KR101102094B1 - 베타위치가 치환된 키랄 감마-락톨 및 키랄 감마-락톤의 제조 방법과 이에 의해 제조된 베타위치가 치환된 키랄 감마-락톨 및 키랄 감마-락톤 - Google Patents

베타위치가 치환된 키랄 감마-락톨 및 키랄 감마-락톤의 제조 방법과 이에 의해 제조된 베타위치가 치환된 키랄 감마-락톨 및 키랄 감마-락톤 Download PDF

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Abstract

본 발명은 베타위치가 치환된 키랄 감마-락톨 및 키랄 감마-락톤의 제조 방법과 이에 의해 제조된 키랄 감마-락톨 및 키랄 감마-락톤에 관한 것으로, 상기 방법은 종래보다 공정이 단순하여 손쉽게 많은 물질의 합성에 중간체로 이용되는 베타위치가 치환된 키랄 감마-락톨 및 키랄 감마-락톤을 얻을 수 있다. 또한, 중금속 촉매를 사용하지 않고 거울상 선택성이 높은 베타위치가 치환된 키랄 감마-락톨 및 키랄 감마-락톤을 높은 수율로 얻을 수 있다.
키랄 감마-락톨, 키랄 감마-락톤, 키랄 아민 촉매, 1,4-첨가반응

Description

베타위치가 치환된 키랄 감마-락톨 및 키랄 감마-락톤의 제조 방법과 이에 의해 제조된 베타위치가 치환된 키랄 감마-락톨 및 키랄 감마-락톤{Method of preparing chiral β-sustituted γ-lactol, γ-lactone and chiral β-sustituted γ-lactol, γ-lactone prepared by thereof}
본 발명은 베타위치가 치환된 키랄 감마-락톨 및 키랄 감마-락톤의 제조 방법과 이에 의해 제조된 베타위치가 치환된 키랄 감마-락톨 및 키랄 감마-락톤에 관한 것이다. 본 발명은 구체적으로는 중금속 촉매를 사용하지 않고 아민 촉매를 사용하며 공정이 간단하고, 거울상 선택성이 높은 베타 위치가 치환된 키랄 감마-락톨 및 키랄 감마-락톤을 높은 수율로 얻을 수 있는 베타 위치가 치환된 키랄 감마-락톨 및 키랄 감마-락톤의 제조 방법과 이에 의해 제조된 베타 위치가 치환 키랄 감마-락톨 및 키랄 감마-락톤에 관한 것이다.
키랄 감마-락톨 및 키랄 감마-락톤은 다양한 용도의 키랄 화합물의 제조에 이용되는 유용한 키랄 중간체이다. 거울상 선택적으로 순수한 감마-락톤은 약리활 성을 나타내는 여러 천연물에 분포하고 있고, 이러한 천연물을 합성하는 데 중요한 역할을 담당하고 있다. 농약, 의약의 중간체, 고분자 용제 및 중합촉매등으로 사용되어지며, 감마-락탐 및 감마-아미노 알코올의 합성에 전구체로 유용하다.
이러한 감마-락톤의 중요성 때문에 보다 쉽고 효과적으로 합성하려는 노력들이 진행되고 있다. 현재까지 개발된 키랄 감마-락톤의 제조 방법은 크게 세 가지 형태로 나눌 수 있다. 첫 째로 라세믹 감마-락톤 화합물을 효소를 이용해 분리하는 방법이 있다 (참조문헌: (a) Forzato, C.; Gandolfi, R.; Molinari, F.; Nitti, P.; Pitacco, G.; Valentin, E. Tetrahedron: Asymmetry 2001, 12, 1039. (b) Brenna, E.; Negri, D. C.; Fuganti, C.; Serra, S. Tetrahedron: Asymmetry 2001, 12, 1871.). 그러나 이 방법에서는 실제 원하는 감마-락톤 화합물을 최대 50% 까지만 얻을 수 있기 때문에 효율성 면에서 떨어진다. 두 번째는 키랄 보조기를 이용해 감마-락톤을 합성하는 방법이다 (참고문헌: (a) Koch, S. S. C.; Chamberlin, A. R. J. Org. Chem. 1993, 58, 2725. (b) de L. Vanderiei, J. M.; Coelho, F.; Almeida, W. P. Synth. Commun. 1998, 28, 3047.) 이 방법에서는 키랄 감마-락톤 화합물을 얻기 위해 적절한 키랄한 물질을 보조기로 사용하여야 한다. 이러한 키랄 보조기는 회수하여 재사용이 가능하다고 하나, 실제로는 재사용되는 경우가 극히 드물므로 비용 소모가 많다. 세 번째 방법은 현재 가장 많이 연구된 방법으로 키랄 환경을 가지는 금속 촉매를 이용하여 감마-락톤을 합성하는 방법이다.
상기 세 번째 방법에는 Baeyer-Villiger oxidation 반응을 이용하는 방법, 수소화 반응을 이용하는 방법, 1,4-환원반응을 이용하는 방법, 1,4-첨가반응을 이 용하는 방법등이 있다. 이러한 반응들에서는 작은 촉매량을 사용해 높은 거울상 선택성을 가지는 키랄 감마-락톤을 만들수 있는 특징을 가지지만, 로듐(Rh), 코발트(Co) 등과 같은 중금속을 촉매로 사용하고 있다. 이러한 중금속들은 높은 촉매 효과를 보이기는 하지만, 가격적으로 비쌀 뿐만 아니라, 합성된 화합물을 이용해 의약을 개발할 경우, 잔류하는 중금속을 필히 제거해야 하는 단점을 가지고 있다.
상기의 문제점을 해결하기 위하여 본 발명의 목적은 중금속 촉매를 사용하지 않고 아민 촉매를 사용하며 공정이 간단하고, 거울상 선택성이 높은 베타 위치가 치환된 키랄 감마-락톨 및 키랄 감마-락톤을 높은 수율로 얻을 수 있는 베타 위치가 치환된 키랄 감마-락톨 및 키랄 감마-락톤의 제조 방법과 이에 의해 제조된 베타 위치가 치환 키랄 감마-락톨 및 키랄 감마-락톤을 제공하는데 있다.
