KR101151295B1 - 신규한 페디오코커스 펜토사시우스 케이-641 균주, 상기 균주를 이용한 포도당항상성 개선용 인삼 발효 추출물 및 이의 제조방법 - Google Patents
신규한 페디오코커스 펜토사시우스 케이-641 균주, 상기 균주를 이용한 포도당항상성 개선용 인삼 발효 추출물 및 이의 제조방법 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 신규한 페디오코커스 펜토사시우스 케이-641 균주(Pediococcus pentosaceus K-641)(KFCC11463P)(이하 K-641로 약칭함), 상기 균주를 이용한 인삼 발효 추출물 및 이의 제조방법에 관한 것으로서 보다 상세하게는 인삼을 발효시킬 수 있는 신규한 K-641 및 상기 균주로 인삼을 발효시켜 포도당 항상성 개선에 적용할 수 있는 인삼 발효 추출물 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
페디오코커스 펜토사시우스 케이-641 균주, 인삼 발효, 포도당 항상성, 당뇨병, 혈당강하
Description
본 발명은 신규한 페디오코커스 펜토사시우스 케이-641 균주(Pediococcus pentosaceus K-641)(KFCC11463P)(이하 K-641로 약칭함), 상기 균주를 이용한 인삼 발효 추출물 및 이의 제조방법에 관한 것으로서 보다 상세하게는 인삼을 발효시킬 수 있는 신규한 K-641 및 상기 균주로 인삼을 발효시켜 포도당 항상성 개선에 적용할 수 있는 인삼 발효 추출물 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
인삼은 식물 분류학상 오가과(Araliaceae) 인삼속(Panax)에 속하는 다년생 숙근초로서 지구상에 약 11종이 알려져 있으며, 대표적인 종으로 고려인삼 (Panax ginseng C.A. Meyer)은 아시아 극동 지역 (한국, 북만주, 러시아 일부)에 자생한 다.
인삼은 제1형 및 제2형 당뇨병 모델 동물에서 당항상성 개선 효과가 있다는 보고가 있다(Kimura et al., J. Pharmacobio-Dyn. 1981, 4, 410-417; Kimura et al., J. Pharmacobio-Dyn. 1981, 4, 402-409; Yokozawa et al., Chem. Pharm. Bull., 1985, 33, 869-872; Kimura et al., Phytotherpy Res. 1999, 13, 484-488 Kimura et al., Phytotherpy Res. 1999, 13, 484-488; Kimura et al., J. Pharmacobio-Dyn. 1981, 4, 907-915; Chung et al., Arch. Pharmacal. Res. 2001, 24, 214-218; Dey et al., Phytomedicine 2003, 10, 600-605). 또한, 인삼은 인체 실험에서도 당항상성 개선 효과가 있다는 보고가 있다(Sievenpiper et al., Diabetes 2003, 52(Suppl.1), A387; Vuksan et al., Diabetes 2003, 52(Suppl. 1), A137).
인삼의 성분으로는 사포닌(saponin), 페놀성 성분, 폴리아세칠렌 성분, 알칼로이드 성분, 다당체 등이 알려져 있다. 특히 사포닌 성분은 인삼 특이 성분으로 진세노사이드(ginsenosides)라 칭하며 30종 이상이 알려져 있으며, 인삼 약효에 있어서 가장 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다(박종대, 1997. 고려인삼의 화학성분에 관한 고찰. "고려인삼 연구 20년사" 고려인삼학회 p. 69-112).
인삼에 있는 사포닌을 의미하는 진세노사이드는 인삼 건조량의 약 5％를 차지하며, 트리터페노이드(triterpenoid) 계열의 다마란(dammarane) 골격에 포도당(glucose), 아라비노오스(arabinose), 자일로오스(xylose), 람노오스(rhamnose) 등이 결합되어 있는 중성 배당체이다. 비당부분에 붙어있는 -OH의 수에 따라 2개인 (3, 12번 위치) 경우 프로토파낙사디올 (protopanaxadiol; PPD) 계열 사포닌, 3개인 (3, 6, 12번 위치) 경우 프로토파낙사트리올 (protopanaxatriol; PPT) 계열 사포닌이라 한다. PPD과 PPT의 R1, R2, R3 위치의 -OH에 glucose, arabinose, xylose, rhamnose 등이 결합된다. 30종 이상의 진세노사이드가 인삼으로부터 분리 보고되었으나 실제 인삼을 추출하여 분석할 때 상당한 양이 검출되는 것은 Rb1, Rb2, Rc, Rd, Re, Rg1의 6종이 전체 사포닌의 90％ 이상을 차지하고 있으며 나머지 사포닌 성분들은 그 함량이 낮다.
진세노사이드는 인체내에서 그대로 흡수되는 것이 아니라 인체 장내 Bacteriodes, Fusobactrium, Eubacterium, Provetella 종 등의 미생물에 의하여 분해되어 그 대사체가 흡수된다(Chi et al., 2005). 진세노사이드 Rb1의 경우, 장내 미생물에 의해 진세노사이드 Rd, 컴파운드 케이(compound K; 이하 C-K로 약칭함)와 프로토파낙사디올로 순차적으로 전환된다. PPD계 진세노사이드인 Rb1, Rb2, Rc, Rd는 장내에서 20-O-β-D-glucopyranosyl-20(S)-protopanaxadiol(C-K)로 대사되어 흡수된다(Akao et al., 1998). PPT계 진세노사이드인 진세노사이드 Re, Rf, Rg1은 장내에서 Rh1, F1, protopanaxatriol로 대사된다(Hasegawa 2004; Tawab et al., 2003). Rb1, Rb2, Rc, Rd 등은 장내 미생물에 의하여 20(R)-/20(S)-ginsenoside Rg3로 전환되며 (Cheng et al., Phytochemistry 2008), Rg3는 장내 미생물에 의하여 Rh2로 전환된다(Su et al., J Mol Cat B: Enzymatic 2006).
진세노사이드를 분해하는 장내 미생물은 사람의 체질, 식습관에 따라 그 존재의 유무와 보유하고 있는 정도가 다르며, 대사 산물로 전환하는 전환율에 차이가 있어서 인삼을 섭취한 후 저마다 효능의 차이가 나타날 수 있다. 장내 미생물 균총이 다르기 때문에 진세노사이드의 전환율과 생체 이용율은 다를 수 밖에 없다(J. Pharm. Pharmacol., 50, pp.1155-1160, 1998). 따라서 장내 미생물의 차이로 인한 효능과 흡수율의 차이를 없애기 위해, 진세노사이드를 대사하는 미생물을 발굴하는 것이 필요하다.
한편 인삼의 효능 발현에 진세노사이드가 기인하는 것은 사실이지만 단일 진세노사이드에 의한 것이라기 보다는 여러 개의 진세노사이드에 의한 복합적인 작용이라는 견해가 우세하다. 따라서 진세노사이드를 대사시키는 미생물도 단일 진세노사이드를 전환시키는 미생물보다는 진세노사이드를 복합적으로 전환시키는 미생물이 더 유용할 수 있다.
인체가 항상 필요로 하는 포도당은 몸 속에서 혈당으로 존재하는데 공복시에는 간, 근육 및 지방에 저장된 포도당이 다시 혈액으로 방출되고 식사를 하면 약 2～3시간 동안 위장관에서 흡수된 다량의 포도당이 혈액을 거쳐 간, 근육 및 지방에 저장된다. 이러한 체내 에너지 대사가 자동으로 조절되는 것은 바로 췌장 베타세포에서 분비되는 인슐린의 양을 조절함으로써 이루어지게 된다(이현철 등. 당뇨병 백과, 가림출판사, 2007년, p.34).
체내에서 혈당(blood glucose)은 80～120mg/dL으로 항상 일정하게 유지되는데, 이 현상을 포도당 항상성(glucose homeostasis; 이하 당항상성이라 약칭함)이라고 한다. 인체가 당항상성을 유지하는 과정에는 췌장의 베타(β)세포와 알파(α)세포에서 각각 분비되는 인슐린(insulin)과 글루카곤(glucagon)이 관여한다. 식사 직후에는 혈당이 상승하고 이때 분비된 인슐린은 간, 근육, 지방세포 등의 말초조직에 포도당을 에너지원으로 사용할 수 있게 공급하고, 또한 간 및 근육에 포도당을 글리코겐 (glycogen)으로 저장시켜 혈당을 정상화시킨다. 공복에는 혈당이 저하되고 이때 글루카곤이 분비되어 간에서 글리코겐이 포도당으로 분해되어 혈당을 정상화시킨다 (Miyazaki Y, Glass L, Triplitt C, Wajcberg E, Mandarino LJ, DeFronzo RA.2002. Am J Physiol Endocrinol Metab 283, E1135-43). 공복 기간이 길어지면 간의 글리코겐이 고갈되고, 아미노산 등의 당신생합성(gluconeogenesis) 전구체가 간에서 포도당으로 전환되어 혈당을 정상으로 유지시킨다.
