KR101093447B1 - 펜톡시필린 서방정의 조성물 및 제조방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 펜톡시필린 서방정이 포함된 약리학적 조성물 및 제조방법에 관한 것으로, 용출편차 없이 12시간 동안 펜톡시필린을 효과적으로 방출 제어할 수 있으며, 초기 방출증가 현상을 효과적으로 억제하여 부작용을 감소시킬 수 있을 뿐만 아니라, 정제 크기가 작아 환자의 복약 순응도가 높으면서도 제정 시 정제의 물리학적 요구 특성을 충족시킬 수 있는 펜톡시필린 서방정을 제공한다.

펜톡시필린, 서방정, 서방형정제

Description

펜톡시필린 서방정의 조성물 및 제조방법{Composition and Manufacturing Process of Pentoxifylline Slow-Releasing Tablet}

본 발명은 펜톡시필린 서방정의 조성물 및 제조방법에 관한 것이다.

펜톡시필린(3,7-디하이드로-3,7-디메틸-1-(5-옥소헥실)-1H-퓨린-2,6-디온)은 손상된 적혈구의 변형능을 개선시키고 혈소판 응집을 억제하며 혈액의 점도를 저하시켜 혈액의 유동성을 개선시킴으로써 혈류가 손상된 부위의 혈액순환을 개선시키는 약물이다. 이는 미국특허 제 3,422,107호에 개시되어 있으며, 순환 장애 (허혈 및 뇌졸증, 어지러움 · 두통 · 건망증 등 뇌동맥 경화증), 눈의 혈류 순환 장애, 말초 동맥 순환 장애 (간헐성파행, 휴식 시 동통, 당뇨병성 혈관병증, 위축증 및 혈관신경병증)등의 치료에 널리 사용되고 있다.

지금까지 알려진 바에 따르면, 펜톡시필린은 메틸잔틴(Methylxanthine)계 약물로서 통상의 정제 형태로 환자에게 투여할 경우 약물이 빠르게 용해되어 흡수된 후 간에서 대사를 받아 신속하게 활성 대사체로 변환되며, 이로 인해 활성 대사체의 혈중 농도가 급격히 상승하게 되어 해당 제제를 투여받은 환자들의 다수가 피부발적, 오심, 구토, 호흡곤란 등의 부작용을 겪게 되고, 그 후 혈중 활성 대사체는 신장을 통해 빠른 속도로 소실되어 치료학적 혈중 농도에 미치지 못하게 되므로 약제의 효과 역시 빠르게 소멸하는 것으로 보고되어 있다. 그러므로 펜톡시필린은 방출조절작용을 수반하는 서방제제 형태로 제공되는 것이 바람직하다.(Beermann B. and McDonald A, Clin. Pharmacol. Ther, 37(1):25~28,1985)

앞에서 기술한 문제점들을 효과적으로 방지하기 위해 펜톡시필린 서방제제에 관한 많은 연구가 수행되어 왔으며 현재 시중에는 펜톡시필린을 12시간 동안 방출제어할 수 있도록 제조된 서방제제들이 시판되어 있다. 하지만 상기 서방제제들은 37℃에서 191mg/mL에 이르는 펜톡시필린의 높은 수용해도 때문에 초기 방출증가 현상(Initial Burst Effect)을 완벽하게 억제하지 못하므로, 해당 제제를 투여받은 환자들의 다수가 앞에서 기술했던 피부발적, 오심, 구토, 호흡곤란 등의 부작용을 겪고 있는 실정이다.

또한 펜톡시필린은 400mg에 달하는 1회 투여량과 낮은 밀도 때문에 상대적으로 최종 제제의 크기가 커서 환자들이 식도를 통해 삼키기 어려우며, 이를 보완하기 위해 부형제 및 첨가제의 양을 감소시키게 되면 제정 시 캡핑(Capping), 라미네이팅(Laminating)등 제정 장해가 발생할 수 있으며, 제정에 성공했다 하더라도 마손도가 부족하여 정제가 쉽게 으스러지거나 망가지는 현상이 발생할 수 있다.

