KR101109043B1 - 각질세포 또는 혈청 유래의 아토피성 피부질환 마커 - Google Patents

각질세포 또는 혈청 유래의 아토피성 피부질환 마커 Download PDF

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Abstract

아토피성 피부질환의 진단 및/또는 치료에 유용한 마커에 관한 것으로, 상기 마커는 각질세포 또는 혈청으로부터 유래한 것이고, 이를 이용하여 아토피성 피부질환의 진단하는 기술 및 상기 마커를 타겟으로 하여 아토피성 피부질환의 유발 인자, 또는 아토피성 피부질환의 예방, 경감 및/또는 치료 약물을 스크리닝하는 방법이 제공된다.

Description

각질세포 또는 혈청 유래의 아토피성 피부질환 마커{KERATINOCYTE- OR SERUM-DERIVED MARKER FOR ATOPIC DERMATITIS}
아토피성 피부질환의 진단 및/또는 치료에 유용한 마커에 관한 것으로, 상기 마커는 각질세포 또는 혈청으로부터 유래한 것이고, 이를 이용하여 아토피성 피부질환의 진단하는 기술 및 상기 마커를 타겟으로 하여 아토피성 피부질환의 유발 인자, 또는 아토피성 피부질환의 예방, 경감 및/또는 치료 약물을 스크리닝하는 방법이 제공된다.
아토피성 피부질환 (Atopic dermatitis, AD)은 유전적 요인이나 환경요인 등 다양한 요인에 의해 발증하여, 그 메커니즘은 명확하지 않다. 현재 아토피성 피부질환은 전적으로 육안적 소견으로 진단되고 있어, 임상의에 의한 주관이 개입되므로 객관성이 부족하다. 특히 아토피성 피부질환 중에서도 치료법을 결정하는 피진(皮疹)의 중증도를 판단하는 것은 어려운 과제로 되어 있다. 또한, 사회 일반적으로도 아토피성 피부질환 치료의 큰 기둥인 스테로이드 외용제의 기피 풍조가 강해지고 있기 때문에, 적절한 치료 기술의 개발이 요망되고 있다. 따라서, 병상의 악화, 개선의 지표 또한 치료효과의 표현으로서 아토피성 피부질환의 중증도를 분류 할 수 있는 아토피성 피부질환 마커를 탐색한다는 것은 중요한 과제이다.
또한, 아토피성 피부질환의 발병률의 증가 추세와 직접적인 삶의 질에 대한 심각한 문제를 야기함으로 인하여 국가적 과제로 중요하게 지명되고 있을 정도로 사회적 관심이 모아지고 있는 상황이며, 종합적인 발병의 원인 규명과 환자 친화적인 치료의 개발이 필요한 시점이다.
이와 관련하여, 임상과 기초의학의 접목을 통한 시도가 이루어 지고 있지만 보다 근본적인 환자 피부조직에서 일어나는 변화의 규명과 이를 기반으로 한 정확하고 효과적인 치료법이 필요한 상황이다.
이를 위해 본 발명에서는 유전자 칩 분석 방법, 바이오인포매틱스 및 ELISA 기술을 접목시켜 아토피성 피부질환 환자에서 비정상적인 발현을 보이는 유전자군을 성공적으로 발굴을 하고, 핵심 단백질들을 최종적으로 선별하여, 본 발명을 완성하였다.
이에, 본 발명의 일례는 아토피성 피부질환 환자에서 발현이 증가 또는 감소되는 유전자 및 상기 유전자가 코딩하는 단백질로 이루어진 군에서 선택되는 아토피성 피부질환 진단용 마커를 제공한다.
본 발명의 또 다른 예는 아토피성 피부질환 환자에서 발현이 증가 또는 감소되는 유전자 및 상기 유전자가 코딩하는 단백질로 이루어진 군에서 선택되는 아토피성 피부질환 진단용 마커의 발현을 검출할 수 있는 아토피성 피부질환 진단용 칩을 제공한다.
본 발명의 또 다른 예는 상기 아토피성 피부질환 진단용 마커의 발현 증가 또는 감소 여부를 측정하여 아토피성 피부질환을 진단하는 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 예는 후보물질을 시료에 처리 후 상기 아토피성 피부질환 진단용 마커의 발현 정도를 측정하여 아토피성 피부질환 유발 인자를 탐색하는 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 예는 후보물질을 시료에 처리 후 상기 아토피성 피부질환 진단용 마커의 발현 정도를 측정하여 아토피성 피부질환 예방 및/또는 치료 물질을 탐색하는 방법을 제공한다.
외인성과 내인성으로 크게 분류 하였을 때 외인성의 아토피성 피부질환 환자가 전체 환자의 70-80%를 점유하고 있고 내인성 아토피성 피부질환 환자는 20-30%를 차지하고 있다. 외인성에 비해 내인성의 경우에는 뚜렷한 지표 물질의 발굴이 아직 이루어져 있지 않은 상태인데, 본 발명을 통해 내인성 환자군의 혈액내에서 비정상적인 발현을 일으키는 단백질들을 발굴함으로써, 효과적인 진단, 치료 및 환자에 적합한 개인 맞춤의학을 이루고자 한다.
아토피성 피부질환 환자로부터 유래한 각질세포로부터 질환에 구체적으로 관여하는 유전자들을 유전자칩 기술과 바이오인포매틱스 (Bioinformatics) 및 ELISA 기술 등을 접목시켜 새로운 아토피성 피부질환의 표지 유전자(마커)를 발굴하였으며, 이와 같이 발굴된 유전자군들은 장래에 진단과 치료의 목적으로 응용이 가능할 것으로 기대된다.
환자 피부내의 유전자의 발현에 있어 비정상적으로 정상인에 비해 2 배이상 증가되는 유형의 유전자와 2 배이상 감소되는 유전자들로 구성되어 있고 이외의 핵심 유전자들은 유전자 상호간의 작용에 있어 중심 역학을 담당하여 질병의 발병과 진행 과정에 중요한 핵심 역할들을 수행한다.
대표적인 단백질로 MMP1 과 MMP10 의 내인성 아토피 환자의 혈청에서 특이적으로 증가된 점을 발견하였다. 본 발명에서 발굴된 마커는 아토피 피부질환의 효 과적인 진단과 치료를 위한 타겟으로서 활용될 수 있으며, 각질세포뿐 아니라 혈청에서도 검출 가능하여 보다 편리하게 아토피성 피부질환을 진단 및/또는 치료할 수 있다는 이점이 있다.
본 명세서에서 아토피성 피부질환은 협의로는 아토피성 피부염을 의미하며, 광의로는 아토피성 피부염을 포함하여 염증을 동반하지 않는 아토피성 피부질환도 포함하는 의미로 사용된다.
이하 본 발명을 보다 상세히 설명한다
우선, 본 발명은 정상 시료와 비교하여 아토피성 피부질환 환자의 시료에서 발현 정도가 유의적으로 증가 또는 감소하는 유전자들을 발굴하여 이를 아토피성 피부질환의 진단용 마커로서 제공한다. 본 발명자들은 아토피성 피부질환 환자의 각질세포 및/또는 혈청에서 MMP1(GeneID: 4312) 및/또는 MMP10(GeneID: 4319)의 발현이 유의적으로 (정상과 비교하여 약 2 배 이상) 증가하는 것을 확인하였다. 특히, MMP1(GeneID: 4312) 및/또는 MMP10(GeneID: 4319)의 발현 증가는 내인성 아토피성 피부질환에서 보다 현저하였다. 또한, 아토피성 피부질환 환자의 각질세포에서 NEO1(GeneID: 4756), MYO1E(GeneID: 4643), WEE1(GeneID: 7465), UNC5B(GeneID: 219699), CD58(GeneID: 965), CSK(GeneID: 1445), STAT3(GeneID: 6774), ICAM2(GeneID: 3384), PRKCE(GeneID: 5581), ACVR1B(GeneID: 91), FGFR4(GeneID: 2264), HIPK1(GeneID: 204851), CD1D(GeneID: 912), IL13RA2(GeneID: 3598), ITGB3(GeneID: 3690), VAV2(GeneID: 7410), BARD1(GeneID: 580), DNAJC6(GeneID: 9829), RIPK1(GeneID: 8737), PCTK3(GeneID: 5129), NPR1(GeneID: 4881), PDGFRA(GeneID: 5156), CDK3(GeneID: 1018), MX1(GeneID: 4599), 및 SMAD5(GeneID: 4090)로 이루어진 군에서 선택된 1 종 이상의 유전자의 발현이 유의적으로 (정상과 비교하여 약 2 배 이상) 증가 또는 감소하는 것으로 나타났다.
따라서, 본 발명의 일례에 따른 아토피성 피부질환 진단용 마커는 MMP1(GeneID: 4312), MMP10(GeneID: 4319), NEO1(GeneID: 4756), MYO1E(GeneID: 4643), WEE1(GeneID: 7465), UNC5B(GeneID: 219699), CD58(GeneID: 965), CSK(GeneID: 1445), STAT3(GeneID: 6774), ICAM2(GeneID: 3384), PRKCE(GeneID: 5581), ACVR1B(GeneID: 91), FGFR4(GeneID: 2264), HIPK1(GeneID: 204851), CD1D(GeneID: 912), IL13RA2(GeneID: 3598), ITGB3(GeneID: 3690), VAV2(GeneID: 7410), BARD1(GeneID: 580), DNAJC6(GeneID: 9829), RIPK1(GeneID: 8737), PCTK3(GeneID: 5129), NPR1(GeneID: 4881), PDGFRA(GeneID: 5156), CDK3(GeneID: 1018), MX1(GeneID: 4599), SMAD5(GeneID: 4090), 및 상기 유전자에 의하여 코딩되는 단백질로 이루어진 군에서 선택된 1 종 이상의 것일 수 있다. 상기 마커는 모두 각질세포에서 발현되며, 이 중에서 MMP1 와 MMP10 는 혈청에서도 발현되며, 특히 내인성 아토피성 피부질환에서 발현 증가가 뚜렷하게 관찰된다.
또 다른 예에서, 본 발명은 MMP1(GeneID: 4312), MMP10(GeneID: 4319), NEO1(GeneID: 4756), MYO1E(GeneID: 4643), WEE1(GeneID: 7465), UNC5B(GeneID: 219699), CD58(GeneID: 965), CSK(GeneID: 1445), STAT3(GeneID: 6774), ICAM2(GeneID: 3384), PRKCE(GeneID: 5581), ACVR1B(GeneID: 91), FGFR4(GeneID: 2264), HIPK1(GeneID: 204851), CD1D(GeneID: 912), IL13RA2(GeneID: 3598), ITGB3(GeneID: 3690), VAV2(GeneID: 7410), BARD1(GeneID: 580), DNAJC6(GeneID: 9829), RIPK1(GeneID: 8737), PCTK3(GeneID: 5129), NPR1(GeneID: 4881), PDGFRA(GeneID: 5156), CDK3(GeneID: 1018), MX1(GeneID: 4599), 및 SMAD5(GeneID: 4090)로 이루어진 군에서 선택된 1 종 이상의 유전자의 발현 정도를 측정할 수 있는 아토피성 피부질환 진단용 바이오칩, 또는 상기 칩과 유전자 발현 정도 측정 기기를 포함하는 아토피성 피부질환 진단용 키트를 제공한다. 상기 유전자의 발현 정도는 이들 유전자로부터 얻어지는 mRNA 양 또는 코딩 단백질 양에 의하여 측정 가능하다. 상기 mRNA 양 또는 단백질 양은 이 발명이 속하는 기술 분야에 알려진 모든 통상적 방법에 의하여 측정 가능하며, 예컨대, 상기 mRNA에 대한 cDNA, 및/또는 상기 mRNA 중 연속하는 5 개 이상, 바람직하게 5 내지 500 개, 보다 바람직하게 5 내지 100 개, 더욱 바람직하게 10 내지 100 개의 뉴클레오타이드 서열과 상보적인 서열을 갖는 올리고뉴클레오타이드 프로브, 또는 상기 단백질에 대한 항체를 이용하여 측정할 수 있다.
바이오칩(Biochip)이란 유리, 실리콘, 또는 나일론 등의 재질로 된 작은 기판 위에 폴리뉴클레오타이드 (DNA, RNA 등), 단백질 등의 생물 분자들을 결합시켜 유전자 발현 양상, 유전자 결함, 단백질 분포, 반응 양상 등을 분석해낼 수 있는 생물학적 마이크로칩(Biological Microchip)을 의미한다.
mRNA의 발현량은 RT-PCR, 노던블롯(northern blot), 전기영동 등으로 측정 가능하며, 단백질 발현량은 효소 면역 측정법(ELISA), 형광면역 측정법(FIA), 방사선 면역 측정법(RIA), 발광 면역 측정법, 면역블롯(immunoblot)법, 웨스턴 블 롯(western blot)법, 면역 염색법 등으로 측정 가능하나 이에 제한되는 것은 아니다.
또 다른 예에 있어서, 본 발명은 아토피성 피부질환의 판단 방법을 제공한다. 아토피성 피부질환의 판단 방법은 다음과 같은 단계를 포함하는 것일 수 있다:
- 피검체로부터 얻은 시료에서의 MMP1(GeneID: 4312), MMP10(GeneID: 4319), NEO1(GeneID: 4756), MYO1E(GeneID: 4643), WEE1(GeneID: 7465), UNC5B(GeneID: 219699), CD58(GeneID: 965), CSK(GeneID: 1445), STAT3(GeneID: 6774), ICAM2(GeneID: 3384), PRKCE(GeneID: 5581), ACVR1B(GeneID: 91), FGFR4(GeneID: 2264), HIPK1(GeneID: 204851), CD1D(GeneID: 912), IL13RA2(GeneID: 3598), ITGB3(GeneID: 3690), VAV2(GeneID: 7410), BARD1(GeneID: 580), DNAJC6(GeneID: 9829), RIPK1(GeneID: 8737), PCTK3(GeneID: 5129), NPR1(GeneID: 4881), PDGFRA(GeneID: 5156), CDK3(GeneID: 1018), MX1(GeneID: 4599), 및 SMAD5(GeneID: 4090)로 이루어진 군에서 선택된 1 종 이상의 발현 정도를 측정하는 단계;
- 상기 측정된 피검체로부터 얻은 시료, 예컨대, 혈청 또는 각질세포에서의 발현 정도를 정상 개체로부터 얻은 시료에서의 해당 유전자의 발현 정도와 비교하는 단계; 및
- 상기 비교 결과 피검체 발현 정도의 변화가 관찰되는 경우 상기 피검체를 아토피성 피부질환 환자로 판단하는 단계.
보다 구체적으로, 피검체 시료에서의 MMP1(GeneID: 4312), MMP10(GeneID: 4319), NEO1(GeneID: 4756), MYO1E(GeneID: 4643), WEE1(GeneID: 7465), UNC5B(GeneID: 219699), CD58(GeneID: 965), CSK(GeneID: 1445), STAT3(GeneID: 6774), ICAM2(GeneID: 3384), PRKCE(GeneID: 5581), ACVR1B(GeneID: 91), FGFR4(GeneID: 2264), HIPK1(GeneID: 204851), CD1D(GeneID: 912), IL13RA2(GeneID: 3598), 및 ITGB3(GeneID: 3690)로 이루어진 군에서 선택된 1 종 이상의 발현 정도가 정상 개체와 비교하여 증가된 경우 상기 피검체를 아토피성 피부질환 환자로 판단할 수 있다. 특히, 피검체에서의 MMP1 및 MMP10 로 이루어진 군에서 선택된 1 종 이상의 발현 정도가 정상 개체와 비교하여 증가된 경우 상기 피검체를 내인성 아토피성 피부질환 환자로 판단할 수 있다.
또 다른 구체예에서, 피검체에서의 VAV2(GeneID: 7410), BARD1(GeneID: 580), DNAJC6(GeneID: 9829), RIPK1(GeneID: 8737), PCTK3(GeneID: 5129), NPR1(GeneID: 4881), PDGFRA(GeneID: 5156), CDK3(GeneID: 1018), MX1(GeneID: 4599), 및 SMAD5(GeneID: 4090)로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 발현 정도가 정상 개체와 비교하여 감소된 경우 상기 피검체를 아토피성 피부질환 환자로 판단할 수 있다.
또 다른 예에서, 본 발명은 다음의 단계를 포함하는 아토피성 피부질환 유발인자 탐색 방법을 제공한다:
- 후보물질을 생검 시료와 접촉시키는 단계;
- 상기 후보물질 접촉된 시료에서의 MMP1(GeneID: 4312), MMP10(GeneID: 4319), NEO1(GeneID: 4756), MYO1E(GeneID: 4643), WEE1(GeneID: 7465), UNC5B(GeneID: 219699), CD58(GeneID: 965), CSK(GeneID: 1445), STAT3(GeneID: 6774), ICAM2(GeneID: 3384), PRKCE(GeneID: 5581), ACVR1B(GeneID: 91), FGFR4(GeneID: 2264), HIPK1(GeneID: 204851), CD1D(GeneID: 912), IL13RA2(GeneID: 3598), ITGB3(GeneID: 3690), VAV2(GeneID: 7410), BARD1(GeneID: 580), DNAJC6(GeneID: 9829), RIPK1(GeneID: 8737), PCTK3(GeneID: 5129), NPR1(GeneID: 4881), PDGFRA(GeneID: 5156), CDK3(GeneID: 1018), MX1(GeneID: 4599), 및 SMAD5(GeneID: 4090)로 이루어진 군에서 선택된 1 종 이상의 발현 정도를 측정하는 단계;
- 상기 후보물질 접촉된 시료에서 측정된 발현 정도를 후보물질 접촉되지 않은 시료에서의 해당 유전자의 발현 정도와 비교하는 단계; 및
- 상기 비교 결과 후보물질 접촉된 시료에서의 MMP1(GeneID: 4312), MMP10(GeneID: 4319), NEO1(GeneID: 4756), MYO1E(GeneID: 4643), WEE1(GeneID: 7465), UNC5B(GeneID: 219699), CD58(GeneID: 965), CSK(GeneID: 1445), STAT3(GeneID: 6774), ICAM2(GeneID: 3384), PRKCE(GeneID: 5581), ACVR1B(GeneID: 91), FGFR4(GeneID: 2264), HIPK1(GeneID: 204851), CD1D(GeneID: 912), IL13RA2(GeneID: 3598), 및 ITGB3(GeneID: 3690)로 이루어진 군에서 선택된 1 종 이상의 발현 정도가 후보물질 접촉되지 않은 시료에서의 해당 유전자 발현 정도보다 증가된 경우, 또는 후보물질 접촉된 시료에서의 VAV2(GeneID: 7410), BARD1(GeneID: 580), DNAJC6(GeneID: 9829), RIPK1(GeneID: 8737), PCTK3(GeneID: 5129), NPR1(GeneID: 4881), PDGFRA(GeneID: 5156), CDK3(GeneID: 1018), MX1(GeneID: 4599), 및 SMAD5(GeneID: 4090)로 이루어진 군에서 선택된 1 종 이상의 발현 정도가 후보물질 접촉되지 않은 시료에서의 해당 유전자 발현 정도보다 감소된 경우, 상기 후보물질을 아토피성 피부질환 유발인자로 판단하는 단계.
또 다른 예에 있어서, 본 발명은 다음과 같은 단계를 포함하는 아토피성 피부질환의 예방, 경감 및/또는 치료 물질의 탐색 방법을 제공한다:
- 후보물질을 아토피성 피부질환 환자로부터 얻은 시료와 접촉시키는 단계;
- 상기 후보물질 접촉된 시료에서의 MMP1(GeneID: 4312), MMP10(GeneID: 4319), NEO1(GeneID: 4756), MYO1E(GeneID: 4643), WEE1(GeneID: 7465), UNC5B(GeneID: 219699), CD58(GeneID: 965), CSK(GeneID: 1445), STAT3(GeneID: 6774), ICAM2(GeneID: 3384), PRKCE(GeneID: 5581), ACVR1B(GeneID: 91), FGFR4(GeneID: 2264), HIPK1(GeneID: 204851), CD1D(GeneID: 912), IL13RA2(GeneID: 3598), ITGB3(GeneID: 3690), VAV2(GeneID: 7410), BARD1(GeneID: 580), DNAJC6(GeneID: 9829), RIPK1(GeneID: 8737), PCTK3(GeneID: 5129), NPR1(GeneID: 4881), PDGFRA(GeneID: 5156), CDK3(GeneID: 1018), MX1(GeneID: 4599), 및 SMAD5(GeneID: 4090)로 이루어진 군에서 선택된 1 종 이상의 발현 정도를 측정하는 단계;
- 상기 후보물질 접촉된 아토피성 피부질환 환자의 시료에서 측정된 발현 정도를 후보물질 접촉되지 않은 아토피성 피부질환 환자의 시료에서의 해당 유전자의 발현 정도와 비교하는 단계; 및
- 상기 비교 결과 후보물질 접촉된 시료에서의 MMP1(GeneID: 4312), MMP10(GeneID: 4319), NEO1(GeneID: 4756), MYO1E(GeneID: 4643), WEE1(GeneID: 7465), UNC5B(GeneID: 219699), CD58(GeneID: 965), CSK(GeneID: 1445), STAT3(GeneID: 6774), ICAM2(GeneID: 3384), PRKCE(GeneID: 5581), ACVR1B(GeneID: 91), FGFR4(GeneID: 2264), HIPK1(GeneID: 204851), CD1D(GeneID: 912), IL13RA2(GeneID: 3598), 및 ITGB3(GeneID: 3690)로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 발현 정도가 후보물질 접촉되지 않은 시료에서의 해당 유전자 발현 정도보다 감소된 경우, 또는 후보물질 접촉된 시료에서의 VAV2(GeneID: 7410), BARD1(GeneID: 580), DNAJC6(GeneID: 9829), RIPK1(GeneID: 8737), PCTK3(GeneID: 5129), NPR1(GeneID: 4881), PDGFRA(GeneID: 5156), CDK3(GeneID: 1018), MX1(GeneID: 4599), 및 SMAD5(GeneID: 4090)로 이루어진 군에서 선택된 1 종 이상의 발현 정도가 후보물질 접촉되지 않은 시료에서의 해당 유전자 발현 정도보다 증가된 경우, 상기 후보물질을 아토피성 피부질환의 예방, 경감, 및/또는 치료 물질로 판단하는 단계.
본 명세서에서 피검체, 아토피성 피부질환 환자 및 정상 개체는 모든 동물, 바람직하게는 포유류, 더욱 바람직하게는 인간일 수 있으며, 이로부터 얻은 시료 또는 생검 시료는 모든 조직, 체액, 또는 세포일 수 있으며, 바람직하게는 각질세포 및/또는 혈청 및/또는 섬유아세포일 수 있다. 또한, 정상 개체는 아토피성 피부질환의 증상 및 징후가 없으며, 개인적 및 가족적으로 아토피성 질환의 병력이 없는 개체를 의미한다.
본 발명에서 제공되는 아토피성 피부질환 마커 및 이의 검출 수단을 포함하는 바이오칩을 통하여 핵심 단백질의 상호 작용 지도를 완성할 수 있고, 이를 아토피성 피부질환, 보다 바람직하게는 내인성 아토피성 피부질환 환자로부터 유래한 혈액에서의 지표 단백질로 활용될 수 있어서, 아토피성 피부질환의 진단과 치료에 효과적으로 활용될 수 있고, 환자 개별적인 미세한 차이점들의 파악을 가능케 하여 맞춤의학을 위한 목표 유전자들에 대한 기초 정보 제공할 수 있다는데 그 의의가 있다.
이하, 본 발명을 하기의 실시예를 통하여 보다 상세히 설명하고자 한다. 하기의 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐이며, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의하여 제한되는 것은 아니다.
실시예 1. 아토피성 피부질환 시료 준비
아토피성 피부질환 조직 시료는 남성 피험자 (비아토피성 정상 대조군 피험자 10 명, 외인성 아토피성 피부질환 피험자 5 명, 및 내인성 아토피성 피부질환 환자 4 명)로부터 수집된 펀치생검 (punch biopsies)을 통하여 준비하였으며, 그 구체적인 방법은 'Park YD 등: Two-dimensional electrophoretic profiling of atopic dermatitis in primary cultured keratinocytes from patients. Proteomics 6: 1362 1370,2006' 및 'Park YD 등: Towards profiling the gene expression of fibroblasts from atopic dermatitis patients: human 8K complementary DNA microarray. Clin Exp Allergy 36: 649 657,2006'에 기재된 바를 따랐다. 'Yoshizawa Y 등: Serum cytokine levels in atopic dermatitis. Clin Exp Dermatol 27: 225 229,2002'에 기재된 바에 따라서 혈청을 수집하고, 적당히 분량하여 -80℃에서 보관하였다. 'Park YD 등: Two-dimensional electrophoretic profiling of atopic dermatitis in primary cultured keratinocytes from patients. Proteomics 6: 1362 1370,2006'에 기재된 바에 따라서 각질세포의 일차배양물을 제작하고, 수확된 세포를 질소 탱크에 보관하였다. 본 실험은 은 삼성생명과학연구소 의학윤리위원회 (Samsung Biomedical Research Institute Medical Ethics Committee)의 승인을 받아 수행되었다.
실시예 2. 마이크로어레이의 제작
'Park YD 등: Towards profiling the gene expression of fibroblasts from atopic dermatitis patients: human 8K complementary DNA microarray. Clin Exp Allergy 36: 649 657, 2006'에 기재된 바에 따라서 RNA 분리 및 풀링(pooling)하였다. 각 환자 (실시예 1 과 동일)로부터 얻은 피부 조직에서 섬유아 세포를 분리하고 배양하여 이로부터 각각 RNA (환자 1 명당 RNA 하나)를 분리한 후, 각각 농도를 측정하여 같은 농도로 혼합하여 상기 문헌에 기재된 바에 따라서 풀링하였다. RNA 시료들을 동일한 농도로 대응적 풀링 (correspondingly pooling)하여 3 종의 풀링 된 샘플을 얻었다 (정상, 외인성 아토피성 피부질환, 및 내인성 아토피성 피부질환). 또한, 상기 RNA에 대한 cDNA 주형을 합성하고 각 풀링된 샘플에 대하여 Cy3 dye 와 Cy5 dye로 표지하였다. GenePlorer Twinchip Human-8K (Digital Genomics, 서울, 한국)을 대조군 및 아토피성 피부질환 환자 시료로부터 얻은 형광 표지된 cDNA의 혼합물과 혼성화시켰다. SAM (significance analysis of microarray)를 포함하여 다른 조건들은 'Park YD 등: Towards profiling the gene expression of fibroblasts from atopic dermatitis patients: human 8K complementary DNA microarray. Clin Exp Allergy 36: 649 657,2006'에 기재된 바와 같다. q 값의 5% cut-off 를 사용하여 현저한 발현 변화 (>2-fold)를 보이는 유전자를 선별하였다 (도 1a 및 1b 참조).
실시예 3. 단백질-단백질 상호작용(protein-protein interactions, PPI) 분석
본 실시예에서의 PPI 분석은 주로 사용되는 PPI 알고리즘인 PSIMAP (protein structural interactome map) 및 PEIMAP (protein experimental interactome map)를 사용하여 수행하였다 (Park YD 등: Proteomic approaches to the analysis of atopic dermatitis and new insights from interactomics. Proteomics Clin Appl 2: 290 300, 2008).
여러 종류의 세포가 혼합된 피험자의 전조직 (whole tissue) 분석과 비교하여, 조직으로부터 분리되어 일차배양된 각질세포는 아토피성 피부질환의 조절이상 유전자 (dysregulated genes)에 대하여 보다 더 특징적인 정보를 제공할 수 있다. 상기 SAM 선별에 의하여, 정상 개체와 비교하여 아토피성 피부질환 환자에서 157 개의 유전자(89 개는 상향 조절(up-regulated)되고 68 개는 하향 조절(down-regulated)됨)가 조절이상을 보이는 것으로 나타났다. 상기 얻어진 결과를 표 1 및 표 2 에 나타내었다.
[표 1] 정상군과 비교하여 아토피성 피부질환군 (AD group)에서 발현이 증가 (약 2배 이상)하는 유전자
Gene name Accession no. OMIM no. Intensity* AD type
INOSITOL POLYPHOSPHATE-1-PHOSPHATASE (INPP1) L08488 147263 2.92 ADi
HUMAN CEREBELLAR DEGENERATION-ASSOCIATED PROTEIN (RPS15A) M16965 - 2.61; 1.1 ADe; ADi
CHEMOKINE, C MOTIF, LIGAND 1 (XCL1) NM_002995 600250 2.46; 1.26 ADe; ADi
ACTIVIN A RECEPTOR, TYPE IB (ACVR1B) Z22536 601300 2.29 ADi
COMPLEMENT COMPONENT 6 DEFICIENCY (C6) J05064 217050 2.13 ADe
TRANSKETOLASE-LIKE 1 (TKTL1) X91817 300044 1.89; 1.05 ADe; ADi
SIGNAL TRANSDUCER AND ACTIVATOR OF TRANSCRIPTION 3 (STAT3) AJ012463 102582 1.89 ADi
HYPOXIA UP-REGULATED 1 (HYOU1) U65785 601746 1.83; 1.38 ADe; ADi
PHOSPHATASE, PROSTATE-SPECIFIC ACID (ACPP) AA613916 171790 1.7 ADi
MATRIX METALLOPROTEINASE 19 (MMP19) U37791 601807 1.67 ADi
FIBROBLAST GROWTH FACTOR RECEPTOR 4 (FGFR4) NM_002011 134935 1.65 ADi
HOMEOBOX B2 (HOXB2) X16665 142967 1.62 ADe
MIXED-LINEAGE LEUKEMIA 5 (MLL5) AA460875 608444 1.61; 1.61 ADe; ADi
ZINC FINGER PROTEIN, SUBFAMILY 1A, MEMBER 1 (ZNFN1A1) AI378126 603023 1.5 ADe
CYTOCHROME P450, SUBFAMILY IIC, POLYPEPTIDE 9 (CYP2C9) M61857 601130 1.48 ADe
MOTILIN (MLN) NM_002418 158270 1.48 ADe
STABILIN 1 (STAB1) NM_015136 608560 1.45 ADe
STRATAGENE LUNG CARCINOMA 937218 (ATP9A) AA620508 - 1.45; 1.07 ADe; ADi
TROPHININ-ASSOCIATED PROTEIN (TROAP) U04810 603872 1.44; 1.06 ADe; ADi
VIMENTIN (VIM) X56134 193060 1.42 ADe
HISTATIN 3 (HTN3) M26665 142702 1.41 ADi
SEC10, S. CEREVISIAE, HOMOLOG-LIKE 1 (SEC10L1) AL045563 604469 1.40 ADi
COLLAGEN, TYPE IX, ALPHA-1 (COL9A1) AW022764 120210 1.39 ADe
SOARES INFANT BRAIN 1NIB (CAPNS2) T78374 - 1.38 ADe
SWI/SNF-RELATED, MATRIX-ASSOCIATED, ACTIN-DEPENDENT REGULATOR OF CHROMATIN, SUBFAMILY A, MEMBER 3 (SMARCA3) AI459249 603257 1.37 ADi
NEOGENIN (NEO1) U61262 601907 1.37; 1.52 ADe; ADi
UNC5, C. ELEGANS, HOMOLOG OF, B (UNC5B) AA846091 607870 1.37; 2.34 ADe; ADi
FERRITIN HEAVY CHAIN 1 (FTH1) AA102267 134770 1.36 ADe
WEE 1 TYROSINE KINASE (WEE1) U10564 193525 1.35 ADe
PROTEASE, SERINE, 12 (PRSS12) AJ001531 606709 1.33 ADi
ABL INTERACTOR 2 (ABI2) AF260261 606442 1.32 ADi
FIBROBLAST GROWTH FACTOR 13 (FGF13) AF100143 300070 1.31 ADe
NEBULIN (NEB) X83957 161650 1.31 ADe
CUTANEOUS T-CELL LYMPHOMA-ASSOCIATED ANTIGEN 5 (CTAGE5) AA446039 602132 1.3 ADe
KIAA0378 GENE (CAST) AB002376 - 1.29; 1.07 ADe; ADi
PROTEIN KINASE C, EPSILON (PRKCE) AA683420 176975 1.29; 1.1 ADe; ADi
URIDINE DIPHOSPHATE GLYCOSYLTRANSFERASE 2 FAMILY, MEMBER B17 (UGT2B17) U59209 601903 1.28 ADi
TENASCIN C (TNC) X56160 187380 1.27 ADe
KILLER CELL LECTIN-LIKE RECEPTOR, SUBFAMILY B, MEMBER 1 (KLRB1) U11276 602890 1.26; 1.27 ADe; ADi
POTASSIUM CHANNEL, VOLTAGE-GATED, ISK-RELATED SUBFAMILY, MEMBER 4 (KCNE4) AA058640 607775 1.26 ADi
OCCLUDIN (OCLN) U49184 602876 1.25 ADe
MATRIX METALLOPROTEINASE 1 (MMP1) M13509 120353 1.25 ADi
PREGNANCY ZONE PROTEIN (PZP) X54380 176420 1.23; 1.12 ADe; ADi
INTERLEUKIN 13 RECEPTOR, ALPHA-2 (IL13RA2) R52795 300130 1.22; 1.16 ADe; ADi
ZINC FINGER PROTEIN 161 (ZNF161) AA195154 606747 1.21 ADi
THYMOCYTE ANTIGEN CD1D (CD1D) NM_001766 188410 1.19; 1.08 ADe; ADi
EPIREGULIN (EREG) D30783 602061 1.19 ADi
ANTITHROMBIN III DEFICIENCY (SERPINC1) NM_000488 107300 1.18; 1.28 ADe;ADi
WW DOMAIN-CONTAINING BINDING PROTEIN 4 (WBP4) AF071185 604981 1.17; 1.14 ADe;ADi
INTEGRIN, BETA-3 (ITGB3) M35999 173470 1.16 ADi
CLIP-ASSOCIATED PROTEIN 1 (CLASP1) AB014522 605852 1.16 ADi
ZONA-PELLUCIDA-BINDING PROTEIN (ZPBP) D17570 - 1.16 ADi
A DISINTEGRIN AND METALLOPROTEINASE DOMAIN 2 (ADAM2) AA399579 601533 1.14 ADe
NPC1 GENE (NPC1) AI001914 607623 1.14 ADe
SOARES INFANT BRAIN 1NIB (PTP9Q22) H16415 - 1.14 ADe
MATRIX METALLOPROTEINASE 10 (MMP10) X07820 185260 1.14 ADi
CHITINASE 3-LIKE 2 (CHI3L2) U58515 601526 1.13 ADe
CARBOHYDRATE SULFOTRANSFERASE 1 (CHST1) U65637 603797 1.13 ADe
GLUTAMINE:FRUCTOSE-6-PHOSPHATE AMIDOTRANSFERASE 1 (GFPT1) M90516 138292 1.1 ADe
LYMPHOCYTE FUNCTION-ASSOCIATED ANTIGEN, TYPE 3 (CD58) Y00636 153420 1.1; 1.06 ADe; ADi
MYOSIN IE (MYO1E) U14391 601479 1.1 ADe
HOMO SAPIENS CILIARY NEUROTROPHIC FACTOR (CNTF) NM_000614 - 1.1 ADe
COCHLIN (COCH) AF006740 603196 1.1 ADi
PHOSPHATIDYLSERINE RECEPTOR (PTDSR) AB011157 604914 1.09 ADe
CYSTEINE-RICH, ANGIOGENIC INDUCER, 61 (CYR61) Y12084 602369 1.09 ADe
MELANOMA ANTIGEN, FAMILY A, 1 (MAGEA1) NM_004988 300016 1.08 ADe
SIN3-ASSOCIATED POLYPEPTIDE, 30-KD (SAP30) AI372048 603378 1.08 ADi
E1A-BINDING PROTEIN, 400-KD (EP400) AI143868 606265 1.08 ADi
CYTOPLASMIC TYROSINE KINASE (CSK) X60114 124095 1.07 ADe
CYTOCHROME P450, SUBFAMILY IIB, POLYPEPTIDE 6 (CYP2B6) M29874 123930 1.07 ADe
NUCLEAR FACTOR OF ACTIVATED T CELLS, CYTOPLASMIC, CALCINEURIN-DEPENDENT 4 (NFATC4) L41066 602699 1.07 ADi
PROTEASE INHIBITOR 5 (SERPINB5) AA316156 154790 1.05 ADe
GUANYLATE CYCLASE 1, SOLUBLE, ALPHA-2 (GUCY1A2) X63282 601244 1.05 ADe
ARMADILLO REPEAT GENE DELETES IN VELOCARDIOFACIAL SYNDROME (ARVCF) U51269 602269 1.05 ADi
INTERCELLULAR ADHESION MOLECULE 2 (ICAM2) NM_000873 146630 1.04 ADe
BONE MORPHOGENETIC PROTEIN 4 (BMP4) NM_001202 112262 1.03 ADe
ATAXIN 1 (SCA1) NM_000332 601556 1.03 ADe
HOMEODOMAIN-INTERACTING PROTEIN KINASE 1 (HIPK1) AI761800 608003 1.03 ADe
ACIDIC EPIDIDYMAL GLYCOPROTEIN-LIKE 1 (CRISP1) X95237 601193 1.03 ADe
CD6 ANTIGEN (CD6) BC033755 186720 1.03 ADi
SOARES INFANT BRAIN 1NIB (MGC10854) R17445 - 1.02 ADe
FIBRINOGEN, B BETA POLYPEPTIDE (FGB) AI769452 134830 1.02 ADe
PANTOTHENATE KINASE 3 (PANK3) AI002941 606161 1.02 ADe
PLATELET FACTOR 4, VARIANT 1 (PF4V1) NM_002620 173461 1.01 ADe
DNAJ, E. COLI, HOMOLOG OF, SUBFAMILY C, MEMBER 3 (DNAJC3) AI652089 601184 1.01; 1.42 ADe; ADi
RAS HOMOLOG GENE FAMILY, MEMBER Q (RHOQ) AA043151 605857 1.01 ADi
UNCHARACTRIZED BONE MARROW PROTEIN BM031 (CPVL) AF217508 - 1.01 ADi
INOSITOL 1,4,5-TRISPHOSPHATE 3-KINASE A (ITPKA) X54938 147521 1.01 ADi
PEROXISOME PROLIFERATOR-ACTIVATED RECEPTOR-BINDING PROTEIN (PPARBP) Y13467 604311 1.00 ADe
* 데이터는 log2 값으로부터 계산된 것임; 따라서, 1.0 이 2 배에 해당.
[표 2] 정상군과 비교하여 아토피성 피부질환군 (AD group)에서 발현이 감소(약 2배 이상)하는 유전자
Gene name Accession no. OMIM no. Intensity* AD type
FAS-ACTIVATED SERINE/THREONINE KINASE (FASTK) AI126915 606965 -1.01 ADe
PROSPERO-RELATED HOMEOBOX 1 (PROX1) U44060 601546 -1.01 ADe
MACROPHAGE SCAVENGER RECEPTOR (MSR1) D13264 153622 -1.01 ADe
APOLIPOPROTEIN D (APOD) AI188519 107740 -1.01 ADi
EGF-LIKE MODULE-CONTAINING, MUCIN-LIKE HORMONE RECEPTOR 2 (EMR2) AK024426 606100 -1.02 ADe
HUMAN CISPLATIN RESISTANCE ASSOCIATED BETA PROTEIN (CRA) U78557 - -1.02 ADi
RNA-BINDING PROTEIN GENE WITH MULTIPLE SPLICING (RBPMS) D84110 601558 -1.02 ADi
ISL1 TRANSCRIPTION FACTOR, LIM/HOMEODOMAIN (ISL1) U07559 600366 -1.03 ADe
VG5Q GENE (HSU84971) U84971 608464 -1.03 ADi
SOLUTE CARRIER FAMILY 26, MEMBER 11 (SLC26A11) AI417381 610117 -1.03 ADi
MYXOVIRUS RESISTANCE 1, MOUSE, HOMOLOG OF (MX1) AA477235 147150 -1.04 ADe
ERYTHROCYTE SURFACE PROTEIN BAND 7.2 (EPB72) NM_004099 133090 -1.04 ADi
GASTRULATION BRAIN HOMEOBOX 2 (GBX2) AA933790 601135 -1.05 ADe
HUNTINGTIN-INTERACTING PROTEIN 12 (HIP1R) AB014555 605613 -1.05 ADe
CALCITONIN RECEPTOR-LIKE GENE (CALCRL) U17473 114190 -1.05 ADi
INTERFERON REGULATORY FACTOR 9 (ISGF3G) M87503 147574 -1.05 ADi
PHOSPHODIESTERASE 6A, cGMP-SPECIFIC, ROD, ALPHA (PDE6A) M26061 180071 -1.07 ADi
NATRIURETIC PEPTIDE RECEPTOR A/GUANYLATE CYCLASE A (NPR1) AI676183 108960 -1.08 ADi
A-KINASE ANCHOR PROTEIN 13 (AKAP13) AI674926 604686 -1.08 ADi
NUCLEOLAR AND COILED-BODY PHOSPHOPROTEIN 1 (NOLC1) Z34289 602394 -1.08 ADi
VAV2 ONCOGENE (VAV2) AL045952 600428 -1.09 ADi
F-BOX AND LEUCINE-RICH REPEAT PROTEIN 5 (FBXL5) AI347306 605655 -1.09 ADi
ACYL-CoA OXIDASE 3, PRISTANOYL (ACOX3) Y11411 603402 -1.10 ADe
CYCLIN-DEPENDENT KINASE 3 (CDK3) X66357 123828 -1.10 ADi
PROLIFERATION-RELATED Ki-67 ANTIGEN (MKI67) X65550 176741 -1.11 ADe
MOTHERS AGAINST DECAPENTAPLEGIC, DROSOPHILA, HOMOLOG OF, 5 (SMAD5) NM_005903 603110 -1.11; -1.44 ADe; ADi
DYSTROBREVIN, ALPHA (DTNA) U46744 601239 -1.13 ADe
PHOSPHOLIPID SCRAMBLASE 1 (PLSCR1) AB006746 604170 -1.13 ADe
CHEMOKINE (C-X3-C MOTIF) RECEPTOR 1 (CX3CR1) U20350 601470 -1.13 ADi
PLATELET-DERIVED GROWTH FACTOR RECEPTOR, ALPHA (PDGFRA) M21574 173490 -1.14 ADi
CUG TRIPLET REPEAT, RNA-BINDING PROTEIN 1 (CUGBP1) AI018596 601074 -1.20 ADi
ACYL-CoA DEHYDROGENASE, SHORT/BRANCHED CHAIN (ACADSB) BC013756 600301 -1.21 ADe
ALPHA-2-MACROGLOBULIN (A2M) M11313 103950 -1.22 ADe
NATRIURETIC PEPTIDE PRECURSOR A (NPPA) BC005893 108780 -1.22; -1.1 ADe; ADi
CARNITINE ACETYLTRANSFERASE (CRAT) X78706 600184 -1.28 ADi
PROTEIN-TYROSINE PHOSPHATASE, RECEPTOR-TYPE, ALPHA (PTPRA) AA701899 176884 -1.29 ADe
BRCA1-ASSOCIATED RING DOMAIN 1 (BARD1) U76638 601593 -1.29 ADe
PCTAIRE PROTEIN KINASE 3 (PCTK3) X66362 169190 -1.29 ADi
THYMIDINE KINASE, SOLUBLE (TK1) K02581 188300 -1.30 ADe
PROTEASOME SUBUNIT, BETA-TYPE, 9 (PSMB9) AI923532 177045 -1.31 ADe
RECEPTOR-INTERACTING SERINE/THREONINE KINASE 1 (RIPK1) U50062 603453 -1.31 ADi
DACHSHUND, DROSOPHILA, HOMOLOG OF (DACH1) AI650353 603803 -1.32 ADi
X-RAY REPAIR COMPLEMENTING DEFECTIVE REPAIR IN CHINESE HAMSTER CELLS 4 (XRCC4) AA909333 194363 -1.32 ADi
NUCLEAR RECEPTOR SUBFAMILY 5, GROUP A, MEMBER 1 (NR5A1) NM_004959 184757 -1.33 ADi
NUCLEAR PROTEIN, ATAXIA-TELANGIECTASIA LOCUS (NPAT) NM_002519 601448 -1.38 ADi
KINESIN FAMILY MEMBER 5A (KIF5A) AL118561 602821 -1.39 ADe
RAN BINDING PROTEIN 6 (RANBP6) AF039023 - -1.39 ADi
GLUTAMATE RECEPTOR, IONOTROPIC, N-METHYL D-ASPARTATE-LIKE 1A (GRINL1A) AL050091 606485 -1.40 ADe
ALANYL-tRNA SYNTHETASE (AARS) D32050 601065 -1.41 ADe
KIAA0312 GENE (UREB1) AB002310 - -1.41 ADi
REGENERATING ISLET-DERIVED 1-ALPHA (REG1A) M18963 167770 -1.42 ADe
INTERFERON-INDUCED PROTEIN WITH TETRATRICOPEPTIDE REPEATS 1 (IFIT1) M24594 147690 -1.42 ADi
PARAOXONASE 3 (PON3) AI074616 602720 -1.47 ADi
TRANSFORMING GROWTH FACTOR, BETA RECEPTOR ASSOCIATED PROTEIN 1 (TGFBRAP1) AF022795 606237 -1.47 ADi
TATA BOX-BINDING PROTEIN-ASSOCIATED FACTOR 1C (TAF1C) L39059 604905 -1.50 ADe
NEURAL PRECURSOR CELL EXPRESSED, DEVELOPMENTALLY DOWNREGULATED 4 (NEDD4) D42055 602278 -1.54 ADi
ACTININ, ALPHA-4 (ACTN4) AL047603 604638 -1.55 ADi
CORONIN 2B (CORO2B) AB023142 605002 -1.57 ADi
ECTONUCLEOTIDE PYROPHOSPHATASE/PHOSPHODIESTERASE 1 (ENPP1) M57736 173335 -1.57 ADi
KINESIN FAMILY MEMBER 11 (KIF11) X85137 148760 -1.61 ADi
DNAJ, E. COLI, HOMOLOG OF, SUBFAMILY C, MEMBER 6 (DNAJC6) AI753668 608375 -1.71 ADe
PHOSPHATE REGULATING ENDOPEPTIDASE HOMOLOG, X-LINKED (PHEX) NM_000444 307800 -1.72 ADi
MATRIX METALLOPROTEINASE 11 (MMP11) X57766 185261 -1.81 ADe
TETRASPANIN 9 (TSPAN9) AF089749 - -1.82 ADi
ATP-BINDING CASSETTE, SUBFAMILY 3, MEMBER 2 (ABCD2) AJ000327 601081 -1.90 ADe
ENDOTHELIAL DIFFERENTIATION GENE 6 (EDG6) AJ000479 603751 -2.13 ADe
GRINL1A COMPLEX LOCUS (GRINL1A) AL050091 606485 -2.16 ADi
PROTEOLIPID PROTEIN 1 (PLP1) NM_000533 300401 -2.23 ADi
* 데이터는 log2 값으로부터 계산된 것임; 따라서, -1.0 이 2 배에 해당.
PSIMAP 및 PEIMAP 알고리즘 (도 1a 및 1b 참조)를 사용하여, 마이크로어레이 결과(도 2 참조) 에 의하여 동정된 157 개의 후보 유전자 중에서 25 개의 허브 유전자를 얻었다. 도 1a 는 상향 조절된 유전자의 PPI 를 보여주는 것이고 도 1b 는 하향 조절된 유전자의 PPI 를 보여주는 것으로, 여기에서 붉은색으로 표시된 단 백질은 PPI 네트워크 내의 전체 단백질의 25% 이상과 상호작용하는 단백질로서 동정된 것이고, 파란색으로 표시된 단백질은 네트워크 내의 전체 단백질의 20 내지 25%와 상호작용하는 단백질이다. 도 2 는 cDNA 마이크로어레이 결과 (M vs. A 플롯)를 나타낸 것이다. cDNA 마이크로어레이는 Normal vs. ADe 샘플쌍 (상단)과 Normal vs. ADi 샘플쌍 (하단)에 대하여 각각 4 세트씩 수행하였다. 10 개의 정상 대조군, 5 개의 ADe 샘플 및 4 개의 ADi 샘플에 대한 풀링 방법을 사용하여 칩-어레이를 수행하였다.
도 1a 및 1b 에 나타난 PPI mapping 결과를 통하여 도 2 의 마이크로어레이 결과로부터 예측된 허브 단백질을 아래의 표 3 에 나타내었다.
[표 3]
Gene symbol Gene name Gene ID Regulation Prediction
NEO1 neogenin homolog 1 (chicken) 4756 Up PSIMAP
MYO1E myosin IE 4643 Up PSIMAP
WEE1 WEE1 homolog (S. pombe) 7465 Up PSIMAP
UNC5B unc-5 homolog B (C. elegans) 219699 Up PSIMAP
CD58 CD58 molecule 965 Up PSIMAP
CSK c-src tyrosine kinase 1445 Up PSIMAP/PEIMAP
STAT3 signal transducer and activator of transcription 3 (acute-phase response factor) 6774 Up PSIMAP
ICAM2 intercellular adhesion molecule 2 3384 Up PSIMAP
PRKCE protein kinase C, epsilon 5581 Up PSIMAP/ PEIMAP
ACVR1B activin A receptor, type IB 91 Up PSIMAP
FGFR4 fibroblast growth factor receptor 4 2264 Up PSIMAP
HIPK1 homeodomain interacting protein kinase 1 204851 Up PSIMAP
CD1D CD1d molecule 912 Up PSIMAP
IL13RA2 interleukin 13 receptor, alpha 2 3598 Up PSIMAP
ITGB3 integrin, beta 3 (platelet glycoprotein IIIa, antigen CD61) 3690 Up PEIMAP
VAV2 vav 2 guanine nucleotide exchange factor 7410 Down PSIMAP
BARD1 BRCA1 associated RING domain 1 580 Down PSIMAP
DNAJC6 DnaJ (Hsp40) homolog, subfamily C, member 6 9829 Down PSIMAP
RIPK1 receptor (TNFRSF)-interacting serine-threonine kinase 1 8737 Down PSIMAP
PCTK3 PCTAIRE protein kinase 3 5129 Down PSIMAP
NPR1 natriuretic peptide receptor A/guanylate cyclase A (atrionatriuretic peptide receptor A) 4881 Down PSIMAP
PDGFRA platelet-derived growth factor receptor, alpha polypeptide 5156 Down PSIMAP
CDK3 cyclin-dependent kinase 3 1018 Down PSIMAP/PEIMAP
MX1 myxovirus (influenza virus) resistance 1, interferon-inducible protein p78 (mouse) 4599 Down PSIMAP
SMAD5 SMAD family member 5 4090 Down PEIMAP
상기 예측된 허브 유전자 이외에, 2 개의 extracellular matrix (ECM)-관련 인자가 탐지되었다: MMP1 및 MMP10 (도 1a 참조). 상기 두 유전자는 허브 유전자로 예측되지는 않았지만, 이들은 PPI (단백질-단백질 상호작용) 네트워크 내에서 허브 유전자들과 강력하게 연관되어 있는 것으로 나타났다. 더욱이, 이들 각각의 기능은 아토피성 피부질환 발명에 있어서의 서로 다른 역할을 의미한다: MMP1 는 콜라겐 (제 I 형, 제 II 형 및 제 III 형)을 파괴하고, MMP10 은 프로테오글리칸과 피브로넥틴을 분해한다.
실시예 4. ELISA
상기 MMP1 및 MMP10 에 대하여 ELISA 를 수행하였다. MMP1 및 MMP10 용 ELISA 키트를 R&D Systems, Inc. (USA)로부터 구입하여 사용하였다. Wilcoxon-rank sum test를 이용하여 정상 대조군과 2 종류의 아토피성 피부질환이군 간의 통계적으로 유의미한 차이를 분석하였다. P-값이 < 0.05 인 경우 유의미한 것으로 간주하였다.
이와 같이 얻어진 ELISA 결과를 도 3 에 나타내었다. 상기 ELISA 에는 정상 시료 (n = 30), 외인성 아토피성 피부질환 환자 시료 (n = 53), 및 내인성 아토피성 피부질환 환자 시료 (n = 43)를 사용하였다. 데이터는 mean ± standard error of the mean (SEM)으로 표현되었다. 정상 시료 vs. 내인성 아토피성 피부질환 환자 시료의 MMP1 및 MMP10 에 대한 P-값은 각각 0.0045 와 0.00017 이었으며, 외인성 아토피성 피부질환 환자 시료 vs. 내인성 아토피성 피부질환 환자 시료의 MMP1 및 MMP10 에 대한 P-값은 각각 0.0009 와 0.0005 으로 나타났다. 무작위로 pairing 하였으며 Wilcoxon-rank sum test 를 적용하였다.
도 3 에 대한 ELISA 연구 결과로부터, 정상 및 외인성 아토피성 피부질환 환 자와 비교하여 내인성 아토피성 피부질환 환자의 혈청에서 MMP1 과 MMP10 이 모두 통계학적으로 유의미하게 상향 조절 (거의 2배)됨을 알 수 있다. 통계학적 유의미성은 P-값에 의하여 확인하였다.
또한, mRNA 수준에서의 MMP1 및 MMP10 의 마이크로어레이 데이터는 단백질 수준에서의 면역블로팅 (ELISA) 결과와 일치하는 것으로 나타났다. MMP1 및 MMP10 가 각질세포와 혈청에서 동시에 발현한다는 것을 주목하는 것이 중요하다. 따라서, 내인성 아토피성 피부질환 환자에서의 MMP1 및 MMP10 의 상향 조절, 즉 발현 증가는 내인성 아토피성 피부질환의 중요한 바이오마커가 될 수 있는 것이다. 본 발명자들이 아는 한, 상기와 같은 두 유전자의 내인성 아토피성 피부질환 발병에 있어서의 중요성은 본 발명에서 처음 밝혀진 것이다.
결론적으로, 본 발명에서는 25 개의 예측 허브 유전자와 내인성 아토피성 피부질환 환자에서 세포수준 및 혈청에서 모두 현저하게 발현 증가되는 2 개의 중요한 후보 유전자 (MMP1 및 MMP10)가 동정되었다. 이러한 연구 결과는 아토피성 피부질환의 발병과 관련한 연구에 중요한 정보가 될 것이다.
도 1a 및 1b 는 아토피성 피부질환 환자로부터 유래한 각질세포의 유전자마이크로칩을 통한 각질 세포내에서 비정상적인 발현의 변화를 보인 유전자들의 기능적인 상호 작용 지도이다.
도 2 는 cDNA 마이크로어레이 결과를 보여주는 것이다.
도 3 은 ELISA에 의하여 측정된 내인성 및 외인성 관련 아토피성 피부질환 환자의 혈청에서의 MMP1 및 MMP10 단백질 양의 변화를 나타낸 것이다.

Claims (10)

  1. NEO1(GeneID: 4756) 유전자로부터 얻어지는 mRNA에 상보적인 서열을 갖는 올리고뉴클레오타이드 프로브; 및
    상기 유전자에 의하여 코딩되는 단백질을 검출하기 위한 항체
    로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함하는
    아토피성 피부질환 진단용 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 추가적으로
    MMP1(GeneID: 4312), MMP10(GeneID: 4319), MYO1E(GeneID: 4643), WEE1(GeneID: 7465), UNC5B(GeneID: 219699), CD58(GeneID: 965), ACVR1B(GeneID: 91), FGFR4(GeneID: 2264), HIPK1(GeneID: 204851), IL13RA2(GeneID: 3598), ITGB3(GeneID: 3690), VAV2(GeneID: 7410), BARD1(GeneID: 580), DNAJC6(GeneID: 9829), RIPK1(GeneID: 8737), PCTK3(GeneID: 5129), NPR1(GeneID: 4881), PDGFRA(GeneID: 5156), CDK3(GeneID: 1018), MX1(GeneID: 4599) 및 SMAD5(GeneID: 4090)로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 유전자로부터 얻어지는 mRNA에 상보적인 서열을 갖는 올리고뉴클레오타이드 프로브; 및
    상기 1종 이상의 유전자에 의하여 코딩되는 단백질을 검출하기 위한 항체
    로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함하는
    아토피성 피부질환 진단용 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항의 조성물을 포함하는 아토피성 피부질환 진단용 바이오칩.
  4. 아토피성 피부질환의 진단에 필요한 정보를 제공하기 위하여, 피검체로부터 얻은 시료에서 아토피성 피부질환 마커 NEO1(GeneID: 4756) 유전자의 발현 정도를 측정하여 이를 정상 개체에서의 해당 유전자의 발현 정도와 비교하는 단계를 포함하는, 아토피성 피부질환 마커를 검출하는 방법.
  5. 제4항에 있어서, 추가적으로
    피검체로부터 얻은 시료에서 MMP1(GeneID: 4312), MMP10(GeneID: 4319), MYO1E(GeneID: 4643), WEE1(GeneID: 7465), UNC5B(GeneID: 219699), CD58(GeneID: 965), ACVR1B(GeneID: 91), FGFR4(GeneID: 2264), HIPK1(GeneID: 204851), IL13RA2(GeneID: 3598), ITGB3(GeneID: 3690), VAV2(GeneID: 7410), BARD1(GeneID: 580), DNAJC6(GeneID: 9829), RIPK1(GeneID: 8737), PCTK3(GeneID: 5129), NPR1(GeneID: 4881), PDGFRA(GeneID: 5156), CDK3(GeneID: 1018), MX1(GeneID: 4599) 및 SMAD5(GeneID: 4090)로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 아토피성 피부질환 마커 유전자의 발현 정도를 측정하여 이를 정상 개체에서의 해당 유전자의 발현 정도와 비교하는 단계를 포함하는,
    아토피성 피부질환 마커를 검출하는 방법.
  6. 제4항에 있어서, 상기 피검체로부터 얻은 시료는 각질세포 또는 혈청인
    아토피성 피부질환 마커를 검출하는 방법.
  7. 후보물질을 생검 시료와 접촉시키는 단계;
    상기 후보물질 접촉된 시료에서의 NEO1(GeneID: 4756) 유전자의 발현 정도를 측정하는 단계;
    상기 후보물질 접촉된 시료에서 측정된 발현 정도를 후보물질 접촉되지 않은 시료에서의 해당 유전자의 발현 정도와 비교하는 단계; 및
    상기 비교 결과 후보물질 접촉된 시료에서의 NEO1(GeneID: 4756) 의 발현 정도가 정상 개체와 비교하여 증가된 경우 상기 후보물질을 아토피성 피부질환 유발인자로 판단하는 단계
    를 포함하는 아토피성 피부질환 유발인자 탐색 방법.
  8. 제7항에 있어서, 추가적으로
    후보물질을 생검 시료와 접촉시키는 단계;
    상기 후보물질 접촉된 시료에서의 MMP1(GeneID: 4312), MMP10(GeneID: 4319), MYO1E(GeneID: 4643), WEE1(GeneID: 7465), UNC5B(GeneID: 219699), CD58(GeneID: 965), ACVR1B(GeneID: 91), FGFR4(GeneID: 2264), HIPK1(GeneID: 204851), IL13RA2(GeneID: 3598), ITGB3(GeneID: 3690), VAV2(GeneID: 7410), BARD1(GeneID: 580), DNAJC6(GeneID: 9829), RIPK1(GeneID: 8737), PCTK3(GeneID: 5129), NPR1(GeneID: 4881), PDGFRA(GeneID: 5156), CDK3(GeneID: 1018), MX1(GeneID: 4599) 및 SMAD5(GeneID: 4090)로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 유전자의 발현 정도를 측정하는 단계;
    상기 후보물질 접촉된 시료에서 측정된 발현 정도를 후보물질 접촉되지 않은 시료에서의 해당 유전자의 발현 정도와 비교하는 단계; 및
    상기 비교 결과 후보물질 접촉된 시료에서의 MMP1(GeneID: 4312), MMP10(GeneID: 4319), MYO1E(GeneID: 4643), WEE1(GeneID: 7465), UNC5B(GeneID: 219699), CD58(GeneID: 965), ACVR1B(GeneID: 91), FGFR4(GeneID: 2264), HIPK1(GeneID: 204851), IL13RA2(GeneID: 3598) 및 ITGB3(GeneID: 3690)로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 발현 정도가 정상 개체와 비교하여 증가된 경우, 또는 VAV2(GeneID: 7410), BARD1(GeneID: 580), DNAJC6(GeneID: 9829), RIPK1(GeneID: 8737), PCTK3(GeneID: 5129), NPR1(GeneID: 4881), PDGFRA(GeneID: 5156), CDK3(GeneID: 1018), MX1(GeneID: 4599) 및 SMAD5(GeneID: 4090)로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 발현 정도가 정상 개체와 비교하여 감소된 경우, 상기 후보물질을 아토피성 피부질환 유발인자로 판단하는 단계
    를 포함하는 아토피성 피부질환 유발인자 탐색 방법.
  9. 후보물질을 아토피성 피부질환 환자로부터 얻은 시료와 접촉시키는 단계;
    상기 후보물질 접촉된 시료에서의 NEO1(GeneID: 4756) 의 발현 정도를 측정하는 단계;
    상기 후보물질 접촉된 아토피성 피부질환 환자의 시료에서 측정된 발현 정도를 후보물질 접촉되지 않은 아토피성 피부질환 환자의 시료에서의 해당 유전자의 발현 정도와 비교하는 단계; 및
    상기 비교 결과 후보물질 접촉된 시료에서의 NEO1(GeneID: 4756) 의 발현 정도가 후보물질 접촉되지 않은 시료에서의 해당 유전자의 발현 정도보다 감소된 경우 상기 후보물질을 아토피성 피부질환의 예방, 경감 또는 치료 물질로 판단하는 단계
    를 포함하는 아토피성 피부질환의 예방, 경감 또는 치료 물질의 탐색 방법.
  10. 제9항에 있어서, 추가적으로
    후보물질을 아토피성 피부질환 환자로부터 얻은 시료와 접촉시키는 단계;
    상기 후보물질 접촉된 시료에서의 MMP1(GeneID: 4312), MMP10(GeneID: 4319), MYO1E(GeneID: 4643), WEE1(GeneID: 7465), UNC5B(GeneID: 219699), CD58(GeneID: 965), ACVR1B(GeneID: 91), FGFR4(GeneID: 2264), HIPK1(GeneID: 204851), IL13RA2(GeneID: 3598), ITGB3(GeneID: 3690), VAV2(GeneID: 7410), BARD1(GeneID: 580), DNAJC6(GeneID: 9829), RIPK1(GeneID: 8737), PCTK3(GeneID: 5129), NPR1(GeneID: 4881), PDGFRA(GeneID: 5156), CDK3(GeneID: 1018), MX1(GeneID: 4599) 및 SMAD5(GeneID: 4090)로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 발현 정도를 측정하는 단계;
    상기 후보물질 접촉된 아토피성 피부질환 환자의 시료에서 측정된 발현 정도를 후보물질 접촉되지 않은 아토피성 피부질환 환자의 시료에서의 해당 유전자의 발현 정도와 비교하는 단계; 및
    상기 비교 결과 후보물질 접촉된 시료에서의 MMP1(GeneID: 4312), MMP10(GeneID: 4319), MYO1E(GeneID: 4643), WEE1(GeneID: 7465), UNC5B(GeneID: 219699), CD58(GeneID: 965), ACVR1B(GeneID: 91), FGFR4(GeneID: 2264), HIPK1(GeneID: 204851), IL13RA2(GeneID: 3598) 및 ITGB3(GeneID: 3690)로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 발현 정도가 후보물질 접촉되지 않은 시료에서의 해당 유전자의 발현 정도보다 감소된 경우, 또는 후보물질 접촉된 시료에서의 VAV2(GeneID: 7410), BARD1(GeneID: 580), DNAJC6(GeneID: 9829), RIPK1(GeneID: 8737), PCTK3(GeneID: 5129), NPR1(GeneID: 4881), PDGFRA(GeneID: 5156), CDK3(GeneID: 1018), MX1(GeneID: 4599) 및 SMAD5(GeneID: 4090)로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 발현 정도가 후보물질 접촉되지 않은 시료에서의 해당 유전자의 발현 정도보다 증가된 경우, 상기 후보물질을 아토피성 피부질환의 예방 또는 치료 물질로 판단하는 단계
    를 포함하는 아토피성 피부질환의 예방, 경감 또는 치료 물질의 탐색 방법.
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