方法，其中該指示區為一準分子區。
  16. 如請求項15之方法，其中該準分子區為一由該天然大分子指示劑之該三級結構所產生之準分子區。
  17. 如請求項14之方法，其中該指示區包含至少一指示分子。
  18. 如請求項1之方法，其中該大分子指示劑係經一或多種交聯劑交聯。
  19. 如請求項18之方法，其中該等一或多種交聯劑為乙二醇二甲基丙烯酸酯、三羥甲基丙烷三甲基丙烯酸酯、對甲苯磺酸或其混合物。
  20. 如請求項18之方法，其中在該至少一種大分子指示劑分子與至少一個交纏區交纏之後，該至少一種大分子指示 劑與另一種大分子指示劑分子進行交聯。
  21. 如請求項18之方法，其中在該至少一種大分子指示劑分子之單體連續聚合過程中，該至少一種大分子指示劑分子進行交聯。
  22. 一種接枝體，其包含：一包含至少一種聚合物之表面，及一大分子指示劑分子，其中該大分子指示劑與該載體之至少一種該等聚合物之至少一條鏈穩定交纏。
  23. 如請求項22之接枝體，其中作為該接枝體一部分之該大分子指示劑分子之特性實質上符合該大分子指示劑分子在成為該接枝體一部分之前的該等特性。
  24. 如請求項22之接枝體，其中該表面為一感測器之表面。
  25. 如請求項22之接枝體，其中該接枝體為一連續IPN。
  26. 如請求項22之接枝體，其中該接枝體為一IPN。
  27. 一種用於測定一分析物在一介質內之存在性或濃度之感測器，該感測器包含：一具有一環繞該感測器本體之外表面之感測器本體，其中該外表面包含至少一種聚合物；一大分子指示劑分子，其對應於該介質中一分析物之存在性改變至少一項可量測特徵；一偵測器，其量測該指示劑分子之該至少一項特徵中之該等變化且發射一反映該指示劑分子中之該等變化之輸出訊號；且 其中該大分子指示劑分子與該表面之該至少一種聚合物之至少一條鏈穩定交纏。
  28. 如請求項27之感測器，其中該感測器為一光學感測器。
  29. 如請求項27之感測器，其中該聚合物為聚甲基丙烯酸甲酯。
  30. 如請求項27之感測器，其中該分析物為葡萄糖、氧、二氧化碳、氧化氮、毒素、pH值、離子及單價或二價陽離子。
  31. 一種用於測定一分析物在一介質內之存在性或濃度的基於光學之感測器，該感測器包含：一光透射感測器本體，該感測器本體具有一環繞該感測器本體之外表面且其中該外表面包含至少一種聚合物；一位於該感測器本體中之輻射源，其在該反應器本體內發射輻射；一具有光學特徵之大分子指示劑分子，其中該光學特徵係受一分析物之存在性或濃度所影響，該大分子指示劑分子係安置於該感測器本體上以接收自該輻射源傳播之輻射，且將輻射傳遞至該感測器本體內；一位於該感測器本體內且安置在該感測器本體內以接收輻射之感光元件，且其發射對應於自該指示劑元件所接收輻射之訊號；且其中該大分子指示劑分子與該感測器本體之該表面之該至少一種聚合物之至少一條鏈穩定交纏。
  32. 一種將一大分子指示劑與一載體非共價鍵連接之方法，其包含：(a)提供一包含至少一種聚合物之載體表面；(b)改變該聚合物之完整性以提供經鬆開之聚合物鏈以形成至少一個交纏區；(c)提供至少一種大分子指示劑或其單體，且(d)使該大分子指示劑與該至少一個交纏區交纏，或引起該等單體連續聚合以形成聚合產物與該至少一個交纏區交纏。
  33. 如請求項32之方法，其中該方法還包含(e)使該等經鬆開之聚合物鏈緊縮以產生表面固定之指示劑分子之步驟。
  34. 如請求項32之方法，其中該(c)之大分子指示劑分子為部分或全部聚合之指示劑分子。
  35. 如請求項32之方法，其中該至少一種大分子指示劑分子之單體係由(c)所提供且在(d)中連續聚合。
  36. 如請求項32之方法，其中該載體表面為疏水性或親水性。
TW094111531A 2004-04-13 2005-04-12 指示劑分子之非共價鍵固定作用 TWI393761B (zh)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US10/822,670 US7713745B2 (en) 2004-04-13 2004-04-13 Non-covalent immobilization of indicator molecules

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW200602460A TW200602460A (en) 2006-01-16
TWI393761B true TWI393761B (zh) 2013-04-21