본 발명의 목적은 용출편차 없이 12시간 동안 펜톡시필린을 효과적으로 방출제어할 수 있으며, 초기 방출증가 현상을 효과적으로 억제하여 부작용을 감소시킬 수 있을 뿐만 아니라, 정제 크기가 작아 환자의 복약 순응도가 높으면서도 제정 시 정제의 물리학적 요구특성을 충족시킬 수 있는 펜톡시필린 서방정을 제공하는 것이다.

본 발명에 따른 적절한 실시 형태에 의하면, 서방정 제조용 약리학적 조성물은 펜톡시필린, 약물 방출 제어용 고분자, 결합제, 소수성활택제를 포함하는 펜톡시필린을 포함하며, 약물 방출 제어용 고분자는 히드록시프로필메틸셀룰로오스이고, 소수성활택제는 지방산금속염과 지방산에스테르 및 탈크의 혼합물이다.

본 발명의 따른 다른 실시 형태에 의하면, 서방정 제조용 약리학적 조성물에 포함되는 펜톡시필린은 전체 조성물에 대하여 60~80중량% 포함된다.

본 발명에 따른 또 다른 실시 형태에 의하면, 서방정 제조용 약리학적 조성물에 포함되는 펜톡시필린의 밀도는 0.560mg/mL 내지 0.860mg/mL이다.

본 발명에 따른 또 다른 실시 형태에 의하면, 서방정 제조용 약리학적 조성물에 포함되는 히드록시프로필메틸셀룰로오스의 점도는 3,000cps 내지 5,600cps이고, 전체 조성물에 대하여 10~40중량% 포함된다.

본 발명에 따른 또 다른 실시 형태에 의하면, 서방정 제조용 약리학적 조성 물에 포함되는 지방산금속염은 스테아르산마그네슘이고, 지방산에스테르는 글리세릴베헤네이트이다.

본 발명에 따른 또 다른 실시 형태에 의하면, 서방정 제조용 약리학적 조성물에 포함되는 소수성활택제는 전체 조성물에 대하여 0.5 내지 4중량% 포함된다.

본 발명에 따른 또 다른 실시 형태에 의하면, 서방정 제조용 약리학적 조성물에 포함되는 지방산금속염과 지방산에스테르 및 탈크의 중량비는 1:1:2이다.

본 발명에 따른 약리학적 조성물은 펜톡시필린, 약물 방출 제어용 고분자, 결합제, 초기 방출 증가현상(Initial burst effect)을 억제하면서 활택력을 동시에 지니는 소수성활택제를 포함하며, 습식과립법을 통해 제조되는 것을 특징으로 하는 펜톡시필린 서방제제의 제조방법을 제공한다.

본 발명에 따른 약리학적 조성물은 활성성분으로 3,7-디하이드로-3,7-디메틸-1-(5-옥소헥실)-1H-퓨린-2,6-디온, 즉 펜톡시필린을 포함한다. 일반적으로 펜톡시필린은 메탄올 상에서 백색 침상 결정으로 얻어지며, 상당히 낮은 밀도를 지니기 때문에 통상적인 1회 투여량인 400mg을 제제로 제공할 경우 제제의 부피가 상당히 큰 편이다.

본 발명에 따른 제제에 포함되는 펜톡시필린의 밀도는 0.560mg/mL 내지 0.860mg/mL인 것이 바람직하다. 펜톡시필린의 밀도가 0.560mg/mL 이하일 경우에는 펜톡시필린을 치밀화하기 어려워 작업 효율이 떨어지고 최종 제제의 크기가 커져 복약순응도가 떨어지며, 0.860mg/mL를 초과하였을 경우에는 과압축으로 인해 적절 한 방출 양상을 수득하기 어려울 뿐만 아니라 제정 시 압축성이 감소하여 제정 장해가 발생할 수 있다.

본 발명에 따른 약리학적 조성물은 약물 방출 제어용 고분자를 포함한다. 하이드로겔을 형성하는 약물 방출 제어용 고분자는 37℃에서 191mg/mL의 매우 높은 수용해도를 지니는 펜톡시필린을 효과적으로 방출제어 할 수 있도록 적절한 점도범위를 지녀야 하며, 활성성분이 고함량이고 부피가 크기 때문에 가급적 소량으로 적절한 방출제어양상을 나타낼 수 있어야 한다.

또한 본 발명에서 목표로 하는 펜톡시필린 서방정의 방출제어 시간이 12시간에 이르므로 복용시 체내에서 pH가 다른 장기들을 거친다는 점을 감안한다면 pH에 따른 서방기제의 점도 변화 및 방출양상 변화가 적을수록 바람직하다. 상기 조건을 만족시키 위하여 본 발명에 따른 약리학적 조성물에 포함되는 약물 방출 제어용 고분자는 히드록시에칠셀룰로오스, 히드록시프로필메칠셀룰로오스 또는 이들의 혼합물인 것이 바람직하다. 더욱 바람직하게는 pH 비의존적인 방출양상을 나타내며 최소량으로 적절한 방출제어양상을 획득할 수 있는 히드록시프로필메칠셀룰로오스가 사용된다.

본 발명에 따른 약리학적 조성물에 포함되는 히드록시프로필셀룰로오스의 점도는 3,000cps 내지 120,000cps인 것이 바람직하다. 히드록시프로필셀룰로오스를 2 중량% 수용액으로 만든 후 20℃에서 점도를 측정하였을 때, 점도가 3,000cps 미만인 경우에는 매우 높은 수용해성을 지닌 펜톡시필린을 12시간 동안 효과적으로 방 출 제어할 수 없으며, 120,000cps를 초과한 경우에는 초기 겔수화 시간이 늦어지며 용출편차가 증가하는 문제가 발생한다.

더욱 바람직하게는, 용출편차를 최소화하기 위해 3,000cps ~ 5,600cps 범위의 점도를 가지는 히드록시프로필메칠셀룰로오스를 사용하는 것이 적절하다.

본 발명에 따른 약리학적 조성물에 포함되는 히드록시프로필셀룰로오스의 함량은 전체 조성물에 대하여 10 내지 40중량%인 것이 바람직하다. 히드록시프로필메칠셀룰로오스가 전체 조성물에 대하여 10중량% 미만으로 포함될 경우 매우 높은 수용해성을 지닌 펜톡시필린의 특성상 12시간 동안 효과적으로 방출 제어할 수 없으며, 40중량%를 초과하여 포함될 경우 부적절한 방출양상을 나타내며 제정 시 불량한 압축성 및 캡핑 문제가 발생될 수 있다.

서방정제의 제정 성능을 증가시키기 위하여 본 발명에 따른 약리학적 조성물은 결합제를 포함한다. 활성성분인 펜톡시필린이 고함량이며 부피가 크기 때문에 최종 제제의 크기 및 중량을 줄여 환자의 복약순응도를 증가시키기 위해서는 앞에서 기술하였듯 부형제 및 첨가제의 양을 최소화해야 한다. 그러므로 적절한 점도 범위의 결합제를 사용하는 것이 매우 중요하다. 또한 매우 높은 수용해도를 지니는 펜톡시필린의 초기 방출증가 현상(Initial Burst Effect)을 억제하기 위해 서방기제가 빠른 시간 내에 하이드로겔을 형성할 수 있도록 겔수화촉진 작용을 부가적으로 가지고 있는 결합제일 수록 바람직하다.

상기 조건을 만족시키 위하여 본 발명에 따른 약리학적 조성물에 포함되는 결합제는 포비돈, 히드록시프로필셀룰로오스 및 저치환도히드록시프로필셀룰로오스 로 이루어진 군에서 선택되는 1종 또느 2종 이상의 혼합물인 것이 바람직하다.

더욱 바람직하게는, 친수성이며 적절한 점도로 과립 공정 중 펜톡시필린의 낮은 밀도를 치밀화하여 높여줄 수 있는 포비돈이 적합하다.

본 발명에 따른 약리학적 조성물에 포함되는 포비돈의 분자량은 10,000 내지 30,000인 것이 바람직하다. 포비돈의 분자량이 10,000 미만일 경우 점도가 낮아 펜톡시필린의 치밀화가 어려우며, 분자량이 30,000을 초과한 경우 고점도로 인해 작업 효율이 떨어지고 겔수화촉진작용이 감소되는 문제점이 있다.

또한 본 발명에 따른 약리학적 조성물에 포함되는 포비돈의 함량은 전체 조성물에 대하여 1 내지 5중량%인 것이 바람직하다. 포비돈이 전체 조성물에 대하여 1중량% 미만으로 포함될 경우 펜톡시필린의 치밀화가 어려우며, 5중량%를 초과하여 포함될 경우 작업 효율이 떨어지고 제정 시 결합력과잉 및 스티킹(Sticking) 문제가 발생될 수 있다.

본 발명에 따른 약리학적 조성물은, 매우 높은 수용해도를 지니는 펜톡시필린의 초기 방출증가 현상(Initial Burst Effect)을 효과적으로 억제하기 위해, 방출 초기에 서방정제 내부로 위장관액 또는 용출액이 침윤되는 속도를 늦출 수 있는 소수성활택제를 포함한다.

소수성활택제의 양을 증가시키고 과립물 표면에 충분한 유막을 형성할 수 있도록 물리적인 혼합시간을 증가시킬 경우, 방출 초기의 위장관액 또는 용출액의 침윤속도를 늦출 수 있다. 그러나 이 경우 제정 시 결합력이 감소하여 캡핑(Capping), 라미네이팅(Laminating)이 발생할 수 있으며 마손도가 부족하여 정제 가 쉽게 부서질 수 있다.

본 발명자들이 이와 같은 문제점을 개선하기 위해 상이한 종류의 활택제를 2종 이상 혼합하여 실험한 결과, 지방산 또는 지방산금속염과 지방산에스테르 및 탈크를 혼합한 소수성활택제를 사용할 경우, 펜톡시필린의 초기 방출증가 현상을 효과적으로 억제할 수 있을 뿐만 아니라 제정 시 결합력의 감소 및 마손도 부족 현상을 해결할 수 있다는 사실을 발견하였다.

따라서 본 발명에 따른 약리학적 조성물에 포함되는 소수성활택제는 지방산 또는 지방산금속염, 지방산에스테르 및 탈크를 포함한다.

본 발명에 따른 소수성활택제에 포함되는 지방산 또는 지방산금속염은 스테아르산, 스테아르산마그네슘 및 스테아르산칼슘으로 이루어진 군에서 선택된 1종 또는 2종 이상의 혼합물일 수 있으며, 지방산에스테르는 글리세릴모노스테아레이트, 글리세릴팔미토스테아레이트, 글리세릴베헤네이트 및 소듐스테아릴푸마레이트로 이루어진 군에서 선택된 1종 또는 2종 이상의 혼합물일 수 있다.

또한 본 발명에 따른 소수성활택제는 스테아르산마그네슘, 글리세릴베헤네이트 및 탈크의 혼합물을 사용하는 것이 바람직하다. 스테아르산마그네슘은 지방산금속염으로써 제정 시 최소량으로 활택력을 부여하며, 글리세릴베헤네이트는 지방산에스테르로써 최소량으로 초기방출억제효과를 부여한다. 탈크는 방출지연효과와 과립 유동성을 부여하기 위해 사용된다.

본 발명에 따른 약리학적 조성물에 포함되는 소수성활택제인 스테아르산마그네슘, 글리세릴베헤네이트 및 탈크의 혼합물의 함량은 전체 조성물에 대하여 0.5 내지 4중량%인 것이 바람직하다. 0.5중량% 미만으로 포함될 경우 제정 시 활택력 부족으로 스티킹(Sticking)을 비롯한 각종 제정장해가 발생되며, 4중량%를 초과하여 포함될 경우 작업 효율이 떨어지고 제정 시 결합력이 감소하여 캡핑(Capping)을 비롯한 각종 제정장해가 발생된다.

또한 소수성활택제에 포함된 스테아르산마그네슘, 글리세릴베헤네이트 및 탈크의 중량비는 1:1:2인 것이 이상적이다. 상기 중량비로 스테아르산마그네슘, 글리세릴베헤네이트 및 탈크를 혼합하여 사용할 경우 펜톡시필린 서방정의 급격한 초기 방출 증가현성의 방지효과 및 제정성능이 극대화된다.

본 발명에 따른 약리학적 조성물에는 펜톡시필린, 약물 방출 제어용 고분자, 결합제, 소수성활택제 이외 외관 향상 및 인습 방지를 위해 코팅기제를 더 포함할 수 있다.

일반적인 약리학적 조성물에는 제제의 타정을 위해 붕해제를 포함한다. 본 발명에 따른 약리학적 조성물 역시 유당, 포도당, 만니톨, 백당, 소르비톨, 미결정셀룰로오스, 인산칼슘, 인산일수소칼슘, 덱스트린으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 또는 2종 이상의 부형제를 첨가될 수 있다. 또한 계면활성제, 안정화제, 보존제 등 기타 첨가제 또한 약제학 분야에서 통상적으로 사용되는 양을 첨가될 수 있다.

하지만 활성성분인 펜톡시필린이 상당히 낮은 밀도를 지니기 때문에 통상적인 1회 투여량인 400mg만으로도 제제의 부피가 상당히 큰 편이므로, 본 발명에서 기술된 활성성분, 서방기제, 결합제, 소수성활택제 및 최소량의 코팅기제 외에는 첨가되지 않는 것이 가장 바람직하다.

본 발명에 따른 펜톡시필린 서방정은 펜톡시필린, 방출 제어용 고분자, 결합제를 혼합하는 단계; 에탄올이나 그와 유사한 유기용매를 가하여 연합물을 제조하는 단계; 과립화하는 단계; 건조하여 정립하는 단계; 소수성활택제를 혼합하고 타정하는 단계; 정제를 코팅하는 제조 공정에 의해 제조된다.

이하 실시예 및 비교예를 통하여 본 발명을 구체적으로 설명한다. 그러나 본 발명에 따른 실시예들은 여러 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 아래에서 상술하는 실시예들에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 실시예들은 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.

<실시예 1~6>

하기 표 1에 기재된 성분과 함량으로 펜톡시필린 서방정을 제조하였다. 먼저 표 1의 1번 내지 3번 성분 함량의 1,000배에 해당하는 양을 고속전단혼합기(High Shear Mixer, 일본)에 충전하고 균질하게 혼합 후 에탄올을 가하여 연합하였다. 제조된 연합물을 1.0φ 메쉬망을 결합시킨 원통형 과립기 충전하고 과립을 제조하였다. 과립물을 캐비넷 건조기에 넣고 55℃ 급기온도하에서 과립물의 건조감량이 2.0%이하가 되도록 건조시킨 후 18메쉬망을 이용하여 정립하였다. 정립물을 표1의 4번 내지 6번 성분과 함께 혼합기에 충전하여 10분동안 균질하게 혼합하고 타정기로 타정 후, 표1의 7번 성분을 에탄올 및 염화메틸렌에 5.0 중량% 농도로 녹이고 타정물을 고속코팅기(High Coater, 세종파마텍, 한국)에 충전 후 필름코팅하여 최종 제제를 수득하였다.

<비교예1~3>

하기 표 2에 기재된 성분과 함량으로 비교예를 제조하였다. 먼저 표 1의 1번 내지 5번 성분 함량의 1,000배에 해당하는 양을 고속전단혼합기(High Shear Mixer, 일본)에 충전하고 균질하게 혼합 후 에탄올을 가하여 연합하였다. 제조된 연합물을 1.0φ 메쉬망을 결합시킨 원통형 과립기 충전하고 과립을 제조하였다. 과립물을 캐비넷 건조기에 넣고 55℃ 급기온도하에서 과립물의 건조감량이 2.0%이하가 되도록 건조시킨 후 18메쉬망을 이용하여 정립하였다. 정립물을 표1의 6번 내지 8번 성분과 함께 혼합기에 충전하여 10분동안 균질하게 혼합하고 타정기로 타정 후, 표1의 9번 성분을 에탄올 및 염화메틸렌에 5.0 중량% 농도로 녹이고 타정물을 고속코팅기(High Coater, 세종파마텍, 한국)에 충전 후 필름코팅하여 최종 제제를 수득하였다.

<실시예 1~6 및 비교예 1~3의 용출시험>

실시예 1~6 및 비교예 1~3에서 제조한 샘플을 대한약전 용출시험법에 따라서 다음과 같은 조작조건으로 용출시험을 수행한 후, 아래 표3 및 도1에 평균용출률을 나타내었고 아래 표4에 용출편차를 나타내었다.

- 용출시험법 : 대한약전 제2법(패들법)

- 용출액 : 정제수, 900mL

- 용출액의 온도 : 37℃

- 교반속도 : 50 rpm

- 분석방법 : 용출시험 시작 후 0.5, 1, 2, 5, 10, 12시간에 용출액을 채취 후 0.45㎛ 멤브레인필터를 사용하여 여과하고 희석한 액을 검액으로 하고, 동일한 농도의 표준액을 사용하여 자외가시부 흡광광도계로 274nm 파장에서 흡광도를 측정한다.

<실시예 1~6 및 비교예 1~3의 정제 경도 시험>

실시예 1~6 및 비교예 1~3에서 제조한 샘플을 경도측정기(Pharmatest, 독일)에 넣고, 각 샘플 당 5회씩 정제경도를 측정한 후, 아래 표 5에 그 결과의 평균을 나타내었다.

<실시예 1~6 및 비교예 1~3의 정제 마손도 시험>

실시예 1~6 및 비교예 1~3에서 제조한 샘플을 마손도측정기(Erweka, 독일)에 넣고 정제마손도를 측정한 후, 아래 표 6에 그 결과를 나타내었다.

본 발명에 따른 펜톡시필린 서방정은 용출편차 없이 0차에 가까운 속도로 12시간 동안 펜톡시필린을 효과적으로 방출제어할 수 있으며, 초기 방출증가 현상을 효과적으로 억제하여 부작용을 감소시킬 수 있을 뿐만 아니라, 정제 크기가 작아 환자의 복약 순응도가 높으면서도 제정 시 정제의 물리학적 요구특성을 충족시킬 수 있다.

도 1은 본 발명의 실시예 1 내지 6과 비교예 1 내지 3에 따라 제조된 제제의 용출 시험(용출액 : 정제수) 결과를 도시한 것이다.

Claims (7)

1. 전체 조성물에 대하여 펜톡시필린 64 내지 80 중량%, 약물 방출 제어용 고분자 15 내지 33 중량%, 결합제 1 내지 5 중량%, 소수성활택제 0.5 내지 4 중량%를 포함하는 펜톡시필린 서방정 제조용 약리학적 조성물에 있어서,

   상기 약물 방출 제어용 고분자는 점도가 3,000 cps 내지 5,600 cps인 히드록시프로필메틸셀룰로오스이고,

   상기 결합제는 분자량이 10,000 내지 30,000인 포비돈이고,

   상기 소수성활택제는 스테아르산마그네슘, 글리세릴베헤네이트 및 탈크의 혼합물인 것을 특징으로 하는 조성물.
2. 삭제
3. 제 1항에 있어서, 상기 펜톡시필린의 밀도가 0.560mg/mL 내지 0.860mg/mL인 것을 특징으로 하는 조성물.
4. 삭제
5. 삭제
6. 삭제
7. 제 1항에 있어서, 상기 스테아르산마그네슘, 글리세릴베헤네이트 및 탈크의 중량비가 1:1:2인 것을 특징으로 하는 조성물.

Images