상기의 목적을 달성하고자 본 발명은,
아릴보론산 또는 아릴비닐보론산을 감마-히드록시 알파, 베타-불포화 알데히드(γ-hydroxyα,β-unsaturated aldehyde)에 키랄 아민 촉매의 존재하에 1,4-첨가 반응시키는 촉매 반응 단계를 포함하는 베타 위치가 치환된 키랄 감마-락톨의 제조 방법을 제공한다.
상기 아릴보론산은 하기 화학식 1 로 표현될 수 있다:
[화학식 1]
Figure 112009008704710-pat00001
(상기 화학식 1 에서,
R1 은 탄소수 6 내지 20 의 아릴기, 치환된 아릴기, 아릴비닐기, 치환된 아릴비닐기이다.)
상기 아릴비닐보론산은 하기 화학식 2 로 표현될 수 있다:
[화학식 2]
Figure 112009008704710-pat00002
(상기 화학식 2 에서,
R2 는 탄소수 6 내지 20 의 아릴기, 치환된 아릴기, 아릴비닐기, 치환된 아릴비닐기이다.)
상기 감마-히드록시 알파, 베타-불포화 알데히드는 하기 화학식 3 으로 표현 될 수 있다:
[화학식 3]
Figure 112009008704710-pat00003
상기 키랄 아민 촉매는 하기 화학식 4 내지 9 의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 단독 또는 이들의 혼합물일 수 있다:
[화학식 4]
Figure 112009008704710-pat00004
[화학식 5]
Figure 112009008704710-pat00005
[화학식 6]
Figure 112009008704710-pat00006
[화학식 7]
Figure 112009008704710-pat00007
[화학식 8]
Figure 112009008704710-pat00008
[화학식 9]
Figure 112009008704710-pat00009
상기 촉매 반응은 0 내지 25 ℃ 에서 유기용매에서 진행되고,
상기 유기 용매는 메틸렌 클로라이드, 벤젠, 디에틸 에테르, 아세톤, 아세토니트릴, 톨루엔 및 테트라히드로푸란으로 이루어진 군으로부터 선택된 단독 또는 이들의 혼합물일 수 있다.
상기 촉매 반응에서 아릴보론산 또는 아릴비닐보론산과 감마-히드록시 알파, 베타 불포화 알데히드는 1:1 내지 1:3 의 당량비로 반응시킬 수 있다.
상기 키랄 아민 촉매는 아릴보론산 또는 아릴비닐보론산에 대하여 10 내지 30 몰% 로 첨가될 수 있다.
본 발명의 다른 목적을 달성하고자 본 발명은,
상기 방법에 의해 제조된 감마-락톨을 산화시키는 산화 반응 단계를 포함하는 베타위치가 치환된 키랄 감마-락톤의 제조 방법을 제공한다.
상기 산화 반응은 피리디늄 클로로크로메이트에 의해 수행될 수 있다.
상기 피리디늄 클로로크로메이트는 1 내지 5 당량으로 상기 산화 반응에 첨가될 수 있다.
본 발명의 제조 방법에 의해 종래보다 간단한 방법으로 베타 위치가 치환된 키랄 감마-락톨 및 감마-락톤을 얻을 수 있다. 또한, 본 발명의 제조 방법에 의해 거울상 선택성이 높은 키랄 감마-락톨 및 감마-락톤을 얻을 수 있다.
본 발명의 제조 방법은 베타위치가 치환된 키랄 감마-락톨 및 감마-락톤의 수율이 높아 효율적이다.
본 발명의 제조 방법은 값비싼 중금속 촉매를 사용하지 않으므로 비용이 절 감되고 합성 후 잔류하는 금속촉매를 제거할 필요가 없다.
이하, 당업자가 용이하게 실시할 수 있도록 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명의 베타위치가 치환된 키랄 감마-락톨의 제조 방법은 촉매 반응 단계를 포함한다. 상기 방법에 의해 중금속 촉매를 사용하지 않고 종래보다 간단한 공정으로 거울상 선택성이 높은 베타 위치가 치환된 키랄 감마-락톨을 높은 수율로 합성할 수 있다.
상기 촉매 반응 단계는 아릴보론산 또는 아릴비닐보론산을 감마-히드록시 알파,베타-불포화 알데히드(γ-hydroxy α,β-unsaturated aldehyde)에 키랄 아민 촉매의 존재하에 1,4-첨가반응시키는 단계이다.
상기 아릴보론산은 하기 화학식 1 로 표현될 수 있다:
[화학식 1]
Figure 112009008704710-pat00010
(상기 화학식 1 에서,
R1 은 탄소수 6 내지 20 의 아릴기, 치환된 아릴기, 아릴비닐기, 치환된 아릴비닐기이다.)
상기 아릴비닐보론산은 하기 화학식 2 로 표현될 수 있다:
[화학식 2]
Figure 112009008704710-pat00011
(상기 화학식 2 에서,
R2 는 탄소수 6 내지 20 의 아릴기, 치환된 아릴기, 아릴비닐기, 치환된 아릴비닐기이다.)
상기 감마-히드록시 알파, 베타-불포화 알데히드는 하기 화학식 3 으로 표현될 수 있다.
[화학식 3]
Figure 112009008704710-pat00012
상기 키랄 아민 촉매는 하기 화학식 4 내지 9 의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 단독 또는 이들의 혼합물일 수 있다:
[화학식 4]
Figure 112009008704710-pat00013
[화학식 5]
Figure 112009008704710-pat00014
[화학식 6]
Figure 112009008704710-pat00015
[화학식 7]
Figure 112009008704710-pat00016
[화학식 8]
Figure 112009008704710-pat00017
[화학식 9]
Figure 112009008704710-pat00018
상기 아릴보론산 또는 아릴비닐보론산과 상기 감마-히드록시 알파,베타-불포 화 알데히드는 1:1 내지 1:3 의 당량비로 반응시킬 수 있다. 1:1 보다 낮은 당량비로 반응시키는 경우 아릴보론산 또는 아릴비닐보론산의 1,4-첨가반응이 제대로 일어나지 않아 수율이 낮으며, 1:3 의 당량비를 초과하는 경우 수율의 향상이 크지 않아 효율적이지 못하다.
상기 키랄 아민 촉매는 아릴보론산 또는 아릴비닐보론산에 대하여 10 내지 30 몰% 로 첨가할 수 있다. 10몰% 미만으로 첨가되면 촉매 반응이 제대로 일어나지 않아 반응의 수율이 낮으며, 30몰% 를 초과하여 첨가되는 경우 반응의 수율의 증가가 미미하여 효율적이지 못하다.
하기 반응식 1 은 상기 키랄 아민 촉매 존재하의 1,4-첨가반응을 간략히 나타낸 것이다:
[반응식 1]
Figure 112009008704710-pat00019
상기 반응식 1 을 참조하면, 상기 아릴보론산 또는 아릴비닐보론산은 상기 키랄 아민 촉매 존재하에 감마-히드록시 알파,베타-불포화 알데히드에 1,4-첨가반응을 하여 베타위치가 치환된 키랄 감마-히드록시 알데히드가 생성된다. 상기 베타 위치가 치환된 키랄 감마-히드록시 알데히드는 베타위치가 치환된 키랄 감마-락톨로 평형이동 또는 전환된다.
상기 촉매 반응은 0 내지 25 ℃ 에서 유기용매하에서 진행된다. 바람직하게는 상온에서 진행될 수 있다. 0℃ 보다 낮은 온도에서 진행될 경우 반응 속도가 느려 반응시간이 길어지며, 25℃ 보다 높은 온도에서 진행될 경우 반응이 조기에 종결되어 반응 수율이 감소할 수 있다. 상기 유기용매는 메틸렌 클로라이드, 벤젠, 디에틸 에테르, 아세톤, 아세토니트릴, 톨루엔 및 테트라히드로푸란으로 이루어진 군으로부터 선택된 단독 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 바람직하게는, 메틸렌 클로라이드가 사용될 수 있다. 상기 유기용매의 농도는 0.1 내지 1.0 M 일 수 있으며, 바람직하게는 0.3M 일 수 있다. 0.1 M 미만이면 반응속도가 느려질 수 있고, 1.0 M 을 초과하면 반응물의 용해가 제대로 일어나지 않을 수 있다.
상기 촉매 반응의 반응 시간은 반응물의 종류에 따라 당업자가 적절하게 선택할 수 있으나, 바람직하게는 2 내지 50 시간동안 반응시킬 수 있다. 2 시간 미만으로 반응시키면 반응이 완결되지 않으며, 50 시간을 초과하여 반응시키면 반응이 이전에 완결되는데 반해 반응시간만 길어지는 단점이 있다.
상기 촉매 반응에 산을 첨가할 수 있다. 촉매의 종류에 따라 당업자가 적절하게 산을 첨가할 수 있으나, 상기 화학식 9 의 촉매를 사용하는 경우 산을 첨가하는 것이 바람직하다. 산을 첨가하는 경우 거울상 선택성이 증가된다. 상기 산은 당업계에 공지된 것이 제한없이 사용될 수 있으며, 구체적으로는 황산, 염산, 인산, 질산, 탄산, 아세트산, 트리플루오르아세트산, 벤조산등이 있으며, 바람직하게는 트리플루오르아세트산 또는 벤조산을 사용할 수 있다. 상기 산의 농도는 당업자가 임의적으로 조절할 수 있으나, 사용되는 촉매의 양과 동일한 몰로 첨가될 수 있다. 사용되는 촉매보다 작은 몰로 첨가되면 반응의 수율이 감소하며, 사용되는 촉매보다 많은 양이 첨가될 경우 부반응이 일어날 수 있다.
상기 촉매 반응에 염기를 첨가할 수 있다. 반응물질로 상기 아릴보론산을 사용하는 경우 염기를 첨가하면 반응성이 향상되므로 당업자의 필요에 따라 염기를 첨가할 수 있다. 상기 염기는 당업계에 공지된 것이 제한없이 사용될 수 있으며, 구체적으로는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 수산화바륨등이 있으며, 바람직하게는 수산화나트륨을 사용할 수 있다. 상기 염기는 5 내지 20 당량으로 첨가할 수 있으며, 바람직하게는 5 내지 10 당량으로 첨가할 수 있다. 5 당량 미만으로 첨가되면 반응의 수율이 낮아지며, 20 당량을 초과하여 첨가되면 부반응이 일어날 수 있다.
본 발명의 베타위치가 치환된 키랄 감마-락톤의 제조 방법은 산화 반응 단계를 포함한다. 상기 방법은 감마-락톨로부터 손쉽게 감마-락톤을 얻을 수 있을 뿐만 아니라 거울상 선택성이 높은 베타위치가 치환된 키랄 감마-락톤을 높은 수율로 얻을 수 있다.
상기 산화 반응 단계는 상기에 기재된 방법에 의해 제조된 베타위치가 치환된 키랄 감마-락톨을 산화시켜 베타위치가 치환된 키랄 감마-락톤을 제조하는 단계이다.
상기 산화 반응은 산화제를 사용하여 수행될 수 있으며, 상기 산화제로는 당업계에 공지된 것이 제한없이 사용될 수 있으며, 바람직하게는 피리디늄 클로로크로메이트(pyridinium chlorochromate, PCC)를 사용할 수 있다. 상기 피리디늄 클로로크로메이트는 1 내지 5 당량이 첨가될 수 있으며, 바람직하게는 2 당량으로 첨가할 수 있다. 1 당량 미만으로 첨가되면 산화가 제대로 일어나지 않아 반응의 수율이 낮아지며, 5 당량을 초과하여 첨가되면 반응의 수율 상승효과가 미미하므로 효율적이지 못하다.