Family

ID=34965691

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW094111531A TWI393761B (zh) 2004-04-13 2005-04-12 指示劑分子之非共價鍵固定作用

Country Status (11)

Country Link
US (1) US7713745B2 (zh)
EP (1) EP1740938B1 (zh)
JP (1) JP5063342B2 (zh)
KR (1) KR101157604B1 (zh)
CN (1) CN1942764B (zh)
AU (1) AU2005233991B2 (zh)
BR (1) BRPI0509887A (zh)
CA (1) CA2563404C (zh)
MX (1) MXPA06011802A (zh)
TW (1) TWI393761B (zh)
WO (1) WO2005100981A1 (zh)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005065241A2 (en) * 2003-12-24 2005-07-21 Argose, Inc. Smmr (small molecule metabolite reporters) for use as in vivo glucose biosensors
GB2447965B (en) * 2007-03-29 2011-12-07 Fiberlogix Ltd A porous IPN polymer structure for use in chemical sensing applications
US20090247984A1 (en) * 2007-10-24 2009-10-01 Masimo Laboratories, Inc. Use of microneedles for small molecule metabolite reporter delivery
WO2011014181A1 (en) * 2009-07-31 2011-02-03 Hewlett-Packard Development Company, Emissive semi-interpenetrating polymer networks
US9681824B2 (en) 2011-03-15 2017-06-20 Senseonics, Incorporated Integrated catalytic protection of oxidation sensitive materials
US11109779B2 (en) 2012-12-28 2021-09-07 Senseonics, Incorporated Chemical modification of analyte permeable membrane for enhanced oxidative stability
CN104955383B (zh) * 2012-12-28 2017-11-17 传感技术股份有限公司 用于氧化稳定性和光学稳定性的分析物可渗透的膜片系统
US9498156B2 (en) 2013-05-17 2016-11-22 Senseonics, Incorporated Opacity consistent polymer graft for optical sensor
US9963556B2 (en) 2013-09-18 2018-05-08 Senseonics, Incorporated Critical point drying of hydrogels in analyte sensors
EP3172312B1 (en) 2014-07-23 2022-06-22 Senseonics, Incorporated Fluorescent material for sensing an analyte
CN109187449B (zh) * 2018-07-26 2021-06-22 中认英泰检测技术有限公司 环境响应型智能传感装置及其制备方法与应用
HUP1900197A2 (hu) * 2019-06-04 2020-12-28 Moow Farm Kft Új polimer gél hordozó polimer indikátor kombináció
KR20220115927A (ko) 2019-10-25 2022-08-19 세르카코르 래버러토리즈, 인크. 지표 화합물, 지표 화합물을 포함하는 장치, 및 이의 제조 및 사용 방법

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020106810A1 (en) * 2000-12-05 2002-08-08 Bakthan Singaram Polyhydroxyl-substituted organic molecule sensing optical in vitro method utilizing a boronic acid adduct and the device thereof

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5217491A (en) 1990-12-27 1993-06-08 American Cyanamid Company Composite intraocular lens
US5356417A (en) * 1992-10-09 1994-10-18 United States Surgical Corporation Absorbable sternum closure buckle
GB2284809B (en) * 1993-11-07 1998-04-29 Japan Res Dev Corp A fluorescent phenylboronic acid suitable for use in the detection of saccharides
US5517313A (en) * 1995-02-21 1996-05-14 Colvin, Jr.; Arthur E. Fluorescent optical sensor
US6011936A (en) * 1995-05-16 2000-01-04 Canon Kabushiki Kaisha Image forming apparatus having recovery process for jammed sheets
EP0862648B1 (en) * 1995-11-22 2004-10-06 Medtronic MiniMed, Inc. Detection of biological molecules using chemical amplification and optical sensors
US5910661A (en) * 1997-05-13 1999-06-08 Colvin, Jr.; Arthur E. Flourescence sensing device
US5894351A (en) * 1997-05-13 1999-04-13 Colvin, Jr.; Arthur E. Fluorescence sensing device
US6001936A (en) 1997-10-24 1999-12-14 3M Innovative Properties Company Dye enhanced durability through controlled dye environment
AU757901B2 (en) * 1998-03-11 2003-03-13 Sensors For Medicine And Science, Inc. Detection of analytes by fluorescent lanthanide chelates
PT1108207E (pt) * 1998-08-26 2008-08-06 Sensors For Med & Science Inc Dispositivos de sensores ópticos
US6304766B1 (en) * 1998-08-26 2001-10-16 Sensors For Medicine And Science Optical-based sensing devices, especially for in-situ sensing in humans
AU769459C (en) * 1999-03-16 2004-07-22 Zms, Llc Precision integral articles
US6400974B1 (en) * 2000-06-29 2002-06-04 Sensors For Medicine And Science, Inc. Implanted sensor processing system and method for processing implanted sensor output
JP2004506069A (ja) * 2000-08-04 2004-02-26 センサーズ・フォー・メデセン・アンド・サイエンス・インコーポレーテッド 水性環境中での検体検出
US6627177B2 (en) * 2000-12-05 2003-09-30 The Regents Of The University Of California Polyhydroxyl-substituted organic molecule sensing optical in vivo method utilizing a boronic acid adduct and the device thereof
US20020127626A1 (en) * 2001-01-05 2002-09-12 Sensors For Medicine And Science, Inc. Detection of glucose in solutions also containing an alpha-hydroxy acid or a beta-diketone
US20020090734A1 (en) * 2001-01-05 2002-07-11 Daniloff George Y. Detection of glucose in solutions also containing an alpha-hydroxy acid or a beta-diketone
US6800451B2 (en) * 2001-01-05 2004-10-05 Sensors For Medicine And Science, Inc. Detection of glucose in solutions also containing an alpha-hydroxy acid or a beta-diketone
US6844028B2 (en) * 2001-06-26 2005-01-18 Accelr8 Technology Corporation Functional surface coating
US20040006387A1 (en) * 2002-07-03 2004-01-08 Kelman Charles David Intraocular lens