당항상성을 유지하는 기능이 저하되면 공복 혈당(fasting glucose)이나 식후 혈당(postprandial glucose)이 조금씩 오르거나 오른 상태가 되어 있는 내당능장애(耐糖能障碍; glucose intolerance)의 단계로 넘어간다. 내당능장애는 사람에 따라서 수개월간 지속되거나 수년에서 10년 이상 지속되기도 한다. 내당능장애 상태가 모두 당뇨병 단계로 진행되지는 않는다. 그러나 내당능장애 상태에서 당항상성을 유지하는 기능 저하가 계속되면 제2형 당뇨병이 발병한다.
제2형 당뇨병은 혈당이 정상 이상으로 높아진 상태를 나타내는 것으로 간, 근육, 지방세포 등의 말초조직에서 인슐린 작용의 저하와 췌장 베타세포에서의 인슐린 분비의 균형이 깨어졌을 때 나타나는 질병이다. 말초조직에서의 인슐린 작용의 감소는 대부분의 조직 세포에서 포도당 이용이 저하하고, 특히 간에서는 혈당이 높음에도 불구하고 글리코겐의 합성은 감소하고 당신생합성을 통한 포도당의 합성은 증가시켜 혈당을 더 상승시키는 역할을 한다. 결과적으로 인슐린 분비가 충분히 증가하여 인슐린 저항성을 보상할 수 있으면 당뇨병으로 진전되지 않지만, 인슐린 분비가 충분치 못할 때 당뇨병으로 진전된다. 즉 정상 혈당을 유지하기 위해서는 인슐린 저항성과 인슐린 분비능이 조화를 이루어야 하는데, 제2형 당뇨병은 그 조화가 깨어졌을 때 유발되는 질병이다.
췌장의 베타세포(pancreatic β-cells)는 체내의 포도당 항상성을 조절하는데 있어 중추적인 기능을 담당하고 있을 뿐 아니라, 우리 몸의 에너지 대사를 조절하는 가장 중요한 호르몬인 인슐린을 합성 및 저장하며, 필요에 따라 분비하는 역할을 담당하고 있다. 그러나 인간 수명의 연장, 생활 수준의 향상, 불균형적인 영양분의 과잉 공급, 도시화로 인한 운동량의 감소, 유전적 요인, 환경적 원인 등은 췌장 베타세포의 기능인 인슐린 분비에 이상을 유도하며 심지어 사멸(death)까지 유도한다. 췌장베타세포 기능 이상 및 사멸은 당뇨병의 병인중의 하나이다.
위에서 살펴본 바와 같이 당뇨병은 어느 한 조직(기관)의 이상에 의하여 발병하는 것이 아니라, 체내의 당항상성 유지에 관여하는 조직간 네트워크의 균형이 파괴됨으로써 발병한다. 따라서 당항상성 개선을 위하여는 당항상성 유지에 관여하는 여러 조직에 작용하는 소재를 섭취하는 것이 이상적이다. 또한 당뇨병 환자 치료를 위하여도 작용기전이 서로 보완적인 약제를 병합하는 것이 좋다.
국제당뇨병연맹(International Diabetes Federation, IDF)은 2003년 미국의 당뇨병 유병률(prevalence)은 8.0％, 우리나라는 6.4％라고 보고하였다(International Diabetes Federation, IDF. Diabetes Atlas, 2nd edition, 2003). 그러나 우리나라 국민영양조사(2001, 2005)의 20세 이상 유병률을 적용하 면, 우리나라의 유병률도 8.0％에 육박하며, 현재의 증가속도가 유지된다면 2030년이면 OECD 회원국 중에서 가장 높은 수준에 도달할 수도 있다(당뇨병 기초통계연구 Task Force Team 보고서. Diabetes in Korea 2007. 대한당뇨병학회 2007년).
당뇨병을 예방하거나 치료하기 위하여는 당뇨병의 발병 원인인 균형 잃은 당항상성 조절 기전을 개선시키는 방법이 효과적이다. 이 방법에 약물 치료가 있을 수 있는데, 당뇨병이 이미 진전된 경우에는 약물 치료가 불가피하지만 당뇨병을 예방하기 위한 목적으로는 약물에 대한 부작용을 감안할 때 바람직한 방법이 아니다. 당뇨 예방을 위하여는 약물보다 효과는 약하지만 부작용없는 건강기능식품이 효과적이다. 그러나 현재 국내에 시판되는 혈당강하용 건강기능식품은 탄수화물 소화 효소 저해 등 식후 혈당의 일시적 저하만을 목표로 하기 때문에 그 제품의 섭취에 의한 혈당강하효과는 일시적이며 근본적인 당뇨병의 병인 해소와는 거리가 있다. 또한 당항상성을 유지하는 상호보완적인 여러 기작을 동시에 만족시키는 복합 기능의 건강기능식품이 단일 기작에 근거한 단일 성분인 의약품에 비하여 당뇨 예방 및 치료에 가장 이상적이지만 이러한 소재는 아직 개발되지 못하고 있는 실정이다.
이에 본 발명자들은 진세노사이드를 복합적으로 전환시키는 유산균인 신규한 신규한 페디오코커스 펜토사시우스 케이-641 균주(Pediococcus pentosaceus K-641)(KFCC11463P)(이하 K-641으로 약칭함)를 인체 분변으로부터 선별한 후 균주를 분자 유전학적 측면에서 동정하는 16S rRNA partial sequencing을 통해 균주의 종명, 속명을 확인하여, 한국미생물보존센터에 기탁하였다.
상기 K-641을 이용하여 인삼에서 생체 이용률이 낮은 진세노사이드 Rg1, Rb1 등을 진세노사이드 Rh1, Rg3, Rh2, C-K 등으로 생성 및/또는 전환을 시킬 수 있다.
따라서 본 발명의 목적은 인삼에서 생체 이용률이 낮은 진세노사이드 Rg1, Rb1, Rg1, Re 등을 진세노사이드 Rh1, Rg3, Rh2, C-K 등으로 생성 및/또는 전환 시킬 수 있는 유산균 K-641의 제공과 상기 균주를 이용한 인삼 발효물의 제조방법, 상기 방법에 의해 제조한 인삼 발효물, 상기 인삼 발효물을 포함하는 약학적 제제, 건강기능식품을 제공하고자 한다.
또한 본 발명자들은 상기와 같이 인삼의 당항상성 개선 작용이 보고된 바 있으나 그 당항상성 개선 활성이 높지 않았기 때문에, 그 활성을 강화시킬 필요가 있다고 판단하였다. 본 발명자들은 인삼을 K-641로 발효시킴으로써 당항상성 개선 활성이 증가한다는 것을 발견하고, 본 발명을 완성하게 되었다. 따라서, 본 발명의 또다른 목적은 인삼을 K-641로 발효시킨 후 추출하여 당항상성 개선용 인삼 발효 추출물을 제공하는데 있다.
상기와 같은 목적을 달성하기 위해, 본 발명은 K-641을 제공하며, 또한 K-641로 발효시켜 제조된 당항상성 개선용 인삼 발효 추출물을 제공한다.
또한 본 발명은 (1)인삼을 K-641로 발효시켜 발효물을 얻는 단계; 및
(2)상기의 발효물을 용매로 추출한 후 여과하는 단계를 포함하도록 하여 당항상성 개선용 인삼 발효 추출물의 제조방법을 제공한다.
상기의 인삼 발효 추출물의 제조방법은 (2)단계 후 여과액을 단독 또는 혼합한 후 감압농축 및 동결건조하여 추출물을 얻는 단계를 추가로 더 포함할 수 있다.
본 발명은 인삼을 발효시킬 수 있는 신규한 페디오코커스 펜토사시우스 케이-641 균주(Pediococcus pentosaceus K-641)(KFCC11463P)를 제공할 수 있다.
본 발명은 상기의 신규한 K-641을 이용하여 인삼에 함유되어 있으며 생체 이용률이 낮은 진세노사이드 Rg1, Rb1, Rg1, Re 등을 진세노사이드 Rh1, Rg3, Rh2, C-K 등으로 전환시킬 수 있는 인삼 발효 추출물의 제조방법을 제공할 수 있다.
본 발명에 의한 당항상성 개선용 인삼 발효 추출물은 동물의 내당능을 개선하고, 췌장 소도에서의 인슐린 분비를 증가시키며, 췌장 베타세포의 사멸을 억제하여, 인삼 자체가 나타내는 효과보다 더욱 증가된 당항상성 개선 효과를 나타낸다.
본 발명은 신규한 페디오코커스 펜토사시우스 케이-641 균주(Pediococcus pentosaceus K-641)(KFCC11463P)(이하 K-641로 약칭한다)를 나타낸다.
본 발명은 인삼을 발효시킬 수 있는 신규한 K-641을 나타낸다.
본 발명은 인삼을 K-641로 발효시켜 제조된 당항상성 개선용 인삼 발효 추출물을 제공한다.
본 발명은 (1)인삼을 K-641로 발효시켜 발효물을 얻는 단계; (2)상기의 발효물을 용매로 추출한 후 여과하는 단계를 포함하는 당항상성 개선용 인삼 발효 추출물의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 신규한 K-641은 인체의 분변을 받아 BL 혈액배지에 계수 희석법을 이용하여 단일 콜로니(colony)를 분리한 후 유산균에 해당하는 특징 및 성상을 보이는 단일 콜로니를 재차 취하여 MRS broth의 액체배지에 접종한 후 배양하여 균주를 얻었다. 이 균주로부터 DNA를 추출하여 16S rRNA를 실시하고 BLAST 프로그램을 사용하여 균주의 상동성을 검색한바, 상기 균주가 페디오코커스 펜토사시우스의 스트레인 CTSPL1의 16S rRNA gene과 100％ 상동성을 가짐을 알게되어 페디오코커스 펜토사시우스 케이-641(Pediococcus pentosaceus K-641)로 명명하고 이를 미생물보존센터에 2009년 9월 17일 기탁하여 KFCC11463P의 미생물 기탁번호를 부여 받았다.
본 발명의 신규한 K-641은 고농도의 인삼 배지에서도 생장이 가능한 한편, 극성이 높은 진세노사이드인 Rg1, Rb1을 극성이 낮은 진세노사이드인 Rh1, Rg3, C-K 및 Rh2로 대사시킬 수 있다. 본 발명에서는 단순히 Rh1, Rg3, C-K 및 Rh2의 함량 증가만을 목표로 인삼을 발효시킨 것은 아니며, 인삼을 K-641을 이용하여 발효시 당항상성이 증진되도록 K-641 발효과정 모니터링의 지표 성분들로서 Rh1, Rg3, C-K 및 Rh2를 설정하였다.
본 발명에서는 수삼을 건조하여 백삼을 제조한 후 주근(main roots; MR)과 미삼(hairy roots; HR)으로 분리하여 발효시켰다. 그러나 주근과 미삼으로 분리하지 않고 백삼 자체를 발효시키는 방법도 본 발명의 범위에 포함될 수 있다. 또한 백삼을 증숙하여 홍삼 및 선삼으로 가공한 후 페디오코커스 펜토사시우스 케이-641 균주로 발효시키는 방법도 본 발명의 범위에 들어갈 수 있다. 본 발명에서 인삼은 소정의 크기로 절단한 고상의 인삼, 인삼을 분말화하고 이를 정제수에 현탁시킨 인삼 현탁액, 인삼을 정제수 및/또는 유기용매로 추출하여 얻은 인삼 추출물 중에서 선택된 어느 하나의 형태로 사용할 수 있다. 이때 유기용매는 에탄올 또는 농도 50～95％의 주정을 사용할 수 있다.
본 발명의 당항상성 개선용 인삼 발효 추출물의 제조의 일예로서 (1)인삼 현탁액을 K-641로 발효시켜 발효물을 얻는 단계, (2)상기의 발효물을 에탄올, 주정 또는 부탄올의 용매로 추출한 후 여과하는 단계를 포함하는 당항상성 개선용 인삼 발효 추출물의 제조방법을 제공할 수 있다.
본 발명에 따른 인삼 발효 추출물은 상기 인삼 분말을 사용한 배지 혹은 인삼 추출물을 사용한 액체 배지에 K-641을 접종하여 발효시켜 얻은 인삼 발효물을 에탄올, 주정 또는 부탄올의 용매로 추출한 후 얻어진 추출물을 여과하여 얻을 수 있다.
본 발명의 당항상성 개선용 추출조성물은 기존의 인삼 발효물에 비하여 진세노사이드 Rh1(프로토파나사트리올; protopanaxatriol)과 Rh2(프로토파나사다이올; protopanaxadiol)를 동시에 많이 함유한다는 특징이 있으며, 이는 기존의 인삼 발효물 특허에서 진일보한 것이다.
본 발명의 당항상성 개선용 추출조성물은 흰쥐의 당부하검사에서 당부하 후 2시간 동안의 혈당 상승량을 측정하였던 바, 인삼을 발효시킨 시험군이 인삼을 발효시키지 않은 시험군 보다 낮추는 효과가 있었다.
혈당치가 상승하면 췌장 소도의 베타세포로부터 인슐린이 분비되어 혈당이 제거된다. 그러나 여러 병인에 의하여 혈당치가 높은데도 불구하고 적절한 인슐린이 분비되지 못하면 당항상성의 균형이 깨진다. 본 발명의 당항상성 개선용 추출조성물은 흰쥐에서 분리한 췌장 소도(pancreatic islets)에서 인슐린의 분비를 촉진시킨다.
본 발명의 당항상성 개선용 추출조성물은 췌장 베타 세포에서 사이토카인 혹은 유리 지방산으로 유도된 세포사멸을 억제하여, 인삼만을 원료로 하였을 때 보다 훨씬 증가된 효과를 나타낸다.
또한, 본 발명의 추출조성물은 당항상성을 개선함으로써 베타세포 이상, 내당능장애(glucose intolerance), 공복혈당장애, 당뇨병 전단계(prediabetes), 당뇨병을 예방 및 치료할 수 있다.
본 발명은 상기의 신규한 K-641을 이용한 인삼 발효 추출물의 제조방법을 나타낸다.
본 발명은 상기의 신규한 K-641을 이용하여 생체 이용률이 낮은 진세노사이드 Rg1, Rb1, Rg1, Re 등을 진세노사이드 Rh1, Rg3, Rh2, C-K 등으로 전환시킬 수 있는 인삼 발효 추출물의 제조방법을 나타낸다.
본 발명은 상기의 신규한 K-641을 이용하여 당항상성을 유지하거나 개선시킬 수 있는 인삼 발효 추출물의 제조방법을 나타낸다.
본 발명은 (1)인삼을 K-641로 발효시켜 발효물을 얻는 단계; 및 (2)상기의 발효물을 용매로 추출한 후 여과하는 단계를 포함하는 인삼 발효 추출물의 제조방법을 나타낸다.
본 발명은 (1)백삼주근 분말, 백삼미삼 분말, 인삼 분말, 홍삼 분말 또는 선삼 분말을 정제수에 첨가하여 얻은 인삼분말 현탁액을 K-641로 35～37℃에서 3～10일간 동안 발효시켜 발효물을 얻는 단계; 및 (2)상기의 발효물을 60℃～80℃에서 2～4시간 동안 에탄올, 주정 또는 부탄올의 용매로 추출한 후 여과하는 단계를 포함한다.
상기의 용매 중 에탄올은 50～99％ 농도의 에탄올을 사용할 수 있다.
본 발명의 신규한 K-641을 이용한 인삼 발효 추출물의 제조방법에 대해 조사한바, 본 발명의 목적을 달성하기 위해서는 상기에서 언급한 조건에 의해 신규한 K-641을 이용한 인삼 발효 추출물의 제조방법을 제공하는 것이 바람직하다.
본 발명은 상기에서 언급한 K-641을 이용한 인삼 발효 추출물을 포함한다.