하기 반응식 2 는 상기 산화 반응을 간략하게 나타낸 것이다.
[반응식 2]
Figure 112009008704710-pat00020
상기 반응식 2 를 참조하면, 감마-락톨은 산화 반응에 의해 쉽게 베타위치가 치환된 키랄 감마-락톤으로 전환된다.
이하 실시예와 비교예를 통하여 본 발명을 상세히 설명한다. 이는 본 발명의 설명을 위한 것일뿐 이로 인해 본 발명의 범위가 제한되는 것은 아니다.
<실시예 1> 감마-락톨의 합성
1-1. 스티릴보론산(styrylboronic acid)과 20mol% 의 상기 화학식 4 의 L-proline 촉매가 들어있는 마그네틱 바가 장착된 바이엘(vial)에 0.3M 메틸렌 클로라이드와 2 당량의 물을 부었다. 이어서, 5분간 교반한 후에 4-히드록시-2-부테날(4-hydroxy-but-2-enal)을 주입하였다. 상기 용액은 4-히드록시-2-부테날이 완전히 반응할 때까지 지속적으로 교반하였다. 상기 반응에서, 스티릴보론산과 4-히드록시-2-부테날은 1:2 의 당량비로 반응시켰으며, 상온에서 24시간 반응시켰다. 상기 4-히드록시-2-부테날의 반응이 완료되었음은 TLC(thin-layer chromatography)를 통해서 확인하였다. 반응 결과물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 원하는 베타위치가 치환된 키랄 감마-락톨을 얻었다.
1-2. 촉매로 상기 화학식 5 의 (S)-5-피롤리딘-2-일-1H-테트라졸((S)-5-pyrrolidine-2-yl-1H -tetrazole)을 사용하는 것을 제외하고 상기 실시예 1-1 과 동일한 방법으로 스티릴보론산을 4-히드록시-2-부테날에 1,4-첨가반응시켜 베타위치가 치환된 키랄 감마-락톨을 합성하였다.
1-3. 촉매로 상기 화학식 6 에서 R3 내지 R5 가 모두 수소인 이미다졸리디논(imidazolidinone)을 사용하는 것을 제외하고 상기 실시예 1-1 과 동일한 방법으로 스티릴보론산을 4-히드록시-2-부테날에 1,4-첨가반응시켜 베타위치가 치환된 키랄 감마-락톨을 합성하였다. 이 때, 상기 반응에 첨가된 촉매와 같은 몰량으로 트리플루오르아세트산을 첨가하였다.
1-4. 상기 화학식 7 에서 R6 내지 R9 가 모두 수소인 것을 촉매로 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1-1 과 동일한 방법으로 스티릴보론산을 4-히드록시-2-부테날에 1,4-첨가반응시켜 베타위치가 치환된 키랄 감마-락톨을 합성하였다. 이 때, 상기 반응에 첨가된 촉매와 같은 몰량으로 트리플루오르아세트산을 첨가하였다.
1-5. 상기 화학식 8 의 촉매를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1-1 과 동일한 방법으로 스티릴보론산을 4-히드록시-2-부테날에 1,4-첨가반응시켜 베타위치가 치환된 키랄 감마-락톨을 합성하였다.
1-6. 상기 화학식 8 의 촉매를 사용하여 상기 실시예 1-1 과 동일한 방법으로 스티릴보론산을 4-히드록시-2-부테날에 1,4-첨가 반응시켜 베타위치가 치환된 키랄 감마-락톨을 합성하였다. 단, 이 때 스티릴보론산과 4-히드록시-2-부테날은 1.1:1 의 당량비로 반응시켰다.
1-7. 상기 화학식 9 의 촉매를 사용하여 상기 실시예 1-1 과 동일한 방법으로 스티릴보론산을 4-히드록시-2-부테날에 1,4-첨가반응시켜 베타위치가 치환된 키랄 감마-락톨을 합성하였다.
1-8. 상기 화학식 9 의 촉매를 사용하여 상기 실시예 1-1 과 동일한 방법으로 스티릴보론산을 4-히드록시-2-부테날에 1,4-첨가 반응시켜 베타위치가 치환된 키랄 감마-락톨을 합성하였다. 단, 이 때 용매로 메틸렌 클로라이드 대신 톨루엔을 사용하였다.
1-9. 상기 화학식 9 의 촉매를 사용하여 상기 실시예 1-1 과 동일한 방법으로 스티릴보론산을 4-히드록시-2-부테날에 1,4-첨가 반응시켜 베타위치가 치환된 키랄 감마-락톨을 합성하였다. 이 때, 1,4-첨가 반응에 10 mol% 의 벤조산을 첨가하였고, 상온에서 48시간동안 반응시켰다.
1-10. 상기 화학식 9 의 촉매를 사용하여 상기 실시예 1-1 과 동일한 방법으로 스 티릴보론산을 4-히드록시-2-부테날에 1,4-첨가 반응시켜 베타위치가 치환된 키랄 감마-락톨을 합성하였다. 이 때, 반응온도는 0℃ 로 하였고, 48시간동안 반응시켰다.
<실시예 2> 아릴비닐보론산을 이용한 감마-락톤의 합성
2-1. (R) -4-스티릴디히드로-푸란-2-온(( R )-4-Styryldihydro-furan-2-one)의 합성
(1)트랜스-2-페닐비닐보론산(trans-2-phenylvinylboronic acid) 74g(0.5 mmol)과 상기 화학식 9 의 촉매 60 mg(0.10 mmol)이 들어있는 마그네틱 바가 장착된 바이엘(vial)에 메틸렌 클로라이드 1.5㎖ 와 물 18㎕ 를 부었다. 이어서, 5분간 교반한 후에 4-히드록시-2-부테날(4-hydroxy-but-2-enal) 86 mg(1.00 mmmol)을 주입하였다. 상기 용액을 4-히드록시-2-부테날이 완전히 반응할 때까지 지속적으로 교반하였으며, 반응을 0℃ 에서 48 시간동안 수행하였다. 상기 4-히드록시-2-부테날의 반응이 완료되었음은 TLC(thin-layer chromatography)를 통해서 확인하였다. 이어서, 반응 결과물을 25% 에틸아세테이트/헥산으로 ICN 60 실리카 겔 63(32~64mesh)을 사용하는 강제-흐름 크로마토그래피(forced-flow chromatography)로 정제하여 무색의 오일 형태로 감마-락톨을 얻었다(93 mg, 98% 수율). 얻어진 감마-락톨의 1H 및 13C NMR 스펙트럼은 머큐리 300 (300 MHz, 75 MHz)에 기록하였다.
Figure 112009008704710-pat00021
(2) 상기 (1)에서 얻은 감마-락톨을 메틸렌 클로라이드에 넣고 상온에서 1 당량의 피리디듐 클로로메이트를 첨가하였다. 1 시간후에 추가적으로 1 당량의 피리디늄 클로라이드를 첨가하였다. 2 시간후에 결과물을 10% 에틸아세테이트/헥산에서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 흰 고체로 감마-락톤을 얻었다(80 mg, 86% 수율). IR 스펙트럼은 염화나트륨염 플레이트를 사용하는 Jasco 610 FT-IR 에 기록되었다.
Figure 112009008704710-pat00022
2-2. (R) -4-[2-(4-메톡시페닐)-비닐]-디히드로-푸란-2-온
(( R )-4-[2-(4-Methoxyphenyl)-vinyl]-dihydro-furan-2-one) 의 합성
트랜스-2-(4-메톡시페닐)-비닐보론산 89 mg (0.5 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 2-1 과 동일한 방법으로 감마-락톨을 합성하였다. 반응 결과물을 30% 에틸아세테이트/헥산에서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 무색의 오 일로 감마-락톨을 얻었다(85 mg, 77% 수율).
이어서, 얻어진 감마-락톨을 산화시켜 상기 실시예 2-1 과 동일한 방법으로 감마-락톤을 합성하였다. 반응 결과물을 10% 에틸아세테이트/헥산에서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 흰색 고체로 감마-락톤을 얻었다(52 mg, 61% 수율).
Figure 112009008704710-pat00023
2-3.( R )-4-[2-(4-클로로페닐)-비닐]-디히드로-푸란-2-온
(( R )-4-[2-(4-Chlorophenyl)-vinyl]-dihydro-furan-2-one)의 합성
트랜스-2-(4-클로로페닐)-비닐보론산 91 mg(0.5 mmol)을 사용하고, 0℃ 에서 36 시간동안 반응시킨 것을 제외하고는 상기 실시예 2-1 과 동일한 방법으로 감마-락톨을 합성하였다. 반응 결과물을 20% 에틸아세테이트/헥산에서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 무색의 오일로 감마-락톨을 얻었다(34 mg, 30% 수율).
얻어진 감마-락톨을 상기 실시예 2-1 과 동일한 방법으로 산화하여 감마-락톨을 합성하였다. 반응 결과물을 10% 에틸아세테이트/헥산에서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 흰색의 고체로 감마-락톤을 얻었다(25 mg, 75% 수율)
Figure 112009008704710-pat00024
2-4. ( R )-4-[2-(4-플루오르페닐)-비닐]-디히드로-푸란-2-온
(( R )-4-[2-(4-Fluorophenyl)-vinyl]-dihydro-furan-2-one)의 합성
트랜스-2-(4-플루오르페닐)-비닐보론산 83 mg(0.5 mmol)을 사용하고, 0℃ 에서 24 시간동안 반응시킨 것을 제외하고는 상기 실시예 2-1 과 동일한 방법으로 감마-락톨을 합성하였다. 반응 결과물을 20% 에틸아세테이트/헥산에서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 무색의 오일 형태로 감마-락톨을 얻었다(103 mg, 99% 수율).
얻어진 감마-락톨을 상기 실시예 2-1 과 동일한 방법으로 산화시켜 감마-락톤을 합성하였다. 반응결과물을 10% 에틸아세테이트/헥산에서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 흰색의 고체 형태로 감마-락톤을 얻었다(88 mg, 85% 수율).
Figure 112009008704710-pat00025
상기 실시예 2-1 내지 2-4 에 의해 합성된 베타 위치가 치환된 감마-락톤을 하기 표 1 에 나타내었다.
구분 2-1 2-2 2-3 2-4
생성물
Figure 112009008704710-pat00026
Figure 112009008704710-pat00027
Figure 112009008704710-pat00028
Figure 112009008704710-pat00029
<실시예 3> 아릴보론산을 사용한 감마-락톤의 합성
3-1. 4-(4-메톡시페닐)-디히드로-푸란-2-온(4-(4-methoxyphenyl)-dihydro-furan-2-one)의 합성
4-메톨시페닐보론산 76 mg(0.5 mmol)과 화학식 8 의 촉매 32 mg(0.10 mmol)이 들어있는 마그네틱 바가 장착된 바이엘(vial)에 메틸렌 클로라이드 1.5㎖ 와 0.5M 수산화나트륨 수용액 100㎕ 를 붓는다. 이어서, 5분간 교반한 후에 4-히드록시-2-부테날(4-hydroxy-but-2-enal) 86 mg (1.00 mmmol)을 주입한다. 상기 용액은 4-히드록시-2-부테날이 완전히 반응할 때까지 지속적으로 교반한다. 반응은 상온에서 36 시간동안 수행하였다. 상기 4-히드록시-2-부테날의 반응이 완료되었음은 TLC(thin-layer chromatography)를 통해서 확인하였다. 이어서, 반응 결과물을 30% 에틸아세테이트/헥산에서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 무색의 오일형태로 감마-락톨을 얻었다(73 mg, 75% 수율).
얻어진 감마-락톨을 메틸렌 클로라이드에 넣고 상온에서 1 당량의 피리디듐 클로로메이트를 첨가하였다. 1 시간후에 추가적으로 1 당량의 피리디늄 클로라이드를 첨가하였다. 2 시간후에 반응 결과물을 10% 에틸아세테이트/헥산 에서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 무색의 고체로 감마-락톤을 얻었다(46 mg, 65% 수율).
Figure 112009008704710-pat00030
3-2. 4-(3,4-디메톡시페닐)-디히드로-푸란-2-온(4-(3,4-dimethoxyphenyl)-dihydro-furan-2-one)의 합성
3,4-디메톡시페닐보론산(3,4-dimethoxyphenylboronic acid) 92 mg(0.5 mmol)을 사용하여 상온에서 24 시간동안 반응시킨 것을 제외하고는 상기 실시예 3-1 과 동일한 방법으로 감마-락톨을 합성하였다. 반응 결과물을 30% 에틸아세테이트/헥산에서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 무색의 오일형태로 감마-락톨을 얻었다(84 mg, 75% 수율).
얻어진 감마-락톨을 상기 실시예 3-1 과 동일한 방법으로 산화하여 감마-락톤을 합성하였다. 반응 결과물을 15% 에틸아세테이트/헥산에서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 무색의 고체로 감마-락톤을 얻었다(48 mg, 60% 수율).
Figure 112009008704710-pat00031
3-3. 3′,4′-디히드로-2′H-[2,3′]바이푸라닐-5′-온(3′,4′-Dihydro-2´H-[2,3′]bifuranyl-5′-one)
2-푸란보론산(2-furanboronic acid) 56 mg(0.5 mmol)를 사용하여 상온에서 3 시간 반응시키는 것을 제외하고는 상기 실시예 3-1 과 동일한 방법으로 감마-락톨을 합성하였다. 반응 결과물을 20% 에틸아세테이트/헥산에서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 무색의 오일형태로 감마-락톨을 얻었다(84 mg, 97% 수율).
얻어진 감마-락톨을 상기 실시예 3-1 과 동일한 방법으로 산화하여 감마-락톤을 합성하였다. 반응 결과물을 10% 에틸아세테이트/헥산에서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 무색의 오일 형태로 감마-락톤을 얻었다(62 mg, 84% 수율).
Figure 112009008704710-pat00032
3-4. 4--벤조푸란-2-일-디히드로-푸란-2-온 (4-benzofuran-2-yl-dihydro-furan-2-one)
2-벤조푸란보론산(2-benzofuranboronic acid) 82 mg(0.5 mmol)를 사용하여 상온에서 48 시간 반응시키는 것을 제외하고는 상기 실시예 3-1 과 동일한 방법으로 감마-락톨을 합성하였다. 반응 결과물을 30% 에틸아세테이트/헥산에서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 무색의 오일형태로 감마-락톨을 얻었다(62 mg, 61% 수율).
얻어진 감마-락톨을 산화 반응시켜 상기 실시예 3-1 과 동일한 방법으로 감마-락톤을 합성하였다. 반응 결과물을 10% 에틸아세테이트/헥산에서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 무색의 오일 형태로 감마-락톤을 얻었다(46 mg, 74% 수율).
Figure 112009008704710-pat00033
3-5. 티오펜-2-일-디히드로-푸란-2-온(thiophen-2-yl-dihydro-furan-2-one)의 합성
2-티에닐보론산(2-thienylboronic acid) 64 mg(0.5 mmol)를 사용하여 상온에서 36 시간 반응시키는 것을 제외하고는 상기 실시예 3-1 과 동일한 방법으로 감마-락톨을 합성하였다. 반응 결과물을 20% 에틸아세테이트/헥산에서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 무색의 오일형태로 감마-락톨을 얻었다(60 mg, 71% 수율).
얻어진 감마-락톨을 산화 반응시켜 상기 실시예 3-1 과 동일한 방법으로 감마-락톤을 합성하였다. 반응 결과물을 10% 에틸아세테이트/헥산에서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 무색의 오일 형태로 감마-락톤을 얻었다(48 mg, 80% 수율).
Figure 112009008704710-pat00034
3-6. 4-벤조[b]티오펜-2-일-디히드로-푸란-2-온(4-benzo[b]thiophen-2-yl-dihydro-furan-2-one)의 합성
티아나프텐-2-보론산(thianaphthene-2-boronic acid) 89 mg(0.5 mmol)를 사용하여 상온에서 48시간 반응시키는 것을 제외하고는 상기 실시예 3-1 과 동일한 방법으로 감마-락톨을 합성하였다. 반응 결과물을 30% 에틸아세테이트/헥산 에서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 무색의 오일형태로 감마-락톨을 얻었다(50 mg, 45% 수율).
얻어진 감마-락톨을 산화 반응시켜 상기 실시예 3-1 과 동일한 방법으로 감마-락톤을 합성하였다. 반응 결과물을 10% 에틸아세테이트/헥산에서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 무색의 고체 형태로 감마-락톤을 얻었다(32 mg, 65% 수율).
Figure 112009008704710-pat00035
3-7. 3-(5-옥소-테트라히드로-푸란-3-일)-피롤-1-카르복실 에시드 터셔리-부틸 에스테르 (3-(5-oxo-tetrahydro-furan-3-yl)-pyrrole-carboxylic acid tert-butyl ester) 의 합성
(2-N -디-터셔리-부틸-디카보네이트-피롤-보론산(2-N -Boc-pyrrole-boronic acid) 106 mg(0.5 mmol)를 사용하여 상온에서 48 시간 반응시키는 것을 제외하고는 상기 실시예 3-1 과 동일한 방법으로 감마-락톨을 합성하였다. 반응 결과물을 20% 에틸아세테이트/헥산에서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 무색의 오일형태로 감마-락톨을 얻었다(65 mg, 51% 수율).
얻어진 감마-락톨을 산화 반응시켜 상기 실시예 3-1 과 동일한 방법으로 가마-락톤을 합성하였다. 반응 결과물을 5% 에틸아세테이트/헥산에서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 무색의 고체 형태로 감마-락톤을 얻었다(54 mg, 83% 수율).
Figure 112009008704710-pat00036
3-8. 4-(4-디메틸아미노페닐)-테트라히드로-푸란-2-올(4-(4-dimethylaminophenyl)-tetrahydro-furan-2-one)
4-디메틸아미노페닐보론산 83 mg(0.5 mmol) 을 사용하여 상온에서 2 시간 반응시키는 것을 제외하고는 상기 실시예 3-1 과 동일한 방법으로 감마-락톨을 합성하였다. 반응 결과물을 40% 에틸아세테이트/헥산에서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 무색의 고체형태로 감마-락톨을 얻었다(103 mg, 99% 수율).
Figure 112009008704710-pat00037
상기 실시예 3-1 내지 3-8 에 의해 생성된 결과물을 하기 표 2 에 나타내었다.
구분 R1 생성물 반응 시간(h)
3-1
Figure 112009008704710-pat00038
Figure 112009008704710-pat00039
 36
3-2
Figure 112009008704710-pat00040
Figure 112009008704710-pat00041
 24
3-3
Figure 112009008704710-pat00042
Figure 112009008704710-pat00043
 3
3-4
Figure 112009008704710-pat00044
Figure 112009008704710-pat00045
 48
3-5
Figure 112009008704710-pat00046
Figure 112009008704710-pat00047
 36
3-6
Figure 112009008704710-pat00048
Figure 112009008704710-pat00049
 48
3-7
Figure 112009008704710-pat00050
Figure 112009008704710-pat00051
 48
3-8
Figure 112009008704710-pat00052
Figure 112009008704710-pat00053
 2
<실험예 1> 실시예 1 의 감마-락톨의 수율 및 거울상 선택성의 확인
상기 실시예 1 에서 합성된 감마-락톨을 에틸아세테이트/헥산에서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제한 뒤 수율을 계산하였고, HPLC를 사용하여 거울상 선택성을 계산하였다. HPLC 는 Shimadzu LC-20A Prominence HPLC 를 사용하였으며, 컬럼은 다음과 같은 Chiralcel 컬럼을 사용하였다: OD-H (25 cm), OD guard (5 cm), AD (25 cm) 및 AD guard (5 cm). 그 결과는 하기 표 3 과 같다.
구분 수율(%) er
실시예 1-1 59 63:37
실시예 1-2 89 65:35
실시예 1-3 23 88:12
실시예 1-4 28 83:17
실시예 1-5 88 87:13
실시예 1-6 64 86:14
실시예 1-7 99 92:8
실시예 1-8 53 89:11
실시예 1-9 60 95:5
실시예 1-10 98 95.5:4.5
하기 표 3 에 나타난 바에 의하면 본 발명의 촉매중 상기 화학식 9 의 촉매를 사용하는 경우 반응 수율 및 거울상 선택성이 매우 높게 나타났다. 또한, 실시예 1-3 , 1-4 및 1-9 에 의하면 산을 첨가하는 경우 거울상 선택성을 증가시킬 수는 있으나, 수율은 감소하는 것으로 나타났다.
<실험예 2> 실시예 2 내지 3 의 감마-락톨 및 락톤의 수율 및 거울상 선택성의 확인
상기 실시예 2 및 3 에서 합성된 감마-락톨 및 감마-락톤의 수율 및 거울상 선택성을 구하여 하기 표 4 에 나타내었다. 거울상 선택성은 상기 실험예 1 과 동일한 방법으로 HPLC 를 이용하여 구하였다. HPLC 는 Shimadzu LC-20A Prominence HPLC 를 사용하였고, 컬럼은 Chiralcel 컬럼을 사용하였다. 각 실시예의 HPLC 조건은 하기와 같다.
실시예 2-1: 10% 에탄올/헥산, 1.5 ㎖/min flow, λ= 254 nm; S isomer t r = 13.6 min, R isomer t r = 16.8 min.
실시예 2-2: 10% 에탄올/헥산, 1.5 ㎖/min flow, λ= 254 nm; S isomer t r = 14.5 min, R isomer t r = 15.7 min.
실시예 2-3: 5% 에탄올/헥산, 1.0 ㎖/min flow, λ= 254 nm; S isomer t r = 20.5 min, R isomer t r = 23.9 min.
실시예 2-4: 5% 에탄올/헥산, 1.0 ㎖/min flow, λ= 254 nm; S isomer t r = 16.3 min, R isomer t r = 18.1 min.
실시예 3-1: 5% 에탄올/헥산, 1.0 ㎖/min flow, λ= 254 nm; major isomer t r = 26.0 min, minor isomer t r = 28.6 min.
실시예 3-2: 5% 에탄올/헥산, 1.0 ㎖/min flow, λ= 200 nm; major isomer t r = 51.9 min, minor isomer t r = 57.0 min.
실시예 3-3: 5% 에탄올/헥산, 1.0 ㎖/min flow, λ= 200 nm; major isomer t r = 26.7 min, minor isomer t r = 30.7 min.
실시예 3-4: 5% 에탄올/헥산, 1.0 ㎖/min flow, λ= 254 nm; major isomer t r = 28.1 min, minor isomer t r = 34.7 min.
실시예 3-5: 5% 에탄올/헥산, 1.0 ㎖/min flow, λ= 254 nm; major isomer t r = 29.4 min, minor isomer t r = 35.8 min.
실시예 3-6: 5% 에탄올/헥산, 1.0 ㎖/min flow, λ= 254 nm; major isomer t r = 38.4 min, minor isomer t r = 48.0 min.
실시예 3-7: 5% 에탄올/헥산, 1.0 ㎖/min flow, λ= 254 nm; major isomer t r = 31.7 min, minor isomer t r = 37.7 min.

 감마-락톨 감마-락톤
수율(%) 수율(%) er
실시예 2-1 98 86 95.5:4.5
실시예 2-2 77 61 93:7
실시예 2-3 30 75 93:7
실시예 2-4 99 85 93:7
실시예 3-1 75 65 52:48
실시예 3-2 75 90 59:41
실시예 3-3 97 84 52:48
실시예 3-4 61 74 55:45
실시예 3-5 71 80 55:45
실시예 3-6 45 65 61:39
실시예 3-7 51 83 55:45
실시예 3-8 99 - -
상기 표 4 에 의하면, 감마-락톨을 산화시켜 쉽게 감마-락톤을 얻을 수 있음을 알 수 있다. 아릴비닐보론산을 사용한 실시예 2 가 아릴보론산을 사용한 실시예 3 에 비해 거울상 선택성이 높은 것을 알 수 있다. 상기 실시예 3 은 아릴보론산을 사용하면서 수산화나트륨을 첨가하여 반응의 효율을 증가시켰다. 4-디메틸아미노페닐보론산을 사용한 실시예 3-8 의 경우 반응속도가 빨라 빠른 시간내에 반응이 완결되어 높은 수율로 감마-락톨을 얻을 수 있었다.
상기에서 살펴본 바와 같이, 본 발명의 제조 방법에 의하면 거울상 선택성이 높은 베타위치가 치환된 키랄 감마-락톨 및 감마-락톤을 높은 수율로 얻을 수 있다. 또한, 제조 방법이 종래에 비해 간단하여 보다 손쉽게 베타위치가 치환된 키랄 감마-락톨 및 감마-락톤을 얻을 수 있다.

Claims (13)

  1. 아릴보론산 또는 아릴비닐보론산을 감마-히드록시 알파, 베타-불포화 알데히드에 키랄 아민 촉매의 존재하에 1,4-첨가반응시키는 촉매 반응 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 베타 위치가 치환된 키랄 감마-락톨의 제조 방법.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 아릴보론산이 하기 화학식 1 로 표현되는 것을 특징으로 하는 베타위치가 치환된 키랄 감마-락톨의 제조 방법:
    [화학식 1]
    Figure 112011015025672-pat00054
    (상기 화학식 1 에서,
    R1 은 C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시카르보닐, 아미노 또는 할로겐으로 치환되거나 치환되지 않은 탄소수 6 내지 20의 아릴기이다.)
  3. 제1항에 있어서,
    상기 아릴비닐보론산이 하기 화학식 2 로 표현되는 것을 특징으로 하는 베타위치가 치환된 키랄 감마-락톨의 제조 방법:
    [화학식 2]
    Figure 112011015025672-pat00055
    (상기 화학식 2 에서,
    R2 는 C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시카르보닐, 아미노 또는 할로겐으로 치환되거나 치환되지 않은 탄소수 6 내지 20의 아릴기이다.)
  4. 제1항에 있어서,
    상기 감마-히드록시 알파, 베타-불포화 알데히드가 하기 화학식 3 으로 표현되는 것을 특징으로 하는 베타위치가 치환된 키랄 감마-락톨의 제조 방법:
    [화학식 3]
    Figure 112009008704710-pat00056
  5. 제1항에 있어서,
    상기 키랄 아민 촉매가 하기 화학식 4 내지 9 의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 단독 또는 이들의 혼합물인 것을 특징으로 하는 베타위치가 치환된 키랄 감마-락톨의 제조 방법:
    [화학식 4]
    Figure 112009008704710-pat00057
    [화학식 5]
    Figure 112009008704710-pat00058
    [화학식 6]
    Figure 112009008704710-pat00059
    [화학식 7]
    Figure 112009008704710-pat00060
    [화학식 8]
    Figure 112009008704710-pat00061
    [화학식 9]
    Figure 112009008704710-pat00062
  6. 제1항에 있어서,
    상기 촉매 반응은 0 내지 25 ℃ 에서 유기용매에서 진행되고,
    상기 유기 용매는 메틸렌 클로라이드, 벤젠, 디에틸 에테르, 아세톤, 아세토니트릴, 톨루엔 및 테트라히드로푸란으로 이루어진 군으로부터 선택된 단독 또는 이들의 혼합물인 것을 특징으로 하는 베타위치가 치환된 키랄 감마-락톨의 제조 방법.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 아릴보론산 또는 아릴비닐보론산과 상기 감마-히드록시 알파, 베타 불포화 알데히드가 1:1 내지 1:3 의 당량비로 반응하는 것을 특징으로 하는 베타위치가 치환된 키랄 감마-락톨의 제조 방법.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 키랄 아민 촉매가 아릴보론산 또는 아릴비닐보론산에 대하여 10 내지 30 몰% 로 첨가되는 것을 특징으로 하는 베타위치가 치환된 키랄 감마-락톨의 제조 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 방법으로 제조된 감마-락톨을 산화시키는 산화 반응 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 베타 위치가 치환된 키랄 감마-락톤의 제조 방법.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 산화 반응이 산화제로 피리디늄 클로로크로메이트를 사용하는 것을 특징으로 하는 베타 위치가 치환된 키랄 감마-락톤의 제조 방법.
  11. 제10항에 있어서,
    상기 피리디늄 클로로크로메이트는 1 내지 5 당량이 첨가되는 것을 특징으로 하는 베타 위치가 치환된 키랄 감마-락톤의 제조 방법.
  12. 삭제
  13. 삭제
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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J. Am. Chem. Soc. V.125, No.37, pp.11253-11258*
Journal of Molecular Catalysis B : Enzymatic 49 pp.24-27*

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