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020106810A1 (en) * 2000-12-05 2002-08-08 Bakthan Singaram Polyhydroxyl-substituted organic molecule sensing optical in vitro method utilizing a boronic acid adduct and the device thereof

Also Published As

Publication number Publication date
EP1740938A1 (en) 2007-01-10
US20050227242A1 (en) 2005-10-13
JP5063342B2 (ja) 2012-10-31
MXPA06011802A (es) 2006-12-15
BRPI0509887A (pt) 2007-10-09
EP1740938B1 (en) 2017-05-17
CA2563404C (en) 2014-07-08
KR20070006840A (ko) 2007-01-11
KR101157604B1 (ko) 2012-07-06
AU2005233991A1 (en) 2005-10-27
US7713745B2 (en) 2010-05-11
TW200602460A (en) 2006-01-16
JP2007532901A (ja) 2007-11-15
CN1942764B (zh) 2011-07-13
WO2005100981A1 (en) 2005-10-27
AU2005233991B2 (en) 2011-10-20
CA2563404A1 (en) 2005-10-27
CN1942764A (zh) 2007-04-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI393761B (zh) 指示劑分子之非共價鍵固定作用
Miyata Preparation of smart soft materials using molecular complexes
US7390462B2 (en) Ratiometric fluorescent pH sensor for non-invasive monitoring
US6485703B1 (en) Compositions and methods for analyte detection
CN111801425B (zh) 用于连续分析物测量的生物相容性涂层
US20100280184A1 (en) Surface functionalisation of plastic optical fibre
JPH0365639A (ja) 光ファイバーを備えた能動化学センサ及びその製造方法
US20040234962A1 (en) Multicoated or multilayer entrapment matrix for protein biosensor
GB2422335A (en) Biochip
EP2191007B1 (en) Hydrogel compositions
US6159536A (en) Method for making an optical sensor having improved barrier properties
Morozov et al. Microstructuring of Thermoresponsive Biofunctional Hydrogels by Multiphoton Photocrosslinking
US5086138A (en) Polymerizable composition
CN110987819B (zh) 一种高灵敏度光子晶体pH比色传感器及其制备方法
Straub et al. “CHicable” and “Clickable” Copolymers for Network Formation and Surface Modification
Moradi et al. Acid–base responsive photoluminescence switching of CdSe/ZnS quantum dots coupled to plasmonic gold film using nanometer-thick poly [(2-diethylamino) ethyl methacrylate] layer
US20210025881A1 (en) Convective flow-driven microfabricated hydrogels for rapid biosensing
Liao Particle sensors based on amplified quenching of conjugated polymers for biosensing applications
Lepek et al. Novel transducers for nano-optical biosensor chips based on biological and synthetic polymers with analyte-dependent swelling/shrinking behavior
CN115917322A (zh) 物质固定化用基底、及其应用
US20110065126A1 (en) Substance-immobilizing substrate, substance-immobilized subtrate, and analysis method
EP1992948A1 (en) Biosensor device, method of manufacturing a biosensor device and method of detecting target molecules in an analyte
Pierce Engineering a fiber-optic, tissue implantable cardiovascular biosensor

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees