KR101103412B1 - 항증식 활성을 지니고／지니거나 핵산 손상제 또는처리제를 증강시키는 펩티드 및 펩티드모방체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 양성 및 악성 종양 세포와 관련된 질환과 같은 세포 증식성 질환을 치료하는데에 사용할 수 있는 펩티드 및 펩티드모방체를 포함하는 화합물을 제공한다. 본 발명은 임의의 구체적인 메카니즘으로 제한되지 않으며, 본 발명의 화합물은 적어도 일부분에서 G2 세포 주기 체크포인트를 억제하는 기능을 나타낸다. 이렇게, 본 발명의 화합물은 세포 성장 자체를 억제하기 위해 단독으로 사용하거나 세포 성장을 억제하기 위한 핵산 손상 처리와 동시에 사용할 수 있다.
펩티드 모방체, G2 체크포인트, 항증식

Description

항증식 활성을 지니고／지니거나 핵산 손상제 또는 처리제를 증강시키는 펩티드 및 펩티드모방체{PEPTIDES AND PEPTIDOMIMETICS HAVING ANTI-PROLIFERATIVE ACTIVITY AND/OR THAT AUGMENT NUCLEIC ACID DAMAGING AGENTS OR TREATMENTS}
본 발명은 항세포 증식 활성을 지니는 펩티드 및 펩티드모방체(peptidomimetic)만을 포함하거나 이와 함께 직접 또는 간접적으로 핵산(예를 들어, DNA)을 손상시키는 처리제(treatments)를 포함하는 화합물에 관한 것이다. 그러므로, 본 발명의 화합물은 세포 증식을 억제하고, 그 자체로 암을 포함하는 세포 증식성 질환을 치료하는데 유용하다. 구체적으로, 본 발명의 화합물은 전이 및 비전이성 고형 또는 액상종양(liquid tumor)을 치료하는데 유용하다.
세포 주기는 S기(DNA 복제), M기(유사분열), 및 S와 M기 사이의 두개의 간기(G1 및 G2기)를 포함한다. 세포주기에서 체크포인트(checkpoint)는, 예를 들어, DNA 온전성, DNA 복제, 세포 크기, 및 주변 환경의 상태를 모니터링하는 것과 같이 정확한 진행을 확보해준다(Maller, J. L. Curr. Opin. Cell Biol., 3:26 (1991)). 이는 다세포 생물체가 게놈의 온전성을 유지하기 위해 특히 중요하며, 다세포 생물체에는 게놈의 상태를 모니터링하는 다수의 체크포인트가 존재한다. 이 중에서, DNA 복제 및 유사분열 전에 각각 존재하는 G1 및 G2 체크포인트가 있다. 손상된 DNA는 복제되면 종종 돌연변이를 일으키기 때문에 S기에 들어가기 전에 DNA 손상을 바로잡는 것이 중요하다(Hartwell, L. Cell, 71:543 (1992)). 광범위한 DNA 손상을 복구하지 않고 G1 및 G2 체크포인트를 통한 진행은 아폽토시스(apoptosis) 및/또는 사멸(catastrophe)을 유도한다.
대부분의 암은 p53, Rb, MDM-2, p16INK4 및 p19ARF와 같은 체크포인트-관련 단백질에 비정상성을 지닌다(Levine, A. J. Cell, 88:323 (1997)). 또한, 돌연변이는 종양 유전자 산물, 예를 들어, Ras, MDM-2 및 시클린 D의 과도한 발현 및/또는 과도한 활성화를 야기시킬 수 있으며, 이는 G1 체크포인트의 엄격성을 감소시킨다. 이러한 돌연변이에 더하여, 과도한 성장 인자 시그널링은 성장인자의 과도한 발현을 야기시킬 수 있으며 G1 체크포인트의 엄격성을 감소시킬 수 있다. 기능 상실 및 획득 돌연변이와 함께, 성장 인자 수용체 또는 다운스트림 신호-전달 분자의 지속적인 활성화는 G1 체크포인트를 무력화시킴으로써 세포 형질전환을 야기시킬 수 있다. 폐기된 G1 체크포인트는 암세포에서 관찰되는 더 높은 돌연변이율과 많은 돌연변이에 원인이 된다. 결론적으로, 대부분의 암세포는 과도한 DNA 손상에 대한 생존을 위해 G2 체크포인트에 의존한다 (O'Connor 및 Fan, Prog. Cell Cycle Res., 2:165 (1996)).
DNA 손상후 세포 주기 G2의 정지를 촉진하는 메카니즘은 효모로부터 인간까지의 종 사이에 보존되는 것으로 여겨진다. 손상된 DNA 존재하에, Cdc2/시클린 B 키나아제는 Cdc2 키나아제 상의 트레오닌-14와 티로신-15 잔기의 억제성 인산화로 인해 비활성으로 유지되거나, 시클린 B의 단백질 수준이 감소된다. 유사분열의 개시에서, 이중의 포스파타제 Cdc25는 이러한 억제 인산염을 제거하고 이로인해 Cdc2/시클린 B 키나아제를 활성화시킨다. Cdc2/시클린 B의 활성화는 M 기의 개시와 동일하다.
분열 효모에서, 단백질 키나아제 Chk1은 손상된 DNA에 반응하여 세포 주기를 정지시키는데 요구된다. Chk1 키나아제는 몇가지 라드(rad) 유전자 산물의 다운스트림에서 작용하며 DNA 손상시에 인산화에 의해 변형된다. 출아 효모의 Rad53과 분열 효모의 Cds1 키나아제는 미복제된 DNA로부터 신호를 처리하는 것으로 알려져 있다. 손상된 DNA에 의해 유도되는 G2 정지의 붕괴가 Chk1 및 Cds1 둘 모두의 제거시에는 최고조에 달하기 때문에 Chk1 및 Cds1 사이에 약간의 과잉이 존재하는 것으로 여겨진다. 흥미롭게도, Chk1 및 Cds1 둘 모두는 Cdc25를 인산화시키고 Rad 24가 Cdc25에 결합하는 것을 촉진시켜 Cdc 25를 시토솔로 격리시키고 Cdc2/시클린 B 활성화를 억제한다. 그러므로, Cdc25는 이들 키나아제의 공통의 표적인 것으로 여겨지며, 이는 이러한 분자가 G2 체크포인트에서 필수불가결한 인자임을 의미한다.
인간에서, 분열 효모 Chk1의 인간 동족체인 hChk1과 발아 효모 Rad53 및 분열 효모 Cds1의 인간 동족체인 Chk2/HuCds1은 중요한 조절 부위인 세린-216에서 DNA 손상에 반응하여 Cdc25C를 인산화시킨다. 이러한 인산화반응은 분열 효모의 Rad24 및 Rad 25의 인간 동족체인 작은 약산성 단백질 14-3-3s에 대한 결합 부위를 생성한다. 이러한 인산화반응의 조절 역할은 Cdc25C 상의 세린 216의 알라닌으로의 치환이 인간 세포에서 세포 주기 G2 정지를 붕괴시킨다는 사실로서 명확하게 나타났다. 그러나, G2 체크포인트의 메카니즘이 완전히 이해되어 있는 것은 아니다.
요약
본 발명에 따라, 세포 증식을 억제하거나, 아폽토시스 또는 사멸을 자극하거나, 예를 들어 세포 증식성 질환을 특징으로 하는 요망되지 않는 세포 증식 또는 생존을 치료하기 위한 하나 이상의 활성을 지닌 펩티드 및 펩티드모방체를 제공한다. 한 구체예에서, 연속 펩티드 또는 펩티드모방체 서열은 하기 구조를 포함한다: P1, P2, P3, P4, P5, P6 (서열번호:1) 또는 P6, P5, P4, P3, P2, P1 (서열번호:2).
상기 구조에서, P1은 Cha, Nal(2), (Phe-2, 3, 4, 5, 6-F), (Phe-3, 4, 5F), (Phe-4CF3), 유사한 측쇄 공간을 차지하는 아미노산(예를 들어, Tyr 또는 Phe), 또는 측쇄에 하나 또는 두개의 방향족기, 피페리딘기, 피라진기, 피리미딘기, 피페라진기, 모르폴린기 또는 피리미디기(들)을 지니거나 하나의 인돌기, 펜탈렌기, 인덴기, 나프탈렌기, 벤조푸란기, 벤조티오펜기, 퀴놀린기, 인돌린기, 크로만기, 퀴녹살린기, 퀴나졸린기를 지닌 임의의 아미노산이며; P2는 Cha, Nal(2), (Phe-2, 3, 4, 5, 6-F), (Phe-3, 4, 5F), (Phe-4CF3), Bpa, Phe4NO2, 유사한 측쇄 공간을 차지하는 아미노산(예를 들어, Tyr 또는 Phe), 또는 측쇄에 하나 또는 두개의 방향족기, 피페리딘기, 피라진기, 피리미딘기, 피페라진기, 모르폴린기 또는 피리미디기(들)을 지니거나 하나의 인돌기, 펜탈렌기, 인덴기, 나프탈렌기, 벤조푸란기, 벤조티오펜기, 퀴놀린기, 인돌린기, 크로만기, 퀴녹살린기, 또는 퀴나졸린기를 지닌 임의의 아미노산이며; P3, P4, P5는 임의의 아미노산(예를 들어, P4는 Trp임)이거나, P3, P4, P5 중 하나 이상은 P2와 P6사이의 거리가 P3, P4, P5가 각각 아미노산일 때의 거리와 거의 동일해지도록 하는 단순한 탄소 사슬(예를 들어, 11-아미노운데칸산, 10-아미노데칸산, 9-아미노노난산, 8-아미노카프릴산, 7-아미노헵탄산, 6-아미노카프로산, 또는 하나 이상의 불포화 탄소 결합을 지닌 유사 구조)이며; P6는 Bpa, Phe4NO2, 임의의 하나의 아미노산과 Tyr(예를 들어, Ser-Tyr), 임의의 하나의 아미노산과 Phe(예를 들어, Ser-Phe), 임의의 아미노산이거나 존재하지 않는다.
다른 구체예에서, 연속 펩티드 또는 펩티드모방체 서열은 하기 구조를 포함한다:
P1, P2, P3, P4, P5, P6 (서열번호:3);
P6, P5, P4, P3, P2, P1 (서열번호:4);
P1, P2, P3, P4, P5, P6, P7, P8, P9, P10, P11, P12 (서열번호:5);
P1, P2, P3, P4, P5, P6, P12, P11, P10, P9, P8, P7 (서열번호:6);
P6, P5, P4, P3, P2, P1, P7, P8, P9, P10, P11, P12 (서열번호:7);
P6, P5, P4, P3, P2, P1, P12, P11, P10, P9, P8, P7 (서열번호:8);
P7, P8, P9, P10, P11, P12, P1, P2, P3, P4, P5, P6 (서열번호:9);
P7, P8, P9, P10, P11, P12, P6, P5, P4, P3, P2, P1 (서열번호:10);
P12, P11, P10, P9, P8, P7, P1, P2, P3, P4, P5, P6 (서열번호:11);
P12, P11, P10, P9, P8, P7, P6, P5, P4, P3, P2, P1 (서열번호:12);
P12, P11, P6, P9, P8, P7, P2, P1 (서열번호:13);
P12, P11, P10, P6, P9, P4, P7, P2, P1 (서열번호:14);
P1, P2, P7, P8, P9, P6, P11, P12 (서열번호:15); 또는
P1, P2, P7, P4, P9, P6, P10, P11, P12 (서열번호:16).
상기 구조에서, P1은 Cha, Nal(2), (Phe-2, 3, 4, 5, 6-F), (Phe-3, 4, 5F), (Phe-4CF3), Bpa, Phe4NO2, 유사한 측쇄 공간을 차지하는 아미노산(예를 들어, d- 또는 l-Tyr, d- 또는 l-Phe), 또는 측쇄에 하나 또는 두개의 방향족기, 피페리딘기, 피라진기, 피리미딘기, 피페라진기, 모르폴린기, 또는 피리미디기(들)을 지니거나 하나의 인돌기, 펜탈렌기, 인덴기, 나프탈렌기, 벤조푸란기, 벤조티오펜기, 퀴놀린기, 인돌린기, 크로만기, 퀴녹살린기 또는 퀴나졸린기를 지닌 임의의 아미노산이며; P2는 Cha, Nal(2), (Phe-2, 3, 4, 5, 6-F), (Phe-3, 4, 5F), (Phe-4CF3), 또는 유사한 측쇄 공간을 차지하는 아미노산(예를 들어, Tyr 또는 Phe), 또는 측쇄에 하나 또는 두개의 방향족기, 피페리딘기, 피라진기, 피리미딘기, 피페라진기, 모르폴린기 또는 피리미디기(들)을 지니거나 하나의 인돌기, 펜탈렌기, 인덴기, 나프탈렌기, 벤조푸란기, 벤조티오펜기, 퀴놀린기, 인돌린기, 크로만기, 퀴녹살린기, 퀴나졸린기를 지닌 임의의 아미노산이며; P3, P4, P5는 임의의 아미노산(예를 들어, P4 는 Trp임)이거나, P3, P4, P5 중 하나 이상은 P2와 P6 사이의 거리가 P3, P4, P5가 각각 아미노산일 때의 거리와 거의 동일해지도록 하는 단순한 탄소 사슬(예를 들어, 11-아미노운데칸산, 10-아미노데칸산, 9-아미노노난산, 8-아미노카프릴산, 7-아미노헵탄산, 6-아미노카프로산, 또는 하나 이상의 불포화 탄소 결합을 지닌 유사 구조)이며; P6는 Bpa, Phe4NO2, 임의의 하나의 아미노산과 Tyr(예를 들어, Ser-Tyr), 임의의 하나의 아미노산과 Phe(예를 들어, Ser-Phe)이며; P7, P8, P9, P10, P11, P12 중 세개 이상은 염기성 아미노산이고 나머지는 임의의 아미노산이거나 존재하지 않는다.
또 다른 구체예에서, 연속 펩티드 또는 펩티드모방체 서열은 하기 구조를 포함한다:
P1, P2, P3, P4, P5, P6, P7, P8, P9, P10, P11, P12 (서열번호:17);
P12, P11, P10, P9, P8, P7, P6, P5, P4, P3, P2, P1 (서열번호:18);
P12, P11, P10, P6, P9, P4, P7, P2, P1 (서열번호:19); 또는
P1, P2, P7, P4, P9, P6, P10, P11, P12 (서열번호:20).
상기 구조에서, P1은 Cha, Nal(2), (Phe-2, 3, 4, 5, 6-F), (Phe-3, 4, 5F), (Phe-4CF3), Bpa, Phe4No2, 유사한 측쇄 공간을 차지하는 아미노산, 또는 측쇄에 하나 또는 두개의 방향족기, 피페리딘기, 피라진기, 피리미딘기, 피페라진기, 모르폴린기, 또는 피리미디기(들)을 지니거나 하나의 인돌기, 펜탈렌기, 인덴기, 나프탈렌기, 벤조푸란기, 벤조티오펜기, 퀴놀린기, 인돌린기, 크로만기, 퀴녹살린기 또는 퀴나졸린기를 지닌 임의의 아미노산이며; P2는 Cha, Nal(2), (Phe-2, 3, 4, 5, 6-F), (Phe-3, 4, 5F), (Phe-4CF3), 또는 유사한 측쇄 공간을 차지하는 아미노산, 또는 측쇄에 하나 또는 두개의 방향족기, 피페리딘기, 피라진기, 피리미딘기, 피페라진기, 모르폴린기, 또는 피리미디기(들)을 지니거나 하나의 인돌기, 펜탈렌기, 인덴기, 나프탈렌기, 벤조푸란기, 벤조티오펜기, 퀴놀린기, 인돌린기, 크로만기, 퀴녹살린기 또는 퀴나졸린기를 지닌 임의의 아미노산이며; P3, P4, P5는 임의의 아미노산(예를 들어, P4는 Trp임)이거나, P3, P4, P5 중 하나 이상은 P2와 P6 사이의 거리가 P3, P4, P5가 각각 아미노산일 때의 거리와 거의 동일해지도록 하는 단순한 탄소 사슬(예를 들어, 아미노운데칸산 또는 8-아미노카프릴산)이며; P6는 Bpa, Phe4NO2, 임의의 하나의 아미노산과 Tyr(예를 들어, Ser-Tyr), 임의의 하나의 아미노산과 Phe(예를 들어, Ser-Phe), 임의의 아미노산 또는 존재하지 않으며; P7, P8, P9, P10, P11, P12 중 세개 이상은 염기성 아미노산이고 나머지는 임의의 아미노산이거나 존재하지 않는다.
부가적인 구체예에서, 연속 펩티드 또는 펩티드모방체 서열은 하기 구조를 포함한다:
P1, P2, P3, P4, P5, P6 (서열번호:21) 또는 P6, P5, P4, P3, P2, P1 (서열번호:22).
상기 구조에서, P1은 Cha, Nal(2), (Phe-2, 3, 4, 5, 6-F), (Phe-3, 4, 5F), (Phe-4CF3), Bpa, Phe4NO2, Tyr, 또는 Phe이며; P2는 Cha, Nal(2), (Phe-2, 3, 4, 5, 6-F), (Phe-3, 4, 5F), (Phe-4CF3), Bpa, Phe4NO2, Tyr, 또는 Phe이며; P3는 Ser, Arg, Cys, Pro, 또는 Asn이며; P4는 Trp이며; P5는 Ser, Arg, 또는 Asn이거나; P3, P4, P5가 단일 아미노운데칸산 또는 단일 8-아미노카프릴산이며, P6은 Bpa, Phe4NO2, (Ser-Tyr), 또는 (Ser-Phe)이다.
또 다른 구체예에서, 연속 펩티드 또는 펩티드모방체 서열은 하기 구조를 포함한다:
P1, P2, P3, P4, P5, P6, P7, P8, P9, P10, P11, P12 (서열번호:23);
P1, P2, P3, P4, P5, P6, P12, P11, P10, P9, P8, P7 (서열번호:24);
P6, P5, P4, P3, P2, P1, P7, P8, P9, P10, P11, P12 (서열번호:25);
P6, P5, P4, P3, P2, P1, P12, P11, P10, P9, P8, P7 (서열번호:26);
P7, P8, P9, P10, P11, P12, P1, P2, P3, P4, P5, P6 (서열번호:27);
P7, P8, P9, P10, P11, P12, P6, P5, P4, P3, P2, P1 (서열번호:28);
P12, P11, P10, P9, P8, P7, P1, P2, P3, P4, P5, P6 (서열번호:29);
P12, P11, P10, P9, P8, P7, P6, P5, P4, P3, P2, P1 (서열번호:30);
P12, P11, P6, P9, P8, P7, P2, P1 (서열번호:31);
P12, P11, P10, P6, P9, P4, P7, P2, P1 (서열번호:32);
P1, P2, P7, P8, P9, P6, P11, P12 (서열번호:33); 또는
P1, P2, P7, P4, P9, P6, P10, P11, P12 (서열번호:34).
상기 구조에서, P1은 Cha, Nal(2), (Phe-2, 3, 4, 5, 6-F), (Phe-3, 4, 5F), (Phe-4CF3), Bpa, Phe4NO2, Tyr, 또는 Phe이며; P2는 Cha, Nal(2), (Phe-2, 3, 4, 5, 6-F), (Phe-3, 4, 5F), (Phe-4CF3), Bpa, Phe4NO2, Tyr, 또는 Phe이며; P3는 Ser, Arg, Cys, Pro, 또는 Asn이며; P4는 Trp이며; P5는 Ser, Arg, 또는 Asn 이거나; P3, P4, P5는 단일의 아미노운데칸산 또는 단일의 8-아미노카프릴산이며; P6은 Bpa, Phe4NO2, (d-Ser-d-Tyr), 또는 (d-Ser-d-Phe)이며, P7, P8, P9, P10, P11, P12 중 세개 이상은 Arg 또는 Lys이고 나머지는 임의의 아미노산이거나 존재하지 않는다.
또 다른 구체예에서, 연속 펩티드 또는 펩티드모방체 서열은 하기 구조를 포함한다:
P1, P2, P3, P4, P5, P6, P7, P8, P9, P10, P11, P12 (서열번호:35);
P12, P11, P10, P9, P8, P7, P6, P5, P4, P3, P2, P1 (서열번호:36);
P12, P11, P10, P6, P9, P4, P7, P2, P1 (서열번호:37); 또는
P1, P2, P7, P4, P9, P6, P10, P11, P12 (서열번호:38).
상기 구조에서, P1은 Cha 또는 Nal(2)이며; P2는 (Phe-2, 3, 4, 5, 6-F), (Phe-3, 4, 5F), (Phe-4CF3)이며; P3는 Ser이며; P4는 Trp이며; P5는 Ser 또는 Asn이며; P6는 Bpa, Phe4NO2, (Ser-Tyr), 또는 (Ser-Phe)이며; P7, P8, P9, P10, P11, P12 중 세개 이상은 Arg이고 나머지는 아미노산이거나 존재하지 않는다.
다른 부가적인 구체예에서, 연속 펩티드 또는 펩티드모방체 서열은 하기 구조를 포함한다:
P1, P2, P3, P4, P5, P6 (서열번호:39) 또는 P6, P5, P4, P3, P2, P1 (서열번호:40).
상기 구조에서, P1은 Cha, 또는 Nal(2)이며; P2는 (Phe-2, 3, 4, 5, 6-F), (Phe-3, 4, 5F) 또는 (Phe-4CF3)이며; P3는 Ser이며; P4는 Trp이며; P5는 Ser이며; P6는 Bpa, 또는 (Ser-Tyr)이다.
또 다른 구체예에서, 연속 펩티드 또는 펩티드모방체 서열은 하기 구조를 포함한다:
P1, P2, P3, P4, P5, P6 (서열번호:41);
P6, P5, P4, P3, P2, P1 (서열번호:42);
P1, P2, P3, P4, P5, P6, P7, P8, P9, P10, P11, P12 (서열번호:43);
P1, P2, P3, P4, P5, P6, P12, P11, P10, P9, P8, P7 (서열번호:44);
P6, P5, P4, P3, P2, P1, P7, P8, P9, P10, P11, P12 (서열번호:45);
P6, P5, P4, P3, P2, P1, P12, P11, P10, P9, P8, P7 (서열번호:46);
P7, P8, P9, P10, P11, P12, P1, P2, P3, P4, P5, P6 (서열번호:47);
P7, P8, P9, P10, P11, P12, P6, P5, P4, P3, P2, P1 (서열번호:48);
P12, P11, P10, P9, P8, P7, P1, P2, P3, P4, P5, P6 (서열번호:49);
P12, P11, P10, P9, P8, P7, P6, P5, P4, P3, P2, P1 (서열번호:50);
P12, P11, P6, P9, P8, P7, P2, P1 (서열번호:51);
P12, P11, P10, P6, P9, P4, P7, P2, P1 (서열번호:52);
P1, P2, P7, P8, P9, P6, P11, P12 (서열번호:53); 또는
P1, P2, P7, P4, P9, P6, P10, P11, P12 (서열번호:54).
상기 구조에서, P1은 Cha, 또는 Nal(2)이며, P2는 (Phe-2, 3, 4, 5, 6-F), (Phe-3, 4, 5F) 또는 (Phe-4CF3)이며; P3는 임의의 아미노산, 예를 들어, Ser 또는 Pro이며; P4는 d- 또는 l-Trp이며; P5는 임의의 아미노산, 예를 들어, Ser 또는 Pro이며; P6은 Bpa 또는 (Ser-Tyr)이며; P7은 Arg이며; P8은 Arg이며; P9는 Arg이며; P10은 Gln 또는 Arg이며; P11은 Arg이며; P12는 d- 또는 l-Arg이다.
또 다른 구체예에서, 연속 펩티드 또는 펩티드모방체 서열은 하기 구조를 포함한다:
P1, P2, P3, P4, P5, P6, P7, P8, P9, P10, P11, P12 (서열번호:55);
P12, P11, P10, P9, P8, P7, P6, P5, P4, P3, P2, P1 (서열번호:56);
P12, P11, P10, P6, P9, P4, P7, P2, P1 (서열번호:57); 또는
P1, P2, P7, P4, P9, P6, P10, P11, P12 (서열번호:58).
상기 구조에서, P1은 Cha, 또는 Nal(2)이며; P2는 (Phe-2, 3, 4, 5, 6-F)이며; P3는 Ser이며; P4는 Trp이며; P5는 Ser이며; P6은 Bpa 또는 (Ser-Tyr)이며; P7은 Arg이며; P8은 Arg이며; P9는 Arg이며; P10은 Gln 또는 Arg이며; P11은 Arg이며; P12는 Arg이다.
구체적인 양태에서, 연속 펩티드 또는 펩티드모방체 서열은 하기 구조를 포함한다:
(d-Bpa)(d-Ser)(d-Trp)(d-Ser)(d-Phe-2,3,4,5,6-F)(d-Cha)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Gln)(d-Arg)(d-Arg)(서열번호:99);
(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Gln)(d-Arg)(d-Arg)(d-Bpa)(d-Ser)(d-Trp)(d-Ser)(d-Phe-2,3,4,5,6-F)(d-Cha)(서열번호:100);
(d-Bpa)(d-Ser)(d-Trp)(d-Ser)(d-Phe-2,3,4,5,6-F)(d-Cha)(d-Arg)(d-Arg)(d-Gln)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(서열번호:59);
(d-Arg)(d-Arg)(d-Gln)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Bpa)(d-Ser)(d-Trp)(d-Ser)(d-Phe-2,3,4,5,6-F)(d-Cha)(서열번호:60);
(d-Cha)(d-Phe-2,3,4,5,6-F)(d-Ser)(d-Trp)(d-Ser)(d-Bpa)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Gln)(d-Arg)(d-Arg)(서열번호:61);
(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Gln)(d-Arg)(d-Arg)(d-Cha)(d-Phe-2,3,4,5,6-F)(d-Ser)(d-Trp)(d-Ser)(d-Bpa)(서열번호:62);
(d-Cha)(d-Phe-2,3,4,5,6-F)(d-Ser)(d-Trp)(d-Ser)(d-Bpa)(d-Arg)(d-Arg)(d-Gln)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(서열번호:63);
(d-Arg)(d-Arg)(d-Gln)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Cha)(d-Phe-2,3,4,5,6-F)(d-Ser)(d-Trp)(d-Ser)(d-Bpa)(서열번호:64);
(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Cha)(d-Phe-2,3,4,5,6-F)(d-Ser)(d-Trp)(d-Ser)(d-Bpa)(서열번호:65);
(d-Cha)(d-Phe-2.3,4,5.6-F)(d-Ser)(d-Trp)(d-Ser)(d-Bpa)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(서열번호:66);
(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Bpa)(d-Ser)(d-Trp)(d-Ser)(d-Phe-2,3,4,5,6-F)(d-Cha)(서열번호:67);
(d-Bpa)(d-Ser)(d-Trp)(d-Ser)(d-Phe-2,3,4,5,6-F)(d-Cha)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(서열번호:68);
(d-Arg)(d-Arg)(d-Bpa)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Phe-2,3,4,5,6-F)(d-Cha)(서열번호:69);
(d-Cha)(d-Phe-2,3,4,5,6-F)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Bpa)(d-Arg)(d-Arg)(서열번호:70);
(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Bpa)(d-Arg)(d-Trp)(d-Arg)(d-Phe-2,3,4,5,6-F)(d-Cha)(서열번호:71);
(d-Cha)(d-Phe-2,3,4,5,6-F)(d-Arg)(d-Trp)(d-Arg)(d-Bpa)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(서열번호:72);
(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Bpa)(d-Arg)(d-Trp)(d-Arg)(d-Phe-2,3,4,5,6-F)(d-Cha)(서열번호:73);
(d-Cha)(d-Phe-2,3,4,5,6-F)(d-Arg)(d-Trp)(d-Arg)(d-Bpa)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(서열번호:74);
(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Bpa)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Phe-2,3,4,5,6-F)(d-Cha)(서열번호:75);
(d-Cha)(d-Phe-2,3,4,5,6-F)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Bpa)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(서열번호:76); 또는
(d-Bpa)(d-Ser)(d-Trp)(d-Ser)(d-Phe-2,3,4,5,6-F)(d-Cha)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Gln)(d-Arg)(d-Arg)(서열번호:77).
부가적인 양태에서, 펩티드 및 펩티드모방체 서열은 하나 이상의 l-타입 또는 d-타입 잔기; l-잔기로 치환된 d-잔기; 또는 d-잔기로 치환된 l-잔기를 포함한다.
펩티드 및 펩티드모방체 서열은 하나 이상의 하기 활성을 포함한다: 세포의 증식 억제; 세포의 세포 주기 G2 체크포인트 폐기; 세포의 아폽토시스 자극; 세포의 사멸 자극.
펩티드 및 펩티드모방체 서열은 약 6개 내지 약 12개, 10개 내지 약 20개, 18개 내지 약 25개, 25개 내지 약 100개, 25개 내지 약 200개, 또는 50개 내지 약 300개인 잔기 길이를 지닌 서열을 포함한다.
또한, 본 발명은 본 발명의 펩티드 및 펩티드모방체 서열을 포함하는 조성물을 제공한다. 한 구체예에서는, 조성물이 펩티드 또는 펩티드모방체 서열 및 핵산 손상제를 포함한다. 다른 구체예에서는, 조성물이 펩티드 또는 펩티드모방체 서열 및 항증식제를 포함한다. 부가적인 구체예에서는, 조성물이 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제 및 펩티드 또는 펩티드모방체 서열을 포함하며 핵산 손상제 또는 항증식제를 포함하거나 포함하지 않을 수 있다.
또한, 본 발명은 핵산 손상 처리제(예를 들어, 핵산 손상제) 또는 항증식제를 포함하거나 포함하지 않는, 본 발명의 펩티드 및 펩티드모방체 서열을 포함하는 키트를 제공한다. 한 구체예에서, 상기 키트는 펩티드 또는 펩티드모방체 서열 및 본 발명의 방법을 실행하는데 사용되는 사용설명서를 포함한다. 구체적인 양태에서, 상기 사용설명서는 세포 증식 억제를 위한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 펩티드 및 펩티드모방체 서열을 이용하는 방법을 제공한다. 한 구체예에서, 방법은 세포를 세포의 증식을 억제하기에 충분한 양의 펩티드 또는 펩티드모방체와 접촉시키는 것을 포함한다. 다른 구체예에서, 방법은 세포와 핵산 손상제를 접촉시키거나 세포를 핵산 손상 처리에 노출시키는 것을 포함한다.
본 발명은 핵산 손상제 또는 처리에 대한 세포의 감작성을 증가시키는 방법을 제공한다. 한 구체예에서, 방법은 세포를 핵산 손상제 또는 처리에 대한 세포의 감작성을 증가시키기에 충분한 양의 펩티드 또는 펩티드모방체와 접촉시키는 것을 포함한다.
본 발명은 또한 세포에 대한 핵산 손상을 증가시키는 방법을 제공한다. 한 구체예에서, 방법은 세포를 세포의 핵산 손상을 증가시키기에 충분한 양의 펩티드 또는 펩티드모방체와 접촉시키는 것을 포함한다.
본 발명의 방법의 다양한 양태에서 세포는 배양된 세포이거나 피검체에 존재한다. 부가적인 양태에서는, 방법은 세포를 핵산 손상제와 접촉시키거나 세포를 핵산 손상 처리에 노출시키는 것을 추가로 포함한다.
본 발명은 또한 세포 증식성 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 한 구체예에서, 세포 증식성 질환을 치료하기 위한 유효량의 펩티드 또는 펩티드모방체를 세포 증식성 질환을 지니거나 이러한 질환을 지닐 위험을 지닌 피검체에 투여하는 방법을 포함한다. 구체적인 양태에서, 세포 증식성 질환은 양성 또는 악성의 고형 또는 액상 종양(예를 들어, 전이 또는 비전이성 육종 또는 암종, 또는 골수종, 림 프종 또는 백혈병과 같은 혈액암)을 포함한다. 또 다른 구체적인 양태에서, 세포 증식성 질환을 포함하는 적어도 일부분의 세포는 혈액, 흉부, 폐, 갑상선, 머리 또는 목, 뇌, 림프, 위장관, 코인두, 비뇨생식관, 방광, 신장, 췌장, 간, 뼈, 근육, 또는 피부에 위치한다.
본 발명의 방법은 임의의 경로를 통한 투여를 포함한다. 한 구체예에서, 펩티드 또는 펩티드모방체는 국소적으로, 국부적으로 또는 전신으로 투여된다.
본 발명의 방법은 피검체의 상태의 개선을 초래하는 처리를 포함한다. 한 구체예에서는, 개선이 세포 증식의 감소, 세포 수의 감소, 증가된 세포 증식의 억제, 세포 수 증가의 억제, 세포 증식성 질환을 포함하는 적어도 일부분의 세포 중 아폽토시스의 증가, 또는 생존의 감소를 포함한다.
본 발명의 방법은 피검체에 핵산 손상제, 핵산 손상 처리, 항증식제, 또는 항증식 처리를 투여하는 것을 포함한다. 구체적인 양태에서는, 작용제 또는 처리는 약물(예를 들어, 5-플루오로우라실(5-FU), 레베카마이신, 아드리아마이신(ADR), 블레오마이신(Bleo), 페플레오마이신, 시스플라틴(CDDP) 또는 옥살리플라틴과 같은 시스플라틴 유도체, 또는 캄프토테신(CPT)와 같은 화학 요법 약물), 방사선(예를 들어, UV 방사선, IR 방사선, 또는 알파-, 베타 또는 감마-방사선), 방사성동위원소(예를 들어, I131 , I125 , 90Y, 177Lu, 213Bi 또는 211At), 환경적 충격(예를 들어, 온열요법)를 포함한다.
본 발명은 세포 증식을 억제하는 펩티드 및 펩티드모방체를 포함하는 화합물을 제공한다. 그러므로, 본 발명의 화합물은 양성 및 악성 종양 세포와 같은, 세포 증식성 질환 또는 요망되지 않거나 원치 않는 세포 증식을 특징으로 하는 생리적 상태를 치료하는데 유용하다. 세포 증식을 억제하기 위한 본 발명의 펩티드 및 펩티드모방체의 성능은 세포 주기 G2 체크포인트의 폐기에 적어도 부분적으로 기여하는 것으로 나타난다. 세포들은 세포가 DNA 복제 및 세포 분열이 일어나기 전에 손상을 회복하도록 핵산 손상에 반응하여 세포 주기 G2 체크포인트에 진입하도록 유도될 수 있으므로, G2 체크포인트를 억제함으로써 본 발명의 펩티드 및 펩티드모방체는 세포를 핵산 손상제 및 처리 프로토콜에 감작시킨다. 핵산 손상이 충분히 축적된 세포들은 G2 체크포인트가 붕괴되기 때문에 손상된 핵산을 완전하게 복구될 수 없을 것이다. 이러한 세포들은 감소된 증식(예를 들어, 복구되지 않은 생존을 위해 중요한 유전자의 돌연변이에 기인함)이 나타나게 될 것이며, 결국에는 아폽토시스를 격게 된다.
정상 G1을 지닌 세포들은 핵산의 회복이 또한 G1 동안 일어날 수 있기 때문에 손상된 핵산이 축적될 가능성이 적다. 이렇게, 정상 세포는 본 발명의 화합물의 영향을 받을 가능성이 적다. 그러나, 손상되거나 붕괴된 세포 주기 G1 체크포인트를 지닌 세포는 세포가 손상된 핵산을 완전히 복구하는 것이 쉽지 않게 G1 체크포인트가 손상되거나 붕괴되기 때문에 손상된 핵산을 축적하기가 더욱 쉽다. 이렇게, G1이 손상되거나 붕괴된 세포를 G2 체크포인트를 붕괴하는 본 발명의 펩티드 또는 펩티드모방체로 처리하는 것은 손상된 핵산을 완전히 복구하기 어렵게 세포를 만든다. 그러므로, G1이 손상되거나 붕괴된 세포는 특히 본 발명의 펩티드 및 펩티드모방체에 민감하게 된다. 따라서, 본 발명의 펩티드 및 펩티드모방체를 포함하는 화합물은 일반적으로 세포 증식을 억제하거나 방해할 수 있으며, 구체적으로 손상되거나 붕괴된 G1 체크포인트를 지닌 세포의 증식을 억제할 수 있다.
손상되거나 붕괴된 G1 세포 주기 체크포인트를 지닌 세포는 빠르게 증식하는 세포를 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다. 빠르게 성장하는 세포, 요망되지 않는 성장 세포 또는 아폽토시스를 격는 대신에 생존하는 세포를 특징으로 하는 세포 증식성 질환 및 생리적 질환은 종종 손상되거나 붕괴된 G1 세포 주기 체크포인트를 지닌다. 이렇게 증식을 억제하거나 아폽토시스를 자극하기 위한 본 발명의 펩티드 및 펩티드모방체의 성능이 적어도 일부분에서 G2 세포 주기 체크포인트의 붕괴로 인하여 나타나는 바와 같이, 손상되거나 붕괴된 G1 체크포인트에 기인한 빠르거나 요망되지 않게 증식하는 세포는 특히 흥미를 끄는 표적이다.
또한 본 발명의 펩티드 및 펩티드모방체를 포함하는 화합물은 붕괴되는 G2 체크포인트가 세포가 분열함에 따라 핵산 손상의 축적을 이끌기 쉽기 때문에 핵산을 손상시키거나 항-증식 활성을 지닌 부가적인 처리없이 자체적으로 세포 증식을 억제할 수 있다. 따라서, 비정상적이거나 요망되지 않게 증식하거나 생존하는 세포는 세포의 증식을 억제하거나 방해하거나 세포 아폽토시스/사멸을 자극하기 위해 본 발명의 화합물 단독 또는 핵산 손상 처리법(예를 들어, 화학 작용제 또는 처리 프로토콜)과 함께 처리될 수 있다.
정상적이거나 비정상적인 세포(예를 들어, 암세포)에 관계없이 빠르게 증식 하는 세포를 목표로 하는 통상적인 항-세포 증식제와 달리, 본 발명의 화합물은 손상되거나 붕괴된 세포 주기 G1 체크포인트를 지닌 세포를 우선적으로 목표로 한다. 예를 들어, 시스플라틴과 달리 CBP501은 HUVEC 세포의 성장에 영향을 주지 않는다(참조: 표 3). CBP501은 또한 M기 세포 주기 정지 및/또는 콜히친에 의해 유도되는 비특이적 독성에 영향을 주지 않는다(참조: 예를 들어 도 12). 결론적으로, 본 발명의 화합물은 골수 억제, 구토, 식욕 감소, 설사, 및 탈모와 같은 통상적인 항-세포 증식 치료제와 관련된 과도하게 요망되지 않는 부작용을 일으키기 쉽지 않다. 게다가, 암세포의 대부분은 손상되거나 붕괴된 세포 주기 G1 체크포인트를 지니고 있기 때문에, 암 세포는 세포 주기 G2 체크포인트를 폐기하는 본 발명의 화합물에 증가된 감작성을 나타낼 것이다. 정상 세포는 덜 민감한데, 이는 또한 본 발명의 펩티드 및 펩티드모방체를 포함하는 화합물이 더욱 많은 양으로 사용될 수 있음을 의미한다.
본 발명에 따라, 본 발명은 항세포 증식 활성을 지니고/지니거나 G2 세포 주기 체크포인트를 폐기시키는 펩티드 및 펩티드모방체를 포함하는 화합물을 제공한다. 펩티드 또는 펩티드모방체는 세포의 증식을 억제하거나 세포의 아폽토시스를 자극하는 서열을 포함한다. 펩티드 또는 펩티드모방체는 또한 세포 주기 G2 체크포인트를 폐기시키는 서열을 포함한다. 한 구체예에서는, 연속 펩티드 또는 펩티드모방체 서열은 하기 구조를 포함한다: P1, P2, P3, P4, P5, P6(서열번호:1) 또는 P6, P5, P4, P3, P2, P1(서열번호:2).
상기 구조에서, P1은 d- 또는 l-Cha, d- 또는 l-Nal(2), d- 또는 l-(Phe-2, 3, 4, 5, 6-F), d- 또는 l-(Phe-3, 4, 5F), d- 또는 l-(Phe-4CF3), 유사한 측쇄 공간을 차지하는 아미노산(예를 들어, d- 또는 l-Tyr, d- 또는 l-Phe), 또는 측쇄에 하나 또는 두개의 방향족기, 피페리딘기, 피라진기, 피리미딘기, 피페라진기, 모르폴린기 또는 피리미딘기(들)을 지니거나 하나의 인돌기, 펜탈렌기, 인덴기, 나프탈렌기, 벤조푸란기, 벤조티오펜기, 퀴놀린기, 인돌린기, 크로만기, 퀴녹살린기, 퀴나졸린기를 지닌 임의의 아미노산이며; P2는 d- 또는 l-Cha, d- 또는 l-Nal(2), d- 또는 l-(Phe-2, 3, 4, 5, 6-F), d- 또는 l-(Phe-3, 4, 5F), d- 또는 l-(Phe-4CF3), d- 또는 l-Bpa, d- 또는 l-Phe4NO2, 유사한 측쇄 공간을 차지하는 아미노산(예를 들어, d- 또는 l-Tyr 또는 d- 또는 l-Phe), 또는 측쇄에 하나 또는 두개의 방향족기, 피페리딘기, 피라진기, 피리미딘기, 피페라진기, 모르폴린기 또는 피리미디기(들)을 지니거나 하나의 인돌기, 펜탈렌기, 인덴기, 나프탈렌기, 벤조푸란기, 벤조티오펜기, 퀴놀린기, 인돌린기, 크로만기, 퀴녹살린기, 또는 퀴나졸린기를 지닌 임의의 아미노산이며; P3, P4, P5는 임의의 아미노산이거나, P3, P4, P5 중 하나 이상은 P2와 P6 사이의 거리가 P3, P4, P5가 각각 아미노산일 때의 거리와 거의 동일해지도록 하는 단순한 탄소 사슬이며(예를 들어, P4는 d- 또는 l-Trp임); P6는 d- 또는 l-Bpa, d- 또는 l-Phe4NO2, 임의의 하나의 아미노산과 d- 또는 l-Tyr(예를 들어, d-Ser-d-Tyr), 임의의 하나의 아미노산과 d- 또는 l-Phe(예를 들어, d-Ser-d-Phe), 임의의 아미노산이거나 존재하지 않는다. 여러 양태에서, 단순한 탄소 사슬을 지닌 아미노산은 d- 또는 l-11-아미노운데칸산, d- 또는 l-10-아미노데칸산, d- 또는 l-9-아미노노난산, d- 또는 l-8-아미노카프릴산, d- 또는 l-7-아미노헵탄산, d- 또는 l-6-아미노카프로산, 또는 하나 이상의 불포화 탄소 결합을 지닌 유사한 구조이다.
또 다른 구체예에서, 연속 펩티드 또는 펩티드모방체 서열은 하기 구조를 포함한다:
P1, P2, P3, P4, P5, P6 (서열번호:3);
P6, P5, P4, P3, P2, P1 (서열번호:4);
P1, P2, P3, P4, P5, P6, P7, P8, P9, P10, P11, P12 (서열번호:5);
P1, P2, P3, P4, P5, P6, P12, P11, P10, P9, P8, P7 (서열번호:6);
P6, P5, P4, P3, P2, P1, P7, P8, P9, P10, P11, P12 (서열번호:7);
P6, P5, P4, P3, P2, P1, P12, P11, P10, P9, P8, P7 (서열번호:8);
P7, P8, P9, P10, P11, P12, P1, P2, P3, P4, P5, P6 (서열번호:9);
P7, P8, P9, P10, P11, P12, P6, P5, P4, P3, P2, P1 (서열번호:10);
P12, P11, P10, P9, P8, P7, P1, P2, P3, P4, P5, P6 (서열번호:11);
P12, P11, P10, P9, P8, P7, P6, P5, P4, P3, P2, P1 (서열번호:12);
P12, P11, P6, P9, P8, P7, P2, P1 (서열번호:13);
P12, P11, P10, P6, P9, P4, P7, P2, P1 (서열번호:14);
P1, P2, P7, P8, P9, P6, P11, P12 (서열번호:15); 또는
P1, P2, P7, P4, P9, P6, P10, P11, P12 (서열번호:16).
상기 구조에서, P1은 d- 또는 l-Cha, d- 또는 l-Nal(2), d- 또는 l-(Phe-2, 3, 4, 5, 6-F), d- 또는 l-(Phe-3, 4, 5F), d- 또는 l-(Phe-4CF3), d- 또는 l-Bpa, d- 또는 l-Phe4NO2, 유사한 측쇄 공간을 차지하는 아미노산(예를 들어, d- 또는 l-Tyr, d- 또는 l-Phe), 또는 측쇄에 하나 또는 두개의 방향족기, 피페리딘기, 피라진기, 피리미딘기, 피페라진기, 모르폴린기, 또는 피리미디기(들)을 지니거나 하나의 인돌기, 펜탈렌기, 인덴기, 나프탈렌기, 벤조푸란기, 벤조티오펜기, 퀴놀린기, 인돌린기, 크로만기, 퀴녹살린기 또는 퀴나졸린기를 지닌 임의의 아미노산이며; P2는 d- 또는 l-Cha, d- 또는 l-Nal(2), d- 또는 l-(Phe-2, 3, 4, 5, 6-F), d- 또는 l-(Phe-3, 4, 5F), d- 또는 l-(Phe-4CF3), 또는 유사한 측쇄 공간을 차지하는 아미노산(예를 들어, d- 또는 l-Tyr 또는 d- 또는 l-Phe), 또는 측쇄에 하나 또는 두개의 방향족기, 피페리딘기, 피라진기, 피리미딘기, 피페라진기, 모르폴린기 또는 피리미디기(들)을 지니거나 하나의 인돌기, 펜탈렌기, 인덴기, 나프탈렌기, 벤조푸란기, 벤조티오펜기, 퀴놀린기, 인돌린기, 크로만기, 퀴녹살린기, 퀴나졸린기를 지닌 임의의 아미노산이며; P3, P4, P5는 임의의 아미노산(예를 들어, P4는 d- 또는 l-Trp임)이거나, P3, P4, P5 중 하나 이상은 P2와 P6 사이의 거리가 P3, P4, P5가 각각 아미노산일 때의 거리와 거의 동일해지도록 하는 단순한 탄소 사슬이며(예를 들어, P4는 d- 또는 l-Trp임); P6는 d- 또는 l-Bpa, d- 또는 l-Phe4NO2, 임의의 하나의 아미노산과 d- 또는 l-Tyr(예를 들어, d-Ser-d-Tyr), 임의의 하나의 아미노산과 d- 또는 l-Phe(예를 들어, d-Ser-d-Phe)이며; P7, P8, P9, P10, P11, P12 중 세개 이상은 염기성 아미노산이고 나머지는 임의의 아미노산이거나 존재하지 않는다. 여 러가지 양태에서, 단순한 탄소 사슬을 지닌 아미노산은 d- 또는 l-11-아미노운데칸산, d- 또는 l-10-아미노데칸산, d- 또는 l-9-아미노노난산, d- 또는 l-8-아미노카프릴산, d- 또는 l-7-아미노헵탄산, d- 또는 l-6-아미노카프로산 또는 하나 이상의 불포화 탄소 결합을 지닌 유사한 구조이다.
또 다른 구체예에서, 연속 펩티드 또는 펩티드모방체 서열은 하기 구조를 포함한다:
P1, P2, P3, P4, P5, P6, P7, P8, P9, P10, P11, P12 (서열번호:17);
P12, P11, P10, P9, P8, P7, P6, P5, P4, P3, P2, P1 (서열번호:18);
P12, P11, P10, P6, P9, P4, P7, P2, P1 (서열번호:19); 또는
P1, P2, P7, P4, P9, P6, P10, P11, P12 (서열번호:20).
상기 구조에서, P1은 d- 또는 l-Cha, d- 또는 l-Nal(2), d- 또는 l-(Phe-2, 3, 4, 5, 6-F), d- 또는 l-(Phe-3, 4, 5F), d- 또는 l-(Phe-4CF3), d- 또는 l-Bpa, d- 또는 l-Phe4NO2, 유사한 측쇄 공간을 차지하는 아미노산(예를 들어 d- 또는 l-Tyr, d- 또는 l-Phe), 또는 측쇄에 하나 또는 두개의 방향족기, 피페리딘기, 피라진기, 피리미딘기, 피페라진기, 모르폴린기, 또는 피리미디기(들)을 지니거나 하나의 인돌기, 펜탈렌기, 인덴기, 나프탈렌기, 벤조푸란기, 벤조티오펜기, 퀴놀린기, 인돌린기, 크로만기, 퀴녹살린기 또는 퀴나졸린기를 지닌 임의의 아미노산이며; P2는 d- 또는 l-Cha, d- 또는 l-Nal(2), d- 또는 l-(Phe-2, 3, 4, 5, 6-F), d- 또는 l-(Phe-3, 4, 5F), d- 또는 l-(Phe-4CF3), 또는 유사한 측쇄 공간을 차지하는 아미 노산(예를 들어, d- 또는 l-Tyr, d- 또는 l-Phe), 또는 측쇄에 하나 또는 두개의 방향족기, 피페리딘기, 피라진기, 피리미딘기, 피페라진기, 모르폴린기, 또는 피리미디기(들)을 지니거나 하나의 인돌기, 펜탈렌기, 인덴기, 나프탈렌기, 벤조푸란기, 벤조티오펜기, 퀴놀린기, 인돌린기, 크로만기, 퀴녹살린기 또는 퀴나졸린기를 지닌 임의의 아미노산이며; P3, P4, P5는 임의의 아미노산(예를 들어, P4는 d- 또는 l-Trp임)이거나, P3, P4, P5 중 하나 이상은 P2와 P6 사이의 거리가 P3, P4, P5가 각각 아미노산일 때의 거리와 거의 동일해지도록 하는 단순한 탄소 사슬이며(예를 들어, P4는 d- 또는 l-Trp임); P6는 d- 또는 l-Bpa, d- 또는 l-Phe4NO2, 임의의 아미노산과 d- 또는 l-Tyr(예를 들어, d-Ser-d-Tyr), 임의의 아미노산과 d- 또는 l-Phe(예를 들어, d-Ser-d-Phe), 임의의 아미노산 또는 존재하지 않으며; P7, P8, P9, P10, P11, P12 중 세개 이상은 염기성 아미노산이고 나머지는 임의의 아미노산이거나 존재하지 않는다. 여러가지 양태에서, 단순한 탄소 사슬을 지닌 아미노산은 d- 또는 l-아미노운데칸산 또는 d- 또는 l-8-아미노카프릴산이다.
또 다른 구체예에서, 연속 펩티드 또는 펩티드모방체 서열은 하기 구조를 포함한다: P1, P2, P3, P4, P5, P6 (서열번호:21) 또는 P6, P5, P4, P3, P2, P1 (서열번호:22).
상기 구조에서, P1은 d- 또는 l-Cha, d- 또는 l-Nal(2), d- 또는 l-(Phe-2, 3, 4, 5, 6-F), d- 또는 l-(Phe-3, 4, 5F), d- 또는 l-(Phe-4CF3), d- 또는 l-Bpa, d- 또는 l-Phe4NO2, d- 또는 l-Tyr, 또는 d- 또는 l-Phe이며; P2는 d- 또는 l-Cha, d- 또는 l-Nal(2), d- 또는 l-(Phe-2, 3, 4, 5, 6-F), d- 또는 l-(Phe-3, 4, 5F), d- 또는 l-(Phe-4CF3), d- 또는 l-Bpa, d- 또는 l-Phe4NO2, d- 또는 l-Tyr, 또는 d- 또는 l-Phe이며; P3는 d- 또는 l-Ser, d- 또는 l-Arg, d- 또는 l-Cys, d- 또는 l-Pro, 또는 d- 또는 l-Asn이며; P4는 d- 또는 l-Trp이며; P5는 d- 또는 l-Ser, d- 또는 l-Arg, 또는 d- 또는 l-Asn이거나; P3, P4, P5가 단일 아미노운데칸산 또는 단일 d- 또는 l-8-아미노카프릴산이며, P6은 d- 또는 l-Bpa, d- 또는 l-Phe4NO2, (d-Ser-d-Tyr), 또는 (d-Ser-d-Phe)이다.
또 다른 구체예에서, 연속 펩티드 또는 펩티드모방체 서열은 하기 구조를 포함한다:
P1, P2, P3, P4, P5, P6, P7, P8, P9, P10, P11, P12 (서열번호:23);
P1, P2, P3, P4, P5, P6, P12, P11, P10, P9, P8, P7 (서열번호:24);
P6, P5, P4, P3, P2, P1, P7, P8, P9, P10, P11, P12 (서열번호:25);
P6, P5, P4, P3, P2, P1, P12, P11, P10, P9, P8, P7 (서열번호:26);
P7, P8, P9, P10, P11, P12, P1, P2, P3, P4, P5, P6 (서열번호:27);
P7, P8, P9, P10, P11, P12, P6, P5, P4, P3, P2, P1 (서열번호:28);
P12, P11, P10, P9, P8, P7, P1, P2, P3, P4, P5, P6 (서열번호:29);
P12, P11, P10, P9, P8, P7, P6, P5, P4, P3, P2, P1 (서열번호:30);
P12, P11, P6, P9, P8, P7, P2, P1 (서열번호:31);
P12, P11, P10, P6, P9, P4, P7, P2, P1 (서열번호:32);
P1, P2, P7, P8, P9, P6, P11, P12 (서열번호:33); 또는
P1, P2, P7, P4, P9, P6, P10, P11, P12 (서열번호:34).
상기 구조에서, P1은 d- 또는 l-Cha, Nal(2), d- 또는 l-(Phe-2, 3, 4, 5, 6-F), d- 또는 l-(Phe-3, 4, 5F), d- 또는 l-(Phe-4CF3), d- 또는 l-Bpa, d- 또는 l-Phe4NO2, d- 또는 l-Tyr, 또는 d- 또는 l-Phe이며; P2는 d- 또는 l-Cha, d- 또는 l-Nal(2), d- 또는 l-(Phe-2, 3, 4, 5, 6-F), d- 또는 l-(Phe-3, 4, 5F), d- 또는 l-(Phe-4CF3), d- 또는 l-Bpa, d- 또는 l-Phe4NO2, d- 또는 l-Tyr, 또는 d- 또는 l-Phe이며; P3는 d- 또는 l-세린, d- 또는 l-아르기닌, d- 또는 l-시스테인, d- 또는 l-프롤린, 또는 d- 또는 l-아스파라긴이며; P4는 d- 또는 l-트립토판이며; P5는 d- 또는 l-세린, d- 또는 l-아르기닌, 또는 d- 또는 l-아스파라긴이거나; P3, P4, P5는 단일의 d- 또는 l-아미노운데칸산 또는 단일의 d- 또는 l-8-아미노카프릴산이며; P6은 d- 또는 l-Bpa, d- 또는 l-Phe4NO2, (d-Ser-d-Tyr), 또는 (d-Ser-d-Phe)이며, P7, P8, P9, P10, P11, P12 중 세개 이상은 d- 또는 l-Arg 또는 d- 또는 l-Lys이고 나머지는 임의의 아미노산이거나 존재하지 않는다.
부가적인 구체예에서, 연속 펩티드 또는 펩티드모방체 서열은 하기 구조를 포함한다:
P1, P2, P3, P4, P5, P6, P7, P8, P9, P10, P11, P12 (서열번호:35);
P12, P11, P10, P9, P8, P7, P6, P5, P4, P3, P2, P1 (서열번호:36);
P12, P11, P10, P6, P9, P4, P7, P2, P1 (서열번호:37); 또는
P1, P2, P7, P4, P9, P6, P10, P11, P12 (서열번호:38).
상기 구조에서, P1은 d- 또는 l-Cha 또는 d- 또는 l-Nal(2)이며; P2는 d- 또는 l-(Phe-2, 3, 4, 5, 6-F), d- 또는 l-(Phe-3, 4, 5F), d- 또는 l-(Phe-4CF3)이며; P7, P8, P9, P10, P11, P12 중 세개 이상은 d- 또는 l-Arg이고 나머지는 임의의 아미노산이거나 존재하지 않으며; P3는 d- 또는 l-Ser이며; P4는 d- 또는 l-Trp이며; P5는 d- 또는 l-세린 또는 d- 또는 l-아스파라긴이며; P6는 d- 또는 l-Bpa, d- 또는 l-Phe4NO2, (d- 또는 l-Ser-d-Tyr), 또는 (d- 또는 l-Ser-d-Phe)이다.
다른 부가적인 구체예에서, 연속 펩티드 또는 펩티드모방체 서열은 하기 구조를 포함한다:
P1, P2, P3, P4, P5, P6 (서열번호:39) 또는 P6, P5, P4, P3, P2, P1 (서열번호:40).
상기 구조에서, P1은 d- 또는 l-Cha, 또는 d- 또는 l-Nal(2)이며; P2는 (d- 또는 l-Phe-2, 3, 4, 5, 6-F), (d- 또는 l-Phe-3, 4, 5F) 또는 (d- 또는 l-Phe-4CF3)이며; P3는 d- 또는 l-Ser이며; P4는 d- 또는 l-Trp이며; P5는 d- 또는 l-Ser이며; P6는 d- 또는 l-Bpa, 또는 (d- 또는 l-Ser-d- 또는 l-Tyr)이다.
또 다른 구체예에서, 연속 펩티드 또는 펩티드모방체 서열은 하기 구조를 포함한다:
P1, P2, P3, P4, P5, P6 (서열번호:41);
P6, P5, P4, P3, P2, P1 (서열번호:42);
P1, P2, P3, P4, P5, P6, P7, P8, P9, P10, P11, P12 (서열번호:43);
P1, P2, P3, P4, P5, P6, P12, P11, P10, P9, P8, P7 (서열번호:44);
P6, P5, P4, P3, P2, P1, P7, P8, P9, P10, P11, P12 (서열번호:45);
P6, P5, P4, P3, P2, P1, P12, P11, P10, P9, P8, P7 (서열번호:46);
P7, P8, P9, P10, P11, P12, P1, P2, P3, P4, P5, P6 (서열번호:47);
P7, P8, P9, P10, P11, P12, P6, P5, P4, P3, P2, P1 (서열번호:48);
P12, P11, P10, P9, P8, P7, P1, P2, P3, P4, P5, P6 (서열번호:49);
P12, P11, P10, P9, P8, P7, P6, P5, P4, P3, P2, P1 (서열번호:50);
P12, P11, P6, P9, P8, P7, P2, P1 (서열번호:51);
P12, P11, P10, P6, P9, P4, P7, P2, P1 (서열번호:52);
P1, P2, P7, P8, P9, P6, P11, P12 (서열번호:53); 또는
P1, P2, P7, P4, P9, P6, P10, P11, P12 (서열번호:54).
상기 구조에서, P1은 d- 또는 l-Cha, 또는 d- 또는 l-Nal(2)이며, P2는 (d- 또는 l-Phe-2, 3, 4, 5, 6-F), (d- 또는 l-Phe-3, 4, 5F), 또는 (d- 또는 l-Phe-4CF3)이며; P3는 임의의 아미노산(예를 들어, d- 또는 l-Ser, 또는 d- 또는 l-Pro)이며; P4는 d- 또는 l-Trp이며; P5는 임의의 아미노산(예를 들어, d- 또는 l-Ser)이며; P7은 d- 또는 l-Arg이며; P8은 d- 또는 l-Arg이며; P9는 d- 또는 l-Arg이며; P10은 d- 또는 l-Gln 또는 d- 또는 l-Arg이며; P11은 d- 또는 l-Arg이며; P12는 d- 또는 l-Arg이면 P6은 d- 또는 l-Bpa 또는 (d- 또는 l-Ser-d- 또는 l-Tyr)이다.
또 다른 구체예에서, 연속 펩티드 또는 펩티드모방체 서열은 하기 구조를 포 함한다:
P1, P2, P3, P4, P5, P6, P7, P8, P9, P10, P11, P12 (서열번호:55);
P12, P11, P10, P9, P8, P7, P6, P5, P4, P3, P2, P1 (서열번호:56);
P12, P11, P10, P6, P9, P4, P7, P2, P1 (서열번호:57); 또는
P1, P2, P7, P4, P9, P6, P10, P11, P12 (서열번호:58).
상기 구조에서, P1은 d- 또는 l-Cha, 또는 d- 또는 l-Nal(2)이며, P2는 (d- 또는 l-Phe-2, 3, 4, 5, 6-F)이며; P3는 d- 또는 l-Ser이며; P4는 d- 또는 l-Trp이며; P5는 d- 또는 l-Ser이며; P7은 d- 또는 l-Arg이며; P8은 d- 또는 l-Arg이며; P9는 d- 또는 l-Arg이며; P10은 d- 또는 l-Gln 또는 d- 또는 l-Arg이며; P11은 d- 또는 l-Arg이며; P12는 d- 또는 l-Arg이며; P6는 d- 또는 l-Bpa 또는 (d- 또는 l-Ser-d- 또는 l-Tyr)이다.
또 다른 구체예에서, 연속 펩티드 또는 펩티드모방체 서열은 하기 구조를 포함한다:
(d-Bpa)(d-Ser)(d-Trp)(d-Ser)(d-Phe-2,3,4,5,6-F)(d-Cha)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Gln)(d-Arg)(d-Arg)(서열번호:99);
(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Gln)(d-Arg)(d-Arg)(d-Bpa)(d-Ser)(d-Trp)(d-Ser)(d-Phe-2,3,4,5,6-F)(d-Cha)(서열번호:100);
(d-Bpa)(d-Ser)(d-Trp)(d-Ser)(d-Phe-2,3,4,5,6-F)(d-Cha)(d-Arg)(d-Arg)(d-Gln)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(서열번호:59);
(d-Arg)(d-Arg)(d-Gln)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Bpa)(d-Ser)(d-Trp)(d- Ser)(d-Phe-2,3,4,5,6-F)(d-Cha)(서열번호:60);
(d-Cha)(d-Phe-2,3,4,5,6-F)(d-Ser)(d-Trp)(d-Ser)(d-Bpa)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Gln)(d-Arg)(d-Arg)(서열번호:61);
(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Gln)(d-Arg)(d-Arg)(d-Cha)(d-Phe-2,3,4,5,6-F)(d-Ser)(d-Trp)(d-Ser)(d-Bpa)(서열번호:62);
(d-Cha)(d-Phe-2,3,4,5,6-F)(d-Ser)(d-Trp)(d-Ser)(d-Bpa)(d-Arg)(d-Arg)(d-Gln)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(서열번호:63);
(d-Arg)(d-Arg)(d-Gln)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Cha)(d-Phe-2,3,4,5,6-F)(d-Ser)(d-Trp)(d-Ser)(d-Bpa)(서열번호:64);
(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Cha)(d-Phe-2,3,4,5,6-F)(d-Ser)(d-Trp)(d-Ser)(d-Bpa)(서열번호:65);
(d-Cha)(d-Phe-2.3,4,5.6-F)(d-Ser)(d-Trp)(d-Ser)(d-Bpa)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(서열번호:66);
(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Bpa)(d-Ser)(d-Trp)(d-Ser)(d-Phe-2,3,4,5,6-F)(d-Cha)(서열번호:67);
(d-Bpa)(d-Ser)(d-Trp)(d-Ser)(d-Phe-2,3,4,5,6-F)(d-Cha)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(서열번호:68);
(d-Arg)(d-Arg)(d-Bpa)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Phe-2,3,4,5,6-F)(d-Cha)(서열번호:69);
(d-Cha)(d-Phe-2,3,4,5,6-F)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Bpa)(d-Arg)(d-Arg)(서 열번호:70);
(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Bpa)(d-Arg)(d-Trp)(d-Arg)(d-Phe-2,3,4,5,6-F)(d-Cha)(서열번호:71);
(d-Cha)(d-Phe-2,3,4,5,6-F)(d-Arg)(d-Trp)(d-Arg)(d-Bpa)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(서열번호:72);
(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Bpa)(d-Arg)(d-Trp)(d-Arg)(d-Phe-2,3,4,5,6-F)(d-Cha)(서열번호:73);
(d-Cha)(d-Phe-2,3,4,5,6-F)(d-Arg)(d-Trp)(d-Arg)(d-Bpa)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(서열번호:74);
(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Bpa)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Phe-2,3,4,5,6-F)(d-Cha)(서열번호:75);
(d-Cha)(d-Phe-2,3,4,5,6-F)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Bpa)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(서열번호:76).
또 다른 부가적인 구체예에서, 연속 펩티드 또는 펩티드모방체 서열은 하기 구조를 포함한다:
(d-Bpa)(d-Ser)(d-Trp)(d-Ser)(d-Phe-2, 3, 4, 5, 6-F)(d-Cha)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Gln)(d-Arg)(d-Arg) (서열번호:77).
본 발명의 펩티드 및 펩티드모방체는 세포막을 관통하는 것을 돕기 위해 폴리-lys 및/또는 arg 서열을 함유하거나 함유하지 않는다. 다른 아미노산 서열(예를 들어, HIV 테트(tat), 세포 표면 수용체/단백질에 대한 리간드, 등)은 막을 관 통할 수 있으며 다른 분자들은 G2를 폐기하는 펩티드 및 펩티드모방체의 세포 진입을 촉진(예를 들어, 리포좀, 미셀 및 기타 지질 분자, 바이러스 및 기타 벡터, 전기 충격 등)시킬 수 있기 때문에 폴리-lys 및/또는 폴리-arg 서열의 포함은 선택적이다. 이렇게, 부가적인 구체예에서는 펩티드 및 펩티드모방체는 세포 진입을 돕는 폴리-lys 및/또는 arg를 지니지 않는다. 예를 들어, 두가지 구체예에서는, 세포막 통과를 돕는 폴리-lys/arg 서열을 가지지 않는 최소 서열은 P6, P5, P4, P3, P2, P1, 예를 들어, d-Bpa, d-Ser, d-Trp, d-Ser, d-Phe-2, 3, 4, 5, 6F, d-Cha (서열번호:101); 및 d-Tyr, d-Ser, d-Pro, d-Trp, d-Ser, d-Phe-2, 3, 4, 5, 6F, d-Cha (서열번호:102)을 포함한다. 두가지 부가적인 특정 구체예에서, 세포막 통과를 돕는 폴리-lys/arg 서열을 가지지 않는 최소 서열은 예를 들어, d-Bpa, d-Cys, d-Trp, d-Ser, d-Phe-2, 3, 4, 5, 6F, d-Cha, d-Cys (서열번호:103); 및 d-Tyr, d-Cys, d-Pro, d-Trp, d-Ser, d-Phe-2, 3, 4, 5, 6F, d-Cha, d-Cys (서열번호:104)를 포함하며, Cys 잔기는 고리화되거나 고리화되지 않는다.
논의된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 항-세포 증식 활성 또는 G2 폐기 활성을 단독으로 지닌다. 항-세포 증식 활성은 본 발명의 화합물과 직접 또는 간접적으로 핵산 손상을 야기하는 처리법을 결합시킴으로써 증가될 수 있다. 항-세포 증식 활성은 또한 처리가 핵산을 손상시키는 지의 여부와 관계없이 본 발명의 화합물을 세포 증식을 억제하는 처리법을 결합시킴으로써 증가될 수 있다. 그러므로, 본 발명은 본 발명의 화합물(예를 들어, 펩티드 또는 펩티드모방체 서열)과 핵산 손상제를 포함하는 조성물, 및 본 발명의 화합물(예를 들어, 펩티드 또는 펩티드모 방체 서열)과 항-증식제를 포함하는 조성물을 추가로 제공한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "세포 주기 G2 체크포인트를 폐기하다", "세포 주기 G2 체크포인트를 붕괴시키다", "세포 주기 G2 체크포인트를 손상시키다" 및 이의 문법적 변형은 G2 체크포인트에서 세포 주기를 정지시키기 위해 세포를 억제함을 의미한다. 세포 주기 G2 체크포인트가 폐기되는 세포는 세포가 G2 체크포인트내에 있는 시간의 길이의 감소가 나타나게 되며, 완전히 G2 체크포인트가 존재하지 않는 것에서부터 적절한 조건하에서 수 분, 수 시간, 수 일, 수 주 또는 그 이상의 기간의 감소를 지닌 G2 체크포인트까지의 범위일 수 있다. 이렇게, 본 발명의 화합물과 접촉된 세포는 화합물이 존재하지 않는 일반적인 세포보다 길이가 더욱 짧은 G2 체크포인트 시간을 갖는다. 예를 들어, G2 체크포인트의 길이 감소는 특정 시간, 예를 들어 4 시간 동안 G2에 있는 세포가 본 발명의 화합물과 접촉될 경우, 4 시간 미만, 예를 들어, 3.5, 3, 2.5, 2, 1 또는 그 이하의 시간 동안 G2에 있게 된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "아폽토시스"는 예정된 세포 사멸을 칭하며, 예를 들어 당해 분야에서 이해되는 바와 같이, 핵산 단편화, 카스파제 활성 등과 같이 세포 생리학적 변화와 관련된 것이다. 용어 "사멸(catastrophe)"은 유사분열 과정에서 오류로부터 초래되는 세포 사멸을 의미한다. 사멸에서는, 예를 들어 카스파제 활성, 염색체 축합 등과 같은 아폽토시스의 특징인 몇가지 특색이 존재한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "펩티드", "폴리펩티드" 및 "단백질"은 혼용되며, 아미드 결합 또는 비-아미드 등가물에 의해 공유적으로 연결된 2개 이상의 아미노산을 칭한다. 본 발명의 펩티드는 임의의 길이를 지닐 수 있다. 예를 들어, 펩티드는 길이가 5개 내지 12개, 12개 내지 15개, 15개 내지 18개, 18개 내지 25개, 25개 내지 50개, 50개 내지 75개, 75개 내지 100개, 그 이상과 같이 약 5 내지 100개 또는 이상의 잔기를 지닐 수 있다. 본 발명의 펩티드는 l- 및 d-이성질체, 및 l- 과 d-이성질체의 조합을 포함한다. 펩티드는 전형적으로 단백질의 후-번역 과정과 관련된 변형, 예를 들어 고리화(예를 들어, 디설파이드 또는 아미드 결합), 인산화, 글리코실화, 카복실화, 유비퀴틴화(ubiquitination), 미리스틸화(myristylation), 또는 지질화를 포함할 수 있다.
본원에서 기술된 펩티드는, 모방체(mimetic)가 하나 이상의 기능 또는 활성을 지니는 한, 아미노산 구조적 및 기능적 유사체를 지닌 화합물, 예를 들어, 합성 또는 비-천연 아미노산 또산 아미노산 유사체를 지닌 펩티드모방체를 추가로 포함한다. 그러므로 본 발명의 화합물은 "모방체" 및 "펩티드모방체" 형태를 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "모방체" 및 "펩티드모방체"는 실질적으로 본 발명의 펩티드와 동일한 구조 및/또는 기능 특징을 지닌 합성 화합물을 칭한다. 모방체는 전체적으로 합성, 비-천연 아미노산 유사체로 구성될 수 있거나, 하나 이상의 천연 펩티드 아미노산 및 하나 이상의 비-천연 아미노산 유사체를 포함하는 키메라 분자(chimeric molecule)일 수 있다. 모방체는 또한 모방체의 활성을 파괴시키지 않는, 임의의 수의 천연 아미노산 보존적 치환을 포함할 수 있다. 보존적 변이체인 본 발명의 폴리펩티드와 관련하여, 일상적인 시험을 사용하여 모방체가 필요한 활성을 갖는지, 예를 들어 검출가능한 세포 주기 G2 체크포인트 폐기 활성을 가지는지를 측정할 수 있다.
펩티드모방체 조성물은 통상적으로 하기 3개의 구조적 기로부터의 비-천연 구조 성분의 임의의 조합을 포함할 수 있다: A) 천연 아미드 결합("펩티드 결합") 연결과 다른 잔기 연결기; B)천연으로 존재하는 아미노산 잔기 대신 사용되는 비-천연 잔기; 또는 C) 2차 구조 의사체를 유도하는 즉, 베타 턴(turn), 감마 턴, 베타 시트, 알파 헬릭스 구조 등과 같은 2차 구조를 유도하거나 안정화시키는 잔기. 예를 들어, 폴리펩티드는 하나 이상의 잔기가 아미드 결합과 다른 화학적 수단으로 결합될 때 모방체로서 특정화될 수 있다. 개개의 펩티드모방체 잔기는 아미드 결합, 비-천연 및 비-아미드 화학 결합, 글루타르알데히드, N-히드록시숙신아미드 에스테르, 이작용성 말레이미드, N, N'-디시클로헥실카보디이미드(DCC) 또는 N, N'-디이소프로필카보디이미드(DIC)를 포함하는 기타 화학적 결합 또는 연결 수단에 의해 결합될 수 있다. 아미드 결합에 대안적인 연결기는 예를 들어, 케토메틸렌(예를 들어, -C(=O)-NH-에 대해 -C(=O)-CH2-), 아미노메틸렌(CH2-NH), 에틸렌, 올레핀(CH=CH), 에테르(CH2-O), 티오에테르(CH2-S), 테트라졸(CN4-), 티아졸, 레트로아미드, 티오아미드, 또는 에스테르를 포함한다(참조: Spatola(1983)에 의한 문헌 Chemistry and Biochemistry of Amino Acids, Peptides and Proteins, Vol.7, pp267-357, "Peptide and Backbone Modifications, " Marcel Decker, NY).
논의된 바와 같이, 펩티드는 천연 아미노산 잔기를 대신 하나 이상의 비-천연 잔기를 함유하는 모방체로서 특징화될 수 있다. 비-천연 잔기는 당해 분야에서 알려져 있다. 천연 아미노산 잔기의 모방체로 유용한 제한되지 않는 비-천연 잔기의 구체적인 예들로 예를 들어 D- 또는 L-나필알라닌; D- 또는 L-페닐글라이신; D- 또는 L-2 티에네일알라닌; D- 또는 L-1, -2, 3-, 또는 4-피레네일알라닌; D- 또는 L-3- 티에네일알라닌; D- 또는 L-(2-피리디닐)-알라닌; D- 또는 L-(3-피리디닐)-알라닌; D- 또는 L-(2-피라지닐)-알라닌; D- 또는 L-(4-이소프로필)-페닐글라이신; D-(트리플루오로메틸)-페닐글라이신; D-(트리플루오로메틸)-페닐알라닌; D-p-플루오로-페닐알라닌; D- 또는 L-p-비페닐페닐알라닌; K- 또는 L-p-메톡시-비페닐페닐알라닌; D- 또는 2-L-인돌기(알킬)알라닌; 및 D- 또는 L-알킬아이닌(여기에서, 알킬은 치환되거나 치환되지 않은 메틸, 에틸, 프로필, 헥실, 부틸, 펜틸, 이소프로필, 이소-부틸, 2차-이소틸, 이소-펜틸, 또는 비-산성 아미노산일 수 있다)을 포함하는 방향족기 아미노산의 모방체가다. 천연 방향족기 고리를 대신하여 사용될 수 있는 비-천연 아미노산의 방향족기 고리는 예를 들어, 티아졸일, 티오페닐, 피라졸일, 벤즈이미다졸일, 나프틸, 푸라닐, 피롤일, 및 피리딜 방향족기 고리를 포함한다.
산성 아미노산의 모방체는 음전하; (포스포노)알라닌; 및 설페이트화된 트레오닌을 유지하며 비-카복실레이트 아미노산을 치환함으로써 생성될 수 있다. 또한 카복실 측면기(예를 들어, 아스파틸 또는 글루타밀)는 예를 들어, 1-시클로헥실-3(2-모르폴리닐-(4-에틸)카보디이미드 또는 1-에틸-3(4-아조니아-4, 4, -디메톨펜 틸)카보디이미드를 포함하는 카보디이미드(R'-N-C-N-R')와 반응하여 선택적으로 변형될 수 있다. 아스파틸 또는 글루타밀기는 또한 암모늄 이온과 반응하여 아스파라기닐 및 글루타미닐기로 전환될 수 있다.
염기성 아미노산의 모방체는 라이신 및 아르기닌 이외에 아미노산 오르니틴, 시트룰린, 또는 (구아니디노)-아세트산, 또는 (구아니디노)알킬-아세트산(여기에서 알킬은 치환되거나 치환되지 않은 메틸, 에틸, 프로필, 헥실, 부틸, 펜틸, 이소프로필, 이소-부틸, 2차-이소틸, 이소-펜틸), 또는 비-산성 아미노산에 의한 치환에 의해 생성될 수 있다. 니트릴 유도체(예를 들어, COOH 대신에 CN-부분을 함유)가 아스파라긴 또는 글루타민을 치환할 수 있다. 아스파라기닐 및 글루타미닐 잔기는 상응하는 아스파틸 또는 글루타밀 잔기로 탈아민화될 수 있다.
아르기닌 모방체는 알칼리 조건하이거나 그렇지 않은 조건하에서 아르기닐과 예를 들어 페닐글리옥살, 2, 3-부탄디온, 1, 2-시클로헥산디온, 또는 닌히드린을 포함하는 하나 이상의 반응물이 반응하여 생성될 수 있다. 티로신 잔기 모방체는 티로실과 방향족기 디아조늄 화합물 또는 테트라니트로메탄이 반응하여 생성될 수 있다. N-아세틸이미디졸 및 테트라니트로메탄이 사용되어 각각 O-아세틸 티로실종과 3-니트로 유도체를 형성할 수 있다.
라이신 모방체는 라이시닐과 숙신산 또는 기타 카복시산 무수물이 반응하여 생성될 수 있다(아미노 말단 잔기가 변형될 수 있다). 라이신 및 기타 알파-아미노-함유 잔기 모방체는 또한 메틸 피콜린이미데이트, 피리독살 포스페이트, 피리독살, 클로로보로하이드라이드, 트리니트로벤젠술폰산, O-메틸이소우레아, 2, 4, 펜 탄디온과 같은 이미도에스테르의 반응 및 글리옥실레이트와의 트랜스아미다제-촉매 반응에 의해 생성될 수 있다.
메티오닌 모방체는 메티오닌 설폭사이드와의 반응에 의해 생성될 수 있다. 프롤린 모방체는 예를 들어 피페콜산, 티아졸리딘 카복시산, 3- 또는 4-히드록시 프롤린, 데히드로프롤린, 3- 또는 4-메틸프롤린, 및 3, 3-디메틸프롤린을 포함한다. 히스티딘 유사체는 히스티딜을 디에틸프로카보네이트 또는 파라-프로모펜아실 브로마이드를 반응시킴으로써 생성될 수 있다. 기타 모방체는 예를들어 프롤린과 라이신의 수산화반응; 세릴 또는 트레오닐 잔기의 히드록실기의 인산화반응; 라이신, 아르기닌 및 히스티딘의 알파-아미노기의 메틸화반응; N-말단 아민의 아세틸화반응; 주사슬 아미드 잔기의 메틸화반응 또는 N-메틸 아미노산에 의한 치환반응; 또는 C-말단 카복실기의 아미드화반응으로 생성된 것을 포함한다.
하나 이상의 잔기는 또한 상반된 키랄성을 갖는 아미노산 (또는 펩티드모방체 잔기)에 의해 대체될 수 있다. 이렇게, 천연적으로 L-배열(화학 물질의 구조에 따라, R 또는 S로 칭할 수 있음)로 존재하는 임의의 아미노산은 D-아미노산으로 칭하나 추가적으로 R- 또는 S-형태로 칭할 수 있는 상반된 키랄성을 갖는 동일한 아미노산 또는 모방체로 대체될 수 있다.
본 발명의 펩티드 및 펩티드모방체는 변형된 형태가 변형되지 않거나 기준 펩티드 또는 펩티드모방체의 적어도 일부분의 기능을 유지하도록 제공하는 본원에 따른 서열의 변형된 형태를 추가로 포함한다. 예를 들어, 변형된 펩티드 또는 펩티드모방체는 적어도 일부분에 세포 증식 억제 또는 G2 폐기 활성을 유지할 수 있 으나 기준 펩티드 또는 펩티드모방체와 관련하여 세포 증식 억제 또는 G2 폐기 활성이 증가되거나 감소될 수 있다.
변형된 펩티드 및 펩티드모방체는 다른 잔기로 치환되거나 서열에 첨가되거나 서열로부터 결실되는 하나 이상의 아미노산 잔기를 지닐 수있다. 하나의 구체예에서, 변형된 펩티드 또는 펩티드모방체는 하나 이상의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 지닐 수 있다(예를 들어, 1-3, 3-5, 5-10 또는 그 이상). 하나의 양태에서, 치환은 아미노산 또는 측쇄가 기준 아미노산 또는 모방체(치환되는 아미노산 또는 모방체)으로 유사한 공간을 차지하는 모방체로 이루어진다. 다른 양태에서, 치환은 구조적으로 인간 잔기와 유사한 비-인간 아미노산으로 이루어진다. 구체적인 양태에서, 치환은 보존적 아미노산 치환이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "유사한 공간"은 기준 부분(reference moiety)과 크기에 있어서 유사한 3차원적 공간을 차지하는 화학적 부분을 의미한다. 통상적으로, 유사한 공간을 차지하는 부분은 기준 부분의 크기와 유사하게 될 것이다. "유사한 측쇄 공간을 차지하는" 아미노산 또는 모방체는 크기에서 기준 아미노산 또는 모방체와 유사한 3차원 공간을 차지하는 측쇄는 지닌다. d-(Phe-2, 3, 4, 5, 6-F), l-(Phe-2, 3, 4, 5, 6-F), d-(Phe-3, 4, 5F), l-(Phe-3, 4, 5F), d-(Phe-4CF3) 또는 l-(Phe-4CF3)에 대한 특정한 예로는 (1 또는 d-Phe-2R1, 3R2, 4R3, 5R4, 6R5)이며, 여기에서 R1, R2, R3, R4, R5는 클로라이드, 브로마이드, 플루오라이드, 요오다이드, 수소, 산화수소일 수 있거나 존재하지 않을 수 있다. 약 1 옹스트롱의 크기를 갖는 플루오라이드와 같은 작은 분자와 관련하여, 상기 유사 한 공간은 존재하지 않는 부분일 수 있다.
용어 "보존적 치환"은 생물학적, 화학적 또는 구조적으로 유사한 잔기에 의해 하나의 아미노산의 대치를 의미한다. "생물학적으로 유사한"이란 치환이 항-세포 증식 또는 G2 폐기 활성과 같은 생물학적 활성이 양립하는 것을 의미한다. "구조적으로 유사한"이란 아미노산이 알라닌, 글라이신 및 세린과 같은 유사한 길이 또는 유사한 크기를 갖는 측쇄를 지님을 의미한다. 화학적 유사성은 잔기가 동일한 전하를 지니거나 둘 모두 친수성 또는 소수성임을 의미한다. 구체적인 예는 다른 것을 대신하여 이소루신, 발린, 루신 또는 메티오닌과 같은 하나의 소수성 잔기로의 치환, 또는 리신을 대신하여 아르기닌으로의 치환, 아스파트산 대신 글루타민, 아스파라긴 대신 글루타민, 트레오닌 대신 세린 등과 같이 다른 것을 대신한 하나의 극성 잔기의 치환을 포함한다.
그러므로 본 발명의 펩티드 및 펩티드모방체는 표 1에 따른 펩티드 및 펩티드모방체 서열들의 서열과 동일하지 않는 서열을 지닌 펩티드 및 펩티드모방체를 포함한다. 한 구체예에서, 펩티드 또는 펩티드모방체는 표 1에 따른 서열과의 동일성이 50%, 60%, 70%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 그 이상을 지닌 서열을 지닌다. 하나의 양태에서, 동일성은 아미노 또는 카르복시 말단 3-5개 잔기와 같은 서열의 정의된 영역에 관련된 것이다.
펩티드 및 펩티드모방체를 포함하는 본 발명의 화합물은 당해 분야에서 알려진 임의의 방법을 사용하여 생산되고 분리될 수 있다. 펩티드는 당해 분야에서 알려진 화학적 방법을 이용하여 전체 또는 부분으로 합성될 수 있다(참조: 예를 들 어, Caruthers (1980)) Nucleic Acids Res. Symp. Ser. 215-223; Horn (1980) Necleic Acids Res. Symp. Ser.225-232; 및 Banga, A.K., Therapeutic Peptides and Proteins, Formulation, Processing and Delivery Systems (1995) Technomic Publishing Co., Lancaster, PA). 펩티드 합성은 다양한 고체-상 기술을 이용하여 수행될 수 있으며(참조: 예를 들어 Roberge (1995) Science 269:202; Merrifield (1997)) Methods Enzymol. 289:3-13), 자동적인 합성은 예를 들어 제조업자의 설명에 따라 ABI 431A Peptide Synthesizer(퍼킨 엘머)를 이용하여 성취될 수 있다.
개개의 합성된 잔기 및 모방체를 포함하는 폴리펩티드는 당해 분야에서 알려진 다양한 절차와 방법론을 이용하여 합성될 수 있다(참조: 예를 들어, Organic Syntheses Collective Volumes, Gilman, et al. (Eds) John Wiley & Sons, Inc., NY). 펩티드 및 펩티드 모방체는 또한 조합 방법론을 이용하여 합성될 수 있다. 펩티드 및 펩티드모방체 라이브러리를 생성하기 위한 기술들은 잘 알려져 있으며, 예를 들어, 멀티핀(multipin), 티 백(tea bag), 및 스플리트-커플-믹스 기술을 포함한다(참조: 예를 들어, al-Obeidi (1998) Mol.Biotechnol. 9:205-223; Hurby (1997) Curr. Opin.Chem.Biol. 1:114-119; Ostergaard (1997) Mol.Divers. 3:17-27; 및 Ostresh (1996) Methods enzymol. 267:220-234). 변형된 펩티드는 화학적 변형 방법에 의해 추가적으로 생성될 수 있다(참조: 예를 들어, Belousov (1997) Nucleic Acids Res. 25:3440-3444; Frenkel (1995) free Radic.Biol.Med. 19:373-380; 및 Blommers (1994) Biochemistry 33:7886-7896).
펩티드는 또한 재조합적으로 합성된 펩티드를 더욱 용이하게 분리하거나 항 체 또는 항체-발현 B 세포를를 확인하거나 분리하기 위해 면역원성 펩티드를 제조하기 위한 거기에 연결된 하나 이상의 부가적 도메인과 함께 융합 단백질로서 합성 및 발현될 수 있다. 검출 및 정제를 촉진하는 도메인은 예를 들어, 폴리히스티딘관과 같은 금속 킬레이트화 펩티드, 및 고정된 금속상에서 정제되게 하는 히스티딘-트립토판 모듈; 고정된 면역글로불린에서 정제되게 하는 단백질 A 도메인; 및 FLAGS 확장/친화력 정제 시스템(Immunex Corp, Seattle WA)에서 활용되는 도메인을 포함한다. 정제 도메인과 펩티드 사이에 삽입된 Factor Xa 또는 엔테로키나아제(Invitrogen, San Diego CA)와 같은 절단될 수 있는 링커 서열이 펩티드 정제를 촉진하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 발현 벡터는 6개의 히스티된 잔기와 결합된 펩티드-엔코딩 핵산 서열에 이어 티오레독신 및 엔테로키나아제 절단 부위를 포함할 수 있다(참조: Williams (1995) Biochemistry 34:1787-1797; Dobeli (1998) Protein Expr. Purif. 12:404-14). 히스티딘 잔기는 융합 단백질의 검출 및 정제를 촉진시키며, 엔테로키나아제 절단 부위는 융합 단백질의 나머지로부터 펩티드를 정제하기 위한 수단을 제공한다. 융합 단백질을 엔코딩하는 벡터 및 융합 단백질의 적용에 관한 기술은 당해 기술 분야에 알려져 있다(참조: Kroll (1993) DNA Cell.Biol., 12:441-53)
본 발명은 본 발명의 펩티드를 엔코딩하는 핵산을 추가로 제공한다. 구체예에서, 핵산은 8개 내지 12개, 12개 내지 15개, 15개 내지 18개, 15개 내지 20개, 18개 내지 25개, 20개 내지 25개, 25개 내지 35개, 25개 내지 50개 또는 50개 내지 100개 아미노산 또는 그 이상의 길이를 지닌 본 발명의 펩티드 서열을 엔코딩한다.
용어 "핵산" 및 "폴리뉴클레오티드"는 데옥시리보핵산(DNA) 및 리보핵산 (RNA)를 포함하는 모든 형태의 핵산을 칭하는 것으로, 본원에서 혼용된다. 핵산은 이중, 단일 가닥, 또는 트리플랙스(triplex), 선형 또는 환형일 수 있다. 핵산은 게놈의 DNA, cDNA 및 안티센스를 포함한다. RNA 핵산은 스플라이싱되거나 스플라이싱되지 않은 mRNA, rRNA, tRNA 또는 안티센스(예를 들어, RNAi)일 수 있다. 본 발명의 핵산은 천연, 합성 핵산 및 뉴클레오티드 유사체 및 유도체를 포함한다. 이러한 변경되거나 변형된 폴리뉴클레오티드는 예를 들어 뉴클레아제 저항성을 제공하는 유사체를 포함한다. 핵산의 길이는 또한 전형적인 펩티드 서열보다 짧을 수 있다. 예를 들어, 임의의 펩티드 서열의 서브시퀀스(subsequence)는 항-증식 또는 G2 폐기 활성을 지닌 펩티드를 엔코딩할 수 있다.
핵산은 임의의 다양한 잘 알려진 표준 클로닝(cloning) 또는 화학적 합성을 이용하여 제조될 수 있으며 특정부위 돌연변이 유발 또는 당업자에게 알려진 다른 재조합 기술에 의해 의도적으로 변경될 수 있다. 폴리뉴클레오티드의 순도는 시퀀싱, 겔 전기영동 등을 통하여 측정될 수 있다.
본 발명의 핵산은 핵산 구조체에 삽입될 수 있는데, 핵산의 발현이 "발현 카셋트"로 칭해지는 조합체인 "발현 조절 요소" 에 의해 영향받거나 조절된다. 용어 "발현 조절 요소"는 작동적으로 연결되는 핵산 서열의 발현을 조절하거나 영향을 미치는 하나 이상의 서열 요소를 의미한다. 핵산 서열에 작동적으로 연결된 발현 조절 요소는 핵산 서열의 전사 및, 적합한 경우, 번역을 조절한다.
용어 "작동적으로 연결된"은 기술된 성분들이 이들의 의도된 방식으로 기능 을 하도록 하는 관계에 있는 기능적 병치를 칭한다. 통상적으로 발현 조절 요소는 유전자의 5' 이나 3' 말단에 병치되어 있으나 또한 인트론적일 수 있다. 프로모터는 일반적으로 코딩 서열의 5' 에 위치한다. "프로모터"는 전사를 유도하기에 충분한 최소의 서열 요소를 의미한다.
발현 조절 요소는 프로모터, 인핸서, 전사 종결인자, 유전자 사일런서(silencer), 단백질-엔코딩 유전자 앞에 있는 개시 코돈(예를 들어, ATG)을 포함한다. 발현 조절 요소는 구성적 전사, 유도성 전사(예를 들어, 활성화를 위한 외부 신호를 요구함)을 활성화시키거나 전사를 탈억제시킨다(즉, 신호가 전사를 정지시키고; 신호를 제거하여 전사를 활성화시킴). 발현 카셋트는 또한 유전자 발현이 특이적 세포-타입 또는 조직에 대해 조절가능하게 하기에 충분한 조절 요소(즉, 조직-특이적 조절 요소)를 포함할 수 있다.
본 발명의 핵산은 숙주 세포내에서의 증식 및 이후 유전자 조작을 위해 플라스미드에 삽입될 수 있다. 플라스미드는 숙주 세포에서 안정적으로 증식될 수 있는 핵산이며; 플라스미드는 숙주 세포내에서 펩티드를 엔코딩하는 핵산의 발현을 유도하기 위해 발현 조절 요소를 함유하거나 함유하지 않는다. 용어 "벡터"는 본원에서 플라스미드와 같은 뜻으로 사용되며 또한 숙주 세포에서 발현을 위한 발현 조절 요소를 포함한다. 플라스미드 및 벡터는 일반적으로 적어도 세포에서의 증식을 위한 복제 기원 및 프로모터를 함유한다. 그러므로, 플라스미드 및 벡터는 예를 들어 펩티드 엔코딩 핵산의 유전자 조작, 펩티드 생산, 및 숙주 세포 또는 전체 생물체에서의 펩티드 발현에 유용하다.
그러므로 펩티드는 박테리아 시스템에서 T7와 같은 구성적 프로모터 또는 박테리오파지 λ의 pL, plac, ptrp, ptac(ptrp-lac 하이브리드 프로모터)와 같은 유도성 프로모터를 사용하여; 효모 시스템에서 ADH 또는 LEU2와 같은 구성적 프로모터 또는 GAL(참조: 예를 들어, Aysubel et al., In:Current Protocols in Molecylar Biology, Vol.2, Ch.13, ed., Greene Publish.Assoc.&Wiley Interscience, 1998; Grant et al., Methods in Enzymology, 153:516(1987), eds.Wu&Grossman; Bitter Methods in Enzymology, 152:673(1987), eds.Berger&Kimmel, Acad.Press, N.Y.; 및 Strathern et al., The Molecular Biology of the Yeast Saccharomyces (1982) eds. Cold Spring Harbor Press, Vols.I and II; R.Rothstein In:DNA Cloning, A Practical Approach, Vol.11, Ch.3, ed. D.M.Glover, IRL Press, Wash., D.C., 1986)과 같은 유도성 프로모터를 사용하여; 곤충세포 시스템에서 엑디손과 같은 구성적 프로모터 또는 유도성 프로모터를 사용하여; 및 포유동물 세포 시스템에서 SV40, RSV와 같은 구성적 프로모터 또는 메탈로티오네인 IIA 프로모터, 열 쇼크 프로모터와 같은 포유동물 세포의 게놈으로부터 유래되거나, 아데노바이러스 후기 프로모터와 같은 포유동물 바이러스로부터 유래된 유도성 프로모터 또는 유도성 마우스 유방 종양 바이러스 장말단 반복서열을 사용하여 발현될 수 있다. 펩티드 발현 시스템은 아데노바이러스 벡터(US 특허 5, 700, 470호 및 5, 731, 172호), 아데노-관련 벡터(US 특허 5, 604, 090호), 단순 포진 바이러스 벡터(US 특허 제5, 501, 979호) 및 레트로바이러스 벡터(US 특허 5, 624, 820호, 5, 693, 508호 및 5, 674, 703호 및 WO 92/05266호 및 WO 92/14829호)를 포함하는 생체내에서 사용하기 위해 설계된 벡터를 추가로 포함한다. 또한 소유두종 바이러스(BPV)가 유전자 치료에 이용될 수 있다(US 특허 5, 719, 054호). 이러한 유전자 치료 벡터는 또한 CMV 기재 벡터를 포함한다(US 특허 5, 561, 063호).
그러므로, 본 발명은 또한 숙주 세포내에 삽입된 본 발명의 펩티드를 엔코딩하는 핵산을 제공한다. 한 구체예에서, 숙주 세포는 원핵세포이다. 다른 구체예에서, 숙주 세포는 진핵세포이다. 다양한 양태에서, 진핵세포는 효모 또는 포유동물(예를 들어, 인간, 영장류 등) 세포이다.
본원에 사용된 용어 "숙주 세포"는 증식되거나, 전사되거나, 엔코팅된 펩티드가 발현될 수 있는 핵산이 도입되는 세포이다.
숙주 세포는 박테리아 또는 효모; 및 식물, 곤충 및 포유류의 세포와 같은 미생물을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다. 예를 들어, 재조합 박테리오파지 핵산, 플라스미드 핵산 또는 코스미드 핵산 발현 벡터로 형질전환된 박테리아; 재조합 효모 발현 벡터로 형질전환된 효모; 재조합 바이러스 발현 벡터(예를 들어, 꽃양배추 모자이크 바이러스, CaMV; 담배 모자이크 바이러스, TMV)로 감염되거나 재조합 플라스미드 발현 벡터(예를 들어, Ti 플라스미드)로 형질전환된 식물 세포 시스템; 재조합 바이러스 발현 벡터(예를 들어, 박쿨로바이러스)로 감염된 곤충 세포 시스템; 또는 재조합 바이러스 발현 벡터 (예를 들어, 레트로바이러스, 아데노바이러스, 백시니아 바이러스)로 감염된 동물세포 시스템 또는 안정한 발현을 위해 공학처리된 형질전환된 동물세포 시스템이 제공된다.
발현 벡터는 또한 선택적인 압력 또는 확인가능한 마커(marker)(예를 들어, β-갈락토시다제)에 대한 내성을 부여하는 선별마커를 엔코딩하는 핵산을 함유함으로써, 벡터를 지닌 세포가 확인되고, 성장되고, 증식될 수 있게 한다. 대안적으로, 선별마커는 숙주 세포에서 본 발명의 폴리뉴클레오티드를 함유한 1차 벡터를 지닌 숙주 세포내로 코트랙스펙션되는 2차 벡터에 존재할 수 있다. 다수의 선별 시스템이 사용될 수 있으며, 예로서 비제한적으로 단순 포진 바이러스 티미딘 키나아제 유전자(Wigler et al., Cell 11:223(1997)), 하이포크잔틴-구아닌 포스포리보실트란스퍼라제 유전자(Szybalska et al., Proc.Natl.Acad.Sci. USA 48:2026(1962), 및 아데닌 포르포리보실트란스퍼라제(Lowy et al., Cell 28:817(1980)) 유전자가 각각 tk-, hgprt- 또는 aprt- 세포에서 사용될 수 있다. 항대사산물 저항성은 메토트랙사이트에 대한 저항성을 부여하는 dhfr(O'Hare et al., Proc.Natl.Acad.Sci. USA 78:1527 (1981)); 마이코페놀산에 대한 저항성을 부여하는 gpt 유전자(Mulligan et al., Proc.Natl.Acad.Sci. USA 78:2072 (1981)); 아미노글리코사이드 G-418에 대한 저항성을 부여하는 네오마이신 유전자(Colberre-Garapin et al., J.Mol.Biol. 150:1 (1981)); 및 하이그로마이신에 대한 저항성을 부여하는 하이그로마이신 유전자(Santerre et al., Gene 30:147 (1984))에 대한 선택의 기초로서 사용될 수 있다. 부가적인 선택가능한 유전자는 세포가 트립토판을 대신에 인돌기을 사용하게 하는 trpB; 세포가 히스티딘 대신에 히스티놀을 사용하게 하는 hisD(Hartman et al., Proc.Natl.Acad.Sci. USA 85:804 (1988)); 및 오르니틴 데카복실라제 억제제인 2-(디플루오로메틸)-DL-오르니틴, DFMO에 대한 저항성 을 부여하는 ODC(오르니틴 데카복실라제) (McGonlogue (1987) In:Current Communications in Molecular Biology, Cold Spring Harbor Laboratory)를 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "핵산손상 처리" 및 "핵산손상제"는 직접 또는 간접적으로 핵산(예를 들어, DNA, cDNA, 게놈 DNA, mRNA, tRNA 또는 rRNA)을 손상시키는 임의의 처리 섭생을 의미한다. 이러한 작용제의 특정 예는 알킬화제, 니트로소우레아, 항-대사물질, 식물성 알칼로이드, 식물성 추출물 및 방서선동위원소를 포함한다. 또한 작용제의 구체적인 예는 핵산 손상 약물, 예를 들어, 5-플루오로우라실(5-FU), 카페시타빈, S-1(Tegafur, 5-클로로-2, 4-디히드록시피리딘 및 옥손산), 5-에티닐우라실, 아라비노실 시토신(ara-C), 5-아자시티딘(5-AC), 2, 2'-디플루오로-2'-데옥시시티딘(dFdC), 퓨린 항대사산물(머캅토퓨린, 아자티오퓨린, 티오구아닌), 펜토스타틴, 알로퓨리놀, 2-플루오로-아라비노실-아데닌(2F-ara-A), 히드록시우레아, 설퍼 머스터드(비스클로로에틸설파이드), 메클로레타민, 멜팔란, 클로람부실, 시클로포스파미드, 이포스파미드, 티오테파, AZQ, 미토마이신 C, 디언하드로갈락티톨, 디브로모듀시톨, 알킬 설포네이트(부설판), 니트로소우레아(BCNU, CCNU, 4 메틸 CCNU 또는 ACNU), 프로카바진, 데카바진, 레베카마이신, 독소루비신(아드리아마이신;ADR), 다우노루빕신(세루비신), 이다루비신(이다마이신) 및 에피루비신(엘렌스)와 같은 안트라시클린, 미톡산트론과 같은 안트라시클린 유사체, 악티니마이신 D, 에피포도필로톡신(에토포시드=VP16, 테니포시드=VM-26)와 같은 비-인터칼라이팅 토포이소머라제 억제제, 포도필로톡신, 블레오마이신(Bleo), 페플레 오마이신, 백금 유도체(예를 들어, 시스플라틴(CDDP), 시스플라틴의 트랜스 유사체, 카보플라틴, 이프로플라틴, 테트라플라틴 및 옥살리플라틴)를 포함하는 핵산과의 첨가 생성물을 형성하는 화합물, 캅프토테신, 토포테칸, 이리노테칸(CPT-11), 및 SN-38을 포함한다. 핵산손상 처리의 구체적인 예는 방사선(예를 들어, 자외선(UV), 적외선 (IR), 또는 알파-, 베타- 또는 감마-방사선) 및 환경적 충격(예를 들어, 온열요법)를 포함한다.
본원에서 기술된 용어 "항증식 처리" 및 "항증식제"는 처리 및 작용제가 핵산을 손상시키는지의 여부와는 관계없이 세포, 바이러스, 박테리아 또는 다른 단세포 또는 다세포 생물체의 증식을 직접 또는 간접적으로 억제하는 임의의 처리 섭생을 의미한다. 항증식제의 구체적인 예는 세포 증식 또는 바이러스 증식 또는 복제를 억제하는 항종양 약물 또는 항바이러스 약물이다. 특정 예는 특히 시클로포스파미드, 아자티오프린, 시클로스포린 A, 프레드니솔론, 멜팔란, 클로람부실, 메클로레타민, 부술판, 메토트렉세이트, 6-머캅토퓨린, 티오구아닌, 사이토신, 아라비노시드, 탁솔, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 독소루비신, 악티노마이신 D, 미트라마이신, 카르무스틴, 로무스틴, 세무스틴, 스트렙토조토신, 히드록시우레아, 시스플라틴, 미토탄, 프로카르바진, 다카르바진 및 디브로모만니톨을 포함한다. 항증식제는 핵산 복제 오류를 야기시키거나 뉴클레오시드 및 뉴클레오시드 유사체(예를 들어, AZT 또는 5-AZC)와 같은 핵산 복제를 억제한다.
본 발명의 펩티드 및 펩티드모방체는 또한 빈카 알칼로이드(빈블라스틴=VLB, 빈크리스틴=VCR, 빈오렐빈=VRLB, 빈플루닌=VFL) 및 탁산(파클리탁셀 및 도세탁셀= 탁소타레)과 같은 미세소관 안정제 또는 탈안정제의 항-세포 증식 활성을 증대시킬 수 있다. 이렇게, 이러한 작용제는 본 발명의 조성물에 추가로 포함될 수 있으며 본 발명의 방법에서 추가로 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물로 치료될 수 있는 세포는 시험관내, 생체외 또는 생체내에서 증식의 억제 또는 방해가 요망되는 임의의 세포를 포함한다. 구체적인 표적 세포는 정상 세포 주기 G1 체크포인트 시간 보다 짧게 나타나거나 완전한 핵산 복구에 필요한 충분한 시간의 경과 전에 G1 체크포인트를 빠져나가는 손상된 세포 주기 G1 체크포인트는 갖는다. 그러므로 후보 세포는 세포가 정상적이거나 비정상적이든지 빠르게 증식하는 세포를 포함한다. 특정 예로는 양성 또는 종양성, 전이성 도는 비전이성 세포이다. 추가적인 후보 세포는 증식율 또는 세포가 G1기에 머무르는 시간의 길이를 측정하여 확인될 수 있다. 또한 시험 세포를 본 발명의 화합물에만 접촉시키거나 핵산 손상처리제와 병용하여 본 발명의 화합물에 접촉시키고, 접촉된 세포가 감소된 증식 또는 증가된 세포 사멸 또는 아폽토시스/사멸을 나타내는지를 측정함으로써 후보 세포가 확인될 수 있다.
그러므로 본 발명의 화합물은 시험관내, 생체외 및 생체내에서 세포 증식을 억제하는데 유용하다. 이처럼, 비정상적 또는 요망되지 않거나 원치않는 세포 증식 또는 세포 생존, 또는 비정상 또는 결함이 있는 세포 분화로 특징지워 지는 질환 또는 생리학적 상태를 지니거나 지닐 위험이 있는 피검체는 본 발명의 화합물 단독 또는 핵산 손상 또는 항-증식 처리를 직접 또는 간접적으로 야기하는 처리와 함게 치료될 수 있다.
이렇게 본 발명에 따라, 세포 증식을 억제하는 방법, 핵산 손상제 또는 처리에 대한 세포의 감작성을 향상시키는 방법, 및 시험관내, 생체외 및 생체내에서 세포에 핵산 손상을 증가시키는 방법을 제공한다. 한 구체예에서, 방법은 세포(예를 들어, 배양된 세포 또는 피검체에 존재하는 세포)와 세포의 증식을 억제하기에 충분한 양의 본 발명의 펩티드 또는 펩티드모방체를 접촉시키는 것을 포함한다. 다른 구체예에서, 방법은 세포와 핵산 손상제 또는 처리에 대해 세포의 감작성을 향상시키기에 충분한 양의 본 발명의 펩티드 또는 펩티드모방체를 접촉시키는 것을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 방법은 세포와 세포의 핵산 손상을 증가시키기에 충분한 양의 펩티드 또는 펩티드모방체를 접촉시키는 것을 포함한다. 다양한 양태에서, 발명은 세포와 핵산손상제를 접촉시키거나 핵산손상처리에 세포를 노출시키는 것을 포함한다.
또한, 본 발명은 정도에서 벗어난 또는 결함이 있는 세포 분화로 특징지워 지는 상태 뿐만 아니라 요망되지 않거나 원치않는 세포 증식 또는 세포 생존으로 특징된는 상태, 결함이 있거나 정도를 벗어난 아폽토시스로 특징지워 지는 상태, 정도를 벗어나거나 결함이 있는 세포 생존으로 특징지워 지는 상태를 포함하는, 피검체의 세포 증식성 질환 또는 분화 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 한 구체예에서, 방법은 세포 증식성 질환을 지니거나 지닐 위험이 있는 피검체에 세포 증식성 질환을 치료하기 위해 유효량의 본 발명의 펩티드 또는 펩티드모방체를 투여하는 것을 포함한다. 한 양태에서, 양은 피검체의 상태를 개선시키기에 충분하다. 구체적인 양태에서, 개선은 적어도 일부분의 표적 세포(예를 들어, 비정상적으로 증식한 세포)에 세포 증식의 감소, 세포 수의 감소, 세포 수의 증가 억제, 아폽토시스 증가, 또는 생존의 감소를 포함한다. 다른 양태에서, 피검체는 세포 증식을 억제하는 치료법을 투여하기 전, 동시 또는 후에 본 발명의 화합물이 투여된다. 부가적인 구체적 양태에서, 세포 증식성 질환의 적어도 일부분의 세포는 혈액, 흉부, 폐, 갑상선, 머리 또는 목, 뇌, 림프, 위장관, 비뇨-생식로, 신장, 췌장, 간, 뼈, 근육, 또는 피부에 위치된다.
다른 구체예에서, 방법은 고형 종양을 처리하기 위해 피검체에 일정한 양의 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 방법은 액상 종양을 처리하기 위해 피검체에 일정량의 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 여러 양태에서, 종양을 지닌 피검체는 다른 항-종양 치료법 전, 동시에, 또는 후에 본 발명의 화합물이 투여된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "증식성 질환" 및 "증식 상태"는 비정상적이거나 요망되지 않는 증식(예를 들어, 세포, 바이러스, 박테리아, 세균 등의 증식)으로 특징지워 지는 임의의 병리적 또는 비-병리적 생리학적 상태를 의미한다. 용어 "세포 증식성 질환" 및 "세포 증식 상태"는 요망되지 않거나 원치 않는 세포 증식 또는 세포 생존(예를 들어, 결함있는 아폽토시스로 기인함)으로 특징지워 지는 상태, 비정상적이거나 결함이 있는 아폽토시스로 특징지워 지는 상태, 및 비정상적이거나 요망하지 않거나 원치 않는 세포 생존으로 특징지워 지는 상태를 포함할 뿐만 아니라 비정상적이거나 요망되지 않는 세포 증식으로 특징지워 지는 임의의 병리적 또는 비-병리적 생리학적 상태를 의미한다. 용어 "분화 질환"은 비정상적이 거나 결함이 있는 분화로 특징지워 지는 임의의 병리적 또는 비-병리적 생리학적 상태를 의미한다.
치료를 받을 수 있는 증식성 또는 분화성 질환은 비정상적이거나 요망되지 않는 세포 수, 세포 성장 또는 세포 생존으로 특징지워 지는 양성 및 종양 둘 모두의 질병 및 비-병리적 생리학적 상태를 포함한다. 그러므로, 이러한 질환 또는 상태는 질병 상태를 구성할 수 있으며, 모든 타입의 암성 성장 또는 종양발생 과정, 전이성 조직 또는 악성적으로 변형되는 세포, 조직, 또는 기관을 포함하거나, 정상으로부터 유도되나 통상적으로 질병과 관련되지 않은 비-병리적일 수 있다. 본 발명에 따라 치료될 수 있는 비-병리적 상태의 특이적 예로는 흉터를 야기하는 상처의 회복으로부터 조직의 재-성장이다.
증식성 또는 분화성 질환을 포함하는 세포는 세포덩어리로 모이게 되거나 분산될 수 있다. 용어 "고형 종양"은 통상적으로 덩어리에 모이거나 덩어리를 형성하는 종양 또는 전이를 칭한다. 구체적인 예는 위 또는 결장암과 같은 내장 종양, 간암, 베날(venal) 암종, 폐 및 뇌 종양/암을 포함한다. "액상 종양"은 림프종, 골수종 및 백혈병, 또는 전형적으로 고형 종양을 형성하지 못하는 바와 같이 사실상 널리 퍼진 종양을 칭한다. 백혈병의 구체적인 예로는 급성 및 만성 림프모구, 골수모세포 및 다발성 골수종을 포함한다.
이러한 질환은 실질적으로 임의의 세포 또는 조직 타입에 영향을 끼칠 수 있는 종양 또는 암, 예를 들어 암종, 육종, 흑색종, 전이성 질환 또는 조혈 신생물 질환을 포함한다. 전이성 종양은 흉부, 폐, 갑상선, 머리 및 목, 뇌, 림프, 위장 관(구강, 식도, 위, 작은 창자, 결장, 직장), 비뇨-생식관(울테러스(ulterus), 난소, 방광, 고환, 음경, 전립샘), 신장, 취장, 간, 뼈, 근육, 피부 등을 포함하나 이에 제한되지 않는 다수의 원발성 종양 타입으로부터 생길 수 있다.
암종은 상피 또는 내분비 조직의 암을 칭하며, 호흡계통 암종, 위장관계통 암종, 비뇨생식계통 암종, 고환암종, 유방암종, 전립샘 암종, 내분비계통 암종, 및 흑색종을 포함한다. 대표적인 암종은 자궁경부, 폐, 전립선, 흉부, 머리 및 목, 결장, 간 및 난소로부터 형성된 암종을 포함한다. 용어는 또한 예를 들어, 암종 육종 조직으로 구성된 만성 종양을 포함하는 암종을 포함한다.
육종은 중간엽 세포 기원의 악성 종양을 칭한다. 대표적인 육종은 예를 들어, 림프육종, 지방육종, 골연골육종, 및 섬유육종을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "조혈 증식성 질환"은 조혈 기원의 과다형성/종양 세포를 포함하는 질환, 예를 들어 골수, 림프 또는 적혈구 계통, 또는 이의 전구 세포로부터 생기는 질환을 의미한다. 통상적으로, 질환은 불완전하게 분화된 급성 백혈병, 예를 들어 적혈모구 백혈병 및 급성 거대핵모세포 백혈병으로부터 생긴다. 추가적인 대표적 골수 질환은 급성 전골수 백혈병(APML) 급성 골수 백혈병(AML) 및 만성 골수 백혈병(CML)를 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다; 림프암은 B-계통 급성 림프모구 백혈병(ALL) 및 T-계통 ALL을 포함하는 급성 림프모구 백혈병(ALL), 만성 림프모구 백혈병 (CLL), 전림프구 백혈병(PLL), 털세포 백혈병(HLL) 및 왈덴스트롬 거대글로블린혈증(WM)을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다. 부가적인 만성 림프종은 비-호지킨림프종 및 이의 변형체, 말초 T 세포 림프 종, 성인 T 세포 백혈병/림프종(ATL), 피부 T-세포 림프종(CTCL), 거대 입자 림프구 백혈병(LGF), 호지킨 병 및 리드-스턴버그 병을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 화합물과 함께 사용하기 위한 치료는 본원에서 기술되거나 당해 분야에서 알려진 바와 같이, 임의의 항-증식, 핵산 손상 또는 항-종양 치료를 포함한다. 예를 들어, 항-세포 증식 또는 항-종양 치료는 선택적으로 약물 처리와 함께 방사선 치료 또는 외과적인 치료를 포함할 수 있다. 치료는 방사성동위원소와 같은 화학 물질의 투여, 화학요법제와 같은 약물, 또는 항-종양유전자(예를 들어, Rb, DCC, p53, 등), 우세한 음성 종양유전자 또는 종양유전자에 대한 안티센스와 같은 유전자요법을 포함한다. 화합물을 다른 치료 프로토콜과 동시 또는 그 후에 투여될 수 있다. 예를 들어, 항-세포 증식 요법(예를 들어, 방사선요법, 화학요법, 유전자요법, 외과적 절제술 등)을 위한 후보 피검체는 항-세포 증식 요법을 개시하기 전에 본 발명의 화합물로 투여될 수 있다. 이렇게, 예방처리법을 제공한다.
용어 "피검체"는 동물, 전형적으로 영장류(인간, 유인원, 깁본, 침팬지, 오랑우탄, 머캑(mucaquex)), 가축(개 및 고양이), 농장 동물(말, 소, 염소, 양, 돼지) 및 실험용 동물(마우스, 랫트, 토끼, 기니 피그)와 같은 포유동물을 칭한다. 피검체는 동물 질환 모델(예를 들어, 종양 함유 마우스)을 포함한다.
치료를 위해 적당한 피검체는 일반적으로 수술을 받은 것이거나 증식 또는 분화 질환을 치료 또는(예를 들어, 항-종양 요법)을 위한 후보물을 포함한다. 부 가적인 후보 피검체는 예를 들어, 세포 증식성 질환으로 발전될 위험이 있는 피검체를 포함한다. 그러므로, 본 발명의 방법은 세포 증식성 질환으로 발전될 위험이 있으나 아직 질환의 명백한 징후가 나타나지 않는 피검체의 처리에 이용할 수 있다. 위험 피검체는 세포 증식성 질환으로 발전될 수 있는 유전 경향 또는 가족력을 지닌 것으로 확인될 수 있다. 예를 들어, 활성화된 종양유전자 또는 종양 억제 유전자의 돌연변이 또는 결실을 갖는 피검체는 후보 피검체이다. 그러므로, 위험 피검체는 유전자 손상의 존재에 대한 일상의 유전자 스크린닝 또는 이들이 질환의 위험이 있음을 입증하기 위해 피검체의 가족력 조사를 이용하여 확인될 수 있다. 위험 피검체의 구체적인 예로는 가족력 또는 종양 또는 약물-저항 종양 세포는 CD40을 발현하여 암의 성질을 나타내는 유전자 특성일 수 있다. 유전자 질환의 구체적인 특정 예로는 Rb 종양 억제제 유전자의 결함으로 인해 야기되는 망막모세포종이다.
투여된 양은 요망하는 효과 및 영향을 생성하기에 충분한 양인 일반적으로 "유효량" 또는 "충분한 양"이다. 그러므로 유효량은 증식하는 세포를 포함하는 세포의 적어도 일부분(예를 들어, 적어도 일부의 표적 세포)의 세포 증식의 감소, 세포 수의 감소, 증가된 증식의 억제, 증가된 세포 수의 억제, 아폽시스의 증가 또는 생존의 감소 중 하나 이상을 포함한다. 따라서, 예를 들어, 세포 증식의 억제를 요망하는 유효량은 검출가능하게 세포 증식 또는 증식하는 세포의 수를 검출가능하게 감소시키거나 세포 아폽시스를 증가시키거나 세포 생존을 감소시키는 양이 될 것이다. 그러므로, 양은 표적 세포의 수를 감소시키고, 표적 세포 수를 안정화하 거나 표적 세포 수에서 증가를 억제하기에 충분하게 될 수 있다. 예를 들어, 질환이 고형 종양인 경우, 적어도 일부분의 종양의 종양 크기, 종양 크기의 안정성, 또는 추가로 종양의 성장의 방해(예를 들어, 5-10 % 또는 10-20 % 이상의 세포의 성장 억제)는 만족스러운 임상적 종점이다. 질환이 액상 종양을 포함하는 경우, 적어도 일부분의 종양 세포의 소집단의 종양 세포 수의 감소, 종양 세포 수의 안정화 또는 추가로 종양세포수에서 증가의 억제(예를 들어, 5-10 % 또는 10-20 % 이상의 세포의 성장 억제)는 만족스러운 임상적 종점이다.
추가로, 유효한 것으로 간주되는 양은 조건 또는 질환의 진행을 방해하거나 억제할 수 있다. 예를 들어, 이들이 발달되는 바와 같은 특정 종양은 전이성 형태의 발달을 포함하여 점점 더 공격적이 된다. 이렇게 또한 유효한 것으로 간주되는 양은 점점 더 공격적으로 되거나 전이되는 종양을 감소시키가나 방해하는 결과를 초래한다. 따라서, 예를 들어, 상태를 안정화하는 것과 같은 질환 또는 상태의 악화를 억제하거나 방해하는 것은 부가적인 만족스러운 임상적 종점이다.
액상 종양을 함유하는 생물학적 생물의 실험(예를 들어, 혈액 또는 조직 샘플)은 종양 세포 질량 또는 수를 감소시키거나 종양 세포 증식의 억제를 이룰 수 있는 지를 확립할 수 있다. 고형 종양에 대해, 침습적 및 비-침습적 영상 방법은 종양 크기의 감소, 또는 종양 크기의 증가 억제 확인할 수 있다. 수용체 양성 종양의 수용체 수의 감소는 종양 세포 증식의 감소 또는 억제를 평가하기 위해 사용될 수 있다. 호르몬을 생산하는 종양(예를 들어, 흉부, 고환, 또는 난소암)의 호르몬 양은 종양의 증식의 감소 또는 억제를 평가하기 위해 사용될 수 있다.
유효량은 또한 질환 또는 상태와 관련된 증상의 중증도와 빈도를 객관적으로 또는 주관적으로 완화 또는 감소시킬 수 있다. 예를 들어, 동통, 매스꺼움 또는 다른 불쾌감을 완화시키거나 식욕 또는 좋은 정신상태를 증가시키는 본 발명의 화합물의 양은 만족스러운 임상적 종점이다.
유효량은 또한 만족스러운 임상적 종점으로 인정되는 다른 프로토콜과 함께 양(예를 들어, 투여량) 또는 치료 횟수의 감소를 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 화합물로 치료하는 암 환자는 암 세포 증식을 억제하기 위하여 더욱 적은 핵산 손상 치료를 요구할 것이다. 이러한 예에서, 유효량은 본 발명의 화합물을 사용하지 않고 투여된 투여횟수 또는 투여량과 비교하여 볼때 피검체에 투여되는 핵산 손상제의 투여횟수와 양을 감소하는 양을 포함한다.
피검체의 상태 또는 치료상 이익에서 개선을 이끌어내는 본 발명의 방법은 지속 시간이 상대적으로 짧을 수 있다. 예를 들어, 개선은 몇시간, 몇일 또는 몇주 동안 지속될 수 있거나 예를 들어, 몇 달 또는 몇 년의 시간 동안 더욱 길어질 수 있다. 유효량은 상태 또는 질환의 임의의 또는 모든 증상의 완전히 제거를 달성하는 양일 필요가 없다. 유효량에 대한 만족스러운 임상적 종점은 더욱 짧거나 긴 지속 시간에서 임의의 전술한 기준 또는 당해 분야에서 알려진 다른 기준을 사용하도록 결정된바와 같이 피검체의 상태에서 주관적 또는 객관적인 개선이 있을 때 성취될 수 있다. 본원에서 기술되거나 당해 분야에서 알려진 바와 같이, 하나 이상의 이로운 효과를 제공하기 위한 유효량은 피검체의 상태의 "개선" 또는 피검체에 "치료상 이익"으로서 여겨진다.
본 발명의 화합물의 유효량은 동물 연구 또는 선택적으로 인간에게 의학적 실험을 기초로 하여 결정될 수 있다. 당업자는 구체적인 피검체를 치료하기 위해 요구되는 투여량 및 시간에 영향을 미치게 될 다양한 인자, 예를 들어, 건강상태, 또는 피검체의 성별, 질환 또는 상태의 중증도 또는 단계, 종래 치료, 요망되지 않는 부작용에 대한 민감성, 다른 질환 또는 상태에 요망되고 존재하는 의학적 결과들을 식별하게 될 것이다. 이러한 인자들은 치료상 이익을 위한 충분한 양을 제공하기 위해 투여량 및 요구되는 시간에 영향을 미치게 될 것이다. 처방 계획은 또한 약물 동력학, 예를 들어 약제학적 조성물의 흡수율, 생체이용능력, 대사, 및 제거를 고려하여야 한다(참고: 예를 들어, 엥겔톤 (1997)의 문헌 "Bioavailability and transport of peptides and peptide drugs into the brain" Peptides 18:1431-1439; 및 랑거 (1990)의 문헌 Sci Ence 49:1527-1533). 추가로, 용량 또는 치료 프로토콜은 피검체에 특별하게 맞쳐지거나 약물 유전학적 데이타를 기초로 하여 변형시킬 수 있다.
그러므로 본 발명의 화합물은 단독으로 투여되거나 요구되는 효과를 성취하는 임의의 프로토콜 또는 절차에 따라 약제학적 조성물로서 전체적으로, 국부적으로(예를 들어, 장기 또는 조직에 직접적으로, 예를 들어 간의 세포 증식성 질환을 치료하기 위해 문맥에 주사에 의해) 또는 국소적으로(예를 들어, 종양 덩어리에 직접적으로) 투여될 수 있다. 조성물 및 약제학적 조성물은 일일당 한번 또는 여러번으로(예를 들어, 낮은 용량으로), 또는 간헐성으로(예를 들어, 높은 용량으로 몇일 동안, 1 주일동안) 투여될 수 있다. 조성물 및 약제학적 조성물은 흡입(예를 들어, 기관내로), 경구, 비경구, 동맥내, 혈관내, 경막내, 복막내, 근육내, 피하로, 공동내, 경피(예를 들어, 국소), 경점막(예를 들어, 협축, 방광, 질, 자궁, 또는 코)을 통하여 지속 방출(예를 들어, 오랜 시간 점진적으로 살포) 또는 한번의 볼무스에 의해 투여될 수 있다. 약물 투여를 위한 미세 조립된 장치를 포함하는 이식할 수 있는 장치는 잘 알려져 있으며 또한 피검체에게 본 발명의 화합물을 전달하기 위해 적용될 수 있다.
정맥내로 투여된 화합물(IV)은 수 시간에 걸쳐(일반적으로, 1, 3 또는 6 시간) 약 0.01 mg/hr 내지 약 1.0 mg/hr이며, 이는 간헐적 주기로 일 주일 이상 반복될 수 있다. 상당히 높은 용량(예를 들어, 약 10 mg/ml 미만)은 특히 약물이 차단된 부위로 투여되고 혈류로 투여되지 않는 경우, 예를 들어 뇌척수액(CSF)과 같이 체강 또는 기관의 관강내로 투여되는 경우에 사용될 수 있다.
그러므로 본 발명은 약제학적 조성물을 추가로 제공한다. 이러한 약제학적 조성물은 예를 들어, 생체내 또는 생체외에서 피검체에 투여하고 본 발명의 화합물로 피검체를 치료하기에 유용하다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "약제학적으로 허용되는" 및 "생리학적으로 허용되는"은 약제학적 투여와 양립할 수 있는 용매(수성 또는 비-수성), 용액, 에멀젼, 분산 배지, 코팅, 등장 및 흡수를 촉진하거나 지연시키는 작용제를 포함한다. 그러므로, "약제학적 조성물" 또는 "약제학적 제형"은 피검체에 약제학적 이용을 위해 적합한 조성물을 칭한다. 약제학적 조성물 및 제형은 유효량의 본 발명의 화합물, 예를 들어 유효량의 펩티드 또는 펩티드모방체, 이를 엔코딩하는 핵 산, 벡터, 또는 본 발명의 세포, 및 약제학적으로 또는 생리학적으로 허용되는 담체를 포함한다.
약제학적 조성물은 전체적 또는 국부적인 구체적인 투여 경로와 양립될 수 있게 제형화될 수 있다. 이렇게, 약제학적 조성물은 다양한 경로로 투여하기에 적합한 담체, 희석제, 또는 부형제를 포함한다.
제형 또는 장(경구) 투여는 정제(코팅되거나 코팅되지 않은), 캡슐(하드 또는 소프트), 미세구, 에멀젼, 분말, 과립, 결정, 현탁액, 시럽 또는 엘릭시르(elixir)에 함유시킬 수 있다. 예를 들어 약제학적 수준의 만니톨, 락토즈, 스타치, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 사카린, 탈쿰, 셀룰로즈, 글루코즈, 수크로즈, 마그네슘 카보네이트를 포함하는 통상적인 비독성 고형 담체는 고형 제형을 제조하는데 이용될 수 있다. 보충적인 활성 화합물(예를 들어, 보존제, 항균제, 항바이러스제 및 항진균제)은 또한 제형에 혼입될 수 있다. 액상 제형은 또한 장 투여로 이용될 수 있다. 담체는 광유, 동물성, 식물성 또는 합성오일을 포함하는 다양한 오일, 예를 들어 땅콩 오일, 소이빈 오일, 미네랄 오일, 참깨 오일로부터 선택될 수 있다. 적절한 약제학적 부형제는 예를 들어, 전분, 셀룰로즈, 탈크, 글루코즈, 락토즈, 수크로즈, 겔라틴, 말트, 쌀, 밀가루, 분유, 실리카겔, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 나트륨 클로라이드, 건조된 탈지 우유, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 물, 에탄올을 포함한다.
장, 비경구 또는 경점막 전달을 위한 약제학적 조성물은 예를 들어, 물, 식염수, 포스페이트로 완충된 식염수, 행크 용액, 링거 용액, 덱스트로즈/식염수, 및 글루코즈 용액을 포함한다. 제형은 완충제, 긴장조절제, 습윤제, 계면 활성제 등과 같은 생리학적 조건과 유사한 보조 물질을 함유할 수 있다. 첨가제는 또한 살균제 또는 안정제와 같은 부가적 활성 요소를 포함한다. 예를 들어, 용액은 나트륨 아세테이트, 나트륨 락테이트, 나트륨 클로라이드, 칼륨 클로라이드, 칼슘 클로라이드, 소르비탄 모노라우레이트 또는 트리에탄올아민 오레에이트를 함유할 수 있다. 부가적 비경구 제형 및 방법은 바이 (1997)의 문헌 J.Meuroimmunol. 80:65-75; 워랜(1997)의 문헌 J. Neurol.Sci. 152:31-38; 및 토네가와 (1997)의 문헌 J. Exp.Med. 186:507-515에 기술되었다. 비경구 제제는 앰플, 일회용 주사기 또는 유리 또는 플라스틱으로 만들어진 다중 투여 바이알에 넣어질 수 있다.
피내 또는 피하 투여를 위한 약제학적 조성물은 물, 식염수용액, 고정 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 기타 합성 용매와 같은 멸균 희석제; 벤질 알콜 또는 메틸 파라벤스와 같은 항균제; 아스코르브산, 글루타티온 또는 나트륨 비설피트와 같은 항산화제; 에틸렌디아민테트라아세트산과 같은 킬레이트화제; 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트와 같은 완충제 및 나트륨 클로라이드 또는 덱스트로즈와 같은 긴장을 조절할 수 있는 작용제를 포함한다.
주사를 위한 약제학적 조성물은 용액(물에 용해됨) 또는 분산 및 멸균 주사되는 용액 또는 분산제의 즉석 제조를 위한 멸균 분말을 포함한다. 정맥 투여와 관련하여, 적절한 담체는 생리학적 식염수, 정균수, 크레모포어 EL™(BASF, Parsippany, NJ) 또는 포스페이트로 완충된 식염수(PBS)를 포함한다. 담체는 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 및 액상 폴리에 틸렌 글리콜 등), 및 이의 적절한 혼합물을 함유한 용매 또는 분산배지일 수 있다. 유동성은 예를 들어, 레시틴과 같은 코팅을 사용함으로써, 분산되는 경우 요구되는 입자 크기를 유지함으로써, 계면활성제를 사용함으로써 유지시킬 수 있다. 항균제 및 항진균제는 예를 들어, 파라벤스, 클로로부탄올, 페놀, 아스코브산 및 티메로살을 포함한다. 등장제, 예를 들어 설탕, 만니톨, 소르비톨과 같은 폴리알코올, 나트륨 클로라이드는 조성물에 포함될 수 있다. 최종 용액은 그 자체로 또는 동결건조된 상태로 사용하기 위해 포장될 수 있다. 멸균 제제는 투여전에 동결건조된 용액과 혼합될 수 있다.
약제학적으로 허용되는 담체는 안정하고, 흡수 또는 제거를 증가하거나 지연하고 화합물을 포함한다. 이러한 화합물은 예를 들어, 글루코즈, 수크로즈 또는 덱스란스과 같은 탄수화물; 저분자량 단백질; 펩티드의 제거 또는 가수분해를 감소시키는 조성물; 또는 부형제 또는 기타 안정제 및/또는 완충제를 포함한다. 흡수를 지연하는 작용제는 예를 들어, 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴을 포함한다. 세정제는 또한 안정화시키고 약제학적 조성물의 흡수를 증가시키거나 감소시키는데 사용될 수 있으며, 리포좀성 담체를 포함한다. 분해를 방지하기 위해, 조성물은 산성 및 효소에 의한 가수분해에 저항하도록 하는 조성물과 합성되거나 리포좀과 같은 고유한 내성 담체와 복합체화될 수 있다. 분해로부터 화합물을 보호하는 수단은 당해 분야에 알려져 있다(참조: 예를 들어, Fic (1996) Pharm Res. 13:1760-1764; Samanen (1996) J.Pharm.Pharmacol. 48:119-135; 및 치료제의 경구 이동을 위한 지질 조성물을 기술하는 US 특허 제5, 391, 377).
경점막 또는 경피 투여를 위해, 장벽을 투과하기에 적절한 투과제는 제형에 사용된다. 이러한 투과제는 일반적으로 당해 분야에 알려져 있으며, 예를 들어, 경점막 투여를 위해 세정제, 담즙염 및 퓨시드산 유도체을 포함한다. 경점막 투여는 코 스프레이 또는 좌제를 통하여 이루어질 수 있다(참조: 예를 들어 Sayani (1996) "Systemic delivery of peptides and proteins across absorptive mucosae" Crit.Rev.Ther.Drug Carrier Sust.13:85-184). 경피 투여에 대해, 활성 성분은 당해 분야에서 일반적으로 알려진 연고, 고약, 젤, 또는 크림으로 제형화될 수 있다. 경피 전달 시스템은 또한 패치를 사용하여 성취될 수 있다.
흡입 이동에 대해, 약제학적 제형은 에어로졸 또는 미스트의 형태로 투여될 수 있다. 에어로졸 투여에 대해, 제형은 계면활성제와 추진제와 동시에 미세하게 나누어진 형태로 공급될 수 있다. 다른 구체예에서, 호흡기 조직에 제형을 전달하기 위한 장치는 제형을 증발시키는 것이다. 당해 분야에서 알려진 다른 전달 시스템은 건조 분말 에어로졸, 액상 이동 시스템, 흡입기, 에어젯 분무기 및 추진제 시스템을 포함한다(참조: 예를 들어 Patton (1998) Biotechniques 16:141-143; Dura Pharmaceuticals, San Diego, CA; Aradigm, Hayward, CA; Aerogen, Santa Clara, CA: 및 Inhale Therapeutic Systems, San Carlos, CA).
생분해성이고 생체적합성인 폴리머는 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리안히드리드, 폴리글리콜산, 콜라겐, 폴리오르토에스테르, 및 폴리락트산 등이 사용될 수 있다. 이러한 제형의 제조방법은 당해 분야에서 당업자에서 알려져 있다. 물질은 또한 알자 코포레이선 및 노바 파마슈티칼, 인크로부터 상업적으로 얻을 수 있다. 리포좀성 현탁액(항체 또는 바이러스 코드 단백질을 사용하여 세포 또는 조직에 표적화된 리포좀 포함)은 또한 약제학적으로 허용되는 담체로서 사용될 수 있다. 이것은 당해 분야에서 알려진 방법에 따라 제조될 수 있다(참조: US 특허 제4, 235871; 4, 501, 728; 4, 522, 811; 4, 837, 028; 6110, 490; 6, 096, 716; 5, 283, 185; 5, 279, 833; Akimaru (1995) Cytokines Mol.Ther. 1:197-210; Alving (1995) Immunol.Rev.145:5-31; 및 Szoka (1980) Ann.Rev.Biophys.Bioeng. 9:467). 펩티드를 포함하고 작은 분자의 이동을 지속할 수 있는 생분해성 미소구체 또는 캡슐 또는 기타 생분해성 폴리머 형태는 당해 분야에 알려져 있다(참조: 예를 들어 Putney (1998) Nat.Biotechnol. 16:153-157). 본 발명의 조성물은 미셀에 혼입될 수 있다(참고: 예를 들어 Suntres (1994) J.Pharm.Pharmacol. 46:23-28; Woodle (1992) Pharm.Res. 9:260-265). 펩티드는 지질 단일층 또는 이중층의 표면에 부착될 수 있다. 예를 들어, 펩티드는 히드라지드-PEG-(디스테아로일포스파티딜) 에탄올아민-함유 리포좀에 부착될 수 있다(참조: 예를 들어, Zalipsky (1995) Bioconjug.Chem. 6:705-708). 대안적으로, 평면의 지질막 또는 손상되지 않은 세포의 세포막, 예를 들어 적혈구와 같은 임의의 형태의 지질막을 사용할 수 있다. 리포조말 및 지질-함유 제형은 예를 들어 정맥내, 경피(참조: 예를 들어 Vutla (1996) J.Pharm.Sci. 85:5-8), 경점막, 또는 경구 투여를 포함하는 임의의 방법으로 전달될 수 있다.
약제학적으로 허용되는 제형은 약 1% 내지 99.99%의 활성 성분(예를 들어, 펩티드 또는 펩티드모방체)을 혼입할 수 있다. 약제학적 조성물은 통상적으로 잘 알려진 멸균 기술로 멸균되거나 멸균 여과될 수 있다.
부가적 약제학적 제형 및 전달 시스템은 당해 분야에 알려져 있으며 본 발명의 방법과 조성물에 적용될 수 있다(참조: 예를 들어, Remington's Pharmaceutical Sciences (1990) 18th ed., Mack Pulishing Cp., Easton, PA; The Merck Index (1996) 12th ed., Merck Publishing Group, Whitehouse, NJ; Pharmaceutical Principles of Solid Dosage Forms, Technonic Publishing Co., Inc., Lancaster, Pa., (1993); 및 Poznansky et al., Drug Delivery Systems, R.L.Juliano, ed., OxfordmN.Y.(1980), pp 253-315).
약제학적 조성물은 용이한 투여 및 일정한 투여를 위해한 단위 용량 형태로 포장될 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이 "단위 용량 형태"는 치료될 피검체에 투여하기 위해 물리적으로 구별된 단위의 용량을 칭하며; 각 단위는 약제학적 담체 또는 부형제와 함께 요망되는 효과를 생성하는 예측된 양의 화합물을 포함한다.
본 발명은 본 발명의 화합물을 포함하는 선택적으로 적절한 포장 물질로 포장된 키트 및 이의 약제학적 제형을 추가로 제공한다. 키트는 일반적으로 성분의 기술 또는 이의 성분의 시험관내, 생체내, 또는 생체외에서의 사용설명서를 포함하는 라벨 또는 포장 삽입물을 포함한다. 키트는 예를 들어 두개 이상의 본 발명의 화합물 또는 핵산손상제 또는 항-증식제와 혼합된 본 발명의 화합물과 같은 성분의 집합체를 함유한다.
용어 "포장 물질"은 키트의 성분을 수용하는 물리적 구조를 칭한다. 포장 물질은 성분을 무균상태로 유지시킬 수 있으며 이러한 목적을 위해 일반적으로 사 용되는 물질로 제조할 수 있다(예를 들어, 종이, 골판지, 유리, 플라스틱, 포일, 앰플 등). 라벨 또는 포장 삽입물은 적절히 기재된 사용설명서를 포함할 수 있다. 그러므로 본 발명의 키트는 본 발명의 임의의 발명에서 키트 성분을 사용하기 위한 라벨 또는 사용설명서를 부가적으로 포함할 수 있다. 사용설명서는 치료, 검출, 모니터링 또는 진단 방법을 포함하는 여기에 기술된 본 발명의 임의의 방법을 실행하기 위한 설명을 포함할 수 있다. 이렇게, 예를 들어 키트는 팩에 본 발명의 화합물, 또는 본 발명의 치료 방법에서 화합물을 투여하기 위한 설명과 함께 디스펜서를 포함할 수 있다. 사용설명서는 만족스러운 임상적 종점 또는 나타나게 될 임의의 역징후, 또는 인간 피검체에 사용하기 위해 식품 및 의약품 안전청과 같은 단속기관에 의해 요구되는 부가적인 정보를 추가적으로 포함할 수 있다.
사용설명서는 "인쇄된 물체", 예를 들어, 키트와 함께 또는 이에 부착된 종이 또는 카드보드, 또는 키트에 부착된 라벨로 있을 수 있거나 키트의 성분을 함유하는 바이알 또는 튜브에 부착할 수 있다. 사용설명서는 디스크(플로피 디스켓 또는 하드 디스크)와 같은 컴퓨터 기록 매체, CD- 또는 DVD-ROM/RAM과 같은 광학 CD, 마그네틱 테잎, RAM 및 ROM과 같은 전자 저장 미디어 , IC 칩및 마그네틱/광학 저장 미디어와 같은 이들의 혼성물이 추가적으로 포함될 수 있다.
본 발명의 키트는 약제학적 제형에 완충제, 또는 방부제 또는 안정화제를 추가적으로 포함할 수 있다. 이러한 키트의 성분은 각가의 용기에 넣을 수 있으며 모든 다양한 용기는 단일 포장내에 있을 수 있다. 본 발명의 키트는 저온 저장할 수 있다. 하기는 여기에서 사용된 약자이다.
Cha: 시클로헥실-알라닌
Phe-2, 3, 4, 5, 6-F: 플루오라이드는 페닐알라닌의 페닐 잔기 상의 2, 3, 4, 5, 6번 위치에 있다.
F: 플루오라이드
Bpa: 벤조일-페닐알라닌
Nal(2): 2-나프틸-알라닐
Ala(3-Bzt): (3-벤조티에닐)-알라닌
Nal(1): 1-나프틸-알라닐
Dph: 디페닐-알라닌
Ala(tBu): 3차-부틸-알라닐
Cys(tBu): 3차-부틸-시스테인
Phe-3, 4, 5-F: 플루오라이드는 페닐알라닌의 페닐 잔기 상의 3, 4, 5번 위치에 있다.
Phe-4CF3: CF3는 페닐알라닌의 페닐 잔기 상의 4번 위치에 있다.
Phe-3Br, 4Cl, 5Br: 브로마이드는 페닐알라닌의 페닐 상의 3번 위치에 있고, 클로라이드는 4번 위치에 있고, 브로마이드는 5번 위치에 있다.
Phe-4Cl: 클로라이드는 페닐알라닌의 페닐 상의 4번 위치에 있다.
P1, P2, P3, P4, P5, P6 등 및 (P1, P2, P3, P4, P5, P6 등); 및 P7, P8, P9, P10, P11, P12 등 및 (P7, P8, P9, P10, P11, P12 등): 각각 P1, P2, P3, P4, P5, P6 등; 및 P7, P8, P9, P10, P11, P12 등의 연속 서열.
그밖에 정의되지 않은 것이 있다면, 본원에서 사용된 모든 기술 및 과학적 용어는 본 발명에 속하는 당해 분야의 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 바와 같이 동일한 뜻을 지닌다. 비록 본원에서 기술된 것과 유사하거나 동일한 방법 및 물질들이 본 발명의 실행 또는 시험에 사용될 수 있을지라도, 적절한 방법 및 물질은 본원에 기술되었다.
본원에서 이용된 모든 논문, 특허 및 기타 참고문헌은 전체적으로 인용하여 구체화하였다. 충돌이 있는 경우에, 정의를 포함하는 본원의 명세서가 우선한다.
본원에서 사용된 단수 형태는 문맥에서 다른 것을 명확하게 지적한 것이 아니라면 복수 형태를 포함한다. 이렇게, 예를 들어 "화합물"에 대한 언급은 복수의 화합물을 포함하며, "잔기" 또는 "아미노산"에 대한 언급은 하나 이상의 잔기 및 아미노산에 대한 언급을 포함한다.
본 발명의 많은 구체예를 기술하였다. 그럼에도 불구하고, 다양한 변형이 본 발명의 사상 및 범위를 벗어나지 않고 이루어질 수 있는 것으로 이해될 것이다. 따라서, 하기 실시예들은 청구항에서 기술된 본 발명의 범위를 예시하고자 하는 것이며, 제한하려는 것이 아니다.
실시예
실시예 1
본 실시예는 물질들과 여러가지 방법들을 기술한 것이다. 본 실시예는 또한 분석된 펩티드/펩티드모방체의 서열을 기술한 것이다.
화학물질 및 시약 블레오마이신을 와코 퓨어 케미칼 코.(Wako Pure Chemical Co. 오사카, 일본)로부터 구입하였고 증류된 H2O에 10 ㎎/㎖로 용해시켰다. 프로피듐 요오다이드(Propidium iodide, PI) 및 아드리아마이신을 시그마(Sigma, St. Louis, MO)로부터 구입하였다.
세포 배양 인간 T-세포 백혈병-유래 세포주인 유카트 세포를 37℃/5 % CO2에서 10 % 우태아(IBL:Immuno-Biological Laboratories, Genma, Japan)으로 보충된 RPMI 1640(시그마)에서 인큐베이션하였다. 인간 췌장암 유래 세포주인 MIAPaCa2를 37℃/5% CO2에서 10 % 우태아을 지닌 DMEM에서 인큐베이션하였다.
세포-주기 분석 블레오마이신 또는 아드리아마이신으로 처리된 세포들의 세포 주기 상태를 카와베에 의한 문헌 "Nature 385:454-485 (1997)"에 기술된 바와 같이 유세포 측정으로 분석하였다. 요약하면, 이백만 개의 세포를 200 ㎕의 크리산스 용액(Krishan's solution)(0.1 % 나트륨 시트레이트, 50 ㎍/㎖ PI, 20 ㎍/㎖ RNase A 및 0.5 % NP-40)에 재현탁시키고 4℃에서 1 시간 동안 인큐베이션하고 프로그램 CELLQuest™(벡톤 딕킨슨)을 사용하는 FACScan™(벡톤 딕킨슨, 마운틴 뷰, CA)로 유세포 측정기에 의해 분석하였다.
Figure 112007095122606-pat00001
Figure 112007095122606-pat00002
실시예 2
본 실시예는 다양한 펩티드의 G2 폐기 활성 및 서열 길이를 감소시키는 효과를 포함하는 활성에 대한 다양한 서열 교환(permutation)의 효과을 나타내는 데이타를 기술한 것이다.
G2 체크포인트 폐기에 대한 유세포분석기(Flow Cytometry) 분석을 인간 백혈병 유래 유카트 세포주를 이용하여 수행하였다. 요약하면, 배양된 세포를 다양한 투여량의 펩티드/펩티드모방체와 40 ㎍/㎖ 블레오마이신으로 24 시간 동안 처리하였다. 세포의 DNA를 프로피듐 요오다이드로 염색하고 유세포분석기로 분석하였다. 이러한 결과를 표 2에 요약하였다.
블레오마이신으로 처리된 유카트 세포에 대해 사용된 경우의 각각의 펩티드/펩티드모방체의 투여량 반응 곡선을 도 1, 5, 6, 7, 8, 11 및 12에 나타내었다; Y축은 처리후 24 시간째의 % G2/M 유카트 세포를 나타낸 것이다.
화합물에 의한 M기 체크포인트 폐기의 유세포분석기 분석을 콜히친(5 ㎍/㎖ 또는 0.5 ㎍/㎖)과 다양한 투여량의 펩티드/펩티드모방체로 처리된 인간 T 세포 백혈병 유카트 세포주를 이용하여 24 시간 동안 수행하였다(도 12). 세포의 DNA를 염색하고 상기 기술된 바와 같이 유세포측정기로 분석하였다. 또한 이러한 결과를 표 2에 요약하였다.
콜히친으로 처리된 유카트 세포에 대해 사용된 경우의 각각의 펩티드/펩티드모방체의 투여량 반응 곡선을 도 2 및 도 14에 나타내었다; Y축은 처리후 24 시간째의 % G2/M 유카트 세포를 나타낸 것이다.
G2 체크포인트 폐기 또는 부작용을 유도하는 화합물의 투여량
코드명 단독으로 사용하는 경우 부작용의 출현
(μM)		 G2 폐기 투여량

(μM)		 콜히친과 함께 사용할 경우 부작용의 출현
(μM)
CBP441 >50 >50 >50
CBP462 >50 >50 >50
CBP464 >50 >50 >50
CBP470 >50 >50 >50
CBP430 >50 50 >50
CBP481 >50 >6.25 >12.5
CBP431 >50 ≥3.125 >50
CBP420 >50 ≥1.56 ≥50
CBP440 >12.5 ≥1.56 >3.125
CBP413 >25 ≥1.56 >25
CBP450 >6.25 ≥0.78 >6.25
CBP460 >3.125 ≥0.39 >3.125
CBP461 >6.25 ≥0.39 >6.25
CBP463 >6.25 ≥0.39 >6.25
CBP500 >50 ≥0.39 >12.5
CBP501 >50 ≥0.39 >25
"단독으로 사용하는 경우 부작용의 출현"은 유카트 세포 주기 장애, 즉 현저한 양의 SubG1 세포(사멸 세포) 또는 각각의 DNA 함량이 평상시 보다 더욱 크게 변화되는 세포의 출현을 일으킨 펩티드/펩티드모방체 투여량을 나타내는 것이다. 예를 들어, G1 세포는 대개 FACS 분석에서 뚜렷한 피크를 나타내지만 처리 후 세포 주기가 부적절한 세포 주기 발달 또는 세포 사멸의 개시를 나타내는 장애가 있을 경우 피크는 폭넓고 더욱 낮아지게 된다. "G2 폐기 투여량"은 24 시간 동안 처리한 후 검출가능한 G2 체크포인트 폐기 활성을 일으키는 40 ㎍/㎖ 블레오마이신을 지닌 펩티드/펩티드모방체 투여량을 나타낸 것이다. "콜히친과 함께 사용할 경우 부작용의 출현"은 24 시간 동안 처리한 후 유카트 세포 주기 장애를 일으키는 5 ㎍/㎖ 콜히친을 지닌 펩티드/펩티드모방체 투여량을 나타내는 것이다.
CBP501와 시스-플라틴를 결합시킨 경우, 이의 G2 체크포인트 폐기 활성은 다양한 세포주에서 연구되었다. 요약하면, 시스-플라틴(3 ㎍/㎖) 및 CBP501 (0.4, 2 및 10 μM)을 세포 배양물에 동시에 첨가하고 5% CO2, 37℃에서 3 시간 동안 인큐베이션하였다. 배지를 흡인시키고, 상기 화합물이 존재하지 않는 새로운 배지를 첨가하고 세포를 45 시간 동안 추가로 인큐베이션하였다. 부유 세포를 포함하는 세포를 트립신-EDTA 용액을 이용하여 수거하고, 크리산스 용액과 함께 인큐베이션하고, 전술한 바와 같이 유세포 측정기에 의해 DNA 함량을 분석하였다. 이러한 결과를 표 3에 요약하였다. HUVEC 이외에 음영으로 강조된 부분은 G2 개체군의 현저한 손실 및 증가된 subG1 개체군을 지닌 세포주를 의미하며, 이는 CBP501에 의한 G2 체크포인트 폐기 및 시스플라틴에 대한 감작을 나타낸다. 정상 G1 체크포인트를 지닌 세포인 HUVEC 세포가 적어도 50 μM 이하의 CBP501에서 감작되지 않았다는 결과는 CBP501이 비특이적이라기 보다는 G2 체크포인트에 대해 특이적임을 나타내는 것이다.
Figure 112007095122606-pat00003
블레오마이신(Bleo) 또는 아드리아마이신(ADR)으로 처리된 인간 췌장암 유래 세포주 MIAPaCa2에 대한 다양한 투여량의 다양한 화합물의 G2 체크포인트 폐기 활성을 연구하였다. 요약하면, 세포를 화합물 및 블레오마이신(10 ㎍/㎖) 또는 아드리아마이신(1 ㎍/㎖)과 함께 3 시간 동안 인큐베이션하였다. 배지를 교체하고 21 시간 동안 추가로 인큐베이션하였다, 수득된 세포를 프로퓸 요오다이드를 이용하여 DNA에 대해 염색하고, 전술된 바와 같이 유세포 측정기에 의해 분석하였다. 도 3에서는 sub-G1 세포 개체군의 %를 사멸 세포로서 나타내었다. 결과는 CBP501이 투여량 의존적 방식으로 블레오마이신 및 아드리아마이신 둘 모두 대해 MIAPaCa2를 감작시킴을 나타낸다.
도 4A 및 4C는 하나의 아미노산 잔기가 다른 펩티드와 차이가 있는 펩티드 쌍으로 수행된 G2 체크포인트 폐기 활성을 요약한 것이다. 이러한 펩티드의 G2 체크포인트 폐기 활성을 상기에서 기술된 바와 같이 블레오마이신으로 처리된 유카트 세포를 이용하여 분석하였다. 도 4B는 하나의 아미노산 잔기가 다른 펩티드와 차이가 있는 펩티드 쌍으로 수행된 M 체크포인트 폐기 활성 및/또는 비특이적 독성 분석을 요약한 것이다. 이러한 펩티드의 M 체크포인트 폐기 활성 및/또는 비특이적 독성을 상기 기술된 바와 같이 콜히친으로 처리된 유카트 세포를 이용하여 분석하였다.
블레오마이신으로 처리된 세포에 대한 다양한 투여량의 다양한 아르기닌 풍부 서열의 G2 체크포인트 폐기 활성을 연구하였다. 요약하면, 블레오마이신(40 ㎍/㎖)을 지닌 유카트 세포의 배양 배지에 펩티드를 0.2 ㎍/㎖, 0.39 ㎍/㎖, 0.78 ㎍/㎖, 1.56 ㎍/㎖, 3.125 ㎍/㎖, 6.25 ㎍/㎖, 12.5 ㎍/㎖, 25 ㎍/㎖ 및 50 ㎍/㎖으로 첨가하였다. 24 시간 후에 세포를 수거하고, 크리산스 용액으로 염색하고, 전술한 바와 같이 유세포 측정기에 의해 분석하였다. 도 5에서 펩티드 투여량(X-축)에 대한 % G2/M 세포(Y-축)를 플로팅하였다. 데이타는 "(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Gln)(d-Arg)(d-Arg)(서열번호:137)" 염기성 잔기 풍부 서열이 조금 많거나 아주 많은 수의 잔기를 지닌 서열과 비교하여 가장 좋은 서열임을 나타낸다.
블레오마이신으로 처리된 세포에 대한 다양한 투여량의 (D-Bpa) 비함유 펩티드의 G2 체크포인트 폐기 활성을 연구하였다. 요약하면, 블레오마이신(40 ㎍/㎖)을 지닌 유카트 세포의 배양 배지에 펩티드를 0.2 ㎍/㎖, 0.39 ㎍/㎖, 0.78 ㎍/㎖, 1.56 ㎍/㎖, 3.125 ㎍/㎖, 6.25 ㎍/㎖, 12.5 ㎍/㎖, 25 ㎍/㎖ 및 50 ㎍/㎖으로 첨가하였다. 그 후, 세포를 수거하고, 전술한 바와 같이 유세포 측정에 의해 분석하였다. 도 6에서 펩티드 투여량(X-축)에 대해 % G2/M 세포(Y-축)를 플로팅하였다. 이러한 결과는 서열 (Tyr)(Ser)(Pro)(Trp)(Ser)(Phe-2, 3, 4, 5, 6F)(Cha)(서열번호:138)이 서열 (Bpa)(Ser)(Trp)(Ser)(Phe-2, 3, 4, 5, 6F)(Cha)(서열번호:139)에 필적하는 G2 체크포인트 폐기 활성을 지님을 나타낸다.
블레오마이신으로 처리된 세포에 대한 다양한 투여량의 아르기닌 풍부 및 라이신 풍부 서열의 G2 체크포인트 폐기 활성을 연구하였다. 요약하면, 블레오마이신(40 ㎍/㎖)으로 처리된 유카트 세포의 배양 배지에 펩티드를 지시된 투여량(X-축)으로 첨가하였다. 이후 세포를 수거하고 전술한 바와 같이 유세포 측정으로 분석하였다. 도 7에서 펩티드 투여량에 대한 % G2/M 세포(Y-축)를 플로팅하였다. 결과는 Arg 서열이 염기성 아미노산 풍부 서열에 대해 Lys 서열 보다 우수한 활성을 제공하는 것으로 여겨지고 Gln은 서열의 기능에 필수적이지 않음을 나타낸다.
아르기닌 풍부 영역의 위치가 변경된 서열의 G2 체크포인트 폐기 활성을 연구하였다. 요약하면, 블레오마이신(40 ㎍/㎖)으로 처리된 유카트 세포의 배양 배지에 지시된 투여량(X-축)으로 펩티드를 24 시간 동안 첨가하였다. 이후 세포를 수거하고 전술한 바와 같이 유세포 측정기에 의해 분석하였다. 도 8에서 펩티드 투여량에 대한 % G2/M 세포(Y-축)를 플로팅하였다.
데이타는 펩티드의 G2 폐기 활성이 아르기닌 풍부 영역의 위치의 변경에 의해 현저하게 변화하지 않음을 나타낸다. 게다가, CBP501은 물에 가용성이지만, CBP511은 그렇지 않다. 이러한 차이는 특정 시스템에서 물에 불용성인 화합물이 바람직하기 때문에 특정한 약물 전달 시스템에 대해 유리할 수 있다.
도 9는 쌍들 사이에서 하나의 아미노산 잔기만이 다른 다양한 펩티드 쌍으로 수행된 분석의 요약을 기술한 것이다. 이러한 펩티드의 G2 체크포인트 폐기 활성을 기술된 바와 같이 블레오마이신으로 처리된 유카트 세포를 이용하여 분석하였다.
각각의 아미노산의 크기, 전하 및 소수성은 서열이 표적 분자에 얼마나 효과적으로 들어맞는지를 결정해준다. 펩티드 또는 펩티드모방체의 측쇄는 자유롭게 이동할 수 있어 심지어 한개 또는 두개의 불리한 측쇄가 존재하더라도 펩티드 또는 펩티드모방체는 표적 분자의 포켓 또는 홈에 들어 맞을 수 있다. 요약은 각 측쇄에 대한 바람직한 크기가 존재함을 나타내며, 이는 각 측쇄에 대한 표적 단백질의 결합 영역(포켓 또는 홈)의 크기를 암시한다. 예를 들어, 벤젠, 인돌기 및 시클로헥산과 같은 고리 구조를 갖는 측쇄는 G2 폐기 또는 M 폐기의 강도 및/또는 비특이적 독성을 결정한다(참조: 도 9 및 4, 여기에서 5원 보다 큰 고리 구조는 G2 폐기 활성에 영향을 미치며(P1 및 P2에서의 적당한 크기는 G2 폐기 활성을 증가시킴) 너무 큰 구조(P1, P5 및 P6)는 M 폐기 및/또는 비특이적 독성을 증가시킨다).
고리 구조가 존재하지 않는 측쇄는 중성인 것으로 여겨진다. 따라서, 더욱 우수한 활성을 수득하기 위해 P1, P2, P4 및 P6에서 적절한 크기의 고리 구조를 지니고, P3 및 P5에서 고리 구조가 없거나 6원 미만의 고리 구조를 지니는 것이 바람직하다. P1, P2, 및 P6에 대한 적절한 고리는 5 또는 6원의 두개의 고리의 융합에 의한 1 내지 6원 고리이다. P4 에 대해서, 적절한 크기의 고리는 각각 5 또는 6원인 두개의 고리의 융합체이다. 따라서, P1의 경우, Cha 또는 Nal(2)이 가장 적합한 것으로 여겨지며; P2의 경우, Phe-2, 3, 4, 5, 6F, Phe-3, 4, 5F 또는 Phe-CF3가 가장 적합한 것으로 여겨진다. 이러한 측쇄 크기는 이러한 영역이 상호작용하는 표적 분자에 2개의 포켓 또는 보다 큰 하나의 포켓이 존재함을 나타낸다. P3 및 P5의 경우, Ser 또는 Pro와 같은 작은 측쇄가 허용되며, Arg와 같은 보다 큰 측쇄가 또한 허용되는데, 이는 표적 분자의 이러한 영역에 포켓이 존재하지 않아서 측쇄가 표적의 반대편에 위치할 수 있음을 나타낸다. 그러나, 고리 구조는 펩티드 또는 펩티드모방체의 부작용을 증가시킬 수 있는 또 다른 분자(즉, 표적 분자 이외의 분자)와 상호작용하게 할 수 있다는 것이 가능하다. P의 경우, 는 Bpa 또는 Ser-Tyr이 Tyr 단독 또는 더욱 작은 측쇄 보다 우수한 것으로 여겨지는데, 이는 표적에 수평으로 위치하는 더욱 깊은 홈을 나타낸다. 또한 P4에 대한 잔기의 크기를 기초로 해볼때 표적에 P4에 대한 얕고 더욱 넓은 포켓이 존재할 수 있다.
하기 펩티드는 전술한 바와 같이 유카트 및 블레오마이신을 이용하여 분석된 것이다. 펩티드의 서열은 하기와 같다:
CBP501, (d-Bpa)(d-Ser)(d-Trp)(d-Ser)(d-Phe-2, 3, 4, 5, 6-F)(d-Cha)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Gln)(d-Arg)(d-Arg)(서열번호:80);
CBP700, (d-Arg)(d-Arg)(d-Bpa)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Phe-2, 3, 4, 5, 6-F)(d-Cha)(서열번호:96);
CBP701, (d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Bpa)(d-Arg)(d-Trp)(d-Arg)(d-Phe-2, 3, 4, 5, 6-F)(d-Cha) (서열번호:97);
CBP702, (d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Bpa)(d-Arg)(d-Trp)(d-Arg)(d-Phe-2, 3, 4, 5, 6-F)(d-Cha)(서열번호:98); 및
CBP703, (d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Bpa)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Phe-2, 3, 4, 5, 6-F)(d-Cha)(서열번호:99).
결과는 CBP700, 701, 702, 703이 다른 예시된 펩티드 보다 짧지만 현저한 G2 폐기 활성을 지닌 다른 펩티드와 유사한 G2 체크포인트 폐기 활성을 유지함을 나타낸다(도 11).
CB501에 의한 G2 체크포인트 폐기 활성과 비특이적 독성(M 체크포인트 폐기)의 비교를 수행하였다. 요약하면, G2 체크포인트 폐기 활성 및 비특이적 독성에 대해 40 유카트 세포를 40 ㎍/㎖ 블레오마이신 또는 0.5 ㎍/㎖ 콜히친으로 처리하였다. 처리된 세포의 각각의 DNA 함량을 전술한 바와 같은 유세포 측정기에 의해 분석하였다. 데이타는 M기가 정지된 세포의 불변 퍼센트에 의해 측정하여, 비특이적 독성은 50 μM 이하의 펩티드에서 존재하지 않는 반면 G2 체크포인트는 CBP501에 대해 투여량 의존적 방식으로 폐기되었다(도 12).
실시예 3
본 실시예는 다양한 펩티드의 펩티드/펩티드모방체 키나아제 억제 활성 및 혈청 안정성 분석을 기술한 것이다.
2개의 키나아제, Chk1 및 Chk2는 G2 체크포인트 메카니즘에 중요하기 때문에, 둘 모두의 효소의 키나아제 억제 분석을 수행하였다. 시험관내에 키나아제 억제 분석을 정제된 CHK2 키나아제를 PKC 대신에 사용하는 것을 제외하고는 공급업자의 프로토콜에 따라 "PepTag® Non-Radioactive Protein Kinase Assays"(Promega)를 이용하여 수행하였다. 정제된 PKC는 업스테이트 바이오테크놀로지, 인크.(Upstate Biotechnology, Inc.)로부터 구매하였다. 이러한 결과를 표 4A에 나타내었다.
화합물의 키나아제 억제 분석
IC50 (μM) PKA CHK2
CBP450 >400 10
CBP440 180 8
시험관내 키나아제 억제 분석을 "시클렉스, 코.엘티드.(CycLex, Co. Ltd., Nagano, Japan)"에 의해 수행하였다. 요약하면, 히스티딘 태그를 지닌 바큘로바이러스 유래 재조합 인간 전장 Chk1 또는 GST와 융합된 E. Coli 유래 재조합 인간 전장 Chk2를 키나아제로서 사용하였다. E.Coli 유래 재조합 GST-Cdc25C (아미노산 167-267)를 기질로서 사용하였다. 반응 조건은 60 분 동안 30 도에서 20 mM Hepes-KOH (pH7.5), 1 mM DTT, 80 ㎍/㎖ BSA, 10 mM MgCl2 및 50 mM ATP이다. GST-Cdc25C 상의 세린 216의 인산화를 효소 결합 면역흡착 검정을 이용하여 항-Cdc25C-인산화된 S216 항체에 의해 검출하였다. 이러한 결과를 표 4B에 나타내었다.
펩티드의 키나아제 억제 분석
CHK1 CHK2
CBP500 5.6 8
CBP501 7.9 18.6
CBP505 63.4 >100
CBP506 37.6 67
CBP603 15.5 18.1
데이타는 Chk1 및 Chk2 둘 모두의 키나아제 억제가 G2 폐기 용량보다 높은 용량에서 일어남을 나타낸다(CBP500, 501, 505, 506, 603에 의한 G2 폐기에 대한 IC50은 모두 1 μM 미만임). 이러한 결과는 이러한 펩티드가 Chk1/2 분자를 억제하는 것 외에 작용 메카니즘을 지님을 제시하는 것이다. 대안적으로, 펩티드는 이의 농도가 주변 배지에서 보다 세포에서 더욱 높게 되도록 세포에 축적될 것이다.
마우스와 인간 혈청에서 펩티드의 안정성을 측정하기 위해 혈청 분석을 수행하였다. 요약하면, 펩티드(10 mM 또는 2.5 mM)를 1 시간 동안 37 도에서 새로이 준비된 인간 혈청과 함께 인큐베이션하였다. CBP 501(10 mM)을 1시간 동안 37 도에서 새로이 준비된 마우스 혈청과 함께 인큐베이션하였다. 유카트 세포를 펩티드 및 블레오마이신(40 ㎍/㎖)이 존재하거나 존재하지 않은 혈청으로 처리하고 24 시간 동안 인큐베이션하였다. G2기 세포의 개체군를 전술한 바와 같이 유세포 측정기에 의해 결정하였다. 혈청 처리된 펩티드의 잔여 G2 체크포인트 폐기 활성을 처리된 혈청의 % G2 세포와, 배지처리된 펩티드, 블레오마이신 및 유카트 세포로 생성된 표준 곡선과 비교하여 측정하였다(표 5A). 잔여 CBP501의 양을 에탄올 처리로 탈단백화(deproteinating)시킨 후 HPLC로 측정하였다(표 5B). 데이타는 CBP501 및 CBP603과 같은 d-형 아미노산을 갖는 펩티드가 CBP413과 같은 l-형 아미노산을 갖는 펩티드 보다 혈청에서 더욱 안정함을 나타낸다.
인간 혈청 처리 분석
1 시간 동안 인간 혈청 처리 후 펩티드의 잔여 활성
CBP413 본래의 0.4% 미만
CBP501 본래의 50 % 초과
CBP603 본래의 50 % 초과
마우스 혈청 처리 분석
1시간 동안 인간 혈청 처리 후 잔여 펩티드
CBP501 > 90%
실시예 4
본 실시예는 배양된 세포에서 CBP501의 항-세포 증식 활성을 기술한 것이다. 본 실시예는 또한 펩티드/펩티드모방체의 생체내 활성을 입증하는 데이타를 기술한 것이다.
화합물의 항-세포 증식 활성을 입증하기 위해, 배양된 MIAPaCa2 인간 췌장 종양 세포를 CBP501(10 μmM), 시스플라틴(1, 3 또는 9 ㎍/㎖) 및 옥살리플라틴(1, 3 또는 9 ㎍/㎖)을 단독으로 및 조합하여 처리하였다. 요약하면, 세포를 6 웰 플레이트에 300개 세포/웰로 플레이팅하고 하룻밤 인큐베이션하고 3 시간 동안 화합물로 처리하였다. 배지를 교환하고, 10일 더 배양하였다. 그후, 세포를 70 % 메탄올로 고정하고 0.1 % 크리스탈 바이올렛(crystal viloet)으로 염색하여 가시화 시켰다. 콜로니 형성 분석 결과, CBP501이 MIAPaCa2 세포에 대하여 시스플라틴과 옥살리플라틴 둘 모두의 세포-독성 활성을 강화시키는 것으로 나타났다.
유사한 연구를 정상 인간 제대 내피 세포(HUVEC)를 이용하여 수행하였다. 정상 세포는 콜로니를 형성하지 못하기 때문에, 이들을 300개 세포/웰 대신에 3000개 세포/웰로 플레이팅하였다. 결과는 펩티드 자체는 정상 세포의 성장을 방해하지 않으며 세포에 대한 시스플라틴과 옥살리플라틴의 세포독성 활성을 증가시키지 않음을 나타낸다. 그러므로 펩티드는 핵산 손상처리로 감작되는 암세포와 같은 고속증식 세포와는 달리 핵산 손상 처리된 정상 세포에 대해 현저한 G2 폐기 활성이 나타내는 것으로 여겨지지 않는다. 결과는 핵산 손상 처리에 대해 정상세포가 아닌 증식성 세포를 감작시키는 데 있어서 펩티드의 특이성을 나타낸다.
알라마 블루(alamar blue)를 이용한 MIAPaCa2의 성장 억제 분석
IC50
24시간 48시간 72시간
시스플라틴 16 μM 31 μM 46 μM
CBP501 6 μM 10 μM 13 μM
10 μM 시스플라틴과의 CBP501 0.6 μM 1 μM 6 μM
알라마블루 분석을 시스플라틴의 존재 또는 부재하에서 CBP501의 성장 억제 활성을 분석하기 위해 수행하였다. 요약하면, MIAPaCa2 세포를 듀플리케이트 방식으로 2500개 세포/웰로 96 웰 플레이트에서 3 시간 동안 1, 3, 10, 30, 100 μM의 시스플라틴 또는 10 μM의 시스플라틴의 존재 또는 부재하에 0.22, 0.67, 2, 6, 및 18 μM의 CBP501에 노출시켰다. 배지를 교환하고, 24시간, 48시간 또는 72시간 더 인큐베이션시켰다. 배양 후, 형광강도에 의해 세포 생존능력을 검출하기 위해 20 ㎕의 알라마블루 90 % 시약을 6시간 동안 각 웰에 첨가하였다. 형광 강도를 여기 530 ㎚ 및 방출 590 ㎚를 갖는 스펙트라플루어 플러스 플레이트 리더(Spectrafluor Plus plate reader)를 이용하여 측정하였다. IC50을 계산하였다(표 6).
본 연구는 CBP501이 단독으로 몰 용량에서 시스플라틴 보다 우수하게 세포 성장을 억제함을 나타낸다. CBP501은 10 μM의 시스플라틴과 함께 사용할 경우 보다 훨씬 낮은 용량에서 세포 성장을 억제하는데, 이러한 용량은 암 치료용으로 사용되는 시스플라틴의 용량이다. 또한, CBP501의 성장억제 활성은 시스플라틴 보다 길며; 72 시간에서 IC50은 시스플라틴 보다 CBP501을 사용할 때 훨씬 우수하였다.
CBP501의 생체내 반감기를 CBP501(40 ㎎/㎏)의 복막내 주사 후 1, 3 및 6 시간 때에 마우스 혈청에서 CBP501을 정량하여 측정하였다. 손상되지 않은 잔여 CBP501의 양을 주사된 마우스로부터 적출된 마우스 혈청을 에탄올 처리하여 탈단백화시킨 후 HPLC로 측정하였다(표 7).
CBP501의 생체내 반감기
40 ㎎/㎏ 복막내 주사 후 반감기
CBP501 3 시간
펩티드에 대한 내성을 측정하기 위해, 10 마리의 마우스 그룹에 CBP501(5, 8 또는 10 ㎎/㎏)을 1회 정맥내 주사하거나 CBP501(50 , 80 또는 100 ㎎/㎏)을 1회 복막내 주사하였다. 주사된 마우스를 이들의 생존시간 동안 1 주일 동안 관찰하였다(표 8).
단일 주사에 의한 마우스에서 최대 내성 용량
MTD(iv) MTD(ip)
CBP413 14㎎/㎏ 146.7㎎/㎏
CBP501 10㎎/㎏ 98.8㎎/㎏
화합물의 생체내 효능을 연구하기 위해, MIAPaCa2 인간 췌장 암종 세포를 scid 마우스에 피하로 이식하였다. 처리를 원발성 종양의 크기가 0.1 ㎤(0 일째) 이상, 예를 들어 직경이 7 또는 8 ㎜가 될 때 시작하였다. CDDP(3 ㎎/㎏) 및 CBP501(10 또는 40 ㎎/㎏)을 단독으로 또는 조합하여 복막내로 투여하였다. 종양 크기를 1 주일에 3 차례 캘리퍼스를 이용하여 측정하고, 부피를 하기 수학식을 이용하여 계산하였다: 중량(㎎)=[폭(㎜)2×길이(㎜)]/2. 각 처리군에 대한 평균 종양 크기를 처리 시작 후 일수에 대하여 플로팅하였다(n=4)(도 10).
결과는 CBP501 단독 처리가 생체내에서 인간 췌장암 세포의 성장을 억제함을 나타낸다. 결과는 추가로 CBP501이 시스플라틴의 항-종양 활성을 증가시킴을 나타낸다.
도 1은 블레오마이신 처리된 유카트 세포(Jurkat cell)에 대해 사용된 경우의 각 화합물의 투여량 반응 곡선을 나타낸 것이다. X축은 투여량을 나타낸 것이며 Y축은 처리 후 % G2/M 세포를 나타낸 것이다.
도 2는 콜히친 처리된 유카트 세포(Jurkat cell)에 대해 사용된 경우의 각 화합물의 투여량 반응 곡선을 나타낸 것이다. X축은 투여량을 나타낸 것이며 Y축은 처리 후 % G2/M 세포를 나타낸 것이다.
도 3A 및 3B. 다양한 투여량의 화합물에 따른 (A) 블레오마이신(Bleo) 또는 (B) 아드리아마이신(ADR)으로 처리된 인간 췌장암 유래된 세포주 MIAPaCa2에서 수거된 세포를 이들의 DNA에 대해 염색하고 유세포 측정에 의해 분석하였다. sub-G1 세포의 %개체군은 사멸 세포로서 나타난다.
도 4A 내지 4C는 G2 체크포인트 폐기제 (l-Gly)(l-Arg)(l-Lys)(l-Lys)(l-Arg)(l-Arg)(l-Gln)(l-Arg)(l-Arg)(l-Cha)(l-Phe-2, 3, 4, 5, 6-F)(l-Arg)(l-Ser)(l-Pro)(l-Ser)(l-Tyr)(l-Tyr)(서열번호:78)의 구조 활성 관계의 개략적인 다이아그램이다: (A) 블레오마이신으로 처리된 유카트 세포에서 l-Cha 에 대한 아미노산 치환의 G2 체크포인트 폐기 활성을 [l-Cha=l-Nal(2)]>[l-Ala(3-Bzt)=l-Nal(1)=l-Trp=l-Dph]>[l-Ala(tBu)=Cys(tBu)=Leu] 순으로 나타낸 것이다; (B) 콜히친으로 처리된 유카트 세포에서 l-Cha에 대한 아미노산 치환의 M 기 체크포인트 폐기 활성 및/또는 비특이적 독성을 [Ala(3-Bzt)=l-Nal(1)=1-Dph]>[l-Cha=l-Nal(2)] 순으로 나타낸 것이다; (C) l-Phe-2, 3, 4, 5, 6-F에 대한 아미노산 치환의 G2 체 크포인트 폐기 활성을 l-(Ph2-3, 4, 5, 6-F)=l-(Phe-3, 4, 5-F)=l-(Phe-4CF3)]>[l-(Phe-3Br, 4Cl, 5Br)=l-(Phe-4Cl)=l-Tyr] 순으로 나타낸 것이다.
도 5는 다양한 아르기닌 풍부 서열의 G2 폐기 활성을 나타낸 것이다. 지시된 펩티드를 블레오마이신이 존재하거나 존재하지 않는 유카트 세포에 첨가하였다. Y-축은 % G2/M 세포를 나타낸 것이다. X-축은 하기와 같다: 1, 블레오마이신 단독; 2, 0.2 ㎍/㎖; 3, 0.39 ㎍/㎖; 4, 0.78 ㎍/㎖; 5, 1.56 ㎍/㎖; 6, 3.125 ㎍/㎖; 7, 6.25 ㎍/㎖; 8, 12.5 ㎍/㎖; 9, 25 ㎍/㎖; 및 10, 50 ㎍/㎖. 펩티드 서열은 하기와 같다:
rrrqrrkkr, (d-Bpa)(d-Ser)(d-Trp)(d-Ser)(d-Phe-2, 3, 4, 5, 6-F)(d-Cha)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Gln)(d-Arg)(d-Arg)(d-Lys)(d-Lys)(d-Arg)(서열번호:79);
CBP501, (d-Bpa)(d-Ser)(d-Trp)(d-Ser)(d-Phe-2, 3, 4, 5, 6-F)(d-Cha)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Gln)(d-Arg)(d-Arg)(서열번호:80);
TAT(비존재), (d-Bpa)(d-Ser)(d-Trp)(d-Ser)(d-Phe-2, 3, 4, 5, 6-F)(d-Cha)(서열번호:81);
rqrr, (d-Bpa)(d-Ser)(d-Trp)(d-Ser)(d-Phe-2, 3, 4, 5, 6-F)(d-Cha)(d-Arg)(d-Gln)(d-Arg)(d-Arg)(서열번호:82);
rrqrr, (d-Bpa)(d-Ser)(d-Trp)(d-Ser)(d-Phe-2, 3, 4, 5, 6-F)(d-Cha)(d-Arg)(d-Arg)(d-Gln)(d-Arg)(d-Arg)(서열번호:83);
rrrq, (d-Bpa)(d-Ser)(d-Trp)(d-Ser)(d-2, 3, 4, 5, 6-F)(d-Cha)(d-Arg)(d- Arg)(d-Arg)(d-Gln)(서열번호:84); 및
rrrqr, (d-Bpa)(d-Ser)(d-Trp)(d-Ser)(d-Phe-2, 3, 4, 5, 6-F)(d-Cha)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Gln)(d-Arg)(서열번호:85).
도 6은 (d-Bpa)가 존재하지 않는 다양한 펩티드의 G2 폐기 활성을 나타낸 것이다. 지시된 펩티드를 블레오마이신이 존재하거나 존재하지 않는 유카트 세포에 첨가하였다. Y-축은 % G2/M 세포를 나타낸 것이다. X-축은 하기와 같다: 1, 블레오마이신 단독; 2, 0.2 ㎍/㎖; 3, 0.39 ㎍/㎖; 4, 0.78 ㎍/㎖; 5, 1.56 ㎍/㎖; 6, 3.125 ㎍/㎖; 7, 6.25 ㎍/㎖; 8, 12.5 ㎍/㎖; 9, 25 ㎍/㎖; 및 10, 50 ㎍/㎖. 펩티드 서열은 하기와 같다:
CBP0, (d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Gln)(d-Arg)(d-Arg)(서열번호:86);
CBP451, (d-Tyr)(d-Ser)(d-Pro)(l-Trp)(l-Ser)(d-Phe-2, 3, 4, 5, 6-F)(d-Cha)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Gln)(d-Arg)(d-Arg)(서열번호:87);
CBP452, (d-Tyr)(d-Ser)(l-Pro)(l-Trp)(l-Ser)(d-2, 3, 4, 5, 6-F)(d-Cha)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Gln)(d-Arg)(d-Arg) (서열번호:88); 및
CBP501, (d-Bpa)(d-Ser)(d-Trp)(d-Ser)(d-Phe-2, 3, 4, 5, 6-F)(d-Cha)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Gln)(d-Arg)(d-Arg)(서열번호:80).
도 7은 다양한 아르기닌 풍부 및 라이신 풍부 펩티드 서열의 G2 폐기 활성을 나타낸 것이다. 지시된 펩티드를 상기와 같이 유카트 세포에 첨가하였으며, % G2/M 세포를 계산하였다 (Y-축). 펩티드 서열은 하기와 같다:
CBP603, (d-Bpa)(d-Ser)(d-Trp)(d-Ser)(d-Phe4NO2)(d-Cha)(d-Arg)(d-Arg)(d- Arg)(d-Gln)(d-Arg)(d-Arg)(서열번호:89);
CBP607, (d-Bpa)(d-Ser)(d-Trp)(d-Ser)(d-Phe-2, 3, 4, 5, 6-F)(d-Cha)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(서열번호:90);
CBP608, (d-Bpa)(d-Ser)(d-Trp)(d-Ser)(d-Phe-2, 3, 4, 5, 6-F)(d-Cha)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(서열번호:91); 및
CBP609, (d-Bpa)(d-Ser)(d-Trp)(d-Ser)(d-Phe-2, 3, 4, 5, 6-F)(d-Cha)(d-Lys)(d-Lys)(d-Lys)(d-Lys)(d-Lys)(d-Lys)(서열번호:92).
도 8은 서열에서 아르기닌이 풍부한 부분의 위치가 변경될 수 있음을 나타낸 것이다. 지시된 펩티드는 상기와 같이 유카트 세포에 첨가되었으며 % G2/M 세포를 계산하였다(Y-축). 펩티드 서열은 하기와 같다:
CBP501, (d-Bpa)(d-Ser)(d-Trp)(d-Ser)(d-Phe-2, 3, 4, 5, 6-F)(d-Cha)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Gln)(d-Arg)(d-Arg)(서열번호:80);
CBP510, (d-Arg)(d-Arg)(d-Gln)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Cha)(d-Phe-2, 3, 4, 5, 6-F)(d-Ser)(d-Trp)(d-Ser)(d-Bpa)(서열번호:93);
CBP511, (d-Arg)(d-Arg)(d-Gln)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Bpa)(d-Ser)(d-Trp)(d-ser)(d-Phe-2, 3, 4, 5, 6-F)(d-Cha)(서열번호:94); 및
CBP512, (d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Cha)(d-Phe-2, 3, 4, 5, 6-F)(d-Ser)(d-Trp)(d-Ser)(d-Bpa)(서열번호:95).
도 9는 여러가지로 연구된 치환된 펩티드 서열의 구조를 나타낸 것이다. G2 폐기 활성은 옅게 음영진 치환(*)에 대해 증가하고, M기 체크포인트 폐기 활성 및/ 또는 비특이적 독성은 보다 짙게 음영진 치환(**)에 대해 증가하고 나머지 치환에 대해서는 거의 동일하였다.
도 10은 CBP501과 시스플라틴에 의한 처리후의 scid 마우스에서의 종양 성장(인간 췌장 암종)의 억제를 나타낸 것이다. 0 일은 처리 개시를 나타낸 것이다. 각 처리 그룹에 대한 평균 종양 크기와 표준편차는 Y-축에 나타내고 처리 개시 후의 일수는 X-축에 나타내었다.
도 11은 상기와 같이 키나아제 억제 서열 영역 및 HIV-TAT 전달 서열을 기초로 하는 서열 영역을 지닌 펩티드의 G2 폐기 활성을 나타낸 것이다. Y축은 % G2/M 세포를 나타낸 것이다. X축은 하기와 같다: 1, 블레오마이신 단독; 2, 0.2 ㎍/㎖; 3, 0.39 ㎍/㎖; 4, 0.78 ㎍/㎖; 5, 1.56 ㎍/㎖; 6, 3.125 ㎍/㎖; 7, 6.25 ㎍/㎖; 8, 12.5 ㎍/㎖; 9, 25 ㎍/㎖; 및 10, 50 ㎍/㎖. 펩티드 서열은 하기와 같다:
CBP501, (d-Bpa)(d-Ser)(d-Trp)(d-Ser)(d-Phe-2, 3, 4, 5, 6-F)(d-Cha)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Gln)(d-Arg)(d-Arg)(서열번호:80);
CBP700, (d-Arg)(d-Arg)(d-Bpa)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Phe-2, 3, 4, 5, 6-F)(d-Cha)(서열번호:96);
CBP701, (d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Bpa)(d-Arg)(d-Trp)(d-Arg)(d-Phe-2, 3, 4, 5, 6-F)(d-Cha)(서열번호:97);
CBP702, (d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Bpa)(d-Arg)(d-Trp)(d-Arg)(d-Phe-2, 3, 4, 5, 6-F)(d-Cha)(서열번호:98);
CBP703, (d-Arg), (d-Arg)(d-Arg)(d-Bpa)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Phe-2, 3, 4, 5, 6-F)(d-Cha)(서열번호:99).
도 12는 G2 폐기 분석에 대해서는 블레오마이신을 사용하고 M 폐기 활성 및/또는 비특이적 독성에 대해서는 콜히친을 사용한 펩티드의 G2 폐기 활성 및 M 폐기 활성 및/또는 비특이적 독성을 비교한 것이다. 지적된 펩티드를 블레오마이신 또는 콜히친을 지닌 유카트 세포에 첨가하였다. Y축은 % G2/M 세포를 나타낸 것이다. X축은 하기와 같다: 1, 블레오마이신 또는 콜히친 단독; 2, 0.2 ㎍/㎖; 3, 0.39 ㎍/㎖; 4, 0.78 ㎍/㎖; 5, 1.56 ㎍/㎖; 6, 3.125 ㎍/㎖; 7, 6.25 ㎍/㎖; 8, 12.5 ㎍/㎖; 9, 25 ㎍/㎖; 및 10, 50 ㎍/㎖. 펩티드 서열은 하기와 같다: CBP501, (d-Bpa)(d-Ser)(d-Trp)(d-Ser)(d-Phe-2, 3, 4, 5, 6-F)(d-Cha)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Gln)(d-Arg)(d-Arg)(서열번호:80).
SEQUENCE LISTING <110> CanBas Co., Ltd. KAWABE, TAKUMI KOBAYASHI, HIDETAKA <120> PEPTIDES AND PEPTIDOMIMETICS HAVING ANTI-PROLIFERATIVE ACTIVITY AND/OR THAT AUGMENT NUCLEIC ACID DAMAGING AGENTS OR TREATMENTS <130> 087533-0301110 <140> PCT/IB03/00425 <141> 2003-01-17 <150> 60/350,208 <151> 2002-01-17 <160> 139 <170> PatentIn version 3.1 <210> 1 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Description of artificial sequence: synthetic peptide sequence <220> <221> MOD_RES <222> (1) <223> Xaa is Cha, Nal(2), (Phe-2,3,4,5,6-F), (Phe-3,4,5F), (Phe-4CF3), an amino acid that occupies a similar side chain space or any amino acid with one or two aromatic, piperidine, pyrazine, pyrimidine, piperazine, morpholine or pyrimidine group(s), or one indole, pentalene, indene, naphthalene, benzofuran, benzothiophene, quinoline, indoline, chroman, quinoxaline, quinazoline group in the side chain <220> <221> MOD_RES <222> (2) <223> Xaa is Cha, Nal(2), (Phe-2,3,4,5,6-F), (Phe-3,4,5F), (Phe-4CF3), Bpa, Phe4NO2, an amino acid that occupies a similar side chain space (e.g., Tyr or Phe), or any amino acid with one or two aromatic, piperidine, pyrazine, pyrimidine, piperazine, morpholine or pyrimidine group(s), or one indole, pentalene, indene, naphthalene, benzofuran, benzothiophene, quinoline, indoline, chroman, quinoxaline, or quinazoline group in the side chain <220> <221> MOD_RES <222> (3) <223> Xaa is any amino acid, or wherein one or more of P3, P4, P5 is a simple carbon chain such that the distance between P2 is about the same as the distance when each of P3, P4, P5 are amino acids <220> <221> MOD_RES <222> (4) <223> Xaa is any amino acid, or wherein one or more of P3, P4, P5 is a simple carbon chain such that the distance between P2 is about the same as the distance when each of P3, P4, P5 are amino acids <220> <221> MOD_RES <222> (5) <223> Xaa is any amino acid, or wherein one or more of P3, P4, P5 is a simple carbon chain such that the distance between P2 is about the same as the distance when each of P3, P4, P5 are amino acids <220> <221> MOD_RES <222> (6) <223> Xaa is Bpa, Phe4NO2, any one amino acid and Tyr, any one amino acid and Phe, any amino acid, or nothing <400> 1 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 2 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Description of artificial sequence: synthetic peptide sequence <220> <221> MOD_RES <222> (1) <223> Xaa is Bpa, Phe4NO2, any one amino acid and Tyr, any one amino acid and Phe, any amino acid, or nothing <220> <221> MOD_RES <222> (2) <223> Xaa is any amino acid, or wherein one or more of P3, P4, P5 is a simple carbon chain such that the distance between P2 is about the same as the distance when each of P3, P4, P5 are amino acids <220> <221> MOD_RES <222> (3) <223> Xaa is any amino acid, or wherein one or more of P3, P4, P5 is a simple carbon chain such that the distance between P2 is about the same as the distance when each of P3, P4, P5 are amino acids <220> <221> MOD_RES <222> (4) <223> Xaa is any amino acid, or wherein one or more of P3, P4, P5 is a simple carbon chain such that the distance between P2 is about the same as the distance when each of P3, P4, P5 are amino acids <220> <221> MOD_RES <222> (5) <223> Xaa is Cha, Nal(2), (Phe-2,3,4,5,6-F), (Phe-3,4,5F), (Phe-4CF3), Bpa, Phe4NO2, an amino acid that occupies a similar side chain space (e.g., Tyr or Phe), or any amino acid with one or two aromatic, piperidine, pyrazine, pyrimidine, piperazine, morpholine or pyrimidine group(s), or one indole, pentalene, indene, naphthalene, benzofuran, benzothiophene, quinoline, indoline, chroman, quinoxaline, or quinazoline group in the side chain <220> <221> MOD_RES <222> (6) <223> Xaa is Cha, Nal(2), (Phe-2,3,4,5,6-F), (Phe-3,4,5F), (Phe-4CF3), an amino acid that occupies a similar side chain space or any amino acid with one or two aromatic, piperidine, pyrazine, pyrimidine, piperazine, morpholine or pyrimidine group(s), or one indole, pentalene, indene, naphthalene, benzofuran, benzothiophene, quinoline, indoline, chroman, quinoxaline, quinazoline group in the side chain <400> 2 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 3 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Description of artificial sequence: synthetic peptide sequence <220> <221> MOD_RES <222> (1) <223> Xaa is Cha, Nal(2), (Phe-2,3,4,5,6-F), (Phe-3,4,5F), (Phe-4CF3), Bpa, Phe4NO2, an amino acid that occupies a similar side chain space or any amino acid with one or two aromatic, piperidine, pyrazine, pyrimidine, piperazine, morpholine or pyrimidine group(s), or one indole, pentalene, indene, naphthalene, benzofuran, benzothiophene, quinoline, indoline, chroman, quinoxaline, or quinazoline group in the side chain <220> <221> MOD_RES <222> (2) <223> Xaa is Cha, Nal(2), (Phe-2,3,4,5,6-F), (Phe-3,4,5F), (Phe-4CF3), or an amino acid that occupies a similar side chain space or any amino acid with one or two aromatic, piperidine, pyrazine, pyrimidine, piperazine, morpholine or pyrimidine group(s), or one indole, pentalene, indene, naphthalene, benzofuran, benzothiophene, quinoline, indoline, chroman, quinoxaline, quinazoline group in the side chain <220> <221> MOD_RES <222> (3) <223> Xaa is any amino acid, or one or more of P3, P4, P5 is a simple carbon chain such that the distance between P2 and P6 is about the same as the distance when each of P3, P4, P5 are amino acids <220> <221> MOD_RES <222> (4) <223> Xaa is any amino acid, or one or more of P3, P4, P5 is a simple carbon chain such that the distance between P2 and P6 is about the same as the distance when each of P3, P4, P5 are amino acids <220> <221> MOD_RES <222> (5) <223> Xaa is any amino acid, or one or more of P3, P4, P5 is a simple carbon chain such that the distance between P2 and P6 is about the same as the distance when each of P3, P4, P5 are amino acids <220> <221> MOD_RES <222> (6) <223> Xaa is Bpa, Phe4NO2, any one amino acid and Tyr, any one amino acid and Phe <400> 3 xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 4 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Description of artificial sequence: synthetic peptide sequence <220> <221> MOD_RES <222> (1) <223> Xaa is Bpa, Phe4NO2, any one amino acid and Tyr, any one amino acid and Phe <220> <221> MOD_RES <222> (2) <223> Xaa is any amino acid, or one or more of P3, P4, P5 is a simple carbon chain such that the distance between P2 and P6 is about the same as the distance when each of P3, P4, P5 are amino acids <220> <221> MOD_RES <222> (3) <223> Xaa is any amino acid, or one or more of P3, P4, P5 is a simple carbon chain such that the distance between P2 and P6 is about the same as the distance when each of P3, P4, P5 are amino acids <220> <221> MOD_RES <222> (4) <223> Xaa is any amino acid, or one or more of P3, P4, P5 is a simple carbon chain such that the distance between P2 and P6 is about the same as the distance when each of P3, P4, P5 are amino acids <220> <221> MOD_RES <222> (5) <223> Xaa is Cha, Nal(2), (Phe-2,3,4,5,6-F), (Phe-3,4,5F), (Phe-4CF3), or an amino acid that occupies a similar side chain space or any amino acid with one or two aromatic, piperidine, pyrazine, pyrimidine, piperazine, morpholine or pyrimidine group(s), or one indole, pentalene, indene, naphthalene, benzofuran, benzothiophene, quinoline, indoline, chroman, quinoxaline, quinazoline group in the side chain <220> <221> MOD_RES <222> (6) <223> Xaa is Cha, Nal(2), (Phe-2,3,4,5,6-F), (Phe-3,4,5F), (Phe-4CF3), Bpa, Phe4NO2, an amino acid that occupies a similar side chain space or any amino acid with one or two aromatic, piperidine, pyrazine, pyrimidine, piperazine, morpholine or pyrimidine group(s), or one indole, pentalene, indene, naphthalene, benzofuran, benzothiophene, quinoline, indoline, chroman, quinoxaline, or quinazoline group in the side chain <400> 4 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 5 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Description of artificial sequence: synthetic peptide sequence <220> <221> MOD_RES <222> (1) <223> Xaa is Cha, Nal(2), (Phe-2,3,4,5,6-F), (Phe-3,4,5F), (Phe-4CF3), Bpa, Phe4NO2, an amino acid that occupies a similar side chain space or any amino acid with one or two aromatic, piperidine, pyrazine, pyrimidine, piperazine, morpholine or pyrimidine group(s), or one indole, pentalene, indene, naphthalene, benzofuran, benzothiophene, quinoline, indoline, chroman, quinoxaline, or quinazoline group in the side chain <220> <221> MOD_RES <222> (2) <223> Xaa is Cha, Nal(2), (Phe-2,3,4,5,6-F), (Phe-3,4,5F), (Phe-4CF3), or an amino acid that occupies a similar side chain space or any amino acid with one or two aromatic, piperidine, pyrazine, pyrimidine, piperazine, morpholine or pyrimidine group(s), or one indole, pentalene, indene, naphthalene, benzofuran, benzothiophene, quinoline, indoline, chroman, quinoxaline, quinazoline group in the side chain <220> <221> MOD_RES <222> (3) <223> Xaa is any amino acid, or one or more of P3, P4, P5 is a simple carbon chain such that the distance between P2 and P6 is about the same as the distance when each of P3, P4, P5 are amino acids <220> <221> MOD_RES <222> (4) <223> Xaa is any amino acid, or one or more of P3, P4, P5 is a simple carbon chain such that the distance between P2 and P6 is about the same as the distance when each of P3, P4, P5 are amino acids <220> <221> MOD_RES <222> (5) <223> Xaa is any amino acid, or one or more of P3, P4, P5 is a simple carbon chain such that the distance between P2 and P6 is about the same as the distance when each of P3, P4, P5 are amino acids <220> <221> MOD_RES <222> (6) <223> Xaa is Bpa, Phe4NO2, any one amino acid and Tyr, any one amino acid and Phe <220> <221> MOD_RES <222> (7) <223> Xaa is amino acid or absent <220> <221> MOD_RES <222> (8) <223> Xaa is amino acid or absent <220> <221> MOD_RES <222> (9) <223> Xaa is amino acid or absent <220> <221> MOD_RES <222> (10) <223> Xaa is amino acid or absent <220> <221> MOD_RES <222> (11) <223> Xaa is amino acid or absent <220> <221> MOD_RES <222> (12) <223> Xaa is amino acid or absent <400> 5 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 10 <210> 6 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Description of artificial sequence: synthetic peptide sequence <220> <221> MOD_RES <222> (1) <223> Xaa is Cha, Nal(2), (Phe-2,3,4,5,6-F), (Phe-3,4,5F), (Phe-4CF3), Bpa, Phe4NO2, an amino acid that occupies a similar side chain space or any amino acid with one or two aromatic, piperidine, pyrazine, pyrimidine, piperazine, morpholine or pyrimidine group(s), or one indole, pentalene, indene, naphthalene, benzofuran, benzothiophene, quinoline, indoline, chroman, quinoxaline, or quinazoline group in the side chain <220> <221> MOD_RES <222> (2) <223> Xaa is Cha, Nal(2), (Phe-2,3,4,5,6-F), (Phe-3,4,5F), (Phe-4CF3), or an amino acid that occupies a similar side chain space or any amino acid with one or two aromatic, piperidine, pyrazine, pyrimidine, piperazine, morpholine or pyrimidine group(s), or one indole, pentalene, indene, naphthalene, benzofuran, benzothiophene, quinoline, indoline, chroman, quinoxaline, quinazoline group in the side chain <220> <221> MOD_RES <222> (3) <223> Xaa is any amino acid, or one or more of P3, P4, P5 is a simple carbon chain such that the distance between P2 and P6 is about the same as the distance when each of P3, P4, P5 are amino acids <220> <221> MOD_RES <222> (4) <223> Xaa is any amino acid, or one or more of P3, P4, P5 is a simple carbon chain such that the distance between P2 and P6 is about the same as the distance when each of P3, P4, P5 are amino acids <220> <221> MOD_RES <222> (5) <223> Xaa is any amino acid, or one or more of P3, P4, P5 is a simple carbon chain such that the distance between P2 and P6 is about the same as the distance when each of P3, P4, P5 are amino acids <220> <221> MOD_RES <222> (6) <223> Xaa is Bpa, Phe4NO2, any one amino acid and Tyr, any one amino acid and Phe <220> <221> MOD_RES <222> (7) <223> Xaa is any amino acid or absent <220> <221> MOD_RES <222> (8) <223> Xaa is any amino acid or absent <220> <221> MOD_RES <222> (9) <223> Xaa is any amino acid or absent <220> <221> MOD_RES <222> (10) <223> Xaa is any amino acid or absent <220> <221> MOD_RES <222> (11) <223> Xaa is any amino acid or absent <220> <221> MOD_RES <222> (12) <223> Xaa is any amino acid or absent <400> 6 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 10 <210> 7 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Description of artificial sequence: synthetic peptide sequence <220> <221> MOD_RES <222> (1) <223> Xaa is Bpa, Phe4NO2, any one amino acid and Tyr, any one amino acid and Phe <220> <221> MOD_RES <222> (2) <223> Xaa is any amino acid, or one or more of P3, P4, P5 is a simple carbon chain such that the distance between P2 and P6 is about the same as the distance when each of P3, P4, P5 are amino acids <220> <221> MOD_RES <222> (3) <223> Xaa is any amino acid, or one or more of P3, P4, P5 is a simple carbon chain such that the distance between P2 and P6 is about the same as the distance when each of P3, P4, P5 are amino acids <220> <221> MOD_RES <222> (4) <223> Xaa is any amino acid, or one or more of P3, P4, P5 is a simple carbon chain such that the distance between P2 and P6 is about the same as the distance when each of P3, P4, P5 are amino acids <220> <221> MOD_RES <222> (5) <223> Xaa is Cha, Nal(2), (Phe-2,3,4,5,6-F), (Phe-3,4,5F), (Phe-4CF3), or an amino acid that occupies a similar side chain space or any amino acid with one or two aromatic, piperidine, pyrazine, pyrimidine, piperazine, morpholine or pyrimidine group(s), or one indole, pentalene, indene, naphthalene, benzofuran, benzothiophene, quinoline, indoline, chroman, quinoxaline, quinazoline group in the side chain <220> <221> MOD_RES <222> (6) <223> Xaa is Cha, Nal(2), (Phe-2,3,4,5,6-F), (Phe-3,4,5F), (Phe-4CF3), Bpa, Phe4NO2, an amino acid that occupies a similar side chain space or any amino acid with one or two aromatic, piperidine, pyrazine, pyrimidine, piperazine, morpholine or pyrimidine group(s), or one indole, pentalene, indene, naphthalene, benzofuran, benzothiophene, quinoline, indoline, chroman, quinoxaline, or quinazoline group in the side chain <220> <221> MOD_RES <222> (7) <223> Xaa is any amino acid or absent <220> <221> MOD_RES <222> (8) <223> Xaa is any amino acid or absent <220> <221> MOD_RES <222> (9) <223> Xaa is any amino acid or absent <220> <221> MOD_RES <222> (10) <223> Xaa is any amino acid or absent <220> <221> MOD_RES <222> (11) <223> Xaa is any amino acid or absent <220> <221> MOD_RES <222> (12) <223> Xaa is any amino acid or absent <400> 7 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 10 <210> 8 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Description of artificial sequence: synthetic peptide sequence <220> <221> MOD_RES <222> (1) <223> Xaa is Bpa, Phe4NO2, any one amino acid and Tyr, any one amino acid and Phe <220> <221> MOD_RES <222> (2) <223> Xaa is any amino acid, or one or more of P3, P4, P5 is a simple carbon chain such that the distance between P2 and P6 is about the same as the distance when each of P3, P4, P5 are amino acids <220> <221> MOD_RES <222> (3) <223> Xaa is any amino acid, or one or more of P3, P4, P5 is a simple carbon chain such that the distance between P2 and P6 is about the same as the distance when each of P3, P4, P5 are amino acids <220> <221> MOD_RES <222> (4) <223> Xaa is any amino acid, or one or more of P3, P4, P5 is a simple carbon chain such that the distance between P2 and P6 is about the same as the distance when each of P3, P4, P5 are amino acids <220> <221> MOD_RES <222> (5) <223> Xaa is Cha, Nal(2), (Phe-2,3,4,5,6-F), (Phe-3,4,5F), (Phe-4CF3), or an amino acid that occupies a similar side chain space or any amino acid with one or two aromatic, piperidine, pyrazine, pyrimidine, piperazine, morpholine or pyrimidine group(s), or one indole, pentalene, indene, naphthalene, benzofuran, benzothiophene, quinoline, indoline, chroman, quinoxaline, quinazoline group in the side chain <220> <221> MOD_RES <222> (6) <223> Xaa is Cha, Nal(2), (Phe-2,3,4,5,6-F), (Phe-3,4,5F), (Phe-4CF3), Bpa, Phe4NO2, an amino acid that occupies a similar side chain space or any amino acid with one or two aromatic, piperidine, pyrazine, pyrimidine, piperazine, morpholine or pyrimidine group(s), or one indole, pentalene, indene, naphthalene, benzofuran, benzothiophene, quinoline, indoline, chroman, quinoxaline, or quinazoline group in the side chain <220> <221> MOD_RES <222> (7) <223> Xaa is any amino acid or absent <220> <221> MOD_RES <222> (8) <223> Xaa is any amino acid or absent <220> <221> MOD_RES <222> (9) <223> Xaa is any amino acid or absent <220> <221> MOD_RES <222> (10) <223> Xaa is any amino acid or absent <220> <221> MOD_RES <222> (11) <223> Xaa is any amino acid or absent <220> <221> MOD_RES <222> (12) <223> Xaa is any amino acid or absent <400> 8 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 10 <210> 9 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial <223> Description of artificial sequence: synthetic peptide sequence <220> <221> MOD_RES <222> (1) <223> Xaa is any amino acid or absent <220> <221> MOD_RES <222> (2) <223> Xaa is any amino acid or absent <220> <221> MOD_RES <222> (3) <223> Xaa is any amino acid or absent <220> <221> MOD_RES <222> (4) <223> Xaa is any amino acid or absent <220> <221> MOD_RES <222> (5) <223> Xaa is any amino acid or absent <220> <221> MOD_RES <222> (6) <223> Xaa is any amino acid or absent <220> <221> MOD_RES <222> (7) <223> Xaa is Cha, Nal(2), (Phe-2,3,4,5,6-F), (Phe-3,4,5F), (Phe-4CF3), Bpa, Phe4NO2, an amino acid that occupies a similar side chain space or any amino acid with one or two aromatic, piperidine, pyrazine, pyrimidine, piperazine, morpholine or pyrimidine group(s), or one indole, pentalene, indene, naphthalene, benzofuran, benzothiophene, quinoline, indoline, chroman, quinoxaline, or quinazoline group in the side chain <220> <221> MOD_RES <222> (8) <223> Xaa is Cha, Nal(2), (Phe-2,3,4,5,6-F), (Phe-3,4,5F), (Phe-4CF3), or an amino acid that occupies a similar side chain space or any amino acid with one or two aromatic, piperidine, pyrazine, pyrimidine, piperazine, morpholine or pyrimidine group(s), or one indole, pentalene, indene, naphthalene, benzofuran, benzothiophene, quinoline, indoline, chroman, quinoxaline, quinazoline group in the side chain <220> <221> MOD_RES <222> (9) <223> Xaa is any amino acid, or one or more of P3, P4, P5 is a simple carbon chain such that the distance between P2 and P6 is about the same as the distance when each of P3, P4, P5 are amino acids <220> <221> MOD_RES <222> (10) <223> Xaa is any amino acid, or one or more of P3, P4, P5 is a simple carbon chain such that the distance between P2 and P6 is about the same as the distance when each of P3, P4, P5 are amino acids <220> <221> MOD_RES <222> (11) <223> Xaa is any amino acid, or one or more of P3, P4, P5 is a simple carbon chain such that the distance between P2 and P6 is about the same as the distance when each of P3, P4, P5 are amino acids <220> <221> MOD_RES <222> (12) <223> Xaa is Bpa, Phe4NO2, any one amino acid and Tyr, any one amino acid and Phe <400> 9 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 10 <210> 10 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Description of artificial sequence: synthetic peptide sequence <220> <221> MOD_RES <222> (1) <223> Xaa is any one amino or absent <220> <221> MOD_RES <222> (2) <223> Xaa is any one amino or absent <220> <221> MOD_RES <222> (3) <223> Xaa is any one amino or absent <220> <221> MOD_RES <222> (4) <223> Xaa is any one amino or absent <220> <221> MOD_RES <222> (5) <223> Xaa is any one amino or absent <220> <221> MOD_RES <222> (6) <223> Xaa is any one amino or absent <220> <221> MOD_RES <222> (7) <223> Xaa is Bpa, Phe4NO2, any one amino acid and Tyr, any one amino acid and Phe <220> <221> MOD_RES <222> (8) <223> Xaa is any amino acid, or one or more of P3, P4, P5 is a simple carbon chain such that the distance between P2 and P6 is about the same as the distance when each of P3, P4, P5 are amino acids <220> <221> MOD_RES <222> (9) <223> Xaa is any amino acid, or one or more of P3, P4, P5 is a simple carbon chain such that the distance between P2 and P6 is about the same as the distance when each of P3, P4, P5 are amino acids <220> <221> MOD_RES <222> (10) <223> Xaa is any amino acid, or one or more of P3, P4, P5 is a simple carbon chain such that the distance between P2 and P6 is about the same as the distance when each of P3, P4, P5 are amino acids <220> <221> MOD_RES <222> (11) <223> Xaa is Cha, Nal(2), (Phe-2,3,4,5,6-F), (Phe-3,4,5F), (Phe-4CF3), or an amino acid that occupies a similar side chain space or any amino acid with one or two aromatic, piperidine, pyrazine, pyrimidine, piperazine, morpholine or pyrimidine group(s), or one indole, pentalene, indene, naphthalene, benzofuran, benzothiophene, quinoline, indoline, chroman, quinoxaline, quinazoline group in the side chain <220> <221> MOD_RES <222> (12) <223> Xaa is Cha, Nal(2), (Phe-2,3,4,5,6-F), (Phe-3,4,5F), (Phe-4CF3), Bpa, Phe4NO2, an amino acid that occupies a similar side chain space or any amino acid with one or two aromatic, piperidine, pyrazine, pyrimidine, piperazine, morpholine or pyrimidine group(s), or one indole, pentalene, indene, naphthalene, benzofuran, benzothiophene, quinoline, indoline, chroman, quinoxaline, or quinazoline group in the side chain <400> 10 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 10 <210> 11 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Description of artificial sequence: synthetic peptide sequence <220> <221> MOD_RES <222> (1) <223> Xaa is any amino acid or absent <220> <221> MOD_RES <222> (2) <223> Xaa is any amino acid or absent <220> <221> MOD_RES <222> (3) <223> Xaa is any amino acid or absent <220> <221> MOD_RES <222> (4) <223> Xaa is any amino acid or absent <220> <221> MOD_RES <222> (5) <223> Xaa is any amino acid or absent <220> <221> MOD_RES <222> (6) <223> Xaa is any amino acid or absent <220> <221> MOD_RES <222> (7) <223> Xaa is Cha, Nal(2), (Phe-2,3,4,5,6-F), (Phe-3,4,5F), (Phe-4CF3), Bpa, Phe4NO2, an amino acid that occupies a similar side chain space or any amino acid with one or two aromatic, piperidine, pyrazine, pyrimidine, piperazine, morpholine or pyrimidine group(s), or one indole, pentalene, indene, naphthalene, benzofuran, benzothiophene, quinoline, indoline, chroman, quinoxaline, or quinazoline group in the side chain <220> <221> MOD_RES <222> (8) <223> Xaa is Cha, Nal(2), (Phe-2,3,4,5,6-F), (Phe-3,4,5F), (Phe-4CF3), or an amino acid that occupies a similar side chain space or any amino acid with one or two aromatic, piperidine, pyrazine, pyrimidine, piperazine, morpholine or pyrimidine group(s), or one indole, pentalene, indene, naphthalene, benzofuran, benzothiophene, quinoline, indoline, chroman, quinoxaline, quinazoline group in the side chain <220> <221> MOD_RES <222> (9) <223> Xaa is any amino acid, or one or more of P3, P4, P5 is a simple carbon chain such that the distance between P2 and P6 is about the same as the distance when each of P3, P4, P5 are amino acids <220> <221> MOD_RES <222> (10) <223> Xaa is any amino acid, or one or more of P3, P4, P5 is a simple carbon chain such that the distance between P2 and P6 is about the same as the distance when each of P3, P4, P5 are amino acids <220> <221> MOD_RES <222> (11) <223> Xaa is any amino acid, or one or more of P3, P4, P5 is a simple carbon chain such that the distance between P2 and P6 is about the same as the distance when each of P3, P4, P5 are amino acids <220> <221> MOD_RES <222> (12) <223> Xaa is Bpa, Phe4NO2, any one amino acid and Tyr, any one amino acid and Phe <400> 11 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 10 <210> 12 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Description of artificial sequence: synthetic peptide sequence <220> <221> MOD_RES <222> (1) <223> Xaa is any amino acid or absent <220> <221> MOD_RES <222> (2) <223> Xaa is any amino acid or absent <220> <221> MOD_RES <222> (3) <223> Xaa is any amino acid or absent <220> <221> MOD_RES <222> (4) <223> Xaa is any amino acid or absent <220> <221> MOD_RES <222> (5) <223> Xaa is any amino acid or absent <220> <221> MOD_RES <222> (6) <223> Xaa is any amino acid or absent <220> <221> MOD_RES <222> (7) <223> Xaa is Bpa, Phe4NO2, any one amino acid and Tyr, any one amino acid and Phe <220> <221> MOD_RES <222> (8) <223> Xaa is any amino acid, or one or more of P3, P4, P5 is a simple carbon chain such that the distance between P2 and P6 is about the same as the distance when each of P3, P4, P5 are amino acids <220> <221> MOD_RES <222> (9) <223> Xaa is any amino acid, or one or more of P3, P4, P5 is a simple carbon chain such that the distance between P2 and P6 is about the same as the distance when each of P3, P4, P5 are amino acids <220> <221> MOD_RES <222> (10) <223> Xaa is any amino acid, or one or more of P3, P4, P5 is a simple carbon chain such that the distance between P2 and P6 is about the same as the distance when each of P3, P4, P5 are amino acids <220> <221> MOD_RES <222> (11) <223> Xaa is Cha, Nal(2), (Phe-2,3,4,5,6-F), (Phe-3,4,5F), (Phe-4CF3), or an amino acid that occupies a similar side chain space or any amino acid with one or two aromatic, piperidine, pyrazine, pyrimidine, piperazine, morpholine or pyrimidine group(s), or one indole, pentalene, indene, naphthalene, benzofuran, benzothiophene, quinoline, indoline, chroman, quinoxaline, quinazoline group in the side chain <220> <221> MOD_RES <222> (12) <223> Xaa is Cha, Nal(2), (Phe-2,3,4,5,6-F), (Phe-3,4,5F), (Phe-4CF3), Bpa, Phe4NO2, an amino acid that occupies a similar side chain space or any amino acid with one or two aromatic, piperidine, pyrazine, pyrimidine, piperazine, morpholine or pyrimidine group(s), or one indole, pentalene, indene, naphthalene, benzofuran, benzothiophene, quinoline, indoline, chroman, quinoxaline, or quinazoline group in the side chain <400> 12 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 10 <210> 13 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Description of artificial sequence: synthetic peptide sequence <220> <221> MOD_RES <222> (1) <223> Xaa is any amino acid or absent <220> <221> MOD_RES <222> (2) <223> Xaa is any amino acid or absent <220> <221> MOD_RES <222> (3) <223> Xaa is Bpa, Phe4NO2, any one amino acid and Tyr, any one amino acid and Phe <220> <221> MOD_RES <222> (4) <223> Xaa is any amino acid or absent <220> <221> MOD_RES <222> (5) <223> Xaa is any amino acid or absent <220> <221> MOD_RES <222> (6) <223> Xaa is any amino acid or absent <220> <221> MOD_RES <222> (7) <223> Xaa is Cha, Nal(2), (Phe-2,3,4,5,6-F), (Phe-3,4,5F), (Phe-4CF3), or an amino acid that occupies a similar side chain space or any amino acid with one or two aromatic, piperidine, pyrazine, pyrimidine, piperazine, morpholine or pyrimidine group(s), or one indole, pentalene, indene, naphthalene, benzofuran, benzothiophene, quinoline, indoline, chroman, quinoxaline, quinazoline group in the side chain <220> <221> MOD_RES <222> (8) <223> Xaa is Cha, Nal(2), (Phe-2,3,4,5,6-F), (Phe-3,4,5F), (Phe-4CF3), Bpa, Phe4NO2, an amino acid that occupies a similar side chain space or any amino acid with one or two aromatic, piperidine, pyrazine, pyrimidine, piperazine, morpholine or pyrimidine group(s), or one indole, pentalene, indene, naphthalene, benzofuran, benzothiophene, quinoline, indoline, chroman, quinoxaline, or quinazoline group in the side chain <400> 13 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 14 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Description of artificial sequence: synthetic peptide sequence <220> <221> MOD_RES <222> (1) <223> Xaa is any amino acid or absent <220> <221> MOD_RES <222> (2) <223> Xaa is any amino acid or absent <220> <221> MOD_RES <222> (3) <223> Xaa is any amino acid or absent <220> <221> MOD_RES <222> (4) <223> Xaa is Bpa, Phe4NO2, any one amino acid and Tyr, any one amino acid and Phe <220> <221> MOD_RES <222> (5) <223> Xaa is any amino acid or absent <220> <221> MOD_RES <222> (6) <223> Xaa is any amino acid, or one or more of P3, P4, P5 is a simple carbon chain such that the distance between P2 and P6 is about the same as the distance when each of P3, P4, P5 are amino acids <221> MOD_RES <222> (7) <223> Xaa is any amino acid or absent or absent <220> <221> MOD_RES <222> (8) <223> Xaa is Cha, Nal(2), (Phe-2,3,4,5,6-F), (Phe-3,4,5F), (Phe-4CF3), or an amino acid that occupies a similar side chain space or any amino acid with one or two aromatic, piperidine, pyrazine, pyrimidine, piperazine, morpholine or pyrimidine group(s), or one indole, pentalene, indene, naphthalene, benzofuran, benzothiophene, quinoline, indoline, chroman, quinoxaline, quinazoline group in the side chain <220> <221> MOD_RES <222> (9) <223> Xaa is Cha, Nal(2), (Phe-2,3,4,5,6-F), (Phe-3,4,5F), (Phe-4CF3), Bpa, Phe4NO2, an amino acid that occupies a similar side chain space or any amino acid with one or two aromatic, piperidine, pyrazine, pyrimidine, piperazine, morpholine or pyrimidine group(s), or one indole, pentalene, indene, naphthalene, benzofuran, benzothiophene, quinoline, indoline, chroman, quinoxaline, or quinazoline group in the side chain <400> 14 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 15 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Description of artificial sequence: synthetic peptide sequence <220> <221> MOD_RES <222> (1) <223> Xaa is Cha, Nal(2), (Phe-2,3,4,5,6-F), (Phe-3,4,5F), (Phe-4CF3), Bpa, Phe4NO2, an amino acid that occupies a similar side chain space or any amino acid with one or two aromatic, piperidine, pyrazine, pyrimidine, piperazine, morpholine or pyrimidine group(s), or one indole, pentalene, indene, naphthalene, benzofuran, benzothiophene, quinoline, indoline, chroman, quinoxaline, or quinazoline group in the side chain <220> <221> MOD_RES <222> (2) <223> Xaa is Cha, Nal(2), (Phe-2,3,4,5,6-F), (Phe-3,4,5F), (Phe-4CF3), or an amino acid that occupies a similar side chain space or any amino acid with one or two aromatic, piperidine, pyrazine, pyrimidine, piperazine, morpholine or pyrimidine group(s), or one indole, pentalene, indene, naphthalene, benzofuran, benzothiophene, quinoline, indoline, chroman, quinoxaline, quinazoline group in the side chain <220> <221> MOD_RES <222> (3) <223> Xaa is any amino acid or absent <220> <221> MOD_RES <222> (4) <223> Xaa is any amino acid or absent <220> <221> MOD_RES <222> (5) <223> Xaa is any amino acid or absent <220> <221> MOD_RES <222> (6) <223> Xaa is Bpa, Phe4NO2, any one amino acid and Tyr, any one amino acid and Phe <221> MOD_RES <222> (7) <223> Xaa is any amino acid or absent <220> <221> MOD_RES <222> (8) <223> Xaa is any amino acid or absent <400> 15 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 16 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Description of artificial sequence: synthetic peptide sequence <220> <221> MOD_RES <222> (1) <223> Xaa is Cha, Nal(2), (Phe-2,3,4,5,6-F), (Phe-3,4,5F), (Phe-4CF3), Bpa, Phe4NO2, an amino acid that occupies a similar side chain space or any amino acid with one or two aromatic, piperidine, pyrazine, pyrimidine, piperazine, morpholine or pyrimidine group(s), or one indole, pentalene, indene, naphthalene, benzofuran, benzothiophene, quinoline, indoline, chroman, quinoxaline, or quinazoline group in the side chain <220> <221> MOD_RES <222> (2) <223> Xaa is Cha, Nal(2), (Phe-2,3,4,5,6-F), (Phe-3,4,5F), (Phe-4CF3), or an amino acid that occupies a similar side chain space or any amino acid with one or two aromatic, piperidine, pyrazine, pyrimidine, piperazine, morpholine or pyrimidine group(s), or one indole, pentalene, indene, naphthalene, benzofuran, benzothiophene, quinoline, indoline, chroman, quinoxaline, quinazoline group in the side chain <220> <221> MOD_RES <222> (3) <223> Xaa is any amino acid or absent <220> <221> MOD_RES <222> (4) <223> Xaa is any amino acid, or one or more of P3, P4, P5 is a simple carbon chain such that the distance between P2 and P6 is about the same as the distance when each of P3, P4, P5 are amino acids <220> <221> MOD_RES <222> (5) <223> Xaa is any amino acid or absent <220> <221> MOD_RES <222> (6) <223> Xaa is Bpa, Phe4NO2, any one amino acid and Tyr, any one amino acid and Phe <220> <221> MOD_RES <222> (7) <223> Xaa is any amino acid or absent <220> <221> MOD_RES <222> (8) <223> Xaa is any amino acid or absent <220> <221> MOD_RES <222> (9) <223> Xaa is any amino acid or absent <400> 16 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 17 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Description of artificial sequence: synthetic peptide sequence <220> <221> MOD_RES <222> (1) <223> Xaa is Cha, Nal(2), (Phe-2,3,4,5,6-F), (Phe-3,4,5F), (Phe-4CF3), an amino acid that occupies a similar side chain space (e.g., Tyr or Phe), or any amino acid with one or two aromatic, piperidine, pyrazine, pyrimidine, piperazine, morpholine or pyrimidine group(s),or one indole, pentalene, indene, naphthalene, benzofuran, benzothiophene, quinoline, indoline, chroman, quinoxaline, quinazoline group in the side chain <220> <221> MOD_RES <222> (2) <223> Xaa is Cha, Nal(2), (Phe-2,3,4,5,6-F), (Phe-3,4,5F), (Phe-4CF3), Bpa, Phe4NO2, an amino acid that occupies a similar side chain space, or any amino acid with one or two aromatic, piperidine, pyrazine, pyrimidine, piperazine, morpholine or pyrimidine group(s), or one indole, pentalene, indene, naphthalene, benzofuran, benzothiophene, quinoline, indoline, chroman, quinoxaline, or quinazoline group in the side chain <220> <221> MOD_RES <222> (3) <223> Xaa is any amino acid, or one or more is a simple carbon chain such that the distance between location 7 and 12 is about the same as the distance wherein locations 3 to 5 are an amino acids <220> <221> MOD_RES <222> (4) <223> Xaa is any amino acid, or one or more is a simple carbon chain such that the distance between location 7 and 12 is about the same as the distance wherein locations 3 to 5 are an amino acids <220> <221> MOD_RES <222> (5) <223> Xaa is any amino acid, or one or more is a simple carbon chain such that the distance between location 7 and 12 is about the same as the distance wherein locations 5 to 5 are an amino acids <220> <221> MOD_RES <222> (6) <223> Xaa is Bpa, Phe4NO2, any one amino acid and Tyr, any one amino acid and Phe, any amino acid, or nothing <220> <221> MOD_RES <222> (7) <223> Xaa is any amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (8) <223> Xaa is any amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (9) <223> Xaa is any amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (10) <223> Xaa is any amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (11) <223> Xaa is any amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (12) <223> Xaa is any amino acid <400> 17 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 10 <210> 18 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Description of artificial sequence: synthetic peptide sequence <220> <221> MOD_RES <222> (1) <223> Xaa is any amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (2) <223> Xaa is any amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (3) <223> Xaa is any amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (4) <223> Xaa is any amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (5) <223> Xaa is any amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (6) <223> Xaa is any amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (7) <223> Xaa is Bpa, Phe4NO2, any one amino acid and Tyr, any one amino acid and Phe, any amino acid, or nothing <220> <221> MOD_RES <222> (8) <223> Xaa is any amino acid, or one or more is a simple carbon chain such that the distance between locations 1 and 6 is about the same as the distance wherein locations 8 to 10 are an amino acids <220> <221> MOD_RES <222> (9) <223> Xaa is any amino acid, or one or more is a simple carbon chain such that the distance between locations 1 and 6 is about the same as the distance wherein locations 8 to 10 are an amino acids <220> <221> MOD_RES <222> (10) <223> Xaa is any amino acid, or one or more is a simple carbon chain such that the distance between locations 1 and 6 is about the same as the distance wherein locations 8 to 10 are an amino acids <220> <221> MOD_RES <222> (11) <223> Xaa is Cha, Nal(2), (Phe-2,3,4,5,6-F), (Phe-3,4,5F), (Phe-4CF3), Bpa, Phe4NO2, an amino acid that occupies a similar side chain space, or any amino acid with one or two aromatic, piperidine, pyrazine, pyrimidine, piperazine, morpholine or pyrimidine group(s), or one indole, pentalene, indene, naphthalene, benzofuran, benzothiophene, quinoline, indoline, chroman, quinoxaline, or quinazoline group in the side chain <220> <221> MOD_RES <222> (12) <223> Xaa is Cha, Nal(2), (Phe-2,3,4,5,6-F), (Phe-3,4,5F), (Phe-4CF3), an amino acid that occupies a similar side chain space (e.g., Tyr or Phe), or any amino acid with one or two aromatic, piperidine, pyrazine, pyrimidine, piperazine, morpholine or pyrimidine group(s),or one indole, pentalene, indene, naphthalene, benzofuran, benzothiophene, quinoline, indoline, chroman, quinoxaline, quinazoline group in the side chain <400> 18 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 10 <210> 19 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Description of artificial sequence: synthetic peptide sequence <220> <221> MOD_RES <222> (1) <223> Xaa is any amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (2) <223> Xaa is any amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (3) <223> Xaa is any amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (4) <223> Xaa is any amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (5) <223> Xaa is Bpa, Phe4NO2, any one amino acid and Tyr, any one amino acid and Phe, any amino acid, or nothing <220> <221> MOD_RES <222> (6) <223> Xaa is any amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (7) <223> Xaa is any amino acid, or one or more is a simple carbon chain such that the distance between locations 1 and 6 is about the same as the distance wherein location 4 is an amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (8) <223> Xaa is any amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (9) <223> Xaa is Cha, Nal(2), (Phe-2,3,4,5,6-F), (Phe-3,4,5F), (Phe-4CF3), an amino acid that occupies a similar side chain space (e.g., Tyr or Phe), or any amino acid with one or two aromatic, piperidine, pyrazine, pyrimidine, piperazine, morpholine or pyrimidine group(s),or one indole, pentalene, indene, naphthalene, benzofuran, benzothiophene, quinoline, indoline, chroman, quinoxaline, quinazoline group in the side chain; <400> 19 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 20 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Description of artificial sequence: synthetic peptide sequence <220> <221> MOD_RES <222> (1) <223> Xaa is Cha, Nal(2), (Phe-2,3,4,5,6-F), (Phe-3,4,5F), (Phe-4CF3), Bpa, Phe4NO2, an amino acid that occupies a similar side chain space, or any amino acid with one or two aromatic, piperidine, pyrazine, pyrimidine, piperazine, morpholine or pyrimidine group(s), or one indole, pentalene, indene, naphthalene, benzofuran, benzothiophene, quinoline, indoline, chroman, quinoxaline, or quinazoline group in the side chain <220> <221> MOD_RES <222> (2) <223> Xaa is Cha, Nal(2), (Phe-2,3,4,5,6-F), (Phe-3,4,5F), (Phe-4CF3), an amino acid that occupies a similar side chain space (e.g., Tyr or Phe), or any amino acid with one or two aromatic, piperidine, pyrazine, pyrimidine, piperazine, morpholine or pyrimidine group(s),or one indole, pentalene, indene, naphthalene, benzofuran, benzothiophene, quinoline, indoline, chroman, quinoxaline, quinazoline group in the side chain <220> <221> MOD_RES <222> (3) <223> Xaa is any amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (4) <223> Xaa is any amino acid, or one or more is a simple carbon chain such that the distance between location 1 and 6 is about the same as the distance wherein location 4 is an amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (5) <223> Xaa is any amino <220> <221> MOD_RES <222> (6) <223> Xaa is Bpa, Phe4NO2, any one amino acid and Tyr, any one amino acid and Phe, any amino acid, or nothing <220> <221> MOD_RES <222> (7) <223> Xaa is any amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (8) <223> Xaa is any amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (9) <223> Xaa is any amino acid <400> 20 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 21 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Description of artificial sequence: synthetic peptide sequence <220> <221> MOD_RES <222> (1) <223> Xaa is Cha, Nal(2), (Phe-2,3,4,5,6-F), (Phe-3,4,5F), (Phe-4CF3), Bpa, Phe4NO2, Tyr, or Phe <220> <221> MOD_RES <222> (2) <223> Xaa is Cha, Nal(2), (Phe-2,3,4,5,6-F), (Phe-3,4,5F), (Phe-4CF3), Bpa, Phe4NO2, Tyr, or Phe <220> <221> MOD_RES <222> (3) <223> Xaa is Ser, Arg, Cys, Pro, or Asn <220> <221> MOD_RES <222> (5) <223> Xaa is Ser, Arg, or Asn; or Ser, Arg, Cys, Pro, or Asn; or Trp or a single aminoundecanoic acid or a single 8-aminocaprylic acid <220> <221> MOD_RES <222> (6) <223> Xaa is Bpa, Phe4NO2, (Ser-Tyr), or (Ser-Phe) <400> 21 Xaa Xaa Xaa Trp Xaa Xaa 1 5 <210> 22 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Description of artificial sequence: synthetic peptide sequence <220> <221> MOD_RES <222> (1) <223> Xaa is Bpa, Phe4NO2, (Ser-Tyr), or (Ser-Phe) <220> <221> MOD_RES <222> (2) <223> Xaa is is Ser, Arg, or Asn; or Ser, Arg, Cys, Pro, or Asn; or Trp or a single aminoundecanoic acid or a single 8-aminocaprylic acid <220> <221> MOD_RES <222> (4) <223> Xaa is Ser, Arg, Cys, Pro, or Asn <220> <221> MOD_RES <222> (5) <223> Xaa is Cha, Nal(2), (Phe-2,3,4,5,6-F), (Phe-3,4,5F), (Phe-4CF3), Bpa, Phe4NO2, Tyr, or Phe <220> <221> MOD_RES <222> (6) <223> Xaa is Cha, Nal(2), (Phe-2,3,4,5,6-F), (Phe-3,4,5F), (Phe-4CF3), Bpa, Phe4NO2, Tyr, or Phe <400> 22 Xaa Xaa Trp Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 23 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Description of artificial sequence: synthetic peptide sequence <220> <221> MOD_RES <222> (1) <223> Xaa is Cha, Nal(2), (Phe-2,3,4,5,6-F), (Phe-3,4,5F), (Phe-4CF3), Bpa, Phe4NO2, Tyr, or Phe <220> <221> MOD_RES <222> (2) <223> Xaa is Cha, Nal(2), (Phe-2,3,4,5,6-F), (Phe-3,4,5F), (Phe-4CF3), Bpa, Phe4NO2, Tyr, or Phe <220> <221> MOD_RES <222> (3) <223> Xaa is Ser, Arg, Cys, Pro, or Asn <220> <221> MOD_RES <222> (5) <223> Xaa is Ser, Arg, or Asn; or Ser, Arg, Cys, Pro, or Asn; or Trp or a single aminoundecanoic acid or a single 8-aminocaprylic acid <220> <221> MOD_RES <222> (6) <223> Xaa is Bpa, Phe4NO2, (d-Ser-d-Tyr), or (d-Ser-d-Phe) <221> MOD_RES <222> (7) <223> Xaa is any amino acid, provided that at least three of Xaa at locations 7, 8, 9, 10, 11 or 12 are Arginine or Lysine <220> <221> MOD_RES <222> (8) <223> Xaa is any amino acid, provided that at least three of Xaa at locations 7, 8, 9, 10, 11 or 12 are Arginine or Lysine <220> <221> MOD_RES <222> (9) <223> Xaa is any amino acid, provided that at least three of Xaa at locations 7, 8, 9, 10, 11 or 12 are Arginine or Lysine <220> <221> MOD_RES <222> (10) <223> Xaa is any amino acid, provided that at least three of Xaa at locations 7, 8, 9, 10, 11 or 12 are Arginine or Lysine <220> <221> MOD_RES <222> (11) <223> Xaa is any amino acid, provided that at least three of Xaa at locations 7, 8, 9, 10, 11 or 12 are Arginine or Lysine <220> <221> MOD_RES <222> (12) <223> Xaa is any amino acid, provided that at least three of Xaa at locations 7, 8, 9, 10, 11 or 12 are Arginine or Lysine <400> 23 Xaa Xaa Xaa Trp Xaa xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 10 <210> 24 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Description of artificial sequence: synthetic peptide sequence <220> <221> MOD_RES <222> (1) <223> Xaa is Cha, Nal(2), (Phe-2,3,4,5,6-F), (Phe-3,4,5F), (Phe-4CF3), Bpa, Phe4NO2, Tyr, or Phe <220> <221> MOD_RES <222> (2) <223> Xaa is Cha, Nal(2), (Phe-2,3,4,5,6-F), (Phe-3,4,5F), (Phe-4CF3), Bpa, Phe4NO2, Tyr, or Phe <220> <221> MOD_RES <222> (3) <223> Xaa is Ser, Arg, Cys, Pro, or Asn <220> <221> MOD_RES <222> (5) <223> Xaa is Ser, Arg, or Asn; or Ser, Arg, Cys, Pro, or Asn; or Trp or a single aminoundecanoic acid or a single 8-aminocaprylic acid <220> <221> MOD_RES <222> (6) <223> Xaa is Bpa, Phe4NO2, (d-Ser-d-Tyr), or (d-Ser-d-Phe) <221> MOD_RES <222> (7) <223> Xaa is any amino acid, provided that at least three of Xaa at locations 7, 8, 9, 10, 11 or 12 are Arginine or Lysine <220> <221> MOD_RES <222> (8) <223> Xaa is any amino acid, provided that at least three of Xaa at locations 7, 8, 9, 10, 11 or 12 are Arginine or Lysine <220> <221> MOD_RES <222> (9) <223> Xaa is any amino acid, provided that at least three of Xaa at locations 7, 8, 9, 10, 11 or 12 are Arginine or Lysine <220> <221> MOD_RES <222> (10) <223> Xaa is any amino acid, provided that at least three of Xaa at locations 7, 8, 9, 10, 11 or 12 are Arginine or Lysine <220> <221> MOD_RES <222> (11) <223> Xaa is any amino acid, provided that at least three of Xaa at locations 7, 8, 9, 10, 11 or 12 are Arginine or Lysine <220> <221> MOD_RES <222> (12) <223> Xaa is any amino acid, provided that at least three of Xaa at locations 7, 8, 9, 10, 11 or 12 are Arginine or Lysine <400> 24 Xaa Xaa Xaa Trp Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 10 <210> 25 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Description of artificial sequence: synthetic peptide sequence <220> <221> MOD_RES <222> (1) <223> Xaa is Bpa, Phe4NO2, (d-Ser-d-Tyr), or (d-Ser-d-Phe) <220> <221> MOD_RES <222> (2) <223> Xaa is Ser, Arg, or Asn; or Ser, Arg, Cys, Pro, or Asn; or Trp or a single aminoundecanoic acid or a single 8-aminocaprylic acid <220> <221> MOD_RES <222> (4) <223> Xaa is Ser, Arg, Cys, Pro, or Asn <220> <221> MOD_RES <222> (5) <223> Xaa is Cha, Nal(2), (Phe-2,3,4,5,6-F), (Phe-3,4,5F), (Phe-4CF3), Bpa, Phe4NO2, Tyr, or Phe <220> <221> MOD_RES <222> (6) <223> Xaa is Cha, Nal(2), (Phe-2,3,4,5,6-F), (Phe-3,4,5F), (Phe-4CF3), Bpa, Phe4NO2, Tyr, or Phe <221> MOD_RES <222> (7) <223> Xaa is any amino acid, provided that at least three of Xaa at locations 7, 8, 9, 10, 11 or 12 are Arginine or Lysine <220> <221> MOD_RES <222> (8) <223> Xaa is any amino acid, provided that at least three of Xaa at locations 7, 8, 9, 10, 11 or 12 are Arginine or Lysine <220> <221> MOD_RES <222> (9) <223> Xaa is any amino acid, provided that at least three of Xaa at locations 7, 8, 9, 10, 11 or 12 are Arginine or Lysine <220> <221> MOD_RES <222> (10) <223> Xaa is any amino acid, provided that at least three of Xaa at locations 7, 8, 9, 10, 11 or 12 are Arginine or Lysine <220> <221> MOD_RES <222> (11) <223> Xaa is any amino acid, provided that at least three of Xaa at locations 7, 8, 9, 10, 11 or 12 are Arginine or Lysine <220> <221> MOD_RES <222> (12) <223> Xaa is any amino acid, provided that at least three of Xaa at locations 7, 8, 9, 10, 11 or 12 are Arginine or Lysine <400> 25 Xaa Xaa Trp Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 10 <210> 26 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Description of artificial sequence: synthetic peptide sequence <220> <221> MOD_RES <222> (1) <223> Xaa is Bpa, Phe4NO2, (d-Ser-d-Tyr), or (d-Ser-d-Phe) <220> <221> MOD_RES <222> (2) <223> Xaa is Ser, Arg, or Asn; or Ser, Arg, Cys, Pro, or Asn; or Trp or a single aminoundecanoic acid or a single 8-aminocaprylic acid <220> <221> MOD_RES <222> (4) <223> Xaa is Ser, Arg, Cys, Pro, or Asn <220> <221> MOD_RES <222> (5) <223> Xaa is Cha, Nal(2), (Phe-2,3,4,5,6-F), (Phe-3,4,5F), (Phe-4CF3), Bpa, Phe4NO2, Tyr, or Phe <220> <221> MOD_RES <222> (6) <223> Xaa is Cha, Nal(2), (Phe-2,3,4,5,6-F), (Phe-3,4,5F), (Phe-4CF3), Bpa, Phe4NO2, Tyr, or Phe <221> MOD_RES <222> (7) <223> Xaa is any amino acid, provided that at least three of Xaa at locations 7, 8, 9, 10, 11 or 12 are Arginine or Lysine <220> <221> MOD_RES <222> (8) <223> Xaa is any amino acid, provided that at least three of Xaa at locations 7, 8, 9, 10, 11 or 12 are Arginine or Lysine <220> <221> MOD_RES <222> (9) <223> Xaa is any amino acid, provided that at least three of Xaa at locations 7, 8, 9, 10, 11 or 12 are Arginine or Lysine <220> <221> MOD_RES <222> (10) <223> Xaa is any amino acid, provided that at least three of Xaa at locations 7, 8, 9, 10, 11 or 12 are Arginine or Lysine <220> <221> MOD_RES <222> (11) <223> Xaa is any amino acid, provided that at least three of Xaa at locations 7, 8, 9, 10, 11 or 12 are Arginine or Lysine <220> <221> MOD_RES <222> (12) <223> Xaa is any amino acid, provided that at least three of Xaa at locations 7, 8, 9, 10, 11 or 12 are Arginine or Lysine <400> 26 Xaa Xaa Trp Xaa Xaa Phe Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 10 <210> 27 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Description of artificial sequence: synthetic peptide sequence <220> <221> MOD_RES <222> (1) <223> Xaa is any amino acid, provided that at least three of Xaa at locations 1, 2, 3, 4, 5, or 6 are Arginine or Lysine <220> <221> MOD_RES <222> (2) <223> Xaa is any amino acid, provided that at least three of Xaa at locations 1, 2, 3, 4, 5, or 6 are Arginine or Lysine <220> <221> MOD_RES <222> (3) <223> Xaa is any amino acid, provided that at least three of Xaa at locations 1, 2, 3, 4, 5, or 6 are Arginine or Lysine <220> <221> MOD_RES <222> (4) <223> Xaa is any amino acid, provided that at least three of Xaa at locations 1, 2, 3, 4, 5, or 6 are Arginine or Lysine <220> <221> MOD_RES <222> (5) <223> Xaa is any amino acid, provided that at least three of Xaa at locations 1, 2, 3, 4, 5, or 6 are Arginine or Lysine <220> <221> MOD_RES <222> (6) <223> Xaa is any amino acid, provided that at least three of Xaa at locations 1, 2, 3, 4, 5, or 6 are Arginine or Lysine <221> MOD_RES <222> (7) <223> Xaa is Cha, Nal(2), (Phe-2,3,4,5,6-F), (Phe-3,4,5F), (Phe-4CF3), Bpa, Phe4NO2, Tyr, or Phe <220> <221> MOD_RES <222> (8) <223> Xaa is Cha, Nal(2), (Phe-2,3,4,5,6-F), (Phe-3,4,5F), (Phe-4CF3), Bpa, Phe4NO2, Tyr, or Phe <220> <221> MOD_RES <222> (9) <223> Xaa is Ser, Arg, Cys, Pro, or Asn <220> <221> MOD_RES <222> (11) <223> Xaa is Ser, Arg, or Asn; or Ser, Arg, Cys, Pro, or Asn; or Trp or a single aminoundecanoic acid or a single 8-aminocaprylic acid <220> <221> MOD_RES <222> (12) <223> Xaa is Bpa, Phe4NO2, (d-Ser-d-Tyr), or (d-Ser-d-Phe) <400> 27 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Trp Xaa Xaa 1 5 10 <210> 28 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Description of artificial sequence: synthetic peptide sequence <220> <221> MOD_RES <222> (1) <223> Xaa is any amino acid, provided that at least three of Xaa at locations 1, 2, 3, 4, 5, or 6 are Arginine or Lysine <220> <221> MOD_RES <222> (2) <223> Xaa is any amino acid, provided that at least three of Xaa at locations 1, 2, 3, 4, 5, or 6 are Arginine or Lysine <220> <221> MOD_RES <222> (3) <223> Xaa is any amino acid, provided that at least three of Xaa at locations 1, 2, 3, 4, 5, or 6 are Arginine or Lysine <220> <221> MOD_RES <222> (4) <223> Xaa is any amino acid, provided that at least three of Xaa at locations 1, 2, 3, 4, 5, or 6 are Arginine or Lysine <220> <221> MOD_RES <222> (5) <223> Xaa is any amino acid, provided that at least three of Xaa at locations 1, 2, 3, 4, 5, or 6 are Arginine or Lysine <220> <221> MOD_RES <222> (6) <223> Xaa is any amino acid, provided that at least three of Xaa at locations 1, 2, 3, 4, 5, or 6 are Arginine or Lysine <221> MOD_RES <222> (7) <223> Xaa is Bpa, Phe4NO2, (d-Ser-d-Tyr), or (d-Ser-d-Phe) <220> <221> MOD_RES <222> (8) <223> Xaa is Ser, Arg, or Asn; or Ser, Arg, Cys, Pro, or Asn; or Trp or a single aminoundecanoic acid or a single 8-aminocaprylic acid <220> <221> MOD_RES <222> (10) <223> Xaa is Ser, Arg, Cys, Pro, or Asn <220> <221> MOD_RES <222> (11) <223> Xaa is Cha, Nal(2), (Phe-2,3,4,5,6-F), (Phe-3,4,5F), (Phe-4CF3), Bpa, Phe4NO2, Tyr, or Phe <220> <221> MOD_RES <222> (12) <223> Xaa is Cha, Nal(2), (Phe-2,3,4,5,6-F), (Phe-3,4,5F), (Phe-4CF3), Bpa, Phe4NO2, Tyr, or Phe <400> 28 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Trp Xaa Xaa Xaa 1 5 10 <210> 29 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Description of artificial sequence: synthetic peptide sequence <220> <221> MOD_RES <222> (1) <223> Xaa is any amino acid, provided that at least three of Xaa at locations 1, 2, 3, 4, 5, or 6 are Arginine or Lysine <220> <221> MOD_RES <222> (2) <223> Xaa is any amino acid, provided that at least three of Xaa at locations 1, 2, 3, 4, 5, or 6 are Arginine or Lysine <220> <221> MOD_RES <222> (3) <223> Xaa is any amino acid, provided that at least three of Xaa at locations 1, 2, 3, 4, 5, or 6 are Arginine or Lysine <220> <221> MOD_RES <222> (4) <223> Xaa is any amino acid, provided that at least three of Xaa at locations 1, 2, 3, 4, 5, or 6 are Arginine or Lysine <220> <221> MOD_RES <222> (5) <223> Xaa is any amino acid, provided that at least three of Xaa at locations 1, 2, 3, 4, 5, or 6 are Arginine or Lysine <220> <221> MOD_RES <222> (6) <223> Xaa is any amino acid, provided that at least three of Xaa at locations 1, 2, 3, 4, 5, or 6 are Arginine or Lysine <221> MOD_RES <222> (7) <223> Xaa is Cha, Nal(2), (Phe-2,3,4,5,6-F), (Phe-3,4,5F), (Phe-4CF3), Bpa, Phe4NO2, Tyr, or Phe <220> <221> MOD_RES <222> (8) <223> Xaa is Cha, Nal(2), (Phe-2,3,4,5,6-F), (Phe-3,4,5F), (Phe-4CF3), Bpa, Phe4NO2, Tyr, or Phe <220> <221> MOD_RES <222> (9) <223> Xaa is Ser, Arg, Cys, Pro, or Asn <220> <221> MOD_RES <222> (11) <223> Xaa is Ser, Arg, or Asn; or Ser, Arg, Cys, Pro, or Asn; or Trp or a single aminoundecanoic acid or a single 8-aminocaprylic acid <220> <221> MOD_RES <222> (12) <223> Xaa is Bpa, Phe4NO2, (d-Ser-d-Tyr), or (d-Ser-d-Phe) <400> 29 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Trp Xaa Xaa 1 5 10 <210> 30 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Description of artificial sequence: synthetic peptide sequence <220> <221> MOD_RES <222> (1) <223> Xaa is any amino acid, provided that at least three of Xaa at locations 1, 2, 3, 4, 5, or 6 are Arginine or Lysine <220> <221> MOD_RES <222> (2) <223> Xaa is any amino acid, provided that at least three of Xaa at locations 1, 2, 3, 4, 5, or 6 are Arginine or Lysine <220> <221> MOD_RES <222> (3) <223> Xaa is any amino acid, provided that at least three of Xaa at locations 1, 2, 3, 4, 5, or 6 are Arginine or Lysine <220> <221> MOD_RES <222> (4) <223> Xaa is any amino acid, provided that at least three of Xaa at locations 1, 2, 3, 4, 5, or 6 are Arginine or Lysine <220> <221> MOD_RES <222> (5) <223> Xaa is any amino acid, provided that at least three of Xaa at locations 1, 2, 3, 4, 5, or 6 are Arginine or Lysine <220> <221> MOD_RES <222> (6) <223> Xaa is any amino acid, provided that at least three of Xaa at locations 1, 2, 3, 4, 5, or 6 are Arginine or Lysine <221> MOD_RES <222> (7) <223> Xaa is Bpa, Phe4NO2, (d-Ser-d-Tyr), or (d-Ser-d-Phe) <220> <221> MOD_RES <222> (8) <223> Xaa is Ser, Arg, or Asn; or Ser, Arg, Cys, Pro, or Asn; or Trp or a single aminoundecanoic acid or a single 8-aminocaprylic acid <220> <221> MOD_RES <222> (9) <223> Xaa is Ser, Arg, Cys, Pro, or Asn <220> <221> MOD_RES <222> (11) <223> Xaa is Cha, Nal(2), (Phe-2,3,4,5,6-F), (Phe-3,4,5F), (Phe-4CF3), Bpa, Phe4NO2, Tyr, or Phe <220> <221> MOD_RES <222> (12) <223> Xaa is Cha, Nal(2), (Phe-2,3,4,5,6-F), (Phe-3,4,5F), (Phe-4CF3), Bpa, Phe4NO2, Tyr, or Phe <400> 30 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Trp Xaa Xaa Xaa 1 5 10 <210> 31 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Description of artificial sequence: synthetic peptide sequence <220> <221> MOD_RES <222> (1) <223> Xaa is any amino acid, provided that at least three of Xaa at locations 1, 2, 4, 5, or 6 are Arginine or Lysine <220> <221> MOD_RES <222> (2) <223> Xaa is any amino acid, provided that at least three of Xaa at locations 1, 2, 4, 5, or 6 are Arginine or Lysine <220> <221> MOD_RES <222> (3) <223> Xaa is Bpa, Phe4NO2, (d-Ser-d-Tyr), or (d-Ser-d-Phe) <220> <221> MOD_RES <222> (4) <223> Xaa is any amino acid, provided that at least three of Xaa at locations 1, 2, 4, 5, or 6 are Arginine or Lysine <220> <221> MOD_RES <222> (5) <223> Xaa is any amino acid, provided that at least three of Xaa at locations 1, 2, 4, 5, or 6 are Arginine or Lysine <220> <221> MOD_RES <222> (6) <223> Xaa is any amino acid, provided that at least three of Xaa at locations 1, 2, 4, 5, or 6 are Arginine or Lysine <221> MOD_RES <222> (7) <223> Xaa is Cha, Nal(2), (Phe-2,3,4,5,6-F), (Phe-3,4,5F), (Phe-4CF3), Bpa, Phe4NO2, Tyr, or Phe <220> <221> MOD_RES <222> (8) <223> Xaa is Cha, Nal(2), (Phe-2,3,4,5,6-F), (Phe-3,4,5F), (Phe-4CF3), Bpa, Phe4NO2, Tyr, or Phe <400> 31 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 32 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Description of artificial sequence: synthetic peptide sequence <220> <221> MOD_RES <222> (1) <223> Xaa is any amino acid, provided that at least three of Xaa at locations 1, 2, 3, 5, or 7 are Arginine or Lysine <220> <221> MOD_RES <222> (2) <223> Xaa is any amino acid, provided that at least three of Xaa at locations 1, 2, 3, 5, or 7 are Arginine or Lysine <220> <221> MOD_RES <222> (3) <223> Xaa is any amino acid, provided that at least three of Xaa at locations 1, 2, 3, 5, or 7 are Arginine or Lysine <220> <221> MOD_RES <222> (4) <223> Xaa is Bpa, Phe4NO2, (d-Ser-d-Tyr), or (d-Ser-d-Phe) <220> <221> MOD_RES <222> (5) <223> Xaa is any amino acid, provided that at least three of Xaa at locations 1, 2, 3, 5, or 7 are Arginine or Lysine <220> <221> MOD_RES <222> (7) <223> Xaa is any amino acid, provided that at least three of Xaa at locations 1, 2, 3, 5, or 7 are Arginine or Lysine <221> MOD_RES <222> (8) <223> Xaa is Cha, Nal(2), (Phe-2,3,4,5,6-F), (Phe-3,4,5F), (Phe-4CF3), Bpa, Phe4NO2, Tyr, or Phe <220> <221> MOD_RES <222> (9) <223> Xaa is Cha, Nal(2), (Phe-2,3,4,5,6-F), (Phe-3,4,5F), (Phe-4CF3), Bpa, Phe4NO2, Tyr, or Phe <400> 32 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Trp Xaa Xaa xaa 1 5 <210> 33 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Description of artificial sequence: synthetic peptide sequence <220> <221> MOD_RES <222> (1) <223> Xaa is Cha, Nal(2), (Phe-2,3,4,5,6-F), (Phe-3,4,5F), (Phe-4CF3), Bpa, Phe4NO2, Tyr, or Phe <220> <221> MOD_RES <222> (2) <223> Xaa is Cha, Nal(2), (Phe-2,3,4,5,6-F), (Phe-3,4,5F), (Phe-4CF3), Bpa, Phe4NO2, Tyr, or Phe <220> <221> MOD_RES <222> (3) <223> Xaa is any amino acid, provided that at least three of Xaa at locations 3, 4, 5, 6, 7 or 8 are Arginine or Lysine <220> <221> MOD_RES <222> (4) <223> Xaa is any amino acid, provided that at least three of Xaa at locations 3, 4, 5, 6, 7 or 8 are Arginine or Lysine <220> <221> MOD_RES <222> (5) <223> Xaa is any amino acid, provided that at least three of Xaa at locations 3, 4, 5, 6, 7 or 8 are Arginine or Lysine <220> <221> MOD_RES <222> (6) <223> Xaa is Bpa, Phe4NO2, (d-Ser-d-Tyr), or (d-Ser-d-Phe) <221> MOD_RES <222> (7) <223> Xaa is any amino acid, provided that at least three of Xaa at locations 3, 4, 5, 6, 7 or 8 are Arginine or Lysine <220> <221> MOD_RES <222> (8) <223> Xaa is any amino acid, provided that at least three of Xaa at locations 3, 4, 5, 6, 7 or 8 are Arginine or Lysine <400> 33 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 34 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Description of artificial sequence: synthetic peptide sequence <220> <221> MOD_RES <222> (1) <223> Xaa is Cha, Nal(2), (Phe-2,3,4,5,6-F), (Phe-3,4,5F), (Phe-4CF3), Bpa, Phe4NO2, Tyr, or Phe <220> <221> MOD_RES <222> (2) <223> Xaa is Cha, Nal(2), (Phe-2,3,4,5,6-F), (Phe-3,4,5F), (Phe-4CF3), Bpa, Phe4NO2, Tyr, or Phe <220> <221> MOD_RES <222> (3) <223> Xaa is any amino acid, provided that at least three of Xaa at locations 3, 5, 7, 8 or 9 are Arginine or Lysine <220> <221> MOD_RES <222> (5) <223> Xaa is any amino acid, provided that at least three of Xaa at locations 3, 5, 7, 8 or 9 are Arginine or Lysine <220> <221> MOD_RES <222> (6) <223> Xaa is Bpa, Phe4NO2, (d-Ser-d-Tyr), or (d-Ser-d-Phe) <221> MOD_RES <222> (7) <223> Xaa is any amino acid, provided that at least three of Xaa at locations 3, 5, 7, 8 or 9 are Arginine or Lysine <220> <221> MOD_RES <222> (8) <223> Xaa is any amino acid, provided that at least three of Xaa at locations 3, 5, 7, 8 or 9 are Arginine or Lysine <220> <221> MOD_RES <222> (9) <223> Xaa is any amino acid, provided that at least three of Xaa at locations 3, 5, 7, 8 or 9 are Arginine or Lysine <400> 34 Xaa Xaa Xaa Trp Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 35 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Description of artificial sequence: synthetic peptide sequence <220> <221> MOD_RES <222> (1) <223> Xaa is Cha, or Nal(2) <220> <221> MOD_RES <222> (2) <223> Xaa is (Phe-2,3,4,5,6-F), (Phe-3,4,5F), (Phe-4CF3) <220> <221> MOD_RES <222> (5) <223> Xaa is Ser or Asn <220> <221> MOD_RES <222> (6) <223> Xaa is Bpa, Phe4NO2, (Ser-Tyr), or (Ser-Phe) <220> <221> MOD_RES <222> (7) <223> Xaa is any amino acid, provided that at least three of Xaa at locations 7, 8, 9, 10, 11 or 12 are Arginine or Lysine <221> MOD_RES <222> (8) <223> Xaa is any amino acid, provided that at least three of Xaa at locations 7, 8, 9, 10, 11 or 12 are Arginine or Lysine <220> <221> MOD_RES <222> (9) <223> Xaa is any amino acid, provided that at least three of Xaa at locations 7, 8, 9, 10, 11 or 12 are Arginine or Lysine <220> <221> MOD_RES <222> (10) <223> Xaa is any amino acid, provided that at least three of Xaa at locations 7, 8, 9, 10, 11 or 12 are Arginine or Lysine <220> <221> MOD_RES <222> (11) <223> Xaa is any amino acid, provided that at least three of Xaa at locations 7, 8, 9, 10, 11 or 12 are Arginine or Lysine <220> <221> MOD_RES <222> (12) <223> Xaa is any amino acid, provided that at least three of Xaa at locations 7, 8, 9, 10, 11 or 12 are Arginine or Lysine <400> 35 Xaa Xaa Ser Trp Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 10 ***TO DO*** and at least three of P7, P8, P9, P10, P11, P12 are Arg with the rest being any amino acid or absent. <210> 36 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Description of artificial sequence: synthetic peptide sequence <220> <221> MOD_RES <222> (1) <223> Xaa is any amino acid, provided that at least three of Xaa at locations 1, 2, 3, 4, 5 or 6 are Arginine or Lysine <220> <221> MOD_RES <222> (2) <223> Xaa is any amino acid, provided that at least three of Xaa at locations 1, 2, 3, 4, 5 or 6 are Arginine or Lysine <220> <221> MOD_RES <222> (3) <223> Xaa is any amino acid, provided that at least three of Xaa at locations 1, 2, 3, 4, 5 or 6 are Arginine or Lysine <220> <221> MOD_RES <222> (4) <223> Xaa is any amino acid, provided that at least three of Xaa at locations 1, 2, 3, 4, 5 or 6 are Arginine or Lysine <220> <221> MOD_RES <222> (5) <223> Xaa is any amino acid, provided that at least three of Xaa at locations 1, 2, 3, 4, 5 or 6 are Arginine or Lysine <221> MOD_RES <222> (6) <223> Xaa is any amino acid, provided that at least three of Xaa at locations 1, 2, 3, 4, 5 or 6 are Arginine or Lysine <220> <221> MOD_RES <222> (7) <223> Xaa is Bpa, Phe4NO2, (Ser-Tyr), or (Ser-Phe) <220> <221> MOD_RES <222> (8) <223> Xaa is Ser or Asn <220> <221> MOD_RES <222> (11) <223> Xaa is (Phe-2,3,4,5,6-F), (Phe-3,4,5F), (Phe-4CF3) <220> <221> MOD_RES <222> (12) <223> Xaa is Cha, or Nal(2) <400> 36 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Trp Ser Xaa Xaa 1 5 10 <210> 37 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Description of artificial sequence: synthetic peptide sequence <220> <221> MOD_RES <222> (1) <223> Xaa is any amino acid, provided that at least three of Xaa at locations 1, 2, 3, 5, 7 or 8 are Arginine or Lysine <220> <221> MOD_RES <222> (2) <223> Xaa is any amino acid, provided that at least three of Xaa at locations 1, 2, 3, 5, 7 or 8 are Arginine or Lysine <220> <221> MOD_RES <222> (3) <223> Xaa is any amino acid, provided that at least three of Xaa at locations 1, 2, 3, 5, 7 or 8 are Arginine or Lysine <220> <221> MOD_RES <222> (4) <223> Xaa is Bpa, Phe4NO2, (Ser-Tyr), or (Ser-Phe) <220> <221> MOD_RES <222> (5) <223> Xaa is any amino acid, provided that at least three of Xaa at locations 1, 2, 3, 5, 7 or 8 are Arginine or Lysine <221> MOD_RES <222> (7) <223> Xaa is any amino acid, provided that at least three of Xaa at locations 1, 2, 3, 5, 7 or 8 are Arginine or Lysine <220> <221> MOD_RES <222> (8) <223> Xaa is (Phe-2,3,4,5,6-F), (Phe-3,4,5F), (Phe-4CF3) <220> <221> MOD_RES <222> (9) <223> Xaa is Cha, or Nal(2) <400> 37 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Trp Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 38 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Description of artificial sequence: synthetic peptide sequence <220> <221> MOD_RES <222> (1) <223> Xaa is Cha, or Nal(2) <220> <221> MOD_RES <222> (2) <223> Xaa is (Phe-2,3,4,5,6-F), (Phe-3,4,5F), (Phe-4CF3) <220> <221> MOD_RES <222> (3) <223> Xaa is any amino acid, provided that at least three of Xaa at locations 1, 3, 5, 7, 8 or 9 are Arginine or Lysine <220> <221> MOD_RES <222> (5) <223> Xaa is any amino acid, provided that at least three of Xaa at locations 1, 3, 5, 7. 8 or 9 are Arginine or Lysine <220> <221> MOD_RES <222> (6) <223> Xaa is Bpa, Phe4NO2, (Ser-Tyr), or (Ser-Phe) <221> MOD_RES <222> (7) <223> Xaa is any amino acid, provided that at least three of Xaa at locations 1, 3, 5, 7, 8 or 9 are Arginine or Lysine <220> <221> MOD_RES <222> (8) <223> Xaa is any amino acid, provided that at least three of Xaa at locations 1, 3, 5, 7, 8 or 9 are Arginine or Lysine <220> <221> MOD_RES <222> (9) <223> Xaa is any amino acid, provided that at least three of Xaa at locations 1, 3, 5, 7, 8 or 9 are Arginine or Lysine <400> 38 Xaa Xaa Xaa Trp Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 39 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Description of artificial sequence: synthetic peptide sequence <220> <221> MOD_RES <222> (1) <223> Xaa is Cha, or Nal(2) <220> <221> MOD_RES <222> (2) <223> Xaa is (Phe-2,3,4,5,6-F), (Phe-3,4,5F) or (Phe-4CF3) <220> <221> MOD_RES <222> (6) <223> Xaa is Bpa, or (Ser-Tyr) <400> 39 Xaa Xaa Ser Trp Ser Xaa 1 5 <210> 40 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Description of artificial sequence: synthetic peptide sequence <220> <221> MOD_RES <222> (1) <223> Xaa is Bpa, or (Ser-Tyr) <220> <221> MOD_RES <222> (5) <223> Xaa is (Phe-2,3,4,5,6-F), (Phe-3,4,5F) or (Phe-4CF3) <220> <221> MOD_RES <222> (6) <223> Xaa is Cha, or Nal(2) <400> 40 Xaa Ser Trp Ser Xaa Xaa 1 5 <210> 41 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Description of artificial sequence: synthetic peptide sequence <220> <221> MOD_RES <222> (1) <223> Xaa is Cha, orNal(2) <220> <221> MOD_RES <222> (2) <223> Xaa is (Phe-2,3,4,5,6-F), (Phe-3,4,5F) or (Phe-4CF3) <220> <221> MOD_RES <222> (3) <223> Xaa is any amino acid <221> MOD_RES <222> (4) <223> Xaa is d- or l-Trp <220> <221> MOD_RES <222> (5) <223> Xaa is any amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (6) <223> Xaa is Bpa or (Ser-Tyr) <400> 41 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 42 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Description of artificial sequence: synthetic peptide sequence <220> <221> MOD_RES <222> (1) <223> Xaa is Bpa or (Ser-Tyr) <220> <221> MOD_RES <222> (2) <223> Xaa is any amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (3) <223> Xaa is d- or l-Trp <221> MOD_RES <222> (4) <223> Xaa is any amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (5) <223> Xaa is (Phe-2,3,4,5,6-F), (Phe-3,4,5F) or (Phe-4CF3) <220> <221> MOD_RES <222> (6) <223> Xaa is Cha, orNal(2) <400> 42 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 43 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Description of artificial sequence: synthetic peptide sequence <220> <221> MOD_RES <222> (1) <223> Xaa is Cha, orNal(2) <220> <221> MOD_RES <222> (2) <223> Xaa is (Phe-2,3,4,5,6-F), (Phe-3,4,5F) or (Phe-4CF3) <220> <221> MOD_RES <222> (3) <223> Xaa is any amino acid <221> MOD_RES <222> (4) <223> Xaa is d- or l-Trp <220> <221> MOD_RES <222> (5) <223> Xaa is any amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (6) <223> Xaa is Bpa or (Ser-Tyr) <400> 43 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Arg Arg Arg Arg Arg Arg 1 5 10 <210> 44 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Description of artificial sequence: synthetic peptide sequence <220> <221> MOD_RES <222> (1) <223> Xaa is Cha, orNal(2) <220> <221> MOD_RES <222> (2) <223> Xaa is (Phe-2,3,4,5,6-F), (Phe-3,4,5F) or (Phe-4CF3) <220> <221> MOD_RES <222> (3) <223> Xaa is any amino acid <221> MOD_RES <222> (4) <223> Xaa is d- or l-Trp <220> <221> MOD_RES <222> (5) <223> Xaa is any amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (6) <223> Xaa is Bpa or (Ser-Tyr) <220> <221> MOD_RES <222> (7) <223> Xaa is d- or l-Arg <400> 44 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Arg Arg Arg Arg Arg 1 5 10 <210> 45 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Description of artificial sequence: synthetic peptide sequence <220> <221> MOD_RES <222> (1) <223> Xaa is Bpa or (Ser-Tyr) <220> <221> MOD_RES <222> (2) <223> Xaa is any amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (3) <223> Xaa is d- or l-Trp <221> MOD_RES <222> (4) <223> Xaa is any amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (5) <223> Xaa is (Phe-2,3,4,5,6-F), (Phe-3,4,5F) or (Phe-4CF3) <220> <221> MOD_RES <222> (6) <223> Xaa is Cha, orNal(2) <220> <221> MOD_RES <222> (12) <223> Xaa is d- or l-Arg <400> 45 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Arg Arg Arg Arg Arg Xaa 1 5 10 <210> 46 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Description of artificial sequence: synthetic peptide sequence <220> <221> MOD_RES <222> (1) <223> Xaa is Bpa or (Ser-Tyr) <220> <221> MOD_RES <222> (2) <223> Xaa is any amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (3) <223> Xaa is d- or l-Trp <221> MOD_RES <222> (4) <223> Xaa is any amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (5) <223> Xaa is (Phe-2,3,4,5,6-F), (Phe-3,4,5F) or (Phe-4CF3) <220> <221> MOD_RES <222> (6) <223> Xaa is Cha, orNal(2) <220> <221> MOD_RES <222> (7) <223> Xaa is d- or l-Arg <400> 46 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Arg Arg Arg Arg Arg 1 5 10 <210> 47 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Description of artificial sequence: synthetic peptide sequence <220> <221> MOD_RES <222> (6) <223> Xaa is d- or l-Arg <220> <221> MOD_RES <222> (7) <223> Xaa is Cha, orNal(2) <220> <221> MOD_RES <222> (8) <223> Xaa is (Phe-2,3,4,5,6-F), (Phe-3,4,5F) or (Phe-4CF3) <221> MOD_RES <222> (9) <223> Xaa is any amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (10) <223> Xaa is d- or l-Trp <220> <221> MOD_RES <222> (11) <223> Xaa is any amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (12) <223> Xaa is Bpa or (Ser-Tyr) <400> 47 Arg Arg Arg Arg Arg Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 10 <210> 48 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Description of artificial sequence: synthetic peptide sequence <220> <221> MOD_RES <222> (6) <223> Xaa is d- or l-Arg <220> <221> MOD_RES <222> (7) <223> Xaa is Bpa or (Ser-Tyr) <220> <221> MOD_RES <222> (8) <223> Xaa is any amino acid <221> MOD_RES <222> (9) <223> Xaa is d- or l-Trp <220> <221> MOD_RES <222> (10) <223> Xaa is any amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (11) <223> Xaa is (Phe-2,3,4,5,6-F), (Phe-3,4,5F) or (Phe-4CF3) <220> <221> MOD_RES <222> (12) <223> Xaa is Cha, orNal(2) <400> 48 Arg Arg Arg Arg Arg Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 10 <210> 49 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Description of artificial sequence: synthetic peptide sequence <220> <221> MOD_RES <222> (1) <223> Xaa is d- or l-Arg <220> <221> MOD_RES <222> (7) <223> Xaa is Cha, orNal(2) <220> <221> MOD_RES <222> (8) <223> Xaa is (Phe-2,3,4,5,6-F), (Phe-3,4,5F) or (Phe-4CF3) <221> MOD_RES <222> (9) <223> Xaa is any amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (10) <223> Xaa is d- or l-Trp <220> <221> MOD_RES <222> (11) <223> Xaa is any amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (12) <223> Xaa is Bpa or (Ser-Tyr) <400> 49 Xaa Arg Arg Arg Arg Arg Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 10 <210> 50 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Description of artificial sequence: synthetic peptide sequence <220> <221> MOD_RES <222> (1) <223> Xaa is d- or l-Arg <220> <221> MOD_RES <222> (7) <223> Xaa is Bpa or (Ser-Tyr) <220> <221> MOD_RES <222> (8) <223> Xaa is any amino acid <221> MOD_RES <222> (9) <223> Xaa is d- or l-Trp <220> <221> MOD_RES <222> (10) <223> Xaa is any amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (11) <223> Xaa is (Phe-2,3,4,5,6-F), (Phe-3,4,5F) or (Phe-4CF3) <220> <221> MOD_RES <222> (12) <223> Xaa is Cha, orNal(2) <400> 50 Xaa Arg Arg Arg Arg Arg Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 10 <210> 51 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Description of artificial sequence: synthetic peptide sequence <220> <221> MOD_RES <222> (1) <223> Xaa is d- or l-Arg <220> <221> MOD_RES <222> (3) <223> Xaa is Bpa or (Ser-Tyr) <220> <221> MOD_RES <222> (7) <223> Xaa is 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<220> <221> MOD_RES <222> (3) <223> Xaa is Gln or Arg <220> <221> MOD_RES <222> (7) <223> Xaa is Bpa or (Ser-Tyr) <220> <221> MOD_RES <222> (11) <223> Xaa is Phe-2,3,4,5,6-F <221> MOD_RES <222> (12) <223> Xaa is Cha or Nal(2) <400> 56 Arg Arg Xaa Arg Arg Arg Xaa Ser Trp Ser Xaa Xaa 1 5 10 <210> 57 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Description of artificial sequence: synthetic peptide sequence <220> <221> MOD_RES <222> (3) <223> Xaa is Gln or Arg <220> <221> MOD_RES <222> (4) <223> Xaa is Bpa or (Ser-Tyr) <220> <221> MOD_RES <222> (8) <223> Xaa is Phe-2,3,4,5,6-F <221> MOD_RES <222> (9) <223> Xaa is Cha or Nal(2) <400> 57 Arg Arg Xaa Xaa Arg Trp Arg Xaa Xaa 1 5 <210> 58 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Description of artificial sequence: synthetic peptide sequence <220> <221> MOD_RES <222> (1) <223> Xaa is Cha or Nal(2) <220> <221> MOD_RES <222> (2) <223> Xaa is Phe-2,3,4,5,6-F <220> <221> MOD_RES <222> (6) <223> Xaa is Bpa or (Ser-Tyr) <221> MOD_RES <222> (7) 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Description of artificial sequence: peptide sequence <220> <221> misc_feature <222> (7) <223> Xaa is Cyclohexyl-alanine <220> <221> misc_feature <222> (12) <223> Xaa is Benzoyl-phenylalanine <400> 65 Arg Arg Arg Arg Arg Arg Xaa Phe Ser Trp Ser Xaa 1 5 10 <210> 66 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Description of artificial sequence: peptide sequence <220> <221> misc_feature <222> (1) <223> Xaa is Cyclohexyl-alanine <220> <221> misc_feature <222> (6) <223> Xaa is Benzoyl-phenylalanine <400> 66 Xaa Phe Ser Trp Ser Xaa Arg Arg Arg Arg Arg Arg 1 5 10 <210> 67 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Description of artificial sequence: peptide sequence <220> <221> misc_feature <222> (7) <223> Xaa is Benzoyl-phenylalanine <220> <221> misc_feature <222> (12) <223> Xaa is Cyclohexyl-alanine <400> 67 Arg Arg Arg Arg Arg Arg Xaa Ser Trp Ser Phe Xaa 1 5 10 <210> 68 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Description of artificial sequence: peptide sequence <220> <221> 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PRT <213> Artificial <220> <223> Description of artificial sequence: peptide sequence <220> <221> misc_feature <222> (1) <223> Xaa is Benzoyl-phenylalanine <220> <221> misc_feature <222> (6) <223> Xaa is Cyclohexyl-alanine <400> 85 Xaa Ser Trp Ser Phe Xaa Arg Arg Arg Gln Arg 1 5 10 <210> 86 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Description of artificial sequence: peptide sequence <400> 86 Arg Arg Arg Gln Arg Arg 1 5 <210> 87 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Description of artificial sequence: peptide sequence <220> <221> misc_feature <222> (7) <223> Xaa is Cyclohexyl-alanine <400> 87 Trp Ser Pro Trp Ser Phe Xaa Arg Arg Arg Gln Arg Arg 1 5 10 <210> 88 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Description of artificial sequence: peptide sequence <220> <221> misc_feature <222> (7) <223> Xaa is Cyclohexyl-alanine <400> 88 Tyr Ser Pro Trp Ser Phe Xaa Arg Arg Arg Gln Arg Arg 1 5 10 <210> 89 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Description of artificial sequence: peptide sequence <220> <221> misc_feature <222> (1) <223> Xaa is Benzoyl-phenylalanine <220> <221> misc_feature <222> (6) <223> Xaa is Cyclohexyl-alanine <400> 89 Xaa Ser Trp Ser Phe Xaa Arg Arg Arg Gln Arg Arg 1 5 10 <210> 90 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Description of artificial sequence: peptide sequence <220> <221> misc_feature <222> (1) <223> Xaa is Benzoyl-phenylalanine <220> <221> misc_feature <222> (6) <223> Xaa is Cyclohexyl-alanine <400> 90 Xaa Ser Trp Ser Phe Xaa Arg Arg Arg Arg Arg 1 5 10 <210> 91 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Description of artificial sequence: peptide sequence <220> <221> misc_feature <222> (1) <223> Xaa is Benzoyl-phenylalanine <220> <221> misc_feature <222> (6) <223> Xaa is Cyclohexyl-alanine <400> 91 Xaa Ser Trp Ser Phe Xaa Arg Arg Arg Arg Arg Arg 1 5 10 <210> 92 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Description of artificial sequence: peptide sequence <220> <221> misc_feature <222> (1) <223> Xaa is Benzoyl-phenylalanine <220> <221> misc_feature <222> (6) <223> Xaa is Cyclohexyl-alanine <400> 92 Xaa Ser Trp Ser Phe Xaa Lys Lys Lys Lys Lys Lys 1 5 10 <210> 93 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Description of artificial sequence: peptide sequence <220> <221> misc_feature <222> (7) <223> Xaa is Cyclohexyl-alanine <220> <221> misc_feature <222> (12) <223> Xaa is Benzoyl-phenylalanine <400> 93 Arg Arg Gln Arg Arg Arg Xaa Phe Ser Trp Ser Xaa 1 5 10 <210> 94 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Description of artificial sequence: peptide sequence <220> <221> misc_feature <222> (7) <223> Xaa is Benzoyl-phenylalanine <220> <221> misc_feature <222> (12) <223> Xaa is Cyclohexyl-alanine <400> 94 Arg Arg Gln Arg Arg Arg Xaa Ser Trp Ser Phe Xaa 1 5 10 <210> 95 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Description of artificial sequence: peptide sequence <220> <221> misc_feature <222> (7) <223> Xaa is Cyclohexyl-alanine <220> <221> misc_feature <222> (12) <223> Xaa is Benzoyl-phenylalanine <400> 95 Arg Arg Arg Arg Arg Arg Xaa Phe Ser Trp Ser Xaa 1 5 10 <210> 96 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Description of artificial sequence: peptide sequence <220> <221> misc_feature <222> (3) <223> Xaa is Benzoyl-phenylalanine <220> <221> misc_feature <222> (8) <223> Xaa is Cyclohexyl-alanine <400> 96 Arg Arg Xaa Arg Arg Arg Phe Xaa 1 5 <210> 97 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Description of artificial sequence: peptide sequence <220> <221> misc_feature <222> (4) <223> Xaa is Benzoyl-phenylalanine <220> <221> misc_feature <222> (9) <223> Xaa is Cyclohexyl-alanine <400> 97 Arg Arg Arg Xaa Arg Trp Arg Phe Xaa 1 5 <210> 98 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Description of artificial sequence: peptide sequence <220> <221> misc_feature <222> (5) <223> Xaa is Benzoyl-phenylalanine <220> <221> misc_feature <222> (10) <223> Xaa is Cyclohexyl-alanine <400> 98 Arg Arg Arg Arg Xaa Arg Trp Arg Phe Xaa 1 5 10 <210> 99 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Description of artificial sequence: peptide sequence <220> <221> misc_feature <222> (4) <223> Xaa is Benzoyl-phenylalanine <220> <221> misc_feature <222> (9) <223> Xaa is Cyclohexyl-alanine <400> 99 Arg Arg Arg Xaa Arg Arg Arg Phe Xaa 1 5 <210> 100 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Description of artificial sequence: peptide sequence <220> <221> misc_feature <222> (7) <223> Xaa is Benzoyl-phenylalanine <220> <221> misc_feature <222> (12) <223> Xaa is Cyclohexyl-alanine <400> 100 Arg Arg Arg Gln Arg Arg Xaa Ser Trp Ser Phe Xaa 1 5 10 <210> 101 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Description of artificial sequence: peptide sequence <220> <221> misc_feature <222> (1) <223> Xaa is Benzoyl-phenylalanine <220> <221> misc_feature <222> (6) <223> Xaa is Cyclohexyl-alanine <400> 101 Xaa Ser Trp Ser Phe Xaa 1 5 <210> 102 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Description of artificial sequence: peptide sequence <220> <221> misc_feature <222> (7) <223> Xaa is Cyclohexyl-alanine <400> 102 Tyr Ser Pro Trp Ser Phe Xaa 1 5 <210> 103 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Description of artificial sequence: peptide sequence <220> <221> misc_feature <222> (1) <223> Xaa is Benzoyl-phenylalanine <220> <221> misc_feature <222> (6) <223> Xaa is Cyclohexyl-alanine <400> 103 Xaa Cys Trp Ser Phe Xaa Cys 1 5 <210> 104 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Description of artificial sequence: peptide sequence <220> <221> misc_feature <222> (7) <223> Xaa is Cyclohexyl-alanine <400> 104 Tyr Cys Pro Trp Ser Phe Xaa Cys 1 5 <210> 105 <211> 19 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Description of artificial sequence: peptide sequence <220> <221> misc_feature <222> (12) <223> Xaa is Cyclohexyl-alanine <400> 105 Tyr Gln Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Xaa Phe Arg Ser Pro 1 5 10 15 Ser Tyr Tyr <210> 106 <211> 18 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Description of artificial sequence: peptide sequence <220> <221> misc_feature <222> (12) <223> Xaa is Cyclohexyl-alanine <400> 106 Tyr Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Xaa Phe Arg Ser Pro 1 5 10 15 Ser Tyr <210> 107 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Description of artificial sequence: peptide sequence <220> <221> misc_feature <222> (4) <223> Xaa is Cyclohexyl-alanine <400> 107 Arg Arg Arg Xaa Phe Arg Ser Pro Ser Tyr Tyr 1 5 10 <210> 108 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Description of artificial sequence: peptide sequence <220> <221> misc_feature <222> (7) <223> Xaa is Cyclohexyl-alanine <400> 108 Arg Arg Gln Arg Arg Arg Xaa Phe Arg Ser Pro Ser Tyr Tyr 1 5 10 <210> 109 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Description of artificial sequence: peptide sequence <220> <221> misc_feature <222> (7) <223> Xaa is Cyclohexyl-alanine <400> 109 Arg Arg Gln Arg Arg Arg Xaa Phe Ser Trp Pro Ser Tyr 1 5 10 <210> 110 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Description of artificial sequence: peptide sequence <220> <221> misc_feature <222> (12) <223> Xaa is Cyclohexyl-alanine <400> 110 Tyr Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Xaa Phe Tyr Tyr 1 5 10 15 <210> 111 <211> 19 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Description of artificial sequence: peptide sequence <220> <221> misc_feature <222> (8) <223> Xaa is Cyclohexyl-alanine <400> 111 Tyr Tyr Ser Gly Ser Arg Phe Xaa Arg Arg Arg Gln Arg Arg Lys Lys 1 5 10 15 Arg Gly Tyr <210> 112 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Description of artificial sequence: peptide sequence <400> 112 Tyr Ser Pro Trp Ser Phe Pro Arg Arg Arg Gln Arg Arg 1 5 10 <210> 113 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Description of artificial sequence: peptide sequence <400> 113 Tyr Ser Pro Trp Ser Phe Pro Arg Arg Arg Gln Arg Arg Arg 1 5 10 <210> 114 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Description of artificial sequence: peptide sequence <220> <221> misc_feature <222> (4) <223> Xaa is Cyclohexyl-alanine <400> 114 Tyr Tyr Phe Xaa Arg Arg Arg Gln Arg Arg Lys Lys Arg Gly Tyr 1 5 10 15 <210> 115 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Description of artificial sequence: peptide sequence <220> <221> misc_feature <222> (3) <223> Xaa is Cyclohexyl-alanine <400> 115 Tyr Phe Xaa Arg Arg Arg Gln Arg Arg Lys Lys Arg Gly Tyr 1 5 10 <210> 116 <211> 3 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Description of artificial sequence: peptide sequence <220> <221> misc_feature <222> (3) <223> Xaa is cyclohexyl-alanine <400> 116 Tyr Phe Xaa 1 <210> 117 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Description of artificial sequence: peptide sequence <220> <221> misc_feature <222> (2) <223> Xaa is Cyclohexyl-alanine <400> 117 Phe Xaa Arg Arg Arg Gln Arg Arg Lys Lys Arg Gly Tyr 1 5 10 <210> 118 <211> 2 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Description of artificial sequence: peptide sequence <220> <221> misc_feature <222> (2) <223> Xaa is Cyclohexyl-alanine <400> 118 Phe Xaa 1 <210> 119 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Description of artificial sequence: peptide sequence <220> <221> misc_feature <222> (2) <223> Xaa is Cyclohexyl-alanine <400> 119 Phe Xaa Arg Arg Arg Gln Arg Arg 1 5 <210> 120 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Description of artificial sequence: peptide sequence <220> <221> misc_feature <222> (1) <223> Xaa is Cyclohexyl-alanine <400> 120 Xaa Phe Arg Arg Arg Gln Arg Arg 1 5 <210> 121 <211> 2 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Description of artificial sequence: peptide sequence <220> <221> misc_feature <222> (2) <223> Xaa is Cyclohexyl-alanine <400> 121 Phe Xaa 1 <210> 122 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Description of artificial sequence: peptide sequence <400> 122 Phe Arg Arg Arg Gln Arg Arg 1 5 <210> 123 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Description of artificial sequence: peptide sequence <220> <221> misc_feature <222> (7) <223> Xaa is Cyclohexyl-alanine <400> 123 Tyr Ser Ser Trp Ser Phe Xaa Arg Arg Arg Gln Arg Arg 1 5 10 <210> 124 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Description of artificial sequence: peptide sequence <220> <221> misc_feature <222> (2) <223> Xaa is Benzoyl-phenylalanine <220> <221> misc_feature <222> (7) <223> Xaa is Cyclohexyl-alanine <400> 124 Tyr Xaa Ser Trp Ser Phe Xaa Arg Arg Arg Gln Arg Arg 1 5 10 <210> 125 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Description of artificial sequence: peptide sequence <220> <221> misc_feature <222> (1) <223> Xaa is Benzoyl-phenylalanine <220> <221> misc_feature <222> (2) <223> Xaa is Cyclohexyl-alanine <400> 125 Xaa Xaa Phe Arg Arg Arg Gln Arg Arg 1 5 <210> 126 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Description of artificial sequence: peptide sequence <220> <221> misc_feature <222> (1) <223> Xaa is Benzoyl-phenylalanine <400> 126 Xaa Phe Arg Arg Arg Gln Arg Arg 1 5 <210> 127 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Description of artificial sequence: peptide sequence <220> <221> misc_feature <222> (2) <223> Xaa is Benzoyl-phenylalanine <220> <221> misc_feature <222> (7) <223> Xaa is Cyclohexyl-alanine <400> 127 Asp Xaa Ser Trp Ser Phe Xaa Arg Arg Arg Gln Arg Arg 1 5 10 <210> 128 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Description of artificial sequence: peptide sequence <220> <221> misc_feature <222> (1) <223> Xaa is Benzoyl-phenylalanine <220> <221> misc_feature <222> (7) <223> Xaa is Cyclohexyl-alanine <400> 128 Xaa Asp Ser Trp Ser Phe Xaa Arg Arg Arg Gln Arg Arg 1 5 10 <210> 129 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Description of artificial sequence: peptide sequence <220> <221> misc_feature <222> (1) <223> Xaa is Benzoyl-phenylalanine <400> 129 Xaa Ser Trp Ser Asp Phe Arg Arg Arg Gln Arg Arg 1 5 10 <210> 130 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Description of artificial sequence: peptide sequence <220> <221> misc_feature <222> (1) <223> Xaa is Benzoyl-phenylalanine <220> <221> misc_feature <222> (5) <223> Xaa is Benzoyl-phenylalanine <220> <221> misc_feature <222> (6) <223> Xaa is Cyclohexyl-alanine <400> 130 Xaa Ser Trp Ser Xaa Xaa Arg Arg Arg Gln Arg Arg 1 5 10 <210> 131 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Description of artificial sequence: peptide sequence <220> <221> misc_feature <222> (1) <223> Xaa is Benzoyl-phenylalanine <220> <221> misc_feature <222> (3) <223> Xaa is Cyclohexyl-alanine <400> 131 Xaa Xaa Xaa Arg Arg Arg Gln Arg Arg 1 5 <210> 132 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Description of artificial sequence: peptide sequence <220> <221> misc_feature <222> (1) <223> Xaa is Benzoyl-phenylalanine <220> <221> misc_feature <222> (6) <223> Xaa is Cyclohexyl-alanine <400> 132 Xaa Pro Trp Pro Phe Xaa Arg Arg Arg Gln Arg Arg 1 5 10 <210> 133 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Description of artificial sequence: peptide sequence <220> <221> misc_feature <222> (1) <223> Xaa is Benzoyl-phenylalanine <220> <221> misc_feature <222> (6) <223> Xaa is 2-Naphthyl-alanyl <400> 133 Xaa Pro Trp Pro Phe Xaa Arg Arg Arg Gln Arg Arg 1 5 10 <210> 134 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Description of artificial sequence: peptide sequence <220> <221> misc_feature <222> (6) <223> Xaa is Cyclohexyl-alanine <400> 134 Phe Pro Trp Pro Phe Xaa Arg Arg Arg Gln Arg Arg 1 5 10 <210> 135 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Description of artificial sequence: peptide sequence <220> <221> misc_feature <222> (1) <223> Xaa is Benzoyl-phenylalanine <220> <221> misc_feature <222> (6) <223> Xaa is Cyclohexyl-alanine <400> 135 Xaa Cys Trp Arg Phe Xaa Cys 1 5 <210> 136 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Description of artificial sequence: peptide sequence <220> <221> misc_feature <222> (7) <223> Xaa is Cyclohexyl-alanine <400> 136 Tyr Cys Pro Trp Arg Phe Xaa Cys 1 5 <210> 137 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Description of artificial sequence: peptide sequence <400> 137 Arg Arg Arg Gln Arg Arg 1 5 <210> 138 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Description of artificial sequence: peptide sequence <220> <221> misc_feature <222> (7) <223> Xaa is Cyclohexyl-alanine <400> 138 Tyr Ser Pro Trp Ser Phe Xaa 1 5 <210> 139 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Description of artificial sequence: peptide sequence <220> <221> misc_feature <222> (1) <223> Xaa is Benzoyl-phenylalanine <220> <221> misc_feature <222> (6) <223> Xaa is Cyclohexyl-alanine <400> 139 Xaa Ser Trp Ser Phe Xaa 1 5

Claims (62)

  1. 삭제
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  20. 하기 구조를 포함하는 연속 펩티드 또는 펩티드모방체:
    P1, P2, P3, P4, P5, P6(서열번호:41);
    P6, P5, P4, P3, P2, P1(서열번호:42);
    P1, P2, P3, P4, P5, P6, P7, P8, P9, P10, P11, P12(서열번호:43);
    P1, P2, P3, P4, P5, P6, P12, P11, P10, P9, P8, P7(서열번호:44);
    P6, P5, P4, P3, P2, P1, P7, P8, P9, P10, P11, P12(서열번호:45);
    P6, P5, P4, P3, P2, P1, P12, P11, P10, P9, P8, P7(서열번호:46);
    P7, P8, P9, P10, P11, P12, P1, P2, P3, P4, P5, P6(서열번호:47);
    P7, P8, P9, P10, P11, P12, P6, P5, P4, P3, P2, P1(서열번호:48);
    P12, P11, P10, P9, P8, P7, P1, P2, P3, P4, P5, P6(서열번호:49);
    P12, P11, P10, P9, P8, P7, P6, P5, P4, P3, P2, P1(서열번호:50);
    P12, P11, P6, P9, P8, P7, P2, P1(서열번호:51);
    P12, P11, P10, P6, P9, P4, P7, P2, P1(서열번호:52);
    P1, P2, P7, P8, P9, P6, P11, P12(서열번호:53); 또는
    P1, P2, P7, P4, P9, P6, P10, P11, P12(서열번호:54);
    상기 구조에서,
    P1은 Cha이고,
    P2는 (Phe-2,3,4,5,6-F)이며;
    P3는 Ser이고;
    P4는 Trp이며;
    P5는 Ser이고;
    P6은 Bpa이며;
    P7은 Arg이고;
    P8은 Arg이며;
    P9는 Arg이고;
    P10은 Gln 또는 Arg이며;
    P11은 Arg이고;
    P12는 Arg이다(단, (d-Bpa)(d-Ser)(d-Trp)(d-Ser)(d-Phe-2,3,4,5,6-F)(d-Cha)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Gln)(d-Arg)(d-Arg)(서열번호:80)
    으로 표기되는 펩티드는 제외됨을 전제로 한다).
  21. 삭제
  22. 제 20항에 있어서, 하기 구조를 포함하는 연속 펩티드 또는 펩티드모방체:
    P1, P2, P3, P4, P5, P6, P7, P8, P9, P10, P11, P12(서열번호:43); P12, P11, P10, P9, P8, P7, P6, P5, P4, P3, P2, P1(서열번호:50); P12, P11, P10, P6, P9, P4, P7, P2, P1(서열번호:52); 또는 P1, P2, P7, P4, P9, P6, P10, P11, P12(서열번호:54);
    상기 구조에서,
    P1은 Cha이고,
    P2는 (Phe-2,3,4,5,6-F)이며;
    P3는 Ser이고;
    P4는 Trp이며;
    P5는 Ser이며;
    P6은 Bpa이고;
    P7은 Arg이며;
    P8은 Arg이고;
    P9는 Arg이며;
    P10은 Gln 또는 Arg이고;
    P11은 Arg이며;
    P12는 Arg이다.
  23. 하기 구조를 포함하는 연속 펩티드 또는 펩티드모방체:
    (d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Gln)(d-Arg)(d-Arg)(d-Bpa)(d-Ser)(d-Trp)(d-Ser)(d-Phe-2,3,4,5,6-F)(d-Cha)(서열번호:100);
    (d-Bpa)(d-Ser)(d-Trp)(d-Ser)(d-Phe-2,3,4,5,6-F)(d-Cha)(d-Arg)(d-Arg)(d-Gln)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(서열번호:59);
    (d-Arg)(d-Arg)(d-Gln)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Bpa)(d-Ser)(d-Trp)(d-Ser)(d-Phe-2,3,4,5,6-F)(d-Cha)(서열번호:60);
    (d-Cha)(d-Phe-2,3,4,5,6-F)(d-Ser)(d-Trp)(d-Ser)(d-Bpa)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Gln)(d-Arg)(d-Arg)(서열번호:61);
    (d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Gln)(d-Arg)(d-Arg)(d-Cha)(d-Phe-2,3,4,5,6-F)(d-Ser)(d-Trp)(d-Ser)(d-Bpa)(서열번호:62);
    (d-Cha)(d-Phe-2,3,4,5,6-F)(d-Ser)(d-Trp)(d-Ser)(d-Bpa)(d-Arg)(d-Arg)(d-Gln)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(서열번호:63);
    (d-Arg)(d-Arg)(d-Gln)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Cha)(d-Phe-2,3,4,5,6-F)(d-Ser)(d-Trp)(d-Ser)(d-Bpa)(서열번호:64);
    (d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Cha)(d-Phe-2,3,4,5,6-F) (d-Ser)(d-Trp)(d-Ser)(d-Bpa)(서열번호:65);
    (d-Cha)(d-Phe-2.3,4,5.6-F)(d-Ser)(d-Trp)(d-Ser)(d-Bpa)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(서열번호:66);
    (d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Bpa)(d-Ser)(d-Trp)(d-Ser)(d-Phe-2,3,4,5,6-F)(d-Cha)(서열번호:67);
    (d-Bpa)(d-Ser)(d-Trp)(d-Ser)(d-Phe-2,3,4,5,6-F)(d-Cha)(d-Arg)(d-Arg) (d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(서열번호:68);
    (d-Arg)(d-Arg)(d-Bpa)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Phe-2,3,4,5,6-F)(d-Cha)(서열번호:69);
    (d-Cha)(d-Phe-2,3,4,5,6-F)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Bpa)(d-Arg)(d-Arg)(서열번호:70);
    (d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Bpa)(d-Arg)(d-Trp)(d-Arg)(d-Phe-2,3,4,5,6-F)(d-Cha)(서열번호:71);
    (d-Cha)(d-Phe-2,3,4,5,6-F)(d-Arg)(d-Trp)(d-Arg)(d-Bpa)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(서열번호:72);
    (d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Bpa)(d-Arg)(d-Trp)(d-Arg)(d-Phe-2,3,4,5,6-F)(d-Cha)(서열번호:73);
    (d-Cha)(d-Phe-2,3,4,5,6-F)(d-Arg)(d-Trp)(d-Arg)(d-Bpa)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(서열번호:74);
    (d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Bpa)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Phe-2,3,4,5,6-F)(d-Cha)(서열번호:75); 또는
    (d-Cha)(d-Phe-2,3,4,5,6-F)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Bpa)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(서열번호:76).
  24. 제 20항 또는 제 22항에 있어서, 하나 이상의 잔기가 l-형임을 특징으로 하는 펩티드 또는 펩티드모방체.
  25. 제 20항 또는 제 22항에 있어서, 하나 이상의 잔기가 d-형임을 특징으로 하는 펩티드 또는 펩티드모방체.
  26. 제 23항에 있어서, d-잔기가 l-잔기로 치환됨을 특징으로 하는 펩티드 또는 펩티드모방체.
  27. 제 20항, 제 22항, 또는 제 23항에 있어서, 상기 서열이 세포의 증식을 억제함을 특징으로 하는 펩티드 또는 펩티드모방체.
  28. 제 20항, 제 22항 또는 제 23항에 있어서, 상기 서열이 세포의 세포 주기 G2 체크포인트를 폐기시키는 것을 특징으로 하는 펩티드 또는 펩티드모방체.
  29. 제 20항, 제 22항 또는 제 23항에 있어서, 상기 서열이 6 내지 12개, 10 내지 20개, 18 내지 25개, 25 내지 100개, 25 내지 200개, 또는 50 내지 300개의 잔기 길이를 가짐을 특징으로 하는 펩티드 또는 펩티드모방체.
  30. 제 20항, 제 22항 또는 23항의 펩티드 또는 펩티드모방체를 포함하는, 양성 또는 악성 종양 치료를 위한 약제 조성물.
  31. 제 20항, 제 22항 또는 제 23항의 펩티드 또는 펩티드모방체 및 핵산 손상제(damaging agent) 또는 항증식제(anti-proliferative agent)를 포함하는, 양성 또는 악성 종양 치료를 위한 약제 조성물.
  32. 제 20항, 제 22항 또는 제 23항의 펩티드 또는 펩티드모방체 및 사용설명서를 포함하는, 양성 또는 악성 종양 치료를 위한 키트.
  33. 제 32항에 있어서, 상기 사용설명서가 핵산 손상처리(damaging treatment)와 병용하여 세포 증식을 억제하기 위한 사용설명을 포함함을 특징으로 하는 키트.
  34. 제 32항에 있어서, 핵산 손상제를 추가로 포함함을 특징으로 하는 키트.
  35. 제 32항에 있어서, 항증식제를 추가로 포함함을 특징으로 하는 키트.
  36. 세포의 증식을 억제하기에 충분한 양의 제 20항, 제 22항, 또는 제 23항의 펩티드 또는 펩티드모방체를 포함하는, 세포 증식 억제용 약제 조성물.
  37. 제 36항에 있어서, 세포를 핵산 손상제와 접촉시키거나 세포를 핵산 손상처리에 노출시키는 것을 추가로 포함함을 특징으로 하는 약제 조성물.
  38. 제 37항에 있어서, 세포가 배양된 세포이거나 피검체에 존재함을 특징으로 하는 약제 조성물.
  39. 핵산 손상제 또는 핵산 손상처리에 대한 세포의 감작성(sensitivity)을 증가시키기에 충분한 양의 제 20항, 제 22항, 또는 제 23항의 펩티드 또는 펩티드모방체를 포함하는, 핵산 손상제 또는 핵산 손상처리에 대한 세포 감작성 증진용 약제 조성물.
  40. 제 39항에 있어서, 세포를 핵산 손상제와 접촉시키거나 세포를 핵산 손상처리에 노출시키는 것을 추가로 포함함을 특징으로 하는 약제 조성물.
  41. 제 40항에 있어서, 세포가 배양된 세포이거나 피검체에 존재함을 특징으로 하는 약제 조성물.
  42. 세포의 핵산 손상을 증가시키기에 충분한 양의 제 20항, 제 22항, 또는 제 23항의 펩티드 또는 펩티드모방체를 포함하는, 세포의 핵산 손상을 증가시키 위한 약제 조성물.
  43. 제 42항에 있어서, 상기 세포를 핵산 손상제와 접촉시키거나 세포를 핵산 손상처리에 노출시키는 것을 추가로 포함함을 특징으로 하는 약제 조성물.
  44. 제 42항에 있어서, 상기 세포가 배양된 세포이거나 인간을 제외한 피검체에 존재함을 특징으로 하는 약제 조성물.
  45. 세포 증식성 질환을 치료하기에 유효한 양의 제 20항, 제 22항, 또는 제 23항의 펩티드 또는 펩티드모방체를 포함하는, 세포 증식성 질환 치료용 약제 조성물.
  46. 제 45항에 있어서, 세포 증식성 질환을 포함하는 세포들 중 적어도 일부가 혈액, 흉부, 폐, 갑상선, 머리 또는 목, 뇌, 림프, 위장관, 비강인두(nasopharynx), 비뇨생식관(genito-urinary tract), 방광, 신장, 췌장, 간, 뼈, 근육, 또는 피부에 위치함을 특징으로 하는 약제 조성물.
  47. 제 45항에 있어서, 상기 펩티드 또는 펩티드모방체가 국소적으로, 국부적으로(regionally) 또는 전신으로 투여됨을 특징으로 하는 약제 조성물.
  48. 제 45항에 있어서, 상기 세포 증식성 질환이 양성이거나 악성인 고형종양 또는 액상종양(liquid tumor)을 포함함을 특징으로 하는 약제 조성물.
  49. 제 48항에 있어서, 상기 종양이 전이성 또는 비전이성임 특징으로 하는 약제 조성물.
  50. 제 48항에 있어서, 상기 고형종양이 육종 또는 암종을 포함함을 특징으로
    하는 약제 조성물.
  51. 제 48항에 있어서, 상기 액상종양이 혈액암(hematopoietic cancer)을 포함함을 특징으로 하는 약제 조성물.
  52. 제 51항에 있어서, 상기 혈액암이 골수종, 림프종 또는 백혈병을 포함함을 특징으로 하는 약제 조성물.
  53. 제 48항에 있어서, 상기 약제 조성물의 처리가 피검체의 상태를 개선시킴을 특징으로 하는 약제 조성물.
  54. 제 53항에 있어서, 상기 개선이, 세포 증식성 질환을 포함하는 세포들 중 적어도 일부에 대한, 세포 증식의 감소, 세포수의 감소, 세포 증식 증가의 억제, 세포수 증가의 억제, 아폽토시스의 증가 또는 생존력의 감소를 포함함을 특징으로 하는 약제 조성물.
  55. 제 51항에 있어서, 피검체에게 핵산 손상유발제, 핵산 손상처리, 항증식제, 또는 항증식처리를 투여하는 것을 추가로 포함함을 특징으로 하는 약제 조성물.
  56. 제 55항에 있어서, 상기 제제(agent) 또는 처리(treatment)가 약물, 방사선, 방사성동위원소, 환경적 충격(shock)을 포함함을 특징으로 하는 약제 조성물.
  57. 제 56항에 있어서, 상기 약물이 화학요법제를 포함함을 특징으로 하는 약제 조성물.
  58. 제 55항에 있어서, 상기 약물이 5-플루오로우라실(5-FU), 레베카마이신, 아드리아마이신(ADR), 블레오마이신(Bleo), 페플레오마이신, 시스플라틴 유도체, 또는 캄프토테신(CPT)를 포함함을 특징으로 하는 약제 조성물.
  59. 제 58항에 있어서, 상기 시스플라틴 유도체가 시스플라틴(CDDP) 또는 옥살리플라틴을 포함함을 특징으로 하는 약제 조성물.
  60. 제 56항에 있어서, 상기 방사성동위원소가 I131, I125, 90Y, 177Lu, 213Bi 또는 211At임을 특징으로 하는 약제 조성물.
  61. 제 56항에 있어서, 상기 방사선이 UV 방사선, IR 방사선, 또는 알파-, 베타- 또는 감마-방사선을 포함함을 특징으로 하는 약제 조성물.
  62. 제 56항에 있어서, 상기 환경적 충격이 온열요법(hyperthermia)을 포함함을 특징으로 하는 약제 조성물.
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Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100863090B1 (ko) * 2002-01-17 2008-10-13 다케다 파머수티컬 컴패니 리미티드 항증식 활성을 지니고／지니거나 핵산 손상제 또는 처리제를 증강시키는 펩티드 및 펩티드모방체
AU2003247044B8 (en) * 2002-06-06 2009-04-09 Canbas Co. Ltd. Compounds that abrogate DNA-damage-induced cell cycle G2 checkpoint and/or augment the anti-cancer activity of DNA-damaging treatments
US20100233146A1 (en) * 2002-09-09 2010-09-16 Reactive Surfaces, Ltd. Coatings and Surface Treatments Having Active Enzymes and Peptides
US20040109853A1 (en) * 2002-09-09 2004-06-10 Reactive Surfaces, Ltd. Biological active coating components, coatings, and coated surfaces
US20050058689A1 (en) * 2003-07-03 2005-03-17 Reactive Surfaces, Ltd. Antifungal paints and coatings
US20100210745A1 (en) * 2002-09-09 2010-08-19 Reactive Surfaces, Ltd. Molecular Healing of Polymeric Materials, Coatings, Plastics, Elastomers, Composites, Laminates, Adhesives, and Sealants by Active Enzymes
US20090238811A1 (en) * 2002-09-09 2009-09-24 Mcdaniel C Steven Enzymatic Antimicrobial and Antifouling Coatings and Polymeric Materials
US7125842B2 (en) * 2003-04-07 2006-10-24 Canbas Co. Ltd. Anti-fungal compounds and methods of use
EP1648490A2 (en) * 2003-06-25 2006-04-26 Canbas Co., Ltd. Peptides and peptidomimetics having immune-modulating, anti-inflammatory, and anti-viral activity
US8618066B1 (en) 2003-07-03 2013-12-31 Reactive Surfaces, Ltd., Llp Coating compositions having peptidic antimicrobial additives and antimicrobial additives of other configurations
JP2007501608A (ja) * 2003-08-08 2007-02-01 株式会社 キャンバス 抗癌治療の効力を推定するための感受性試験
US20060286006A1 (en) * 2005-06-21 2006-12-21 Mcdaniel C S Method and apparatus for the treatment of fluid waste streams
WO2008043148A1 (en) * 2006-10-11 2008-04-17 Medvet Science Pty. Ltd. The use of a dna damaging agent and a ligand for the treatment of cancer
US8629650B2 (en) * 2008-05-13 2014-01-14 Qualcomm Incorporated Wireless power transfer using multiple transmit antennas
CN102149725A (zh) * 2008-05-14 2011-08-10 三井有限公司 用于抑制g2细胞周期停滞和使细胞对dna损伤剂敏感的cbp501衍生制剂及基于其的方法
US8388904B1 (en) 2008-12-22 2013-03-05 Reactive Surfaces, Ltd., Llp Equipment decontamination system and method
FR2942798B1 (fr) * 2009-03-05 2011-04-08 Centre Nat Rech Scient Peptides utilisables pour le traitement de la leucemie lymphoide chronique
WO2011034931A2 (en) * 2009-09-15 2011-03-24 Reactive Surface, Ltd. Anti-fouling paints and coatings
US20130123196A1 (en) * 2011-08-31 2013-05-16 New York University Thioether-, ether-, and alkylamine-linked hydrogen bond surrogate peptidomimetics
WO2014207556A1 (en) * 2013-06-24 2014-12-31 Canbas Co., Ltd. Peptides and peptidomimetics in combination uses and treatments for cancer patient subpopulations
PT3149025T (pt) 2014-05-21 2019-08-01 Entrada Therapeutics Inc Peptídeos penetrantes de células e métodos de fabrico e utilização dos mesmos
US10815276B2 (en) 2014-05-21 2020-10-27 Entrada Therapeutics, Inc. Cell penetrating peptides and methods of making and using thereof
EP3185880B1 (en) 2014-08-27 2020-02-12 Ohio State Innovation Foundation Improved peptidyl calcineurin inhibitors
US10149887B2 (en) * 2015-10-23 2018-12-11 Canbas Co., Ltd. Peptides and peptidomimetics in combination with t cell activating and/or checkpoint inhibiting agents for cancer treatment
TWI805542B (zh) * 2015-10-23 2023-06-21 日商坎巴斯有限公司 用於癌症治療之肽及擬肽與ｔ細胞活化劑及／或查核點抑制劑之組合
US11576946B2 (en) 2018-01-29 2023-02-14 Ohio State Innovation Foundation Peptidyl inhibitors of calcineurin-NFAT interaction
TW201945014A (zh) 2018-02-22 2019-12-01 美商安卓達治療股份有限公司 用於治療粒線體性神經胃腸腦病變之組合物及方法
US11987647B2 (en) 2018-05-09 2024-05-21 Ohio State Innovation Foundation Cyclic cell-penetrating peptides with one or more hydrophobic residues
CN114989254B (zh) * 2022-06-17 2023-11-03 中山大学 一种多肽及其设计方法和在制备抑制具核梭杆菌产品或预防结直肠癌药物中的应用

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1218494B1 (en) 1999-09-22 2005-04-06 Canbas Co., Ltd. Compositions and methods for inhibiting g2 cell cycle arrest and sensitizing cells to dna damaging agents
WO2001094411A1 (en) * 2000-06-05 2001-12-13 The Regents Of The University Of California Peptides modulating protease activated receptors and methods of using same
KR100863090B1 (ko) * 2002-01-17 2008-10-13 다케다 파머수티컬 컴패니 리미티드 항증식 활성을 지니고／지니거나 핵산 손상제 또는 처리제를 증강시키는 펩티드 및 펩티드모방체

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JOURNAL OF MEDICAL CHEMISTRY, vol. 27, 1984, pp. 1170-1174.

Also Published As

Publication number Publication date
PT1483290E (pt) 2008-09-19
DK1483290T3 (da) 2008-11-03
NO332461B1 (no) 2012-09-24
CN101092455A (zh) 2007-12-26
EP1483290B1 (en) 2008-08-13
US20040248783A1 (en) 2004-12-09
AU2009201711B2 (en) 2011-12-15
AU2003235576C1 (en) 2009-12-10
CN100360564C (zh) 2008-01-09
WO2003059942A9 (en) 2003-11-27
HK1069179A1 (en) 2005-05-13
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KR100863090B1 (ko) 2008-10-13
JP2005529845A (ja) 2005-10-06
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US7476657B2 (en) 2009-01-13
KR20040081750A (ko) 2004-09-22
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