본 발명은 상기에서 언급한 신규한 K-641을 이용하여 제조한 인삼 발효 추출물을 포함하는 약학제 제제를 나타낸다.
본 발명은 상기에서 언급한 신규한 K-641을 이용하여 제조한 인삼 발효 추출물을 포함하는 당항상성 유지 또는 개선용 약학제 제제를 나타낸다.
본 발명은 상기에서 언급한 신규한 K-641을 이용하여 제조한 인삼 발효 추출물을 포함하는 건강기능식품을 나타낸다.
본 발명은 상기에서 언급한 신규한 K-641을 이용하여 제조한 인삼 발효 추출물을 포함하는 당항상성 유지 또는 개선용 건강기능식품을 나타낸다.
이하 본 발명의 내용을 실시예 및 시험예를 통하여 구체적으로 설명한다. 그러나, 이들은 본 발명을 보다 상세하게 설명하기 위한 것으로 본 발명의 권리범위가 이들에 의해 한정되는 것은 아니다.
<실시예 1>
사람의 분변을 받아 BL혈액배지에 계수 희석법을 이용하여 단일 콜로니를 분리하였다. 그 중 유산균에 해당하는 특징 및 성상을 보이는 단일 콜로니를 취하여 MRS broth의 액체배지에 접종한 후, 37℃ 항온기에서 24 시간 동안 배양한 다음 상기 배양액에서 균주를 분리하였다.
상기 균주로부터 DNA를 추출하여 16S rRNA를 제작하여 BLAST 프로그램을 사용하여 상동성을 검색하였다.
DNA 정제 키트(purification kit)를 이용하여 상기 균주로부터 DNA를 추출하고 이를 16S rRNA 분자의 양끝에 존재하는 보존성이 높은 염기서열 영역을 표적으로 삼아 PCR primer[27f (5'-agagtttgatcctggctcag-3')와 1492r (5'-ggctaccttgttacgactt-3']를 제작하여 PCR 하여 전 영역 대비 약 67％에 해당하는 크기의 PCR product를 얻을 수 있었다.
PCR product 의 검출은 일반적인 아가로스 겔(agarose gel) 전기영동을 사용하였다. 이로부터 목적 밴드를 잘라내어 용출한 후 새로 제작한 시퀀싱용 프라이머(sequencing primer) [r4L(5'-ACGGGCGGTGTGTACAAG-3')와 f2L(5'-CCAGCAGCCGCGGTAATAG- 3']를 이용하여 시퀀싱(sequencing) 하였고 온라인상에서 서열 데이터를 분석하는 프로그램인 BLAST 프로그램을 사용하여 상동성을 검색하였다.
균주의 생성물(product)을 블라스트 조사(blast search)한 결과 Pediococcus pentosaceus strain CTSPL1의 16S rRNA gene과 100％ 동일함(identities)을 갖는 것을 알 수 있어 상기 균주를 페디오코커스 펜토사시우스 케이-641 균주(Pediococcus pentosaceus K-641)로 명명하고 이를 미생물보존센터에 2009년 11월 17일 KFCC11463P로 기탁하였다.
한편 K-641의 16s DNA 여기서열을 염기서열목록 1에 나타내었다.
<실시예 2>
상기 실시예 1의 페디오코커스 펜토사시우스 케이-641 균주(Pediococcus pentosaceus K-641)의 균학적 성질과 미생물의 분류학적 동정은 Hammes 등[The prokaryotes, 1563-1578, 2nd Edition, Springer-Verlag Co. (1992)]의 방법에 따라 수행하였으며, 그 결과는 표 1에서 보는 바와 같다. 이들 균주는 그람양성, 구균이며, 산소유무와 상관없이 잘 생장하였고, 카탈라아제는 양성이었다.
표 1. 신규 K-641의 균학적 성질
| 항목 | K-641 |
| 형상(Shape) | Coccus |
| 그람(Gram) 염색 | Positive |
| Indole | - |
| Methyl red | + |
| Nitrate reduction | - |
| Catalase | + |
| D-Glucose 이용성 | + |
| D-Fructose 이용성 | + |
| L-Arabinose 이용성 | - |
| D-Xylose 이용성 | - |
| Lactose 이용성 | + |
| Starch 이용성 | - |
| Amygdalin 분해성 | + |
| Arbutin 분해성 | + |
| Aerobic growth | + |
| Anaerobic growth | + |
<제조예> 인삼 분말 제조
인삼은 안성산 5년근을 잘 건조하여 백삼 주근과 백삼 미근(미삼)으로 분리한 다음 분쇄하여 백삼주근 분말, 백삼미근 분만을 얻었다.
인삼은 안성산 5년근을 잘 건조하여 98℃에서 4시간 동안 쪄서 홍삼을 만든 다음 이를 건조한 후 분쇄하여 홍삼분말을 얻었다.
인삼은 안성산 5년근을 잘 건조하여 120℃에서 2.5시간 쪄서 선삼을 만든 다음 이를 건조한 후 분쇄하여 선삼분말을 얻었다.
<실시예 3-1> 백삼 주근 발효물의 제조
상기 제조예에서 얻은 백삼 주근 분말 20g에 증류수 2,000㎖를 가하고 멸균한 다음 페디오코커스 펜토사시우스 케이-641 균주(Pediococcus pentosaceus K-641)(KFCC11463P) 2g을 넣고 37℃에서 7일간 발효시켜 발효물을 얻었다.
상기의 발효물을 에탄올 2,000㎖로 70℃에서 3시간 동안 추출하고 여과하여 백삼 주근 발효 추출물을 제조하였다.
<실시예 3-2> 백삼 주근 발효물의 제조
상기 제조예에서 얻은 백삼 주근 분말 20g에 증류수 2,000㎖를 가하고 멸균한 다음 페디오코커스 펜토사시우스 케이-641 균주(Pediococcus pentosaceus K-641)(KFCC11463P) 2g을 넣고 37℃에서 7일간 발효시켜 발효물을 얻었다.
상기의 발효물을 부탄올 2,000㎖로 70℃에서 3시간 동안 추출하고 여과하여 백삼 주근 발효 추출물을 제조하였다.
<실시예 4-1> 백삼 미근(미삼) 발효물의 제조
상기 제조예에서 얻은 백삼 미근(미삼) 분말 20g에 증류수 2,000㎖를 가하고 멸균한 다음 페디오코커스 펜토사시우스 케이-641 균주(Pediococcus pentosaceus K-641)(KFCC11463P) 2g을 넣고 37℃에서 7일간 발효시켜 발효물을 얻었다.
상기의 발효물을 에탄올 2,000㎖로 70℃에서 3시간 동안 추출하고 여과하여 백삼 미근(미삼) 발효 추출물을 제조하였다.
<실시예 4-2> 백삼 미근(미삼) 발효물의 제조
상기 제조예에서 얻은 백삼 미근(미삼) 분말 20g에 증류수 2,000㎖를 가하고 멸균한 다음 페디오코커스 펜토사시우스 케이-641 균주(Pediococcus pentosaceus K-641)(KFCC11463P) 2g을 넣고 37℃에서 7일간 발효시켜 발효물을 얻었다.
상기의 발효물을 부탄올 2,000㎖로 70℃에서 3시간 동안 추출하고 여과하여 백삼 미근(미삼) 발효 추출물을 제조하였다.
<실시예 5-1> 홍삼 발효물의 제조
상기 제조예에서 얻은 홍삼분말 20g에 증류수 2,000㎖를 가하고 멸균한 다음 페디오코커스 펜토사시우스 케이-641 균주(Pediococcus pentosaceus K-641)(KFCC11463P) 2g을 넣고 37℃에서 7일간 발효시켜 발효물을 얻었다.
상기의 발효물을 에탄올 2,000㎖로 70℃에서 3시간 동안 추출하고 여과하여 홍삼 발효 추출물을 제조하였다.
<실시예 5-2> 홍삼 발효물의 제조
상기 제조예에서 얻은 홍삼분말 20g에 증류수 2,000㎖를 가하고 멸균한 다음 페디오코커스 펜토사시우스 케이-641 균주(Pediococcus pentosaceus K-641)(KFCC11463P) 2g을 넣고 37℃에서 7일간 발효시켜 발효물을 얻었다.
상기의 발효물을 부탄올 2,000㎖로 70℃에서 3시간 동안 추출하고 여과하여 홍삼 발효 추출물을 제조하였다.
<실시예 6-1> 선삼 발효물 제조
상기 제조예에서 얻은 선삼분말 20g에 증류수 2,000㎖를 가하고 멸균한 다음 페디오코커스 펜토사시우스 케이-641 균주(Pediococcus pentosaceus K-641)(KFCC11463P) 2g을 넣고 37℃에서 7일간 발효시켜 발효물을 얻었다.
상기의 발효물을 에탄올 2,000㎖로 70℃에서 3시간 동안 추출하고 여과하여 홍삼 발효 추출물을 제조하였다.
<실시예 6-2> 선삼 발효물 제조
상기 제조예에서 얻은 선삼분말 20g에 증류수 2,000㎖를 가하고 멸균한 다음 페디오코커스 펜토사시우스 케이-641 균주(Pediococcus pentosaceus K-641)(KFCC11463P) 2g을 넣고 37℃에서 7일간 발효시켜 발효물을 얻었다.
상기의 발효물을 부탄올 2,000㎖로 70℃에서 3시간 동안 추출하고 여과하여 홍삼 발효 추출물을 제조하였다.
<비교예 1> 백삼 주근 추출물의 제조
백삼 주근 분말 20g에 증류수 2,000㎖를 가하여 멸균한 후 에탄올 2,000㎖로 70℃에서 3시간 추출하고 여과하였다.
<비교예 2> 백삼 미삼 추출물의 제조
백삼 미삼 분말 20g에 증류수 2,000㎖를 가하여 멸균한 후 에탄올 2,000㎖로 70℃에서 3시간 추출하고 여과하였다.
<비교예 3> 홍삼 추출물의 제조
홍삼분말 20g에 증류수 2,000㎖를 가하여 멸균한 후 에탄올 2,000㎖로 70℃에서 3시간 추출하고 여과하였다.
<비교예 4> 선삼 추출물의 제조
선삼분말 20g에 증류수 2,000㎖를 가하여 멸균한 후 에탄올 2,000㎖로 70℃에서 3시간 추출하고 여과하였다.
<시험예 1> 함량분석 실험
상기 실시예 3-1, 실시예 4-1과 비교예 1, 비교예 2에서 얻은 각각의 추출물에 각각의 추출물과 동량의 메탄올(methanol)을 넣고 원심분리하여 상등액을 얻었다. 이중 100ml을 감압농축하고 각각의 추출물을 각 0.2g씩 취하여 메탄올 100ml씩 3회 추출하였다. 이 추출물을 감압 농축시킨 후에 이에 물 100ml를 넣어 현탁시키고, 에테르 100ml씩으로 3회 추출하고 나머지 물분획을 다시 100ml씩으로 3회 추출하고 감압 농축시켰다. 이어서 MeOH 1ml에 용해시켜 HPLC로 분석하여 표 2와 같은 사포닌 함량 분석결과를 얻었다.
HPLC 분석조건 :영린 에이치피엘씨 시스템: Younglin HPLC system - [Younglin SP930D quaternary pump (Seoul, Korea)와 ELSD (Attech Co., USA) detector]: Column, Develosil ODS-UG-5 Batch #10054 (NOMURA CHEMICAL, Japan); 용매, 증류수-아세토나이트릴 [0-35 min (90:10), 35-30min(5:95)]
그 결과 실시예 3-1 및 실시예 4-1에서 백삼을 K-641 발효 후 추출한 백삼 주근 추출물은 백삼 주근에는 함유되어 있지 않은 진세노사이드 Rh1, Rg3, C-K, Rh2가 K-641 발효 백삼 주근에는 각각 12.6％, 4.4％, 0.6％, 3.2％ 함유되었으며, 미삼에는 함유되어 있지 않은 진세노사이드 Rh1, Rg3, C-K, Rh2가 K-641 발효 후 추출한 미삼에는 각각 5.2％, 2.2％, 0.6％, 10.6％ 함유되었다(표 2). 즉, 백삼에는 함유되지 않은 성분들이 K-641 발효에 의하여 발효 백삼 중에 Rh1, Rg3, C-K, Rh2 등이 생성되었음을 알 수 있었다.
표 2. 인삼의 K-641에 의한 발효가 사포닌 함량에 미치는 영향
| 시료 |
진세노사이드의 함량 (％) | |||||
| Rg1 | Rb1 | Rh1 | Rg3 | C-K | Rh2 | |
| 인삼 주근 | 6.5±0.2 | 4.5±0.2 | -2) | - | - | - |
| K-641 백삼 주근 발효 | 3.1±0.1 | 2.2±0.0 | 12.6±0.2 | 4.4±0.2 | 0.6±0.0 | 3.2±0.1 |
| 미삼 | 11.5±1.1 | 9.0±0.3 | - | - | - | - |
| K-641 발효 미삼 | 8.1±1.8 | 1.1±0.4 | 5.2±0.6 | 2.2±0.3 | 0.6±0.0 | 10.6±0.8 |
1)- 측정할 수 없었음 (not detected).
<시험예 1> 흰쥐에서의 경구당부하 검사에 미치는 영향 평가
스프래그 돌리 흰쥐 (Sprague-Dawley rats; 체중 약 400g; 수컷) 12마리를 16시간 절식시킨 후 포도당을 경구 투여(2g/kg 체중)한 다음 이를 4마리씩 3개군으로 나눈 후 대조군에는 아무런 처리를 하지 않고, 실시예 3-2의 백삼 주근을 K-641로 발효 후 부탄올로 추출한 백삼 주근 발효 추출물을 투여한 군 및 비교예 1의 백삼 주근 추출물을 투여한 군으로 각각 처리하였다. 투여 후 0분, 30분, 60분, 90분, 120분에 꼬리 끝 부분을 절개하여 혈액을 채취하여 아쿠첵 혈당측정기(로슈사 제품)를 이용하여 혈당치를 측정한다.
그 결과 본 발명의 백삼 주근의 K-641 발효물의 부탄올 추출물은 포도당 부하에 의한 30분후의 혈당치 상승분이 인삼군은 71.2mg/dl인데 비하여 52.7mg/dl로 26％ 낮추었으며, 90분후의 혈당치 상승분이 인삼군은 41.2mg/dl인데 비하여 16.7mg/dl로 59.5％ 낮추었으며, 혈당증가곡선 아래 면적(Area under the curve; AUC)은 인삼군은 16069 mg/dlㆍmin인데 비하여 14715 mg/dlㆍmin로 8.5％ 낮추었으며, 이를 표 3에 나타내었다.
표 3. 백삼 주근 K-641 발효물의 부탄올 추출물이 흰쥐의 경구 당부하에 의한 혈당 상승에 미치는 영향
| 실험군1) | 당부하후 시간별 혈당치 (mg/dL) | AUC2) | ||||
| 0분 | 30분 | 60분 | 90분 | 120분 | ||
| 대조군3) | 66.4± 6.4 |
170± 32.0 |
156± 19.5 |
128± 17.2 |
123± 8.7 |
16464± 1721 |
| 백삼 주근 | 88.8± 0.5 |
160± 13.5 |
143± 23.7 |
130± 11.6 |
120± 15.2 |
16069± 1521 |
| 백삼 주근 K-641 발효물 |
90.3± 8.4 |
143± 14.3 |
138± 19.2 |
107± 8.2 |
115± 11.4 |
14715± 1159 |
1)Values are mean± SD(n=4).
2)AUC : Area under the curve (포도당 부하 후 120분 동안의 혈당치 상승 곡선 아래의 면적이며 단위는 mg/dlㆍmin)
3)포도당만 투여한 군
<시험예 2> 간세포에서의 당항상성 관련 기능 평가
간에서의 인슐린 저항성은 혈당치가 높은데도 불구하고 계속 당신생 반응에 의하여 당이 생성되며 혈당치가 간에 의하여 제거되지 못하는 것으로, 간에서의 당 항상성의 유지는 주로 효소에 대한 활성의 조절에 의해 달성된다. 글루코키나제 [glucokinase (GK)]는 간의 당 항상성 유지에 중심이 되는 효소이다. GK는 포도당을 glucose-6-phosphate (G-6-P)로 인산화시켜 해당작용(glycolysis)시키거나 글리코겐(glycogen)을 합성시켜서 혈당치를 낮추며, Cytokine의 일종인 종양괴사인자 알파[tumor necrosis factor-α(TNF-α)]는 GK 활성을 낮춘다. 인삼 발효물이 간에서의 인슐린 저항성 관련 기능에 미치는 영향을 평가하기 위하여 간세포에 TNF-α로 인슐린 저항성을 유발시킨 후 GK 활성에 미치는 영향을 검증하였다.
-세포주 : 인간 원발성 간암 세포주(Human hepatocellular carcinomia cell line)인 HepG2 세포
-인슐린 저항성 유도 조건 : 세포가 자라서 세포 배양 용기에 90％ 정도 꽉 차면 종양괴사인자 알파 10ng/mL을 배지에 첨가하고, 24시간 동안 배양한다.
- 추출조성물의 첨가 방법: TNF-α와 동시에 첨가한다.
-GK 활성 측정: 포도당이 GK에 의하여 G-6-P로 전환되어 G-6-P 디하이드로게나아제에 의하여 NAD가 NADH로 환원되는 원리를 이용한다.
그 결과 본 발명의 미삼의 K-641 발효물의 에탄올 추출물은 GK의 활성을 미삼 추출물에 비하여 33.8％증가시켰으며, 이를 표 4에 나타내었다.
표 4. 미삼의 유산균 K-641 발효물의 에탄올 추출물이 간세포에서 글루코키나제 활성에 미치는 효과
| 인삼 발효물 | 글루코키나제 활성* (fold of TNF-α treated control) |
| 티엔에프 미첨가군 (TNF-α-untreated group) |
3.618±0.287 |
| 티엔에프 첨가 대조군 (TNF-α-treated control) |
1.000±0.156 |
| 미삼 | 1.638±0.087*** |
| 미삼 K-641 발효물** | 2.192±0.203*** |
*Values are mean± SEM (n=6).
*Significantly different from control group at ***P<0.001.
** 미삼의 K-641 발효물의 에탄올 추출물을 나타낸다.
<시험예 3> 지방세포에서의 당항상성 관련 기능 평가
- 실험재료
Insulin, Dexamethasone, IBMX (이상 Sigma)
phospho-AMPK, ACC antibody, beta actin antibody (Cell signaling)
-지방세포 분화
3T3-L1-preadipocyte cell은 12-well plate에 seeding하였다. 이틀 후에 adipocyte differentiation 은 hormone cocktail containing 1M dexamethasone, 5g/mL insulin, and 0.5mM IBMX과 함께 유도하였다. 이틀 후에, medium 은 normal medium containing insulin (5g/mL)으로 바꿔주었고 약 6일 후 80％이상의 지방 세포로의 전환을 관찰하였다.
- Glucose uptake assay
지방전구세포인 3T3-Ll에 호르몬을 처리하여 지방세포로 분화시킨 후, PBS로 세척하고 시료 물질과 0.1％ BSA가 첨가된 DMEM 배지를 넣고 12시간 전배양하였다. 배지를 제거하고 시료와 인슐린이 첨가된 Krebs-Ringer-Hepes(KRP) 완충액으로 교환하여 37℃에서 30분간 배양하였다. 이후, 0.1 μCi 2-deoxy-D-[3H] glucose와 1mM glucose를 첨가하고 10분간 더 배양한 후, scintillation counter로 radioactivity를 측정함으로 세포내로 유입된 포도당 양을 측정하였다.
- PPAR-gamma assay
HEK293 cell을 10％ FBS가 든 DME 배지에 부유시키고 28-well plate에 분주하여 60-70％ confluent 할 때까지 배양하였다. SuperFect(Qiagen)를 이용하여 PPRE reporter plasmid와 PPAR-γ plasmid를 co-transfection시켜 3시간 후 동일한 배지로 교환한 후 24시간 더 배양하고 시료를 사용할 경우, 세포를 lysis하기 3시간 전에 시료를 처리하였다. Well 당 Passive lysis buffer 100μl를 첨가하여 세포를 lysis시키고, Luciferase assay system(Promega)으로 luciferase 발현 정도를 조사하였다. 이때 β-gal plasmid를 transfection의 internal standard로 사용하였 다. 먼저 분화를 유도하고 6일 후 PPRE reporter plasmid를 transfection시켰다. 3시간 후에 시료를 4시간 처리하였다. HEK293 세포와 같은 방법으로 luciferase assay를 실시하였다.
- AMPK 웨스턴블롯팅
12-well plate에 seeding된 3T3-L1 지방세포에 각각의 시료를 직접 100ug/ml의 농도로 3시간 처리하였다. 3시간 후에 Media를 버린 후 얼음냉각phosphate-buffered saline(PBS)에 두 번 세척하였다, 그 후 lysis buffer(50 Tris??HCl [pH 7.4], 1％ NP-40, 0.25％ sodium deoxycholate, 150NaCl, 1EDTA, 1PMSF, 1sodium orthovanadate, 1NaF, 1g/mL aprotinin, 1g/mL leupeptin, and 1g/mL pepstatin)를 이용하여 세포를 모은 후 SDS-PAGE로 단백질을 분리, gel을 nitrocellulose paper에 transfer한 후 AMPK, AMPK substrate ACC의 인산화 및 ㅯ-actin 단백질 발현을 western blot으로 확인하였다.
그 결과 본 발명의 백삼 주근의 K-641 발효물의 에탄올 추출물은 K-641로 발효시키지 않은 백삼 주근 추출물에 비하여 당흡수가 증진되었으며 이를 도 1에 나타내었다.
본 발명의 백삼 주근의 K-641 발효물의 에탄올 추출물은 K-641로 발효시키지 않은 백삼 주근 추출물에 비하여 PPARγ 활성을 증진시켰으며 이를 도 2에 나타내었다.
본 발명의 백삼 주근의 K-641 발효물의 에탄올 추출물은 K-641로 발효시키지 않은 백삼 주근 추출물에 비하여 인산화된 ACC 및 인산화된 AMPK의 발현을 증진시 켰으며 이를 도 3에 나타내었다.
<시험예 4> 췌장 소도에서의 인슐린 분비에 미치는 영향
- 포도당에 반응하는 실험계인 흰쥐 췌장 소도의 일차 배양으로 인슐린 분비 효과를 검증한다.
- 췌장 소도의 분리 및 배양
스프래그 돌리 흰쥐 (Sprague-Dawley rats)로부터 췌장 소도의 분리는 콜라게나제 (collagenase)를 총담관에 직접 주입하는 방법을 이용함. 떼어낸 췌장은 피콜 (ficoll) 경사를 이용하여 소도를 분리함. 소도를 크렙스 링거 이탄화 버퍼 (KRB; Krebs-Ringer bicarbonate buffer, pH 7.2)에 담아 37℃, 5％ CO2 배양기에서 1일간 배양 후 사용한다.
- 인슐린 분비의 검사
24시간 배양한 췌장 소도를 KRB로 2회 수세 후 각 well 당 일정 크기의 것들로 3개씩 옮긴 다음 포도당 농도에 따른 분비능과 배양 시간에 따른 분비능 그리고 생물전환물에 의한 인슐린 분비능을 측정하고, 인슐린 농도의 측정은 효소면역방법 (EIA; enzyme immunoassay) 이용한 키트 사용한다. 그 결과, 본 발명의 백삼 주근의 K-641 발효물의 에탄올 추출물은 인삼 추출물을 단독으로 사용한 것에 비하여 배지 농도 3.3mM에서의 (기저) 인슐린 분비를 증가시켰으며, 배지 농도 16.7mM에서의 인슐린 분비 (포도당 자극)도 인삼 추출물을 단독으로 사용한 것에 비하여 증가 시켰다. 이는 당항상성 조절이 안 되는 사람들에게는 이상적인 효과이며, 이를 표 5에 나타내었다.
본 발명의 미삼의 K-641 발효물의 에탄올 추출물은 미삼 추출물을 단독으로 사용한 것에 비하여 배지 농도 3.3mM에서의 (기저) 인슐린 분비는 감소시켰으나, 배지 농도 16.7mM에서의 인슐린 분비 (포도당 자극)는 인삼 추출물을 단독으로 사용한 것에 비하여 증가시켰다. 이는 포도당에 의한 인슐린 분비를 증강시켜주는 효과로서 당항상성 조절이 안 되는 사람들에게는 이상적인 효과이며, 이를 표 6에 나타내었다.
본 발명의 미삼의 K-641 발효물의 부탄올 추출물은 미삼 추출물을 단독으로 사용한 것에 비하여 배지 농도 3.3mM에서의 (기저) 인슐린 분비에는 영향주지 않았으나, 배지 농도 16.7mM에서의 인슐린 분비 (포도당 자극)는 미삼 추출물을 단독으로 사용한 것에 비하여 증가시켰다. 이는 포도당에 의한 인슐린 분비를 증강시켜주는 효과로서 당항상성 조절이 안 되는 사람들에게는 이상적인 효과이며, 이를 표 7에 나타내었다.
표 5. 백삼 주근의 유산균 K-641 발효물의 에탄올 추출물의 췌장 소도에서의 인슐린 분비 효과
| 구분 | 농도(㎍/mL) |
인슐린 분비 (대조군에 대한 비율)* | |
| 3.3mM 포도당 배지 | 16.7mM 포도당 배지 | ||
| 대조군 | 0 | 1.000 ± 0.103 | 8.825 ± 0.729 |
| 백삼 주근 |
200 | 6.950 ± 0.269 | 14.278 ± 4.798 |
| 100 | 1.587 ± 0.245 | 7.176 ± 2.834 | |
| K-641 발효물** |
200 | 17.393 ± 2.944 | 30.698 ± 5.111 |
| 100 | 7.820 ± 1.878 | 8.969 ± 3.288 | |
*Values are mean± SEM (n=6).
*Significantly different from control group at *P<0.01, ***P<0.001.
**백삼 주근의 K-641 발효물의 에탄올 추출물을 나타낸다.
표 6. 미삼의 유산균 K-641 발효물의 에탄올 추출물이 췌장소도에서 인슐린 분비에 미치는 효과
| 구분 | 농도(㎍/mL) |
인슐린 분비 (대조군에 대한 비율)* | |
| 3.3mM 포도당 배지 | 16.7mM 포도당 배지 | ||
| 대조군 | 0 | 1.000 ± 0.103 | 8.825 ± 0.729 |
| 미삼 | 200 | 12.934 ± 4.991 | 13.075 ± 4.694 |
| K-641 발효물** | 200 | 8.768 ± 2.525 | 44.225 ± 7.2641 |
*Values are mean± SEM (n=6).
*Significantly different from control group at ***P<0.001.
**미삼의 K-641 발효물의 에탄올 추출물을 나타낸다.
표 7. 미삼의 유산균 K-641 발효물의 부탄올 추출물의 췌장 소도에서의 인슐린 분비 효과
| 구분 | 농도(㎍/mL) |
인슐린 분비 (대조군에 대한 비율)* | |
| 3.3mM 포도당 배지 | 16.7mM 포도당 배지 | ||
| 대조군 | 0 | 1.000±0.103 | 8.825±0.729 |
| 미삼 | 200 | 1.007±0.028 | 17.981±7.024 |
| 100 | 2.768±0.905 | 6.764±3.312 | |
| K-641 발효물** |
200 | 2.256±0.718 | 20.435±1.601 |
| 100 | 2.003±0.409 | 9.374±3.644 | |
*Values are mean± SEM (n=6).
*Significantly different from control group at *P<0.05, **P<0.01, ***P<0.001.
**미삼의 K-641 발효물의 부탄올 추출물을 나타낸다.
<시험예 5> 췌장 베타세포 사멸에 미치는 영향
- 세포주 : MIN6N8 세포주
- 세포사멸 유도 조건
ㆍ사이토카인에 의한 유도 : 인터페론-γ(IFN-γ10 ng/mL), 종양괴사인자(TNF)-α (10 ng/mL), 인터루이킨(interleukin; IL)-1β(10 ng/mL)의 혼합물을 48시간 배지에 첨가하였다. 본 발명의 인삼 발효 추출물인 미삼의 K-641 발효물의 에탄올 추출물 또는 미삼의 K-641 발효물의 부탄올 추출물은 사이토카인과 동시에 처리하였다.
ㆍ유리지방산에 의한 유도 : 팔미트산 50mM을 50％ 에탄올에 용해하여 0.5mM이 되도록하고, 48시간 후 배지에 첨가하였다. 본 발명의 인삼 발효 추출물인 미삼의 K-641 발효물의 부탄올 추출물을 팔미트산과 동시에 처리하였다.
- 세포사멸 측정
사멸된 세포에서 생성되는 세포질성 히스톤단백질 관련 DNA 절편 (cytoplasmic histone associated-DNA-fragments 모노 및 올리고 뉴클레오솜)을 항히스톤 항체(anti-histone-antibody) 및 항DNA-POD(anti-DNA-POD)로 접합하여 ABTS로 발색시키는 photometric enzyme-immunoassay 이용한다.
그 결과, 본 발명의 미삼의 K-641 발효물의 에탄올 추출물은 사이토카인 유도 베타세포 사멸을 미삼 추출물을 단독으로 사용한 것에 비하여 더 억제하는 효과를 보였다(표 8 참조).
본 발명의 미삼의 K-641 발효물의 부탄올 추출물은 사이토카인 유도 베타세포 사멸을 미삼 추출물을 단독으로 사용한 것에 비하여 더 억제하는 효과를 보였다(표 9 참조).
본 발명의 미삼의 K-641 발효물의 부탄올 추출물은 팔미틴산 유도 베타세포 사멸을 미삼 추출물을 단독으로 사용한 것에 비하여 더 억제하는 효과를 보였다(표 10 참조).
상기의 결과를 종합하면, 본 발명의 백삼 주근의 K-641 발효물의 에탄올 추출물은 지방세포에서의 당흡수를 증가시키며, PPARγ 활성을 증가시키며, 인산화된 ACC 및 인산화된 AMPK 발현을 증진시키는 효과를 보였다. 또한 췌장소도에서 인슐린 분비를 증가시키는 효과를 보였다.
백삼 주근의 K-641 발효물의 부탄올 추출물은 포도당 부하에 의한 혈당상승을 억제하는 효과를 보였다.
미삼의 K-641 발효물의 에탄올 추출물은 간세포에서 글루코키나제 활성을 증가시키며, 췌장소도에서의 인슐린 분비를 증가시키며, 사이토카인 유도 베타세포 사멸을 억제하는 효과를 보였다.
미삼의 K-641 발효물의 부탄올 추출물은 미삼 추출물을 단독으로 사용한 것에 비하여 흰쥐 췌장소도에서의 포도당 자극에 의한 인슐린 분비를 증가시키며, 사이토카인 유도 베타세포 사멸을 억제하는 효과를 보였으며, 팔미틴산 유도 베타세포 사멸을 억제하는 효과를 보였다.
상기 결과를 토대로, 본 발명의 당항상성 개선용 조성물은 약제학적 조성물 로 사용되는 경우 당항상성 유지을 유지하는 기능을 회복시킬 수 있어서, 공복혈당 장애자, 내당능 장애자, 당뇨병 전단계로 진단받은 자, 당뇨병 환자의 췌장 베타세포 보호제 및 인슐린 저항성 개선제로 사용될 수 있는 효과가 있음을 확인하였다.
표 8. 미삼의 유산균 K-641 발효물의 에탄올 추출물이 췌장베타세포에서 사이토카인 유도 세포사멸에 미치는 효과
| 시료 | 농도(㎍/mL) | 세포사멸 저해율(％)* |
| 사이토카인 미첨가군 | - | 99.99±1.31 |
| 사이토카인 첨가군 | - | 0.000±4.98 |
| 미삼 |
1.0 | 3.53±18.84 |
| 20.0 | 0.00±15.94 | |
| 50.0 | 26.31±14.04 | |
| 미삼 K-641 발효물** |
0.2 | 0.00±5.33 |
| 0.5 | 34.12±9.63 | |
| 1.0 | 52.44±16.42 | |
| 20.0 | 29.68±17.52 | |
| 50.0 | 103.03±10.27 |
*Values are mean± SEM (n=6).
**미삼의 유산균 K-641 발효물의 에탄올 추출물을 나타낸다.
표 9. 미삼의 유산균 K-641 발효물의 부탄올 추출물이 췌장베타세포에서의 사이토카인 유도 세포사멸에 미치는 영향
| 시료 | 농도(㎍/mL) | 세포사멸 저해율(％)* |
| 사이토카인 미첨가군 | - | 99.99±1.31 |
| 사이토카인 첨가군 | - | 0.000±4.98 |
| 인삼 |
1.0 | 0.00±9.16 |
| 20.0 | 37.09±4.29 | |
| 50.0 | 56.36±0.72 | |
| 미삼 K-641 발효물** |
1.0 | 28.07±21.91 |
| 20.0 | 60.81±2.22 | |
| 50.0 | 78.19±0.31 |
*Values are mean± SEM (n=6).
**미삼의 유산균 K-641 발효물의 부탄올 추출물을 나타낸다.
표 10. 미삼의 유산균 K-641 발효물의 부탄올 추출물이 췌장베타세포에서의 팔미틴산 유도 세포사멸에 미치는 영향
| 시료 | 농도(㎍/mL) | 세포사멸 저해율(％)* |
| 팔미틴산 미첨가군 | - | 99.99±5.99 |
| 팔미틴산 첨가군 | - | 0.000±1.93 |
| 미삼 |
0.2 | 22.82±16.95 |
| 0.5 | 33.96±22.43 | |
| 1.0 | 43.00±7.19 | |
| 20.0 | 49.06±24.30 | |
| 50.0 | 78.39±8.44 | |
| 미삼 K-641 발효물** |
0.2 | 14.66±5.01 |
| 0.5 | 641.83±6.60 | |
| 1.0 | 68.39±12.89 | |
| 20.0 | 84.54±3.97 | |
| 50.0 | 92.42±5.48 |
*Values are mean± SEM (n=6).
**미삼의 유산균 K-641 발효물의 부탄올 추출물을 나타낸다.
상술한 바와 같이, 본 발명의 바람직한 실시예를 참조하여 설명하였지만 해당 기술 분야의 숙련된 당업자라면 하기의 특허청구범위에 기재된 본 발명의 사상 및 영역으로부터 벗어나지 않는 범위 내에서 본 발명을 다양하게 수정 및 변경시킬 수 있음을 이해할 수 있을 것이다.
본 발명의 신규한 K-641는 인삼 또는 인삼 추출물을 발효시킬 수 있어 인삼 발효 추출물을 얻을 수 있다.
본 발명의 신규한 K-641은 생체 이용률이 낮은 진세노사이드 Rg1, Rb1, Rg1, Re 등을 진세노사이드 Rh1, Rg3, Rh2, C-K 등으로 전환시킬 수 있어 본 발명에 의한 인삼 발효 추출물이 함유된 약제학적 제제, 건강기능식품에 적용할 수 있다.
또한 본 발명의 신규한 K-641를 이용하여 제조한 인삼 또는 인삼 추출물을 발효시킨 인삼 발효 추출물은 포도당 항상성 개선용에 사용할 수 있어 이를 약제학 및/또는 건강기능식품에 사용하는 경우 당항상성을 유지하는 기능을 회복시킬 수 있어서, 공복혈당 장애자, 내당능 장애자, 당뇨병 전단계로 진단받은 자, 당뇨병 환자의 췌장 베타세포 보호제 및 인슐린 저항성 개선제로 사용될 수 있는 효과가 있다.
도 1은 백삼 주근의 K-641 발효물의 에탄올 추출물에 의한 지방세포에서의 포도당 흡수 증진 작용을 보여주는 도면이다.
도 2는 백삼 주근의 K-641 발효물의 에탄올 추출물의 지방세포에서의 PPARγ 증진 작용을 보여주는 도면이다.
도 3은 백삼 주근의 K-641 발효물의 에탄올 추출물의 지방세포에서의 인산화된 ACC 및 인산화된 AMPK 발현 증진 작용을 보여주는 도면이다.
<110> KOREA FOOD RESEARCH INSTITUTE
<120> Novel Pediococcus pentosaceus K-641 and extracts from
ginseng-fermented products using Pediococcus pentosaceus K-641
for improving glucose homeostasis and manufacturing method
thereof
<160> 5
<170> KopatentIn 1.71
<210> 1
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> A primer for sequencing of 27f
<400> 1
agagtttgat cctggctcag 20
<210> 2
<211> 19
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> A primer for sequencing of 1492r
<400> 2
ggctaccttg ttacgactt 19
<210> 3
<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> A primer for sequencing of r4L
<400> 3
acgggcggtg tgtacaag 18
<210> 4
<211> 19
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> A primer for sequencing of f2L
<400> 4
ccagcagccg cggtaatag 19
<210> 5
<211> 971
<212> DNA
<213> Pediococcus pentosaceus K-641
<400> 5
atgctgatcc gcgattacta gcgattccga cttcgtgtag gcgagttgca gcctacagtc 60
cgaactgaga atggttttaa gagattagct taacctcgcg gtctcgcgac tcgttgtacc 120
atccattgta gcacgtgtgt agcccaggtc ataaggggca tgatgatttg acgtcgtccc 180
caccttcctc cggtttgtca ccggcagtct cactagagtg cccaacttaa tgctggcaac 240
tagtaataag ggttgcgctc gttgcgggac ttaacccaac atctcacgac acgagctgac 300
gacaaccatg caccacctgt cattctgtcc ccgaagggaa cctctaatct cttagactgt 360
cagaagatgt caagacctgg taaggttctt cgcgtagctt cgaattaaac cacatgctcc 420
accgcttgtg cgggcccccg tcaattcttt tgagtttcaa ccttgcggtc gtactcccca 480
ggcggattac ttaatgcgtt agctgcagca ctgaagggcg gaaaccctcc aacacttagt 540
aatcatcgtt tacggcatgg actaccaggg tatctaatcc tgttcgctac ccatgctttc 600
gagcctcagc gtcagttgca gaccagacag ccgccttcgc cactggtgtt cttccatata 660
tctacgcatt tcaccgctac acatggagtt ccactgtcct cttctgcact caagtctccc 720
agtttccaat gcacttcttc ggttgagccg aaggctttca cattagactt aaaagaccgc 780
ctgcgctcgc tttacgccca ataaatccgg ataacgcttg ccacctacgt attaccgcgg 840
ctgctggcac gtagttagcc gtggctttct ggttaaatac cgtcactggg taaacagtta 900
ctcttaccca cgttcttctt taacaacaga gctttacgag ccgaaaccct tcttcactca 960
cgcggcgttg c 971
Claims (7)
- 포도당 항상성 조절 효과가 향상된 인삼 발효물의 생산능을 가지는 신규한 페디오코커스 펜토사시우스 케이-641 균주(Pediococcus pentosaceus K-641)(KFCC11463P).
- 삭제
- (1)인삼을 페디오코커스 펜토사시우스 케이-641 균주(Pediococcus pentosaceus K-641)(KFCC11463P)로 발효시켜 발효물을 얻는 단계; 및(2)상기의 발효물을 용매로 추출한 후 여과하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 포도당 항상성 조절 효과가 향상된 인삼 발효 추출물의 제조방법.
- 제3항에 있어서, (1)백삼주근 분말, 백삼미삼 분말, 인삼 분말, 홍삼 분말 또는 선삼 분말의 인삼분말 현탁액을 페디오코커스 펜토사시우스 케이-641 균주(Pediococcus pentosaceus K-641)(KFCC11463P)로 35～37℃에서 3～10일간 동안 발효시켜 발효물을 얻는 단계,(2)상기의 발효물을 60℃～80℃에서 2～4시간 동안 에탄올, 주정 또는 부탄올의 용매로 추출한 후 여과하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 포도당 항상성 조절 효과가 향상된 인삼 발효 추출물의 제조방법.
- 청구항 제3항 또는 제4항의 방법에 의해 제조한 포도당 항상성 조절 효과가 향상된 인삼 발효 추출물.
- 청구항 제3항 또는 제4항의 방법에 의해 제조한 포도당 항상성 조절 효과가 향상된 인삼 발효 추출물을 포함하는 포도당 항상성 유지 혹은 개선용 약학적 제제.
- 청구항 제3항 또는 제4항의 방법에 의해 제조한 포도당 항상성 조절 효과가 향상된 인삼 발효 추출물을 포함하는 포도당 항상성 유지 혹은 개선용 건강기능식품.
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-
2009
- 2009-11-13 KR KR1020090109947A patent/KR101151295B1/ko active IP Right Grant
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